DE112011102411T5

DE112011102411T5 - Verfahren zur Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung

Info

Publication number: DE112011102411T5
Application number: DE112011102411T
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-07-21
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2013-06-27
Also published as: NZ606970A; US20120321672A1; GB201302928D0; AU2011281244A1; EA029199B1; ITTO20110632A1; MX2013000807A; WO2012010970A3; FR2962911A1; GB2496343B; EA201300139A1; US8987206B2; CA2805963A1; EP2596019A2; JP2013535444A; UA112755C2; WO2012010970A2; CN103119061A; GB2496343A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung (ADHD) und Aufmerksamkeits-Mangel-Störung (ADD) durch Verabreichung von aktiviert-potenzierter Form von Antikörpern zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und aktiviert-potenzierter Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase.

Description

GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Medizin und kann zur Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung verwendet werden.
HINTERGRUND
Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung (ADHD) ist eine der häufigsten neurobehavioralen Krankheiten im Kindesalter und wird bei 4–10% der Kinder beobachtet. Etwa 50% der Kinder, bei denen ADHD diagnostiziert wurde, haben Symptome, die bis ins Erwachsenenalter fortbestehen. Emotionale Rastlosigkeit, impulsives Verhalten und Denken, fehlende Aufmerksamkeit, Unfähigkeit, sich zu konzentrieren und fokussieren, übermäßiges Reden, Abwesenheit und Zerstreutheit usw. sind einige Symptome von ADHD.
Neurotrope Arzneistoffe mit Antiserum zu Hirn-spezifischem Protein S-100 sind bekannt. ( RU 2156621 C1 , A61K39/395, 9/27/2000). Diese Medikamente liefern jedoch keine ausreichende therapeutische Wirkung zur Behandlung von neurobehavioralen Erkrankungen, einschließlich Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung. Somit besteht ein fortwährender Bedarf für neue Arzneistoffprodukte mit der erwünschten therapeutischen Wirkung für die Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung.
Die therapeutische Wirkung einer sehr verdünnten Form (oder sehr niedrigen Form) von Antikörpern, potenziert durch homöopathische Technologie (aktiviert-potenzierte Form), wurde von dem Erfinder der vorliegenden Patentanmeldung, Dr. Oleg I. Epshtein, gefunden. US-Patent Nr. 7 582 294 offenbart ein Medikament zur Behandlung von benigner Prostata-Hyperplasie oder Prostatitis durch Verabreichung einer homöopathisch aktivierten Form von Antikörpern zum Prostata-spezifischem Antigen (PSA). US-Patent Nr. 7 700 096 offenbart eine homöopathisch potenzierte Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase.
Das S-100-Protein ist ein cytoplasmisch saures Calcium-bindendes Protein, das man vorwiegend in der grauen Masse des Gehirns, vorwiegend in der Glia und in den Schwann-Zellen, findet. Das Protein existiert in verschiedenen homo- oder heterodimeren Isoformen, die aus zwei immunologisch unterschiedlichen Untereinheiten, alpha und beta, bestehen. Das S-100-Protein wurde zur Verwendung als Hilfsstoff bei der Diagnose und Bewertung von Hirnläsionen und neurologischer Schädigung aufgrund von Hirnschädigung, wie Schlaganfall, vorgeschlagen. Yardan et al., Usefulness of S100B Protein in Neurological Disorders, J Pak Med Assoc Vol. 61, Nr. 3, März 2011, welches durch diesen Hinweis hierin aufgenommen wird.
Sehr geringe Dosen von Antikörpern zu S-100-Protein haben gezeigt, dass sie anxiolytische, anti-asthenische, anti-aggressive, stress-schützende, anti-hypoxische, anti-ischämische, neuroprotektive und nootrope Aktivität aufweisen. Siehe Castagne V. et al., Antibodies to S100 proteins haue anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat, J Pharm Pharmacol. 2008, 60(3): 309–16; Epstein O. I., Antibodies to calcium-binding S100B protein block the conditioning of long-term sensitization in the terrestrial snail, Pharmacol Biochem Behav., 2009, 94(1): 37–42; Voronina T. A. et al., Kapitel 8. Antibodies to S-100 protein in anxiety-depressive disorders in experimental and clinical conditions. In "Animal models in biological psychiatry", Herausg. Kalueff A. V. NY, "Nova Science Publishers, Inc.", 2006, Seiten 137–152, alle von ihnen werden durch diesen Hinweis hierin aufgenommen.
Stickoxid bzw. Stickstoffmonoxid (NO) ist ein gasförmiges Molekül, das nachweislich bei der Signalgebung von verschiedenen biologischen Vorgängen wirkt. Endothelium-abgeleitetes NO ist ein Schlüssel-Molekül bei der Regulierung des vaskulären Tonus und seine Assoziation mit vaskulärer Erkrankung wurde seit langem festgestellt. NO inhibiert viele Vorgänge, die dafür bekannt sind, dass sie bei der Bildung von arteriosklerotischer Plaque einbezogen sind, einschließlich Monozyten-Adhäsion, Thrombozyten-Aggregation und Zellproliferation von vaskulären Glattmuskelzellen. Eine weitere wichtige Rolle von endothelialem NO ist der Schutz der vaskulären Wand bzw. Gefäßwand vor oxidativem Stress, der durch eigene metabolische Produkte und durch die Oxidationsprodukte von Lipiden und Lipoproteinen induziert wird. Endotheliale Dysfunktion tritt bei sehr frühen Stadien der Arteriosklerose auf. Es ist daher möglich, dass der Mangel an lokaler NO-Verfügbarkeit ein letztlicher Weg sein könnte, der die Atherogenese beim Menschen beschleunigt. Zusätzlich zu seiner Rolle im vaskulären Endothelium hat sich gezeigt, dass NO-Verfügbarkeit den Metabolismus von Lipoproteinen moduliert. Es wurde eine negative Korrelation zwischen Plasma-Konzentrationen von NO-metabolischen Produkten und Plasma-Total- und Low-Density-Lipoprotein[LDL]-Cholesterin-Spiegeln festgestellt, während High-Density-Lipoprotein [HDL] die vaskuläre Funktion bei hypercholesterinämischen Patienten verbessert. Der Verlust von NO hat eine wesentliche Wirkung auf die Entwicklung der Erkrankung. Der Diabetes mellitus ist assoziiert mit erhöhten Raten an Erkrankungen und Sterblichkeit, die vorwiegend durch die beschleunigte Entwicklung der arteriosklerotischen Erkrankung hervorgerufen werden. Außerdem haben Berichte gezeigt, dass Diabetiker verschlechterte Lungenfunktion aufweisen. Es wurde angenommen, dass Insulin-Resistenz zu Luftwegsentzündung führt. Habib et al., Nitric Oxide Measurement From Blood To Lungs, Is There A Link? Pak J Physiol 2007; 3(1).
Stickoxid wird durch das Endothelium aus L-Arginin über Stickoxid-Synthase (NO-Synthase) synthetisiert. NO-Synthase tritt in verschiedenen Isoformen auf, einschließlich einer konstitutiven Form (cNOS) und einer induzierbaren Form (iNOS). Die konstitutive Form liegt in normalen endothelialen Zellen, Neuronen und einigen anderen Geweben vor.
KURZDARSTELLUNG
Die Erfindung ist auf eine Erhöhung der Effizienz der Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung (ADHD) und Aufmerksamkeits-Mangel-Störung (ADD) gerichtet.
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung bereit, umfassend die aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase als eine zusätzliche Verstärkungs-Komponente.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Störung bereit, umfassend aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase als eine zusätzliche Verstärkungs-Komponente.
In einer Variante stellt die vorliegende Erfindung eine Kombination von einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, umfassend aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase, wobei der Antikörper zu dem vollständigen Protein S-100 oder Fragmenten davon ist.
In einer Variante stellt die vorliegende Erfindung eine Kombination von einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, umfassend aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase, wobei der Antikörper zu der vollständigen endothelialen NO-Synthase oder Fragmenten davon ist.
In einer Variante schließt die Kombination der pharmazeutischen Zusammensetzung von diesem Aspekt der Erfindung eine aktiviert-potenzierte Form von einem Antikörper zu Protein S-100 ein, welche in Form eines Gemisches von (C12, C30 und C50) oder (C12, C30 und C200) homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf einem festen Träger, vorliegt. Die aktiviert-potenzierte Form von einem Antikörper zu endothelialer NO-Synthase, die in der Form eines Gemisches von (C12, C30 und C50) oder (C12, C30 und C200) homöopathischen Verdünnungen vorliegt, kann anschließend auf den festen Träger imprägniert werden.
In einer Variante schließt die Kombination der pharmazeutischen Zusammensetzung von diesem Aspekt der Erfindung eine aktiviert-potenzierte Form von einem Antikörper zu NO-Synthase ein, welche in Form eines Gemisches von (C12, C30 und C50) oder (C12, C30 und C200) homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf einem festen Träger, vorliegt. Die aktiviert-potenzierte Form von einem Antikörper zu Protein S-100, die in der Form eines Gemisches von (C12, C30 und C50) oder (C12, C30 und C200) homöopathischen Verdünnungen vorliegt, kann anschließend auf den festen Träger imprägniert werden.
Vorzugsweise ist die aktiviert-potenzierte Form von einem Antikörper zu Protein S-100 ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper, bevorzugter ein polyklonaler Antikörper. In einer Variante von diesem Aspekt der Erfindung wird die aktiviert-potenzierte Form von einem Antikörper zu einem Protein S-100 durch aufeinanderfolgende zentesimale Verdünnungen, gekoppelt mit Schütteln von jeder Verdünnung, hergestellt. Vertikales Schütteln wird besonders in Erwägung gezogen.
Vorzugsweise ist die aktiviert-potenzierte Form von einem Antikörper zu endothelialer NO-Synthase ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper, bevorzugter ein polyklonaler Antikörper. In einer Variante von diesem Aspekt der Erfindung wird die aktiviert-potenzierte Form von einem Antikörper zu endothelialer NO-Synthase durch aufeinanderfolgende zentesimale Verdünnungen, gekoppelt mit Schütteln von jeder Verdünnung, hergestellt. Vertikales Schütteln wird besonders in Erwägung gezogen.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung bereit, wobei das Verfahren Verabreichen an einen Patienten bei Bedarf davon einer Kombination von pharmazeutischer Zusammensetzung, umfassend a) eine aktiviert-potenzierte Form von einem Antikörper zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und b) eine aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase, umfasst.
In einer Variante der Erfindung wird die Verabreichung von einer bis zwei Einheits-Dosierungsformen der aktiviert-potenzierten Form von einem Antikörper zu Protein S-100 und einer bis zwei Einheits-Dosierungsformen der aktiviert-potenzierten Form von einem Antikörper zu NO-Synthase bereitgestellt, wobei jede Dosierungsform von einmal täglich bis viermal täglich verabreicht wird. Vorzugsweise werden die eine bis zwei Einheits-Dosierungsformen von jeder der aktiviert-potenzierten Formen von Antikörpern zweimal täglich verabreicht.
BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 – zeigt die Verminderung des Auftretens von ADHD-Symptomen (Gesamtbewertungszahl von der Skale ADHDRS-IV-Home-Version) über 2, 4, 6, 8, 12 Wochen Therapie im Vergleich mit dem Grundlinienwert.
