DE1240527B - Process for the preparation of theophylline - Google Patents
Process for the preparation of theophyllineInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Theophyllin Die Erfindung betrifft eine Verfahrensverbesserung bei der großtechnischen Herstellung von Theophyllin.Process for the preparation of theophylline The invention relates to a Process improvement in the large-scale production of theophylline.
Die Herstellung von Theophyllin verläuft über die Uracilstufe. Das Uracil wird nitrosiert und anschließend zum Diaminouracil reduziert. Zur Reduktion wird wegen des niedrigen Preises häufig eine wäßrige Ammonsulfidlösung verwendet, die im Obere schuß zugegeben werden muß. Die Zersetzung des überschüssigen Ammonsulfides erfolgt durch Verkochung. Nach Zugabe von Ameisensäure oder anderen Säuren wird vom abgeschiedenen Schwefel abfiltriert und das entstandene Diaminouracil formyliert und weiter zum Theophyllin umgesetzt. Das Verkochen des überschüssigen Ammoniumsulfides im groß technischen Maßstab erfolgt über mehrere Stunden, wobei gleichzeitig eine Zersetzung des Diaminouracils nicht zu vermeiden ist. Diese Zersetzung führt gleichzeitig zu starken Verfärbungen, die sich in den nachfolgenden Reaktionsstufen nur schwer und unter großen Ausbeuteverlusten wieder entfernen lassen. Theophylline is produced via the uracil stage. That Uracil is nitrosated and then reduced to diaminouracil. For reduction an aqueous ammonium sulfide solution is often used because of its low price, which must be admitted in the upper shot. The decomposition of the excess ammonium sulfide takes place by boiling. After adding formic acid or other acids, filtered off from the deposited sulfur and formylated the diaminouracil formed and further converted to theophylline. Boiling off the excess ammonium sulfide on a large technical scale takes place over several hours, with one at the same time Decomposition of the diaminouracil cannot be avoided. This decomposition leads simultaneously excessive discoloration, which is difficult in the subsequent reaction stages and can be removed again with great loss of yield.
Bei Ansätzen im Labormaßstab spielen diese Zersetzungen eine untergeordnete Rolle, so daß hier Ausbeuten von 62 0/o Theophyllin, bezogen auf eingesetztes Nitrosouracil, erzielt werden. Arbeitet man nach diesem Verfahren im großtechnischen Maßstab, so treten die obengenannten Zersetzungen mit steigender Größe des Ansatzes immer stärker auf, und die Ausbeuten sinken immer mehr ab. Bei Ansätzen von 2000 bis 30001 werden nur noch Ausbeuten von 380/0 erzielt.In the case of approaches on a laboratory scale, these decompositions play a subordinate role Role, so that here yields of 62 0 / o theophylline, based on the nitrosouracil used, be achieved. If this method is used on an industrial scale, so the above-mentioned decomposition occurs more and more with increasing size of the batch on, and the yields decrease more and more. With approaches from 2000 to 30001 yields of only 380/0 were achieved.
Es wurde deshalb bereits vorgeschlagen, das Verkochen der überschüssigen Ammoniumsulfidlösung durch Ansäuern mit konzentrierter Schwefelsäure bis auf einen pH-Wert von größer als 1 zu ersetzen. It has therefore already been suggested that the excess should be cooked off Ammonium sulfide solution by acidification with concentrated sulfuric acid up to one Replace pH value greater than 1.
