DE1130440B - Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethylderivaten von ?-3-Keto-steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethylderivaten von ?-3-Keto-steroidenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 2 -Aminomethylderivaten von 4 4-3-Keto-steroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethylderivaten von 44-3-Keto-steroiden.
- Die neuen 2 - Aminomethyl - steroidverbindungen werden erhalten, wenn man ein d 4-2-Hydroxymethylen-3-keto-steroid mit einem sekundären Amin in an sich bekannter Weise umsetzt und das erhaltene 2-Enamin mit einem komplexen Aluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert, gegebenenfalls vorhandene ketalisierte Ketogruppen in an sich bekannter Weise hydrolysiert und, wenn erwünscht, das erhaltene Amin nach bekannten Methoden in ein Salz überführt.
- Das Verfahren ist im nachstehenden Teilformelschema veranschaulicht: worin R1 und R2 Alkylreste oder R1 und R2 zusammen einen Alkylenrest bedeuten.
- Verfahrensgemäß werden die als Ausgangsstoffe verwendeten 44 -2-Hydroxymethylen-3-keto-steroide mit einem sekundären aliphatischen oder cycloaliphatischen Amin umgesetzt, z. B. mit Dimethyl-, Diäthylamin, insbesondere mit Pyrrolidin oder Piperidin. Die Reaktion wird vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. in organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Äthern, Kohlenwasserstoffen oder Gemischen davon, oder in überschüssigem Amin durchgeführt, wobei z. B. bei Temperaturen zwischen -10 und 150°C gearbeitet werden kann. Der Verlauf der Reaktion läßt sich leicht durch Messung der UV-Absorption verfolgen. Die gebildeten 2-Enamine zeigen bei etwa 380 m#t eine charakteristische UV-Absorption.
- Zur Reduktion der gebildeten 2-Enamine eignen sich komplexe Aluminiumhydride vom Typus des Lithiumaluminiumhydrids oder Lithium-tritertiär-butoxy-aluminiumhydrids, die vorzugsweise im Überschuß angewendet werden. Die Reduktion wird in Gegenwart eines geeigneten, gegen das Reduktionsmittel inerten Lösungsmittels durchgeführt, z. B. in Äthern, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran. Dabei arbeitet man zweckmäßig bei Temperaturen, die zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegen. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß trotz Anwendung eines Überschusses an Metallhydrid die d 4-3-Ketogruppierung nicht reduziert wird. Ketalisierte Ketogruppen, z. B. in 20-Stellung, werden nach erfolgter Reduktion mit dem komplexen Aluminiumhydrid in bekannter Weise, z. B. mittels Säuren, wie Essigsäure, p-Toluol-sulfonsäure oder Perchlorsäure, hydrolysiert.
- Die als Endstoffe erhaltenen neuen 4 4m2-sek.-Aminomethyl-3-keto-steroide lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze, z. B. Hydrochloride, Sulfate, Tartrate oder Citrate, überführen.
- Die als Ausgangsstoffe verwendeten 44-2-Hydroxymethylen-3-keto-steroide leiten sich von der Cholestan-, Sitostan-, Ergostan-, Spirostan-, Cholan-, Norcholan-, Bisnorcholan-, Pregnan- oder Androstanreihe ab. Diese Ausgangsstoffe können außer den eingangs genannten weitere Substituenten, wie freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy-, Oxo-oder Carbonsäuregruppen, ferner Methylgruppen, aufweisen; außerdem können sie weitere Doppelbindungen enthalten. Freie Oxogruppen werden bei der verfahrensgemäßen Reduktion mit Metallhydriden zu Hydroxygruppen reduziert, freie und funktionell abgewandelte Carbonsäuregruppen zu Hydroxymethylgruppen und Äthinylgruppen zu Vinylgruppen. Spezielle Ausgangsstoffe sind z. B. die 2 - Hydroxymethylenverbindungen von Testosteron, 17x-Methyl-, 17x-Äthinyl-testosteron, Progesteron-und 17x-Acetoxy-progesteron-20-monoäthylenketal, Cortison-17,20; 20,21-bismethylenketal, 44-Cholestenon, 44-3-Keto-spirosten.
- Die Verfahrensprodukte sind biologisch wirksam oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen verwendet werden. So weist z. B. das 2-Pyrrolidinomethyltestosteron eine anabole Wirksamkeit auf.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
- Beispiel 1 5 g d 4 - 2 - Hydroxymethylen - 3 - keto - cholesten werden in 100 cm3 Methanol gelöst, mit 100 cm-' Pyrrolidin versetzt und 18 Stunden bei 20° stehengelassen. Das Lösungsmittel wie auch überschüssiges Pyrrolidin werden im Vakuum bei 40° abdestilliert und der erhaltene Rückstand nach mehrmaligem Eindampfen mit Benzol, aus Petroläther umkristallisiert. Das in 85- bis 90°/oiger Ausbeute erhaltene 44-2-Pyrrolidinomethylen-3-keto-cholesten schmilzt bei 118 bis 119° und weist im UV-Spektrum Absorptionsmaxima bei 251 m#t, loge = 4,23, und bei 380m,, loge = 4,15, auf.
- 3 g des so erhaltenen 2-Enamins werden in 200 cm3 abs. Äther gelöst, zu einer vibrierten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3 g) in 200 cm3 abs. Äther zugetropft und 4 Stunden auf 35° erwärmt. Das stark abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man mit gesättigter Seignettesalzlösung und verdünnt mit Äther. Die ätherische Schicht wird mit Wasser neutral gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand stellt ein farbloses, nicht kristallisierendes Öl dar. Im IR-Spektrum der Verbindung tritt die Doppelbande des x"B-ungesättigten Ketons bei 6,02 und 6,16 #t auf.