BESCHREIBUNG IM EINZELNEN
Die Erfindung wird mit Bezug auf die beigefügten Ansprüche definiert. Hinsichtlich der Ansprüche liefert das nachstehende Glossar die relevanten Definitionen.
Der Begriff ”Antikörper”, wie hierin verwendet, ist in der Bedeutung eines Immunoglobulins aufzufassen, das spezifisch bindet an – und dadurch als Komplementär damit definiert wird – eine besondere räumliche und polare Organisation eines anderen Moleküls. Antikörper, wie in den Ansprüchen angeführt, können ein vollständiges Immunoglobulin oder Fragment davon einschließen, können natürlich, polyklonal oder monoklonal sein, und können verschiedene Klassen und Isotypen, wie IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2a, IgG2b und IgG3, IgM, usw., einschließen. Fragmente davon können Fab, Fv und F(ab')2, Fab' und dergleichen einschließen. Der Singular ”Antikörper” schließt den Plural ”Antikörper” ein.
Der Begriff ”aktiviert-potenzierte Form” bzw. ”potenzierte Form” wird hinsichtlich der hierin zitierten Antikörper zur Bezeichnung eines Produkts von homöopathischer Potenzierung einer beliebigen Start-Lösung von Antikörpern verwendet. ”Homöopathische Potenzierung” bedeutet die Verwendung von Verfahren der Homöopathie zum Verleihen von homöopathischer Potenz für eine Start-Lösung einer relevanten Substanz. Obwohl nicht so beschränkt, kann ”homöopathische Potenzierung” zum Beispiel wiederholte aufeinanderfolgende Verdünnungen, kombiniert mit äußerer Behandlung, insbesondere vertikales (mechanisches) Schütteln, einbeziehen. In anderen Worten wird eine Start-Lösung von Antikörper aufeinanderfolgender wiederholter Verdünnung und mehrfachem vertikalem Schütteln von jeder erhaltenen Lösung gemäß der homöopathischen Technologie unterzogen. Die bevorzugte Konzentration der Start-Lösung von Antikörper in dem Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, bewegt sich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml. Das bevorzugte Verfahren zur Zubereitung jeder Komponente, d. h. Antikörper-Lösung, ist die Verwendung des Gemisches von drei wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrix-Lösung (Mutter-Tinktur) von Antikörpern, 100¹², 100³⁰ bzw. 100²⁰⁰ mal verdünnt, was zu den zentesimalen homöopathischen Verdünnungen (C12, C30 und C200) äquivalent ist oder die Verwendung des Gemisches von drei wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrix-Lösung von Antikörpern, die 100¹², 100³⁰ bzw. 100⁵⁰ mal verdünnt wurden, was zu den zentesimalen homöopathischen Verdünnungen (C12, C30 und C50) äquivalent ist. Beispiele für homöopathische Potenzierung werden in US-Patent Nrn. 7 572 441 und 7 582 294 , die hierin mit diesem Hinweis vollständig und für den angeführten Zweck einbezogen sind, beschrieben. Obwohl der Begriff ”aktiviert-potenzierte Form” in den Ansprüchen verwendet wird, wird der Begriff ”sehr geringe Dosierungen” in den Beispielen verwendet. Der Begriff ”sehr geringe Dosierungen” wurde zu einem Fachbegriff im Stand der Technik, geschaffen durch Untersuchung und Verwendung von homöopathisch verdünnter und potenzierter Form einer Substanz. Der Begriff ”sehr geringe Dosis” oder ”sehr geringe Dosierungen” ist in der Bedeutung als vollständig gestützt und hauptsächlich synonym mit dem Begriff ”aktiviert-potenzierte” Form, die in den Ansprüchen verwendet wird, aufzufassen.
In anderen Worten ist ein Antikörper in der ”aktiviert-potenzierten” oder „potenzierten” Form, wenn drei Faktoren vorliegen. Erstens ist die ”aktiviert-potenzierte” Form des Antikörpers ein Produkt eines Zubereitungs-Verfahrens, das auf dem homöopathischen Fachgebiet gut akzeptiert ist. Zweitens muss die ”aktiviert-potenzierte” Form von Antikörper biologische Aktivität, bestimmt durch Verfahren, die in der modernen Pharmakologie gut akzeptiert sind, aufweisen. Und drittens kann die durch die ”aktiviert-potenzierte” Form von Antikörper gezeigte biologische Aktivität nicht durch die Gegenwart der Molekülform des Antikörpers in dem fertigen Produkt des homöopathischen Verfahrens erklärt werden.
Zum Beispiel kann die aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern durch Unterziehen eines anfänglichen isolierten Antikörpers in molekularer Form aufeinanderfolgenden mehrfachen Verdünnungen, gekoppelt mit einer äußeren Schlagwirkung, wie mechanisches Schütteln, hergestellt werden. Die äußere Behandlung kann im Verlauf der Konzentrations-Verminderung zum Beispiel auch durch Ultraschall, elektromagnetisch oder andere physikalische Faktoren bewirkt werden. V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, US-Patente Nrn. 7 229 648 und 4 311 897 , die durch Hinweis in ihrer Vollständigkeit und zu dem angeführten Zweck einbezogen sind, beschreiben solche Verfahren, die gut akzeptierte Verfahren der homöopathischen Potenzierung auf dem homöopathischen Fachgebiet darstellen. Dieses Verfahren gibt Anlass zu einer gleichförmigen Verminderung in der molekularen Konzentration der anfänglichen molekularen Form des Antikörpers. Dieses Verfahren wird wiederholt, bis die gewünschte homöopathische Potenz erhalten ist. Für den einzelnen Antikörper kann die erforderliche homöopathische Potenz durch Unterziehen der Zwischen-Verdünnungen biologischen Tests in dem gewünschten pharmakologischen Modell bestimmt werden. Obwohl nicht so beschränkt, kann ”homöopathische Potenzierung” zum Beispiel wiederholte aufeinanderfolgende Verdünnungen, kombiniert mit äußerer Behandlung, insbesondere (mechanisches) Schütteln, einbeziehen. In anderen Worten wird eine Start-Lösung von Antikörper aufeinanderfolgender wiederholter Verdünnung und mehrfachem vertikalem Schütteln von jeder erhaltenen Lösung gemäß homöopathischer Technologie unterzogen. Die bevorzugte Konzentration der Start-Lösung von Antikörper in dem Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, bewegt sich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml. Das bevorzugte Verfahren zur Zubereitung jeder Komponente, d. h. Antikörper-Lösung, ist die Verwendung des Gemisches von drei wässrigen oder wässrigen-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrix-Lösung (Mutter-Tinktur) von Antikörpern, 100¹², 100³⁰ bzw. 100²⁰⁰ mal verdünnt, was zu den zentesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C200 äquivalent ist oder das Gemisch von drei wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrix-Lösung (Mutter-Tinktur) von Antikörpern, 100¹², 100³⁰ bzw. 100⁵⁰ mal verdünnt, was zu den zentesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C50 äquivalent ist. Beispiele, wie die gewünschte Potenz erhalten wird, werden zum Beispiel auch in US-Patent Nrn. 7 229,648 und 4 311 897 , die für den angewiesenen Zweck durch diesen Hinweis einbezogen sind, bereitgestellt. Das für die ”aktiviert-potenzierte” Form der hierin beschriebenen Antikörper anwendbare Verfahren wird nachstehend genauer beschrieben.
Es gibt eine Vielzahl von Kontroversen hinsichtlich der homöopathischen Behandlung von Menschen. Obwohl die vorliegende Erfindung auf akzeptierten homöopathischen Verfahren beruht, um die ”aktiviert-potenzierte” Form von Antikörpern zu erhalten, beruht sie nicht ausschließlich auf Homöopathie beim Menschen zum Nachweis von Aktivität. Es wurde vom Erfinder der vorliegenden Anmeldung überraschenderweise gefunden und ausführlich an akzeptierten pharmakologischen Modellen demonstriert, dass das Lösungsmittel, das schließlich aus der aufeinanderfolgenden mehrfachen Verdünnung einer anfänglichen molekularen Form von einem Antikörper erhalten wird, eine definitive Aktivität aufweist, die der Gegenwart von Spuren der molekularen Form des Antikörpers in der Ziel-Verdünnung nicht zugeordnet ist. Die ”aktiviert-potenzierte” Form des hierin bereitgestellten Antikörpers wird hinsichtlich biologischer Aktivität in gut akzeptierten pharmakologischen Modellen der Aktivität, entweder in geeigneten in vitro-Versuchen oder in vivo in passenden Tiermodellen geprüft. Die weiter unten bereitgestellten Versuche liefern einen Nachweis der biologischen Aktivität bei solchen Modellen. Die klinischen Studien am Menschen liefern auch einen Nachweis, dass die beobachtete Aktivität bei dem Tiermodell gut auf die Humantherapie zu übertragen ist. Die Studie am Menschen liefert auch den Nachweis der Verfügbarkeit von den ”aktiviert-potenzierten” Formen, die hierin beschrieben wurden, zur Behandlung von speziellen Krankheiten oder Störungen beim Menschen, die als pathologische Zustände in der medizinischen Wissenschaft gut akzeptiert sind.
Die beanspruchte ”aktiviert-potenzierte” Form von Antikörper umfasst auch nur Lösungen oder feste Zubereitungen, deren biologische Aktivität nicht durch die Gegenwart der molekularen Form des Antikörpers, der von der anfänglichen Start-Lösung verbleibt, erklärt werden kann. In anderen Worten, obwohl es anzunehmen ist, dass die ”aktiviert-potenzierte” Form von Antikörper Spuren von der anfänglichen molekularen Form des Antikörpers enthalten kann, könnte ein Fachmann die beobachtete biologische Aktivität bei akzeptierten pharmakologischen Modellen der verbliebenen molekularen Form des Antikörpers mit einem gewissen Grad an Plausibilität aufgrund der sehr geringen Konzentrationen der molekularen Form des Antikörpers, der nach den aufeinanderfolgenden Verdünnungen verbleibt, nicht zuschreiben. Obwohl die Erfindung nicht auf eine spezielle Theorie zu beschränken ist, ist die biologische Aktivität der ”aktiviert-potenzierten” Form der Antikörper der vorliegenden Erfindung der anfänglichen molekularen Form des Antikörpers nicht zuzuschreiben. Bevorzugt ist die ”aktiviert-potenzierte” Form von Antikörper in flüssiger oder fester Form, worin die Konzentration der anfänglichen molekularen Form des Antikörpers unterhalb der Nachweisgrenze der akzeptierten analytischen Techniken, wie Kapillarelektrophorese und Hochleistungs-Flüssig-Chromatographie, liegt. Besonders bevorzugt ist die ”aktiviert-potenzierte” Form von Antikörper in flüssiger oder fester Form, wobei die Konzentration der anfänglichen molekularen Form des Antikörpers unterhalb der Avogadro-Zahl liegt. In der Pharmakologie von molekularen Formen therapeutischer Substanzen ist es übliche Praxis, eine Dosis-Wirkungs-Kurve zu erstellen, in der die Höhe der pharmakologischen Wirkung gegen die Konzentration des an den Patienten zu verabreichenden Wirkstoffes oder in vitro getesteten Wirkstoffes, aufgetragen wird. Der minimale Spiegel des Arzneistoffs, der eine beliebige nachweisbare Wirkung erzeugt, ist als Schwellenwertdosis bekannt. Es wird insbesondere erwogen und ist bevorzugt, dass die ”aktiviert-potenzierte” Form der Antikörper molekulare Antikörper, falls überhaupt, bei einer Konzentration unterhalb der Schwellenwertdosis für die molekulare Form des Antikörpers in dem gegebenen biologischen Modell enthält.
