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DE1220425B - Verfahren zur Herstellung des lokalanaesthetisch wirksamen N-[1'-Benzyl-piperidyl-(4')]-naphthalin-1, 8-dicarbonsaeureimids - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des lokalanaesthetisch wirksamen N-[1'-Benzyl-piperidyl-(4')]-naphthalin-1, 8-dicarbonsaeureimids

Info

Publication number
DE1220425B
DE1220425B DEC29560A DEC0029560A DE1220425B DE 1220425 B DE1220425 B DE 1220425B DE C29560 A DEC29560 A DE C29560A DE C0029560 A DEC0029560 A DE C0029560A DE 1220425 B DE1220425 B DE 1220425B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
benzyl
naphthalene
salts
piperidyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEC29560A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Karl Schenker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE1220425B publication Critical patent/DE1220425B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
CO74
Deutsche KL: 12 ρ-1/20
Nummer: 1220425
Aktenzeichen: C 29560IV d/12 ρ
Anmeldetag: 4. April 1963
Auslegetag: 7. Juli 1966
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des lokalanästhetisch wirksamen N-[l'-Benzyl-piperidyl-(4')]-naphthalin-l,8-dicarbonsäureimids der allgemeinen Formel
und seiner Salze.
Die neue Verbindung und ihre Salze werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder
a) Naphthalin-l^-dicarbonsäure oder ihre funktionellen Derivate bei erhöhter Temperatur mit l-Benzyl-4-aminopiperidin umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
/ ν
CH2
worin Ae ein Anion bedeutet, zunächst mit 3c einem Alkaliborhydrid und danach mit katalytisch erregtem Wasserstoff hydriert oder
c) die Verbindung der Formel
NH
mit einem reaktionsfähigen Ester des Benzylalkohol kondensiert
und, wenn erwünscht, die erhaltene Base mit Säuren in ihre Salze oder erhaltenen Salze mit Basen in die freie Base überführt.
Die Umsetzung gemäß Arbeitsweise a) erfolgt in üblicher Weise in Abwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. in der Schmelze oder vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise polaren organischen Lösungs-Verfahren zur Herstellung des lokalanästhetisch wirksamen N-[l'-Benzylpiperidyl-(4')]-naphthalin-l,8-dicarbonsäureimids
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. Dr. F. Redies, Dr. B. Redies
und Dr. D. Türk, Patentanwälte,
Opladen, Rennbaumstr. 27 Als Erfinder benannt: Dr. Karl Schenker, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 10. April 1962 (4368), vom 14. Februar 1963 (1900)
mittel" wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck.
Als funktionell Derivate der Naphthalincarbonsäure kommen insbesondere Halogenide oder Anhydride oder Ester mit leichtflüchtigen Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, in Betracht.
Bei der Arbeitsweise b) erfolgt die Reduktion des quaternären Pyridinderivats in an sich bekannter Weise und unter Bedingungen, bei denen die Dicarbonsäureimidgruppierung nicht angegriffen wird, indem man das quaternäre Pyridinderivat zuerst mit einem Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, zum Tetrahydropyridinderivat hydriert. Dieses wird dann mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium, z. B. Palladiumkohle, Platin oder Nickel, wie Raney-Nickel, zum Piperidinderivat hydriert.
Die genannten Hydrierungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln bei gewöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur und erforderlichenfalls unter Druck.
Die Einführung des Benzylrestes erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen
609 588/400
Ester des Benzylalkohol Reaktionsfähige Ester sind beispielsweise Ester mit starken anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsauren, z. B. Chlor-. Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure oder Ester mit starken organischen Säuren, wie Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, wie Benzoloder Toluolsulfonsäuren. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die neue Verbindung wird je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Die gegebenenfalls erhaltene freie Base kann mit anorganischen oder organischen Säuren in die Salze übergeführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,' Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4:Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure,' Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäuren, ρ - Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfamylsäuren oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die Salze der neuen Verbindung können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freisetzt.