Die Zersetzung der Polysulfide und des Thiosulfates erfolgt dabei innerhalb einer Stunde nach Erreichen des pH-Wertes 1. Anschließend wird vom abgeschiedenen Schwefel filtriert. Nach Neutralisation des Filtrates werden die weiteren Reaktionsstufen in der üblichen Weise durchgeführt. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß auch weiterhin im technischen Maßstab durch Zersetzung des Diaminouracils im mineralsauren Medium starke Gelbfärbungen des Theophyllins auftreten, die nun im Lauf des erforderlichen Reinigungsprozesses wie bei dem alten Verfahren zu Ausbeuteverlusten führen. Ein weiterer Nachteil ist, daß das beim Neutralisieren entstehende Ammoniumsulfat bis in die Formylaminouracilstufe verschleppt wird und dort einen schlecht filtrierbaren, etwa 20 °/o Ammoniumsulfat enthaltenden Filterkuchen der Formylverbindung ergibt. Das Ammoniumsulfat läßt sich aus einem solchen Filterkuchen nur schlecht auswaschen. Beim nachfolgenden Ringschluß zum Theophyllin stört dann dieses Ammoniumsulfat, weil dadurch ein Mehrverbrauch an Natronlauge und Dimethylsulfat in diesen Stufen bedingt ist. Zur Vermeidung von geringen Verfärbungen wurde weiterhin vorgeschlagen, beim Xanthinringschluß bzw. beim Umkristallisieren der Xanthine geringe Mengen Formaldehyd zuzusetzen. Dieses Verfahren ist jedoch nur in den Fällen, wo es in den vorausgegangenen Verfahrensstufen zu keinen Gelbfärbungen gekommen ist, brauchbar.The decomposition of the polysulphides and the thiosulphate takes place within one hour after reaching pH 1. Then the separated Sulfur filtered. After the filtrate has been neutralized, the further reaction stages are carried out carried out in the usual way. However, this method has the disadvantage that also continue on an industrial scale by decomposition of the diaminouracil in the mineral acid Medium strong yellow colorations of the theophylline occur, which now in the course of the required Purification process lead to yield losses as with the old method. A Another disadvantage is that the ammonium sulfate formed during neutralization up to is carried over into the formylaminouracil stage and there a poorly filterable, about 20% ammonium sulfate-containing filter cake of the formyl compound results. The ammonium sulfate is difficult to wash out of such a filter cake. In the subsequent ring closure to theophylline, this ammonium sulfate then interferes, because this increases the consumption of caustic soda and dimethyl sulfate in these stages is conditional. To avoid minor discolouration, it was also suggested that small amounts of formaldehyde when the xanthine ring closes or when the xanthines are recrystallized to add. However, this procedure is only applicable in the cases where it is in the previous one Process steps has not come to any yellow discoloration, usable.
Allen diesen Verfahren ist gemeinsam, daß sie den aus Ammoniumsulfid entstandenen Schwefel vor der Weiterverarbeitung des Diaminouracils isolieren. It is common to all of these processes that they consist of ammonium sulfide Isolate the resulting sulfur before further processing the diaminouracil.
Bei der aus der deutschen Patentschrift 834 105 bekannten Arbeitsweise wird die Reduktion der Nitrosoverbindung mit einem schwefelhaltigen Reduktionsmittel in Formamid durchgeführt, wobei gleich bis zum Theophyllin gearbeitet wird. Die Ausbeuten liegen bei Anwendung von Natriumpyrosulfit bei 93 bis 960/0. Das erhaltene Theophyllin besitzt jedoch eine gelblichbraune Färbung, die auch nach dreimaligem Umkristallisieren nicht verschwindet. Ein weiterer nicht zu übersehender Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß der Ringschluß bei 170 bis 1800 C, also nahe der Siedetemperatur des Formamids durchgeführt wird. Bei dieser Temperatur findet aber bereits eine Zersetzung des Formamids statt, teils in CO und NH3 (Hauptreaktion) teils in HCN und H2O (Nebenreaktion). Außerdem spielen beim Arbeiten mit Formamid bei dieser Temperatur Korrosionsfragen eine nicht unerhebliche Rolle. In the working method known from German Patent 834 105 is the reduction of the nitroso compound with a sulfur-containing reducing agent carried out in formamide, working right up to theophylline. the When sodium pyrosulfite is used, yields are 93 to 960/0. The received Theophylline, however, has a yellowish-brown color, even after three times Recrystallization does not go away. Another disadvantage that cannot be overlooked This process consists in the ring closure at 170 to 1800 C, i.e. close to the boiling point of the formamide is carried out. At this temperature takes place but the formamide is already decomposing, partly in CO and NH3 (main reaction) partly in HCN and H2O (side reaction). Also play when working with formamide At this temperature, corrosion issues play a not insignificant role.
(Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 3. Auflage, Bd. 7, S. 672ff.; ferner Meyer und Orthner, »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd. 54, S. 1703.) Die Vermeidung einer Schwefelabscheidung gelingt auch bei der katalytischen Reduktion des 1,3-Dimethyl-4-amino-5-nitrosouracils gemäß USA.-Patentschrift 2646432. Dieses Verfahren besitzt den Nachteil, daß es sinnvoll nur dort anwendbar ist, wo im Betrieb selbst oder in unmittelbarer Nähe größere Mengen Wasserstoff billig anfallen, da der Bezug von Wasserstoff in Flaschen sonst zu einem erheblichen Lager- und Transportproblem bei den heutigen Größenordnungen der Theophyllin- und Coffeinproduktion würde.(Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry, 3rd Edition, Vol. 7, P. 672ff .; also Meyer and Orthner, "Reports of the German Chemical Society", Vol. 54, p. 1703.) The avoidance of a sulfur deposition succeeds also in the catalytic reduction of 1,3-dimethyl-4-amino-5-nitrosouracil according to USA. Patent 2646432. This method has the disadvantage that it is useful is only applicable where larger ones in the company itself or in the immediate vicinity Quantities of hydrogen accumulate cheaply, otherwise the purchase of hydrogen in bottles to a considerable storage and transport problem with today's orders of magnitude theophylline and caffeine production would.