Das ADHD Rating-Scale-IV betrifft ein Hilfsmittel sowohl für die Diagnostik für ADHD als auch zur Messung von Verbesserungen bei einer Behandlung. (DuPaul G., et al. 1998). Die Skale enthält 18 Punkte, die Symptome benoten unter Verwendung einer 4-Punkte Likert-Typ-Severity Skale (0 = nicht, 1 = mild, 2 = moderate und 3 = schwerwiegend). Sie basiert auf den DSM-IV (Diagnostische und statistische Referenz von mentalen Störungen) Kriterien für ADHD. Sie hat 9 Punkte, die Unaufmerksamkeitssymptome bewerten und 9 Punkte, die Hyperacidität- und impulsive Symptome bewerten. Beispielhafte Bewertungsfragen umfassen ”vermeidet Aufgaben (beispielsweise Hausaufgaben der Schule, Aufgaben zu Hause), die einen hinhaltenden mentalen Aufwand erfordern” und ”redet ausgiebig.” Die ADHS-Bewertungsskale wurde als eine Bewertungsskale für Kinder entwickelt und standardisiert. Bewerter aus dem klinischen Umfeld können allerdings trainiert werden, um diese Skale bei Erwachsenen erfolgreich anzuwenden. Gemäß dem DSM-IV kann ADHD in 3 Unterarten eingeteilt werden: vorwiegend unaufmerksam; vorwiegend hyperaktiv-impulsiv; und der kombinierte Typ, für den ein Patient vollständig den Kriterien für beide der anderen zwei Unterarten erfüllen muss. Unaufmerksamkeitssymptome schließen mangelnde Aufmerksamkeit streng auf ein Detail, Schwierigkeit, die Aufmerksamkeit aufrechtzuerhalten, nicht zuhören, wenn man angesprochen wird, Versagen beim Befolgen von Anweisungen oder Erledigen von Aufgaben, Schwierigkeiten bei der Organisation, keine Bereitschaft, sich bei Aktivitäten zu engagieren, die einen hinhaltenden mentalen Aufwand erfordern, häufiges Verlieren von Dingen, leicht aus dem Konzept zu bringen, und häufig vergesslich sein, ein. Ein Patient muss mindestens 6 von diesen 9 Symptomen aufweisen, um als unaufmerksamer Untertyp aufgefasst zu werden. Die ADHD-Bewertungsskale ist über die Guilford Press verfügbar.
Der Begriff ”CGI-ADHD-Severity-Fragebogen” betrifft Bewertungsskalen von Clinical Global Impression, die hauptsächlich zum Messen der Symptomschwere, Behandlungsreaktion und der Effektivität der Behandlung in Behandlungsstudien von Patienten mit mentalen Störungen verwendet werden (Guy, W., 1976). Die Clinical Global Impression Severity-Skale ist eine 7-Puntke-Sklae, die von dem Arzt erfordert, die Schwere der Krankheit des Patienten zum Zeitpunkt der Einschätzung in Bezug auf die zurückliegende Erfahrung des Arztes mit Patienten, die dieselbe Diagnose erhalten haben, zu bewerten. In Anbetracht der vollständigen klinischen Erfahrung wird ein Patient hinsichtlich der Schwere der mentalen Krankheit zum Zeitpunkt der Bewertung eingeschätzt 1 = normal, in einer Weise krank; 2, borderline mental krank; 3, mild krank; 4, moderat krank; 5, deutlich krank; 6, schwer krank; oder 7, sehr schwer krank.
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung bereit, wobei das Verfahren Verabreichung an einen Patienten bei Bedarf dafür einer pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung, bestehend aus a) einer aktiviert-potenzierten Form von einem Antikörper zu endothelialer NO-Synthase und b) einer aktiviert-potenzierten Form von einem Antikörper zu Hirn-spezifischem Protein S-100 umfasst. Wie hierin vorstehend angegeben, ist jede der einzelnen Komponenten der Kombination für ihren Vorteil bei einzelnen medizinischen Anwendungen bekannt. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben allerdings überraschenderweise gefunden, dass die Verabreichung der Kombination für die Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung sehr nützlich ist.
Vorzugsweise wird für den Zweck der Behandlung die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung einmal täglich bis viermal täglich verabreicht, wobei jede Verabreichung eine oder zwei Kombinations-Einheits-Dosierungsformen einschließt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Anmeldung enthält zum Zweck der Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung aktive Komponenten hauptsächlich im Volumen-Verhältnis 1:1.
Für den Zweck der Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung können die Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung gesondert verabreicht werden. Allerdings ist die gleichzeitige Verabreichung der kombinierten Komponenten in einer Form von Lösungen und/oder fester Dosierungsform (Tablette), welche die aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und folglich aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase enthält, bevorzugt.
Außerdem ist während der Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung gesonderte und gleichzeitige Anwendung (Einnahme von dem Organismus) der deklarierten pharmazeutischen Zusammensetzung in Form von zwei separat zubereiteten Medikationen, beide in Form von Lösungen und festen Dosierungsformen (Tabletten), wobei jede davon eine aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase oder zu S-100-Protein enthält, möglich.
Das medizinische Produkt wird hauptsächlich wie nachstehend hergestellt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in flüssiger Form oder in fester Form vorliegen. Jede der aktivierten potenzierten Formen der Antikörper, die in die pharmazeutische Zusammensetzung eingeschlossen ist, wird aus einer anfänglichen molekularen Form des Antikörpers über ein Verfahren, das auf dem Gebiet der Homöopathie akzeptiert ist, hergestellt. Die Start-Antikörper können monoklonale oder polyklonale Antikörper, hergestellt gemäß bekannter Verfahren, sein, zum Beispiel, wie in Immunotechniques, G. Frimel, M., "Meditsyna", 1987, S. 9–33; "Hum. Antibodies. Monoklonal and recombinant antibodies, 30 years after" von Laffly E., Sodoyer R. – 2005 – Bd. 14. – N 1–2. S. 33–55, beide durch diesen Hinweis aufgenommen, beschrieben.
Monoklonale Antikörper können zum Beispiel durch die Hybridom-Technologie erhalten werden. Die Anfangsstufe des Verfahrens schließt Immunisierung, basierend auf Prinzipien, die bereits während der Zubereitung polyklonaler Antiseren entwickelt wurden, ein. Weitere Stufen der Arbeit beziehen die Erzeugung von Hybridzellen, die Klone von Antikörpern mit identischer Spezifität erzeugen, ein. Ihre getrennte Isolierung wird unter Verwendung desselben Verfahrens wie im Fall der Herstellung von polyklonalen Antiseren ausgeführt.
Polyklonale Antikörper können über aktive Immunisierung von Tieren erhalten werden. Für diesen Zweck werden geeignete Tiere (zum Beispiel Kaninchen) mit einer Reihe von Injektionen von geeignetem Antigen versehen: Hirn-spezifischem Protein S-100 und endotheliale NO-Synthase. Das Immunsystem des Tiers erzeugt entsprechende Antikörper, die aus den Tieren in bekannter Weise gesammelt werden. Dieses Verfahren ermöglicht die Präparation eines monospezifischen Antikörper-reichen Serums.
Falls erwünscht, können Serum enthaltende Antikörper gereinigt werden, zum Beispiel unter Verwendung von Affinitätschromatographie, fraktioniert durch Salzfällung, oder Ionen-Austausch-Chromatographie. Das erhaltene gereinigte Antikörper-angereicherte Serum kann als Ausgangsmaterial zur Zubereitung der aktiviert-potenzierten Form der Antikörper verwendet werden. Die bevorzugte Konzentration der erhaltenen Start-Lösung von Antikörper in dem Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, bewegt sich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml.
Das bevorzugte Verfahren zur Zubereitung jeder Komponente ist die Verwendung des Gemisches von drei wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrix-Lösung von Antikörpern, 100¹², 100³⁰ bzw. 100²⁰⁰ mal verdünnt, was zu den zentesimalen homöopathischen Verdünnungen von C12, C30 und C200 äquivalent ist. Um eine feste Dosierungsform herzustellen, wird ein fester Träger mit der erwünschten Verdünnung, erhalten über den homöopathischen Vorgang, behandelt.
Um eine feste Einheits-Dosierungsform der Kombination der Erfindung zu erhalten, wird die Trägermasse mit jeder der Verdünnungen imprägniert. Beide Anweisungen zur Imprägnierung sind zur Herstellung der gewünschten Kombinations-Dosierungsform geeignet.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Ausgangsmaterial für die Zubereitung der aktiviert-potenzierten Form, welche die Kombination der Erfindung umfasst, ein polyklonaler Antikörper zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und endothelialer NO-Synthase. Eine Start-(Matrix)-Lösung mit einer Konzentration von 0,5 bis 5,0 mg/ml wird für die anschließende Zubereitung von aktiviert-potenzierten Formen verwendet.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung werden vorzugsweise polyklonale Antikörper zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und endothelialer NO-Synthase verwendet.
Polyklonale Antikörper zu endothelialer NO-Synthase werden unter Verwendung von Adjuvans als Immunogen (Antigen) zur Immunisierung von Kaninchen erhalten und vollständiges Molekül von Rinder-endothelialer NO-Synthase der nachstehenden Sequenz: SEQ ID NR.: 1
Polyklonale Antikörper zu endothelialer NO-Synthase können unter Verwendung des vollständigen Moleküls von Human-endothelialer NO-Synthase der nachstehenden Sequenz erhalten werden: SEQ ID NR.: 2
Um polyklonale Antikörper zu endothelialer NO-Synthase zu erhalten, ist es auch möglich, ein Fragment von endothelialer NO-Synthase, ausgewählt beispielsweise aus den nachstehenden Sequenzen, zu verwenden: SEQ ID NR.: 3
SEQ ID NR.: 4
SEQ ID NR.: 5
SEQ ID NR.: 6
SEQ ID NR.: 7
SEQ ID NR.: 8
Das beispielhafte Verfahren zur Herstellung von polyklonalen Start-Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase kann wie nachstehend beschrieben sein: 7–9 Tage vor der Blutentnahme erfolgen 1–3 intravenöse Injektionen an Kaninchen zum Erhöhen des Spiegels an polyklonalen Antikörpern in dem Kaninchen-Blutstrom. Nach Immunisierung werden Blutproben zum Testen des Antikörperspiegels entnommen. Typischerweise wird der maximale Spiegel der Immunreaktion von löslichem Antigen in 40–60 Tagen nach der ersten Injektion erzielt. Nach Beendigung des ersten Immunisierungszyklus erhalten die Kaninchen eine 30-tägige Rehabilitationsperiode, wonach Re-Immunisierung mit weiteren 1–3 intravenösen Injektionen ausgeführt wird.
Um Antiserum zu erhalten, das die gewünschten Antikörper enthält, wird das immunisierte Kaninchenblut aus Kaninchen entnommen und in ein 50 ml-Zentrifugenröhrchen gegeben. Produktgerinnsel, die sich an der Röhrchenseite gebildet haben, werden mit einem Holzspatel entfernt und ein Stab wird in dem Gerinnsel in der Röhrchenmitte angeordnet. Das Blut wird dann in einem Kühlschrank für eine Nacht bei einer Temperatur von etwa 4°C angeordnet. Am darauffolgenden Tag wird das Gerinnsel mit dem Spatel entfernt und die verbliebene Flüssigkeit wird bei 13000 Umdrehungen für 10 min zentrifugiert. Überstandsflüssigkeit ist das Zielantiserum. Das erhaltene Antiserum ist im Allgemeinen gelb. 20% NaN₃ (Gewichts-Konzentration) wird in das Antiserum zu der End-Konzentration von 0,02% gegeben und vor der Verwendung in gefrorenem Zustand bei einer Temperatur von –20°C (oder ohne NaN₃ bei einer Temperatur von –70°C) gelagert. Um die Zielantikörper für endotheliale NO-Synthase von dem Antiserum abzutrennen, ist die nachstehende Fest-Phasen-Absorptions-Folge geeignet:

(a) 10 ml Antiserum von Kaninchen werden zweifach mit 0,15 M NaCl verdünnt, wonach 6,26 g Na₂SO₄ zugegeben werden, vermischt und für 12–16 Stunden bei 4°C inkubiert wird.
(b) Das Sediment wird durch Zentrifugieren entfernt, mit 10 ml Phosphat-Puffer gelöst und gegen denselben Puffer über Nacht bei Umgebungstemperatur dialysiert.
(c) Nachdem das Sediment durch Zentrifugieren entfernt wurde, wird die Lösung auf eine DEAE-Cellulosesäule, gegenäquilibriert mit Phosphat-Puffer, aufgetragen.
(d) Die Antikörperfraktion wird durch Messen der optischen Dichte des Eluats bei 280 nm bestimmt.

Die isolierten rohen Antikörper werden unter Verwendung von Affinitätschromatographie-Verfahren durch Anhaften der erhaltenen Antikörper an endothelialer NO-Synthase, die sich an der unlöslichen Matrix der Chromatographiemedien befindet, mit anschließender Elution durch konzentrierte wässrige Salz-Lösungen gereinigt.
Die erhaltene Puffer-Lösung wird als die Start-Lösung für den homöopathischen Verdünnungsvorgang, der zur Herstellung der aktiviert-potenzierten Form der Antikörper verwendet wird, eingesetzt. Die bevorzugte Konzentration der Start-Matrix-Lösung der Antigen-gereinigten polyklonalen Kaninchen-Antikörper zu endothelialer NO-Synthase ist 0,5 bis 5,0 mg/ml, vorzugsweise 2,0 bis 3,0 mg/ml.
Das Hirn-spezifische S100-Protein, exprimiert von Neuronen und Glial-Zellen (Astrocyten und Oligodendrocyten), übt direkt oder durch Interaktionen mit anderen Proteinen in dem ZNS eine Vielzahl von Funktionen aus, gerichtet auf das Beibehalten der normalen Hirnfunktion, einschließlich beeinflusstes Lernen und Gedächtnisvorgänge, Wachstum und Lebensfähigkeit von Neuronen, Regulation von metabolischen Vorgängen in neuronalen Geweben und anderes. Um polyklonale Antikörper zu Hirn-spezifischem Protein S-100 zu erhalten, wird Hirn-spezifisches Protein S-100 verwendet, dessen physikalische und chemische Eigenschaften in dem Artikel von M. V. Starostin, S. M. Sviridov, Neurospecific Protein S-100, Progress of Modem Biology, 1977, Bd. 5, S. 170–178; gefunden in dem Buch M. B. Shtark, Brain-Specific Protein Antigenes and Functions of Neuron, "Medicine", 1985; S. 12–14 beschrieben worden sind. Hirn-spezifisches Protein S-100 wird aus Hirngewebe von Bullen durch nachstehende Technik gesammelt:

– das Bullenhirngewebe, gefroren in flüssigem Stickstoff, wird unter Verwendung einer Spezialmühle zu Pulver umgewandelt;
– Proteine werden im Verhältnis 1:3 (Gewicht/Volumen) unter Verwendung eines Extraktionspuffers bei Homogenisierung extrahiert;
– das Homogenisat wird für 10 min bei 60°C erhitzt und dann auf 4°C in einem Eisbad gekühlt;
– thermolabile Proteine werden durch Zentrifugieren entfernt;
– Ammoniumsulfat-Fraktionierung wird in Stufen ausgeführt mit anschließender Entfernung von ausgefällten Proteinen;
– die Fraktion, welche S-100-Protein enthält, wird unter Verwendung von 100% gesättigtem Ammoniumsulfat gefällt, bewirkt durch einen pH-Abfall auf 4,0; die erwünschte Fraktion wird durch Zentrifugieren gesammelt;
– das Präzipitat wird in einem minimalem Volumen an Puffer, der EDTA und Mercaptoethanol enthält, gelöst, das Präzipitat wird mit desionisiertem Wasser dialysiert und lyophilisiert;
– Fraktionierung von sauren Proteinen erfolgt durch Chromatographie an Ionenaustauschenden Medien, DEAE-Cellulose DE-52 und dann DEAE-Sephadex A-50;
– die gesammelten und dialysierten Fraktionen, die S-100-Protein enthalten, werden gemäß dem Molekulargewicht durch Gelfiltration an Sephadex G-100 aufgeteilt;
– gereinigtes S-100-Protein wird dialysiert und lyophilisiert.

Das Molekulargewicht von dem gereinigten Hirn-spezifischen Protein S-100 ist 21000 D.
Auf Grund der hohen Konzentration von Asparagin- und Glutaminsäuren ist Hirn-spezifisches Protein S-100 stark sauer und nimmt eine extreme Anodenposition während der Elektroendosmose in einem diskontinuierlichen Puffersystem von Polyacrylamidgel ein, was seine Identifizierung erleichtert.
Die polyklonalen Antikörper zu S-100-Protein können ebenfalls durch eine ähnliche Herangehensweise zu der Methode, welche für endotheliale NO-Synthase-Antikörper beschrieben wurde, unter Verwendung eines Adjuvans erhalten werden. Das vollständige Molekül von S-100-Protein kann als Immunogen (Antigen) zur Immunisierung von Kaninchen verwendet werden: Rind S100B (SEQ ID NR.: 9)
Human S100B (SEQ ID NR.: 10)
Human S100A1 (SEQ ID NR.: 11)