- Zwecks Reindarstellung der 2-Pyrrolidinomethyl-Verbindung wird das rohe Reaktionsprodukt in abs. Äther gelöst und unter Eiskühlung mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels kristallisiert man das gebildete Hydrochlorid von 44-2-Pyrrolidinomethyl-3-keto-cholesten aus Aceton um. F. 180 bis 184° (Zersetzung).
- Beim Umsetzen einer alkoholischen Lösung der freien Base mit einer alkoholisch-wäßrigen Lösung von Citronensäure wird das entsprechende Citrat vom F. 205 bis 210° erhalten. Beispiel 2 2 g 2 - Hydroxymethylen - testosteron werden in 100 cm3 Benzol gelöst und mit 1 g Pyrrolidin 2 Stunden im Wasserabscheider gekocht. Es wird erneut 1 g Pyrrolidin zugegeben und eine weitere Stunde gekocht. Das Benzol und das überschüssige Pyrrolidin dampft man im Wasserstrahlvakuum ab. Das Rohprodukt (2,6 g) weist im UV-Spektrum Maxima bei 251 m#t, loge = 4,15, und bei 380 mp., loge = 4,11, auf und kann ohne weitere Reinigung der Reduktion unterworfen werden.
- Zu einer Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm3 Äther läßt man unter Rühren eine Lösung des rohen 2-Enamins in 100 cm3 Tetrahydrofuran langsam zutropfen. Man kocht 3 Stunden am Rücklluß und zersetzt das mit Eis-Kochsalz-Kältemischung gekühlte Reaktionsgemisch mit gesättigter Seignettesalzlösung. Es- wird mit Äther-Methylenchlorid sorgfältig ausgezogen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 30° im Wasserstrahlvakuum entfernt. Das braune Öl kristallisiert beim Bespritzen mit Benzol zum größten Teil in langen Nadeln aus. Nach Umkristallisieren aus Benzol werden 1,24 g 2-Pyrrolidinomethyltestosteron erhalten: F. = 190 bis 192° (Zersetzung); [x]n = -I-40°.
- Beispiel 3 1 g 2 - Hydroxymethylen -17x - methyl - testosteron wird in 30 cm3 Äther unter Zusatz von 1 g Pyrrolidin gelöst und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen der Reaktionslösung im Wasserstrahlvakuum wird ein dunkelgelbes Öl erhalten, dessen UV-Absorptionsspektrum auf das Vorliegen von praktisch reinem 2-Pyrrolidinomethylen-17cx-methyltestosteron hinweist. Ameax 251 m#t, loge = 4,17; 380 m#t, loge = 4,13.
- Das rohe 2-Enamin wird in 50 cm3 Dioxan gelöst und zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm3 Äther und 50 cm3 Dioxan zugetropft. Das stark gerührte Reaktionsgemisch wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht und anschließend unter Zugabe von Äther und gesättigter Seignettesalzlösung, wie in den Beispielen 1 und 2, aufgearbeitet. In 30°/oiger Ausbeute kann so das 2-Pyrrolidinomethyl-17a-methyl-testosteron isoliert werden. F. 168 bis 172° (mit Zersetzung). Der Schmelzpunkt ist stark von der Geschwindigkeit der Bestimmung abhängig.
- Beispiel 4 1 g 2 - Hydroxymethylen -17,20;20,21- bismethylendioxy-cortison wird mit 20 cm3 Pyrrolidin umgesetzt und bei 20° 18 Stunden gerührt. Nach mehrmaligem Abdampfen des Reaktionsgemisches mit Benzol (im Vakuum) erhält man ein braunes Öl, das beim Bespritzen mit Methanol in gelben Prismen kristallisiert. Das Rohprodukt zeigt im UV-Spektrum die charakteristischen Banden der d 4-3-Keto-2-enamine bei 250m,, logg = 4,15, und bei 380 m#t, loge = 4, 1, und kann direkt der Reduktion unterworfen werden.
- Eine Lösung des rohen 2-Enamins in 100 cm3 Tetrahydrofuran läßt man zu einer vibrierten Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 Äther zutropfen und kocht anschließend 3 Stunden am Rücklluß. Unter Kühlung wird die Reaktionslösung mit gesättigter Seignettesalzlösung versetzt, mit Äther verdünnt, neutralgewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 30° eingedampft. Der Destillationsrückstand stellt ein hellgelbes, zum Teil kristallines Öl dar. Durch Umlösen aus Methylenchlorid-Petroläther kann das bei 195 bis 198' (Zersetzung) schmelzende 2 - Pyrrolidinomethyl -17,20;20,21- bismethylendioxycortison erhalten werden, das bei der Ketalspaltung mittels p-Toluolsulfonsäure in Aceton bei Raumtemperatur das 2-Pyrrolidinomethyl-cortison liefert.
Claims (4)
- PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethylderivaten von 44-3-Keto-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4 4-2-Hydroxymethylen-3-keto-steroid mit einem sekundären Amin in an sich bekannter Weise umsetzt und das erhaltene 2-Enamin mit einem komplexen Aluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert, gegebenenfalls vorhandene ketalisierte Ketogruppen in an sich bekannter Weise hydrolysiert und, wenn erwünscht, das erhaltene Amin nach bekannten Methoden in ein Salz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin Pyrrolidin verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Reduktion des 2-Enamins Lithiumaluminiumhydrid verwendet.
- 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die 2-Hydroxymethylenverbindungen des Testosterons, 17a-Methyl-testosterons, Cortison-17,20;20,21-bismethylenketals oder 44-Cholestenons als Ausgangsstoffe verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 74 (1952), S. 3627 bis 3630; Journ. Chem. Soc., Bd. 1944, S. 501/502.
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