Es konnte nun beobachtet werden, daß die starken Gelbfärbungen beim Arbeiten mit Ammonsulfid im großtechnischen Maßstab auf die Zersetzung des gebildeten Diaminouracils zurückzuführen sind, wobei der Grad der Zersetzung insbesondere vom Grad der Ansäuerung und der Verweilzeit des Diaminouracils in der sauren Lösung abhängig ist. Da zum Zersetzen des Ammoniumsulfids und des gebildeten Thiosulfats eine gewisse Verweilzeit im sauren Medium nötig ist und außerdem zur Filtration des Schwefels ebenfalls Zeit benötigt wird, läßt sich beim Arbeiten im großtechnischen Maßstab die Zersetzung des Diaminouracils praktisch nicht vermeiden. Die Ermittlung der benötigten Mineralsäuremenge muß empirisch durch Kristallisationsproben erfolgen, da bei der Reduktion wechselnde Mengen Ammoniak entweichen und eine Prüfung mit Indikatoren nicht mehr möglich ist, weil der pH-Wert wesentlich unter 1 sein muß. It could now be observed that the strong yellow colorations in Working with ammonium sulfide on an industrial scale on the decomposition of the formed Diaminouracils are due, the degree of decomposition in particular from Degree of acidification and the residence time of the diaminouracil in the acidic solution is dependent. As to decompose the ammonium sulfide and the thiosulfate formed a certain dwell time in the acidic medium is necessary and also for filtration of the sulfur is also required time, can be used when working on an industrial scale Scale practically do not avoid the decomposition of the diaminouracil. The investigation the required amount of mineral acid must be determined empirically by means of crystallization samples, since varying amounts of ammonia escape during the reduction and a test with Indicators is no longer possible because the pH value must be significantly below 1.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß alle die bisher aufgetretenen Schwierigkeiten vermieden werden, wenn man nach der Ammonsulfidmethode arbeitet, jedoch auf die Isolierung des Schwefels nach der Reduktion zum Diaminouracil verzichtet und den Schwefel erst nach erfolgter Formylierung und nach erfolgtem Ringschluß zum Theophyllin abscheidet. Auf diese Weise wird das sonst nicht zu umgehende Arbeiten in stark mineralsaurer Lösung vermeiden, das unweigerlich zu Zersetzungen des Diaminouracils und damit auch zu den starken Gelbfärbungen führt. Gleichzeitig besitzt diese Arbeitsweise den Vorteil, daß das erhaltene Formylaminouracil einen sehr gut filtrierbaren, lockeren Filterkuchen ergibt, aus dem man das Ammoniumsulfat bequem auswaschen kann. It has surprisingly been found that all of the previously encountered Difficulties are avoided by working according to the ammonium sulfide method, however, the isolation of the sulfur after the reduction to diaminouracil is dispensed with and the sulfur only after formylation and after ring closure has taken place separates to theophylline. That way, this will otherwise not work too quickly Avoid in strongly mineral acid solution, which inevitably leads to decomposition of the diaminouracil and thus also leads to the strong yellow discolouration. At the same time this way of working has the advantage that the formylaminouracil obtained is a very easily filterable, loose Filter cake results from which the ammonium sulfate can be easily washed out.
Die Ausbeuten an Theophyllin steigen bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens im großtechnischen Maßstab auf etwa 500/0 an, bezogen auf eingesetztes 1,3-Dimethyl-4-amino-5-nitrosouracil. The theophylline yields increase when the invention is used Process on an industrial scale to about 500/0, based on the amount used 1,3-dimethyl-4-amino-5-nitrosouracil.