Rind S100A1 (SEQ ID NR.: 12)
Um Antiserum zu erhalten, wird Hirn-spezifisches S-100-Protein oder das Gemisch von S-100-Proteinen (Antigenen) im Komplex mit methyliertem Bullenseralbumin als Trägermittel mit vollständigem Freund'schen Adjuvans hergestellt und zu gesammeltem Hirn-spezifischem Protein S-100 gegeben, welches subdermal an ein Labortier injiziert wurde – einem Kaninchen in den Rückenbereich in einer Menge von 1–2 ml. Am 8., 15. Tag erfolgte wiederholte Immunisierung. Blutprobenentnahmen erfolgen (zum Beispiel aus einer Vene im Ohr) am 26. und 28. Tag.
Der erhaltene Antiserumtiter ist 1:500–1:1000, bildet eine einzige Präzipitinbande mit einem Extrakt von Nervengewebe, reagiert allerdings nicht mit Extrakten von heterologen Körpern und bildet einen einzigen Präzipitinpeak sowohl mit reinem Protein S-100 als auch mit dem Extrakt von Nervengewebe, was anzeigt, dass das erhaltene Antiserum monospezifisch ist.
Die aktiviert-potenzierte Form von jeder Komponente der Kombination kann aus einer Start-Lösung durch homöopathische Potenzierung hergestellt werden, vorzugsweise unter Verwendung des Verfahrens der proportionalen Konzentrations-Verminderung durch serielle Verdünnung von 1 Teil von jeder vorangehenden Lösung (beginnend mit der Start-Lösung) in 9 Teilen (für dezimale Verdünnung), oder in 99 Teilen (für zentesimale Verdünnung), oder in 999 Teilen (für millesimale Verdünnung – Abschwächung M) von einem neutralen Lösungsmittel, beginnend mit einer Konzentration der Start-Lösung an Antikörper in dem Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml, gekoppelt mit einer äußeren Schlagwirkung. Vorzugsweise bezieht die äußere Schlagwirkung mehrfaches vertikales Schütteln (Dynamisierung) von jeder Verdünnung ein. Vorzugsweise werden gesonderte Behälter für jede anschließende Verdünnung bis zu dem gewünschten Potenzgrad oder dem Verdünnungsfaktor verwendet. Dieses Verfahren ist auf dem homöopathischen Fachgebiet gut akzeptiert. Siehe zum Beispiel V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, S. 14–29, welches für den genannten Zweck durch diesen Hinweis einbezogen wird.
Um zum Beispiel eine 12-zentesimale Verdünnung (bezeichnet mit C12), eines Teils der Start-Matrix-Lösung von Antikörpern zu Hirn-spezifischem Protein S-100 (oder zu endothelialer NO-Synthase) mit der Konzentration von 2,5 mg/ml zu erhalten, wird in 99 Teilen von neutralem wässrigen oder wässrigen-alkoholischen Lösungsmittel (vorzugsweise 15% Ethylalkohol) verdünnt und dann viele Male vertikal geschüttelt (10 und mehr), um die erste zentesimale Verdünnung (bezeichnet als C1) zu schaffen. Die 2. zentesimale Verdünnung (C2) wird aus der 1. zentesimalen Verdünnung C1 hergestellt. Dieses Verfahren wird 11-mal wiederholt, um die 12. zentesimale Verdünnung C12 herzustellen. Somit gibt die 12. zentesimale Verdünnung C12 eine Lösung wieder, erhalten durch 12 serielle Verdünnungen von einem Teil der Start-Matrix-Lösung von Antikörpern zu Hirn-spezifischem Protein S-100 mit der Konzentration von 2,5 mg/ml in 99 Teilen eines neutralen Lösungsmittels in unterschiedlichen Behältern, was zu der zentesimalen homöopathischen Verdünnung C12 äquivalent ist. Ähnliche Verfahren mit dem relevanten Verdünnungsfaktor werden ausgeführt, um die Verdünnungen C30, C50 und C200 zu erhalten. Die mittleren Verdünnungen können in einem gewünschten biologischen Modell zur Prüfung der Aktivität geprüft werden. Die bevorzugten aktiviert-potenzierten Formen für beide Antikörper, welche die Kombination der Erfindung umfassen, sind ein Gemisch von C12, C30 und C200 Verdünnungen oder C12, C30 und C50 Verdünnungen. Bei der Verwendung des Gemisches von verschiedenen homöopathischen Verdünnungen (vorwiegend zentesimal) des Wirkstoffs als biologisch wirksame flüssige Komponente wird jede Komponente der Zusammensetzung (zum Beispiel C12, C30, C50, C200) gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren gesondert hergestellt, bis die vorletzte Verdünnung erhalten wird (zum Beispiel bis C11, C29, C49 bzw. C199) und dann wird ein Teil von jeder Komponente in einen Behälter gemäß der Gemisch-Zusammensetzung zugegeben und mit der erforderlichen Menge des Lösungsmittels vermischt (zum Beispiel mit 97 Teilen für zentesimale Verdünnung).
Somit wird die aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu Hirn-spezifischem Protein S-100 in sehr geringer Dosis durch extra Abschwächung der Matrixlösung erhalten, folglich in 100¹², 100³⁰ und 100²⁰⁰ mal, entsprechend zentesimalen C12, C30 und C200 Lösungen oder 100¹², 100³⁰ und 100⁵⁰ mal, entsprechend zentesimalen C12, C30 und C50 Lösungen, hergestellt gemäß homöopathischer Technologie.
Die Verwendung des Wirkstoffs in Form eines Gemisches von verschiedenen Lösungen hinsichtlich der homöopathischen Technologie, zum Beispiel, dezimale und/oder zentesimale, (C12, C30, C100; C12, C30, C50; D20, C30, C100 oder D10, C30, M100 usw.) ist möglich. Die Wirksamkeit wird experimentell bestimmt.
Äußeres Verarbeiten im Verlauf von Potenzierung und Konzentrationsverminderung kann ebenfalls mit Hilfe von Ultraschall, elektromagnetisch oder einem anderen physikalischen Einfluss, der auf dem Gebiet der Homöopathie akzeptiert ist, erfolgen.
Vorzugsweise kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung in Form einer Flüssigkeit oder in der festen Einheits-Dosierungsform vorliegen. Die bevorzugte flüssige Form der pharmazeutischen Zusammensetzung ist ein Gemisch, vorzugsweise bei einem Verhältnis von 1:1 der aktiviert-potenzierten Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase und der aktiviert-potenzierten Form von Antikörpern zu Protein S-100. Der bevorzugte flüssige Träger ist Wasser oder Wasser-Ethylalkohol-Gemisch.
Die feste Einheits-Dosierungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung kann unter Verwendung von Imprägnieren eines festen pharmazeutisch verträglichen Trägers mit dem Gemisch der aktiviert-potenzierten Form hergestellt werden. Wässrige oder wässrig-alkoholische Lösungen von Wirkstoffen werden vermischt, vorzugsweise im Verhältnis 1:1 und in flüssiger Dosierungsform verwendet. Alternativ kann der Träger nacheinander mit der jeweiligen erforderlichen Verdünnung imprägniert werden. Beide Anweisungen zur Imprägnierung sind akzeptabel.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in der festen Einheits-Dosierungsform aus Granulen des pharmazeutisch verträglichen Trägers, die vorher mit den wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der aktiviert-potenzierten Form von Antikörpern gesättigt wurden, hergestellt. Die feste Dosierungsform kann in beliebiger Form, die auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt ist, erhalten werden, einschließlich einer Tablette, einer Kapsel, einer Pastille und anderen. Als inaktive pharmazeutische Bestandteile kann man Glucose, Saccharose, Maltose, Amylum, Isomaltose, Isomalt und andere Mono-, Oligo- und Polysaccharide, die bei der Herstellung von Pharmazeutika verwendet werden, sowie technologische Gemische der vorstehend genannten inaktiven pharmazeutischen Ingredienzien mit anderen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, zum Beispiel Isomalt, Crospovidon, Natriumcyclamat, Natriumsaccharin, wasserfreie Zitronensäure usw.), einschließlich Gleitmittel, Sprengmittel, Bindemittel und Färbemittel, verwenden. Die bevorzugten Träger sind Lactose und Isomalt. Die pharmazeutische Dosierungsform kann außerdem pharmazeutische Standardexzipienten einschließen, zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat und Zitronensäure.
Das Beispiel zur Herstellung der festen Einheitsdosierungsform wird nachstehend angeführt. Um die feste orale Form herzustellen, werden 100–300 μm Granulen Lactose mit wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösungen der aktiviert-potenzierten Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase und der aktiviert-potenzierten Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 in dem Verhältnis von 1 kg Antikörper-Lösung zu 5 oder 10 kg Lactose (1:5 bis 1:10) imprägniert. Um die Imprägnierung zu bewirken, werden die Lactosegranulen einer Sättigungsberegnung in dem Wirbel-Siedebett in einer Siedebadanlage (zum Beispiel ”Hüttlin Pilotlab” von Hüttlin GmbH) ausgesetzt, mit anschließendem Trocknen über einem Heißluftstrom bei einer Temperatur unterhalb 40°C. Die geschätzte Menge der getrockneten Granulen (10 bis 34 Gewichtsteile), gesättigt mit der aktiviert-potenzierten Form von Antikörpern, wird in dem Mischer angeordnet, und mit 25 bis 45 Gewichtsteilen ”nicht-gesättigter” reiner Lactose (verwendet für den Zweck der Kostenverminderung und Vereinfachung und Beschleunigung des technologischen Vorgangs ohne Senkung der Behandlungseffizienz), zusammen mit 0,1 bis 1 Gewichtsteilen Magnesiumstearat und 3 bis 10 Gewichtsteilen mikrokristalliner Cellulose, vermischt. Die erhaltene Tablettenmasse wird gleichförmig vermischt und durch Direkt-Trockenverpressen (zum Beispiel in einer Korsch – XL 400 Tablettenpresse) zur Bildung von 150 bis 500 mg runden Pillen, vorzugsweise 300 mg, tablettiert. Nach Tablettieren werden 300 mg Pillen erhalten, die mit wässrig-alkoholischer Lösung (3,0–6,0 mg/Pille) der Kombination der aktiviert-potenzierten Form von Antikörpern gesättigt werden. Jede Komponente der zum Imprägnieren des Trägers verwendeten Kombination liegt in Form eines Gemisches von zentesimalen homöopathischen Verdünnungen, vorzugsweise C12, C30 und C200, vor.
Vorzugsweise werden 1–2 Tabletten der beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung 2–4-mal täglich verabreicht.
Die beanspruchte pharmazeutische Zusammensetzung sowie ihre Komponenten besitzt keine sedative und myorelaxante Wirkung, führt nicht zur Sucht und Gewöhnung.
BEISPIELE
Beispiel 1.
Die Untersuchung der Wirkung einer komplexen Zubereitung, enthaltend sehr geringe Dosen von aktiviert-potenzierten Formen von polyklonalen Affinitäts-gereinigten Kaninchenantikörpern zu Hirn-spezifischem Protein S-100 (Anti-S100) und endothelialer NO-Synthase (Anti-eNOS), erhalten durch Super-Verdünnung von Start-Matrix-Lösung (Konzentration: 2,5 mg/ml) (100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ mal), äquivalent einem Gemisch von zentesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30, C200 (Verhältnis 1:1) („ULD von Anti-S100 + Anti-eNOS”) sowie deren Komponenten: sehr geringe Dosen von Affinitäts-gereinigten Kaninchenantikörpern zu Hirn-spezifischem Protein S-100, gereinigt an Antigen, erhalten durch Super-Verdünnung von Start-Matrix-Lösung (100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ mal, äquivalent einem Gemisch von zentesimaler homöopathischer Verdünnung C12, C30, C200 („ULD von Anti-S100”) und sehr geringe Dosen von polyklonalen Affinitäts-gereinigten Kaninchenantikörpern zu endothelialer NO-Synthase, erhalten durch Super-Verdünnung von Start-Matrix-Lösung (100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ mal), äquivalent einem Gemisch von zentesimaler homöopathischer Verdünnung C12, C30, C200 („ULD von Anti-eNOS”) in vitro an Bindung von Standardligand [³H]Pentazazin zu human-rekombinanten σ1-Rezeptor, wurde unter Verwendung der Radioligandenmethode bewertet. Potenziertes destilliertes Wasser (ein Gemisch von homöopathischen Verdünnungen C12 + C30 + C200) wurde als Testzubereitungskontrolle verwendet.
Der Sigma-1 (σ1) Rezeptor ist ein intrazellulärer Rezeptor, der sich in den Zellen des zentralen Nervensystems befindet, die Zellen mit den meisten peripheren Gewebe und Immunkomponentenzellen. Diese Rezeptoren zeigen eine einzigartige Befähigung, transloziert zu werden, von dem angenommen wird, dass es durch viele psychotrope Medikationen hervorgerufen wird. Die Dynamik von Sigma-1-Rezeptoren ist direkt verknüpft mit verschiedenen Einflüssen, die durch Zubereitungen aufgeführt werden, welche auf Sigma-1-Rezeptoren wirken. Diese Effekte schließen die Regulation von Aktivitätskanälen, Ecocytose, Signaltransfer, Remodeling von Plasmamembran (Bildung von Rafts) und Lipidtransport/Metabolismus, wobei alle zu der Plastizität von Neuronen in einem Gehirn beitragen können, ein. Es gibt einen Beweis, dass die Sigma-1-Rezeptoren einen modulierenden Effekt auf alle hauptsächlichen Neuromediatorsysteme ausüben: noradrenerge, serotonerge, dopaminerge, cholinerge Systeme und NMDA-einstellbare Glutamatwirkungen. Sigma-1-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von neurogenerativen Erkrankungen (beispielsweise Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit), psychiatrischen und affektiven Erkrankungen und Schlaganfall und sie nehmen auch an Vorgängen für das Lernen und das Gedächtnis teil. In dieser Hinsicht ist die Fähigkeit von Arzneistoffen, die Wirksamkeit der Interaktion von Liganden mit Sigma-1-Rezeptor indikativ für die Anwesenheit von neuroprotektiver, anti-ischämischer, anxiolytischer, antidepressiver und anti-astenischer Komponenten in dem Spektrum seiner pharmakologischen Wirkung und erlaubt die Berücksichtigung dieser Arzneistoffe als wirksame Zubereitungen, insbesondere für die Behandlung von zerebrovaskulären Erkrankungen.
Während des Tests (zum Messen der Gesamtbindung) wurden 20 μl der komplexen Zubereitung von ULD von Anti-S100 + Anti-eNOS oder 10 μl von ULD von Anti-S100 oder 10 μl von ULD von Anti-NOS zu dem Inkubationsmedium gegeben. Somit war die Menge an ULD von Anti-S100 + Anti-eNOS übertragen in das Testbassin, wenn die komplexe Zubereitung geprüft wurde, identisch zu jener von ULD von Anti-S100 und ULD von Anti-NOS, getestet als Einzelzubereitungen, was einen Vergleich der Effizienz der Zubereitung zu ihren separaten Komponenten erlaubt. 20 μl und 10 μl von potenziertem Wasser wurden in das Inkubationsmedium überführt.
Außerdem wurden 160 μl (etwa 200 μg Protein) von Membran-Homogenisat der Jurkat-Zelllinie (Human-leukämische T-Lymphozytenlinie) und schließlich 20 μl von Tritium-markiertem Radioligand [³H]Pentazocin (15 nm) übertragen.
Um nicht spezifische Bindungen zu messen, wurden 20 μl nicht-markiertes Liganden-Haloperidol (10 μM) in das Inkubationsmedium anstatt der Zubereitung oder potenziertes Wasser übertragen.
Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Szintillometers (Topcount, Packard) und eines Szintillationsblends (Microscint 0, Packard) gefolgt von Inkubation innerhalb 120 Minuten bei 22°C in 50 nM Tris-HCl Puffer (pH = 7,4) und Filtration unter Verwendung von Glassfaserfiltern (GF/B, Packard) gemessen. Spezifische Bindung (während des Tests oder Kontrolle) wurde als Differenz zwischen Gesamt-während des Tests oder Kontrolle) und nicht-spezifischem Binden berechnet.