Soweit die Ausgangsstoffe nicht bekannt sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältliehen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird. So kannmanbeispielsweisevoneinemN-[l'-Benzyl - piperidyl] - 8 - X - naphthalin -1 - carbonsäureamid, worin X eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, ausgehen und den Dicarbonsäureimidring in üblicher Weise schließen.
Ferner kann man auch von einem N-[I'-Benzyltetrahydro - pyridyl] - naphthalin -1,8 - dicarbonsäureimid ausgehen und in diesem, wie oben beschrieben, den Tetrahydropyridinring zum Piperidinring hydrieren.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.! Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
19,0 g (0,1 Mol) l-BenzyI-4-aminopiperidin und 19,8 g (0,1 Mol) Naphthalin-l^-dicarbonsäureanhydrid werden in 100 cm3 Dimethylformamid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt etwas abkühlen und verdünnt mit Wasser, bis sich die Lösung trübt. Das N-[l'-Benzyl-piperidyl-(4')]-naphthalin-l,8-dicarbönsäureimid der Formel
N-CH2
kristallisiert beim Anreiben aus und wird nach dem Abkühlen abgenutscht. Die Base schmilzt bei 148 bis 150°.
Das Hydrochlorid, auf übliche Weise zubereitet, kristallisiert aus Methanol—Äther in farblosen Schuppen vom F. 254 bis 256°. Es ist in kaltem Wasser ziemlich schwer, in heißem dagegen gut löslich.
Beispiel 2
31,7 g (0,1 Mol) N-(Piperidyl-4')-naphthalin-l,8-dicarbonsäureimid-hydrochlorid werden in 200 cm3 Wasser gelöst und die freie Base nach Zugabe von 100 cm3 2 η-Natronlauge mit Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des Chloroforms wird die zurückbleibende Base in 300 cm3 Aceton gelöst; man gibt 1 g Kaliumiodid, 69 g (0,5 Mol) feingemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat und schließlich 17,1 g (0,1 Mol) Benzylbromid hinzu und kocht unter kräftigem Rühren 12 Stunden unter Rückfluß. Dann nutscht man ab, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in 1000 cm3 1 η-Salzsäure auf. Durch Extraktion mit Äther werden die Neutralprodukte entfernt. Die salzsaure Lösung macht man mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Eindampfen der* Chloroformextrakte wird der Rückstand aus Methylenchlorid—Äther umkristallisiert und liefert das N-[r-Benzyl-piperidyl-(4')]-naphthalin-l,8-dicarbonsäureimid in farblosen Kristallen vom F. 148 bis 150°. Das Produkt ist in jeder Hinsicht identisch mit dem im Beispiel 1 erhaltenen.
Vergleichsversuch
Das N-[l'-Benzyl-piperidyl-(4')]-naphthalin-l,8-dicarbonsäureamid-hydrochlorid (I) der Formel
N-CH2-
wurde bezüglich seiner lokalanästhetischen Wirkung und der Toxizität mit dem bekannten ω-Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid (II) verglichen.
Dabei wurde nach Einwirkung verschiedener Konzentrationen der zu prüfenden Substanzen während 1 Minute die lokalanästhetische Wirkung an der Kaninchencornea am Ausbleiben des Lidschluß-
reflexes bei rasch wiederholtem Berühren der Cornea geprüft.
Ferner wurde die Toxizität der beiden Verbindungen bei i. v. Gabe an Kaninchen bestimmt.
Die Resultate sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:
Toxizität:
Kaninchen i. v. (LD90 bis LD100),
mg/kg
Oberflächenanästhesie:
Kaninchencornea (ED20 bis ED50),
y/ml
II
25
3500
IO
20
300
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß das N-[1'-Benzyl-piperidyl-(4')]-naphthalin-1,8-dicarbonsäureamidhydrochlorid bei ungefähr gleicher Toxizität etwa zehnmal wirksamer ist als das bekannte ω-Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung des lokalanästhetisch wirksamen N- [r-Benzyl-piperidyl-(4')]-naphthalin-l,8-dicarbonsäureimids der allgemeinen Formel
    20
    30
    N-CH2
    / X
    35
    und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) Naphthalin-l,8-dicarbonsäure oder ihre funktioneilen Derivate bei erhöhter Temperatur mit l-Benzyl-4-aminopiperidin umsetzt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2
    worin ΑΘ ein Anion bedeutet, zunächst mit einem Alkaliborhydrid und danach mit katalytisch erregtem Wasserstoff hydriert oder
    c) die Verbindung der Formel
    mit einem reaktionsfähigen Ester des Benzylalkohol kondensiert
    und, wenn erwünscht, die erhaltene Base mit Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze mit Basen in die freie Base überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    B. H el wig, Moderne Arzneimittel (1956),
    S. 66/67.
DEC29560A 1962-04-10 1963-04-04 Verfahren zur Herstellung des lokalanaesthetisch wirksamen N-[1'-Benzyl-piperidyl-(4')]-naphthalin-1, 8-dicarbonsaeureimids Pending DE1220425B (de)

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CH436862A CH439286A (de) 1962-04-10 1962-04-10 Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Verbindungen
CH190063 1963-02-14

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