Im Labormaßstab wird eine Ausbeute von 78°/o erzielt, wobei das dabei erhaltene Theophyllin einen Schmelzpunkt von 270 bis 2720 C aufweist. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird in bekannter Weise das 1,3-Dimethyl-4-amino-5-nitrosouracil mit Ammoniumsulfid zum entsprechenden Diaminouracil reduziert, die Reduktionslösung anschließend mit konzentrierter Schwefelsäure bis zum pH-Wert 7,5 neutralisiert und Ameisensäure zugegeben. Durch Erhitzen bildet sich die Formylverbindung, die zentrifugiert und mit wenig Wasser nachgewaschen wird.A yield of 78% is achieved on a laboratory scale, with that being the case Theophylline obtained has a melting point of 270-2720.degree. According to the invention The 1,3-dimethyl-4-amino-5-nitrosouracil with ammonium sulfide is used in a known manner reduced to the corresponding diaminouracil, the reducing solution then with concentrated sulfuric acid neutralized to pH 7.5 and formic acid admitted. When heated, the formyl compound is formed, which centrifuges and is washed with a little water.
Der erhaltene Filterkuchen, bestehend aus 1,3-Dimethyl-4-amino-5-formylaminouracil und Schwefel, wird anschließend im Wasser suspendiert, mit Natronlauge alkalisch gemacht und unter Erwärmen der Ring zum Theophyllin geschlossen. Aus dem erhaltenen Natriumsalz wird durch Neutralisieren das Theophyllin in Freiheit gesetzt und erfindungsge- mäß erst jetzt bei 80 bis 900 C vom abgeschiedenen Schwefel filtriert. Beim Erkalten des Filtrates fällt das Theophyllin aus.The filter cake obtained, consisting of 1,3-dimethyl-4-amino-5-formylaminouracil and sulfur, is then suspended in water, alkaline with sodium hydroxide solution made and closed the ring to the theophylline with heating. From the received The theophylline is set free by neutralizing the sodium salt and moderately only now filtered at 80 to 900 C from the deposited sulfur. When cooling down the theophylline precipitates out of the filtrate.
Zu Vergleichszwecken wird nachfolgend das bisher übliche einschlägige Verfahren nachgearbeitet: In 15001 200/oige wäßrige Ammoniumsulfidlösung werden 500 kg zentrifugenfeuchtes 1,3-DimethylX amino-5-nitrosouracil unter Rühren eingetragen. For purposes of comparison, the relevant information that has been customary up to now is used below Process reworked: 200% aqueous ammonium sulfide solution is added to 15001 500 kg centrifuge moist 1,3-DimethylX amino-5-nitrosouracil entered with stirring.
Nach 30 Minuten Reaktionszeit bei 500 C wird konzentrierte Schwefelsäure zulaufen gelassen, um den Ammoniak zu neutralisieren und das überschüssige Ammoniumsulfid zu zerstören. Nach dem Erreichen des Neutralpunktes wird noch so viel Schwefelsäure zugegeben, daß das 1,3-Dimethyl4,5-diaminouracil als Sulfat bei 600 C in Lösung gehalten und eine vollständige Abscheidung des Schwefels erzielt wird.After a reaction time of 30 minutes at 500 ° C., concentrated sulfuric acid is obtained run in to neutralize the ammonia and the excess ammonium sulfide to destroy. After reaching the neutral point, there will still be so much sulfuric acid added that the 1,3-dimethyl4,5-diaminouracil as sulfate at 600 C in solution held and a complete separation of the sulfur is achieved.
Der pH-Wert ist dann größer als 1. Die Dauer der Schwefelsäurezugabe beträgt etwa 60 Minuten. Nach dieser zweiten Reaktionszeit wird der ausgefallene Schwefel abfiltriert, das Filtrat mit Alkalien neutralisiert, mit Ameisensäure versetzt und auf 900 C erhitzt. In der Kälte scheidet sich anschließend das entstandene Formylderivat ab, welches abgeschlendert und anschließend durch Erwärmen in verdünnter Natronlauge zu Theophyllin umgesetzt wird. Das erhaltene Roh-Theophyllin wird aus Wasser umkristallisiert. DurchschnittlicheAusbeute: 137kgTheophyllin=380/o der Theorie, bezogen auf eingesetztes 1,3-Dimethyl4-amino-5-nitrosouracil. Die Qualität entspricht den Anforderungen des DAB 6.The pH value is then greater than 1. The duration of the addition of sulfuric acid is about 60 minutes. After this second reaction time, the failed The sulfur is filtered off, the filtrate is neutralized with alkalis, and formic acid is added and heated to 900 C. The resulting formyl derivative then separates in the cold off, which is strolled off and then by heating in dilute sodium hydroxide solution is converted to theophylline. The crude theophylline obtained is recrystallized from water. Average yield: 137kg theophylline = 380 / o of theory, based on the amount used 1,3-dimethyl4-amino-5-nitrosouracil. The quality meets the requirements of the DAB 6.