Die Ergebnisse werden als Prozentsatz von spezifischer Bindungshemmung bei Kontrolle (destilliertes Wasser wurde als Kontrolle verwendet) wiedergegeben (Tabelle 1). Tabelle 1

Testgruppe	Quantität pro Testbassin	% von Radioligand spezifiche Bindung in Kontrolle			% an Radioligand Bindungshemmung in Kontrolle
Testgruppe	Quantität pro Testbassin	1. Test	2. Test	Durchschnitt	% an Radioligand Bindungshemmung in Kontrolle
ULD von Anti-S100 + Anti-eNOS	20 μl	48,4	35,5	42,0	58,0
ULD von Anti-S100	10 μl	67,3	63,1	65,2	34,8
ULD von Anti-eNOS	10 μl	147,5	161,1	154,3	–54,3
Potenziertes Wasser	20 μl	98,1	75,8	86,9	13,1
Potenziertes Wasser	20 μl	140,1	106,2	123,2	–23,2

Wirkung der Zubereitung und potenziertes Wasser auf Bindung von Standardligand [³H]Pentazocin zu human-rekombinantem σ1-Rezeptor
Anmerkung: % spezifischer Bindung in Kontrolle = (spezifische Bindung während des Tests/spezifische Bindung in Kontrolle)·100%;
% spezifische Bindungshemmung in Kontrolle = 100% – (spezifische Bindung während des Tests/spezifischer Bindung in Kontrolle)·100%).
Die Ergebnisse, welche Hemmung oberhalb 50% zeigen, geben signifikante Wirkung der geprüften Verbindungen wieder; Hemmung von 25% bis 50% bestätigen milde bis mäßige Effekte; Hemmung von weniger als 25% werden als nicht signifikante Wirkung der geprüften Verbindung angesehen und sind innerhalb des Hintergrundwerts.
Daher zeigte dieses Testmodell, dass die Komplexzubereitung von ULD von Anti-S100 + Anti-eNOS wirksamer ist als die separaten Komponenten (ULD von Anti-S100 und ULD von Anti-eNOS) beim Inhibieren der Bindung von Standardradioligand [³H]Pentazocin zu human-rekombinantem σ1-Rezeptor; ULD von Anti-S100 übertragen in das Testbassin, das heißt 10 μl, hemmen die Bindung von Standardradioligand [³H]Pentazocin zu human-rekombinantem σ1-Rezeptor, aber die effektive Intensität ist nachteilig gegenüber jener der komplexen Zubereitung von ULD von Anti-S100 + Anti-eNOS; ULD von Anti-eNOS übertragen in die Testwell, das heißt 10 μl, hatte keinen Effekt auf die Bindung von Standardradioligand [³H]Pentazocin zu human-rekombinantem σ1-Rezeptor; potenziertes Wasser, übertragen in das Testbassin, nämlich 10 μl oder 20 μl, hatte keinen Effekt auf die Bindung von Standardradioligand [³H]Pentazocin zu human-rekombinantem σ1-Rezeptor.
Beispiel 2.

Gruppe 1 – der Wirkstoffgruppe wurden 300 mg Tabletten imprägniert mit einer wässrigen Alkohollösung (6 mg/Tab) von aktiviert-potenzierter Form von polyklonalen Kaninchenantikörpern zu Hirn-spezifischem Protein S-100 (Anti-S-100) und zu endothelialer NO-Synthase (Anti-eNOS) in sehr geringer Dosis (ULD Anti-S-100 + ULD Anti-eNOS), gereinigt an Antigen, erhalten durch Super-Verdünnung von Start-Lösung (mit Konzentration von 2,5 mg/ml) in 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ mal, äquivalent einem Gemisch von zentesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30, C200 gegeben;
Gruppe 2 – der Vergleichsgruppe wurden 300 mg Tabletten, imprägniert mit einer wässrigen Alkohollösung (3 mg/Tab) von aktiviert-potenzierten Formen von polyklonalen Kaninchenantikörpern zu Hirn-spezifischem Protein S-100, gereinigt an Antigen in sehr geringer Dosis (ULD Anti-S100), erhalten durch Super-Verdünnung von Start-Lösung in 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ mal von äquivalentem Gemisch von homöopathischen Verdünnungen C12, C30, C50, gegeben.
Gruppe 3 – die Kontrollgruppe (Placebo) erhielt 300 mg Tabletten mit Exzipienten (Laktosemonohydrat – 267 mg, mikrokristalline Cellulose – 30 mg, Magnesiumstearat – 3 mg).