Nachfolgend wird die erfindungsgemäße Arbeitsweise in einem Beispiel erläutert: Beispiel In 15001 20°/Oige wäßrige Ammoniumsulfidlösung werden 500 kg zentrifugenfeuchtes 1,3-Dimethyl amino-5-nitrosouracil unter Rühren eingetragen. Nach 30 Minuten Reaktionszeit bei 500 C wird konzentrierte Schwefelsäure bis zum pH 7,5 zulaufen gb lassen, um den Ammoniak zu neutralisieren und das überschüssige Ammoniumsulfid zu zerstören. Nach Erreichen des pH-Wertes 7,5 wird die zur Formylierung notwendige 850/oige Ameisensäure (etwa 150 kg) zulaufen gelassen und das Gemisch zur Bildung des Formylderivates 30 Minuten auf 900 C erhitzt. Das erhaltene Formylderivat wird nach dem Erkalten von der Mutterlauge abgetrennt und durch Erwärmen in verdünnter Natronlauge zu Theophyllin umgesetzt. Die wäßrige Suspension von Theophf lin-Natrium wird mit Säuren neutralisiert und auf 900 C erhitzt. Durch Filtration wird der Schwefel quantitativ vom gelösten Theophyllin abgetrennt. The method of operation according to the invention is described below in an example explained: Example 500 kg are added to 15001 20% aqueous ammonium sulfide solution 1,3-dimethylamino-5-nitrosouracil, moist from the centrifuge, entered with stirring. After a reaction time of 30 minutes at 500 ° C., concentrated sulfuric acid is added up to pH 7.5 run in gb to neutralize the ammonia and the excess Destroy ammonium sulfide. After reaching pH 7.5, it is used for formylation necessary 850% formic acid (about 150 kg) allowed to run in and the mixture heated to 900 C for 30 minutes to form the formyl derivative. The formyl derivative obtained is separated from the mother liquor after cooling and is diluted by heating Sodium hydroxide solution converted to theophylline. The aqueous suspension of Theophf lin sodium is neutralized with acids and heated to 900 C. Filtration removes the sulfur quantitatively separated from the dissolved theophylline.
Beim Erkalten des Filtrates fällt das Theophyllin aus und wird isoliert.When the filtrate cools, the theophylline precipitates and is isolated.
Durchschnittliche Ausbeute: 180 kg Theophyl lin=50 0/o der Theorie, bezogen auf eingesetztes 1,3-Dimethyl4-amino-5-nitrosouracil. Die Qualität entspricht den Anforderungen des DAB 6. Average yield: 180 kg theophylline = 50% of theory, based on 1,3-dimethyl4-amino-5-nitrosouracil used. The quality corresponds the requirements of DAB 6.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1961V0021184 DE1240527B (en) | 1961-08-17 | 1961-08-17 | Process for the preparation of theophylline |
Applications Claiming Priority (1)
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| DE1961V0021184 DE1240527B (en) | 1961-08-17 | 1961-08-17 | Process for the preparation of theophylline |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1240527B true DE1240527B (en) | 1967-05-18 |
Family
ID=7579007
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE1961V0021184 Pending DE1240527B (en) | 1961-08-17 | 1961-08-17 | Process for the preparation of theophylline |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1240527B (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE5755C (en) * | R. TRENCK, Maschinenfabrikant, in Erfurt, Johannesstrafse 25 | Inlet and outlet mechanisms for horizontal barley and peeling passages | ||
| DE834105C (en) * | 1949-11-01 | 1952-03-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | Process for the production of xanthine or alkyl and aryl xanthines |
| US2646432A (en) * | 1947-01-13 | 1953-07-21 | Mallinckrodt Chemical Works | Method of preparing 2, 6-diketopurines |
-
1961
- 1961-08-17 DE DE1961V0021184 patent/DE1240527B/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE5755C (en) * | R. TRENCK, Maschinenfabrikant, in Erfurt, Johannesstrafse 25 | Inlet and outlet mechanisms for horizontal barley and peeling passages | ||
| US2646432A (en) * | 1947-01-13 | 1953-07-21 | Mallinckrodt Chemical Works | Method of preparing 2, 6-diketopurines |
| DE834105C (en) * | 1949-11-01 | 1952-03-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | Process for the production of xanthine or alkyl and aryl xanthines |
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