Die Wirksamkeit des Wirkstoffs ULD Anti-S100 + Anti-eNOS bei der Behandlung von Patienten mit Syndrom von Aufmerksamkeits-Mangel und Hyperaktivitätsstörung (ADHD) wurde in einer Vergleich-Doppelblind-Placebo-kontrollierten Studie an 146 Kindern von 6 bis 12 Jahren (mittleres Alter 9,3 +/– 0,24 Jahre alt), die statistisch in drei Gruppen in Abhängigkeit von der vorgeschriebenen Therapie eingeteilt wurden, ausgeführt. innerhalb von zwölf Wochen erhielten die Patienten der Gruppe Nr. 1 (n = 46) die Zusammensetzung ULD Anti S-100 + Anti-eNOS, 2 Tabletten zweimal am Tag; die Vergleichsgruppe 2, Mitglieder (n = 50), erhielt ULD Anti-S100, 2 Tabletten zweimal am Tag; die Kontrollgruppe 3, Mitglieder (n = 50), erhielt 2 Tabletten zweimal am Tag. Alle Patienten, die in die Studie eingeschlossen waren, hatten klinisch auffällige Präsentationen von ADHD, welche durch hohe Punktzahl an ADHD-Symptomen auf der Bewertungsskale (ADHDRS-IV-Home-Version): 33,8 +/– 0,92 in Gruppe 1; 32,5 +/– 1,14 in Gruppe 2 und 33,6 +/– 0,91 in Gruppe 3 bestätigt wurden. Die meisten der Kinder waren gekennzeichnet durch einen mäßigen Schweregrad von ADHD gemäß dem CGI-ADHD-Severity-Fragebogen. Die Gesamtbewertung der Zählung auf dieser Skale war 4,0 +/– 0,02 Punkte in der Gruppe 1, 4,0 +/– 0,03 Punkte in der Gruppe 2 und 4,0 +/– 0,00 Punkte in der Gruppe 3. Somit hatten anfänglich die Patienten der drei Gruppen vergleichbare Indikatoren der Schwere von ADHD. Gemäß diesen Ergebnissen von neurologischer, klinischer Labor- und instrumentaler Prüfung zum Zeitpunkt der Registrierung der Studie wurden keine Anomalitäten bei irgendwelchen Patienten entdeckt. Über die zwölf Wochen Behandlung erschienen die Patienten sechsmal beim Arzt. Währenddessen zeichnete der forschende Arzt die Dynamik der Intensität klinischer Präsentationen von ADHD (Gesamtbewertungszahl auf der Skale ADHDRS-IV-Home-Version) und die Schwere der Krankheit (hinsichtlich der CGI-ADHD-Severity) auf, überwachte die Verschreibung und Verabreichung der Behandlung und bewertete die Sicherheit der Behandlung.
Die Analyse der Wirksamkeit von 12 Wochen Therapie bei den drei Gruppen zeigte eine Abnahme von mehr als 25% von der anfänglichen Gesamtbewertungszahl auf einer Skale ADHDRS-IV-Home-Version in 75% (n = 36) von Kindern, die mit der Zusammensetzung ULD Anti-S100 + Anti-eNOS behandelt wurden; in 66% (n = 33) von Patienten behandelt mit ULD Anti-S100 und bei 56% (n = 28) von Kindern, die Placebo erhielten. Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen den Gruppen, die eine detailliertere Bewertung zeigen, unter Berücksichtigung der drei Stufengraduierung der Verbesserung von Bedingungen (Reduktion der Gesamtbewertungszahl auf der Skale ADHDRS-IV für < 25%, 25–49,9% oder > 50% von der Grundlinie) werden in Tabelle 2 angegeben. Signifikante Verbesserung bei einer Verminderung mit der Gesamtbewertungszahl von 50% oder mehr von der Grundlinie wurden bei 52% der Kinder in Gruppe 9 festgestellt, die ULD Anti-S100 + Anti-eNOS bekamen und bei 34% von Kindern in Gruppe 2, die ULD Anti-S100 (gegenüber 8% der Patienten in Gruppe 3 mit Placebo) einnahmen.
Die Dynamik der Verminderung der Symptome von ADHD während der Behandlungsperiode (der Wert der Gesamtwertungszahl auf der Skale ADHDRS-IV-Home-Version auf jeder der sechs Visiten) ist in 1 und Tabelle 3 angegeben.
Signifikante Verminderung (p < 0,001) von klinischen Implikationen von ADHD im Vergleich mit dem Anfangszustand findet man bereits nach 2 Wochen Therapie bei allen drei Gruppen zur Beobachtung. Positive Dynamik war signifikanter bei Patienten der Gruppen 9 und 2, da die signifikanten Differenzen in ihnen zwischen gesamte Wertungszahlen von ADHDRS-IV-Home-Version identifiziert wurden, nicht nur in Bezug auf die Screening-Visite, sondern auch wenn mit Indizes der Gruppe 2 mit Placebo verglichen. In den folgenden Wochen der Behandlung begann die Wirksamkeit der Behandlung mit der Zusammensetzung ULD Anti-S100 + Anti-eNOS und Einzelkomponentenzubereitung ULD-S100 zuzunehmen, am signifikantesten in der Wirkstoffgruppe (p < 0,05). Die erhaltene Verminderung in der Gesamtbewertungszahl auf einer Skale ADHDRS-IV-Home-Version bei Kindern der Gruppe 9 mit ULD Anti-S100 + Anti-eNOS war 16,5 Punkte, bei Patienten der Gruppe 2 mit ULD Anti-S100 – 12,4 Punkte (verglichen mit 6,3 Punkten in Gruppe 3 mit Placebo). Im Ergebnis von 12 Wochen Behandlung nahm die Intensität der klinischen Implikation von ADHD bei Kindern, behandelt mit der Zusammensetzung ULD Anti-S100 + Anti-eNOS, um fast die Hälfte (–48,8%) ab und bei Patienten, behandelt mit ULD Anti-S100, mehr als ein Drittel (–38,2%) verglichen mit der Grundlinie.
Die Einnahme der Zusammensetzung ULD Anti-S100 + Anti-eNOS oder ULD Anti-S100 nahm Einfluss auf beide Cluster von Symptomen von ADHD, welche durch Dynamik von Bewertung von zwei Sektionen auf der Skale mit ADHDRS-IV-Home-Version bestätigt wurden (Tabelle 3). Außerdem war die Behandlung mit der Zusammensetzung ULD Anti-S100 + Anti-eNOS signifikant höher als die Wirksamkeit der Therapie mit Einzelzubereitung ULD Anti-S100 bei einem Beeinflussungsgrad hinsichtlich der Intensität von Implikationen und Aufmerksamkeits-Mangel und Hyperaktivität/Impulsivität.
Der positive therapeutische Effekt des Wirkstoffs ULD Anti-S100 + Anti-eNOS und Arzneistoff des Vergleichs ULD-S100 wurde bei der Bewertung der Ergebnisse der behandelten Patienten auf einer Skale von ADHD-Schwere-Bewertung (CGI-ADHR-Severity) (Tabelle 4) gezeigt. Bei fast einem Viertel der Patienten der ULD Anti-S100 + Anti-eNOS-Gruppe war die Schwere der Krankheit von moderat zu mild oder gar zu minimal, wie bestätigt durch eine Abnahme im Mittelwert auf der Skale CGI-ADHR-Severity von 15% nach 3 Monaten Therapie (von 4,0 +/– 0,02 bis 3,4 +/– 0,06; p < 0,001). Die Wirkung der Therapie mit Einzelzubereitungen ULD Anti-S100 war etwas geringer und zeigte –10% auf einer Skale CGI-ADHR-Severity über 3 Monate (gegenüber 5% in der Placebo-Gruppe) an. Die Sicherheitsanalyse schloss Daten von allen Patienten, die an der Studie teilnahmen, ein. Während der gesamten Periode des Monitorings waren beide gut vergleichbar zum Placebo, die Toleranz des Wirkstoffs ULD Anti-S100 + Anti-eNOS und Zubereitung von Vergleich ULD-S100. Nachteilige Vorkommnisse wurden bei einem Patienten der Gruppe mit ULD Anti-S100 mitgeteilt (Nachlassen in der vierten Woche der Studie, Kopfschmerzen) und bei einem Patienten der Placebo-Gruppe (Schlafwandeln während des sechsten Monats der Beobachtung). Diese nachteiligen Vorkommnisse waren nicht mit der Therapie verbunden. Außerdem wurden während der Behandlung Einzelfälle von akuter respiratorischer Erkrankung beobachtet, die ebenfalls nicht mit der Therapie assoziiert waren. Alle Patienten der untersuchten Gruppen vollzogen die Behandlung gemäß der Liste, die durch das Studienprogramm vorgeschrieben war. Es gab keine vorzeitigen Ausfälle. Die Abwesenheit von pathologischen Änderungen während der ärztlichen Begutachtung der Patienten und im Verlauf der wiederholten Analysen von Laborparametern bestätigte die Sicherheit der untersuchten Therapie.
Gemäß den Ergebnissen der ärztlichen Bewertung (Herzfrequenz, SBP, DBP, Körpertemperatur) bei Patienten wurden keine pathologischen Änderungen während der Behandlung registriert. Unterschiede in analysierenden Raten während Visiten und in den verglichenen Gruppen erreichten keine statistische Signifikanz und überschritten nicht die Grenzen von physiologisch zulässigen Abweichungen. Hohe Raten an Befolgung der Therapie bewiesen zusätzlich die Wirkung und auch die Sicherheit der untersuchten Zubereitungen. Ende des dritten Monates der Behandlung war die Befolgung 99,8 +/– 1,15% und 98,8 +/– 2,25% bei Gruppe 9 mit ULD Anti-S100 + Anti-eNOS beziehungsweise in der Gruppe 2 mit ULD Anti-S100 (gegenüber 74,6 +/– 2,54% in Gruppe 3 mit Placebo).

Somit zeigte die Studie die Wirksamkeit und Sicherheit der Zusammensetzungen ULD Anti-S100 + Anti-eNOS und von Einzelkomponentzubereitung ULD-S100 bei der Behandlung von Kindern mit ADHD. Der ausgeprägteste therapeutische Effekt im Verlauf der 12 Wochen wurde bei dem Komplex-Arzneistoff (ULD Anti-S100 + Anti-eNOS) beobachtet, der sich durch die positive Dynamik von klinischen Symptomen bei der Mehrheit der Kinder (75%) äußerte. Die Zusammensetzung ULD Anti-S100 + Anti-eNOS hatte korrigierenden Einfluss auf beide Cluster von Symptomen von ADHD und im Ergebnis wurde eine deutliche Verminderung der Aufmerksamkeitsstörungen und Hyperaktivität bei Patienten mit ADHD festgestellt. Tabelle 2. Die Dynamik der Gesamtbewertungszahl durch die Skale ADHDSR-IV-Home-Version am Ende von 12 Wochen Therapie

Gruppe von Patienten	Anteil an Patienten mit einer Abnahme an Gesamtbewertungszahl von Skale ADHDRS-IV-Home-Version
Gruppe von Patienten	Weniger als 25,0% von Grundlinie	Auf 25,0–49,9% von Grundlinie	Auf 50,0% und mehr von Grundlinie
ULD Anti-S100 + Anti-eNOS, n = 48	12(25%)	11(23%)	25(52%)
ULD Anti-S100, n = 50	17(34%)	16(32%)	17(34%)
Placebo, n = 50	22(44%)	24(48%)	4(8%)

Der Unterschied im Vergleich mit der Placebo-Gruppe ist signifikant: ^##p < 0,01. Tabelle 3. Dynamik des Nachweises von klinischen Implikationen von ADHD durch die Skale ADHDRS-IV-Home-Version

Behandlungsstufe	ULD Anti-S100 + Anti-eNOS, n= 48		ULD Anti-S100, n = 50		Placebo, n = 50
Behandlungsstufe	Wert (M +/– SE)	Δ von Grundlinie	Wert (M +/– SE)	Δ von Grundlinie	Wert (M +/– SE)	Δ von Grundlinie
Gesamtbewertungszahl
Screening	33,8 +/– 0,96		32,5 +/– 1,14		33,6 +/– 0,91
2 Wochen	24,1 +/– 0,97 *** ^#	–28,7%	25,1 +/– 1,03 *** ^#	–22,8%	28,8 +/– 1,26 ***	–14,3%
4 Wochen	22,6 +/– 0,98 *** ^##	–33,1%	22,7 +/– 1,23 *** ^##	–30,2%	29,9 +/– 1,06 ***	–11,0%
6 Wochen	19,4 +/– 0,95 *** ^##	–42,6%	20,8 +/– 1,06 *** ^##	–36,0%	29,0 +/– 1,25 ***	–13,7%
8 Wochen	18,9 +/– 0,94 *** ^###	–44,1%	20,9 +/– 1,30 *** ^###	–35,7%	27,6 +/– 1,35 ***	–17,9%
12 Wochen	17,3 +/– 0,96 *** ^{### &}	–48,8%	20,1 +/– 1,21 *** ^###	–38,2%	27,3 +/– 1,48 ***	–18,8%
Aufmerksamkeitsstörungen
Screening	18,4 +/– 0,55		17,4 +/– 0,57		18,4 +/– 0,43
2 Wochen	12,8 +/– 0,57 *** ^#	–30,4%	13,7 +/– 0,68 *** ^#	–21,3%	16,1 +/– 0,66 ***	–12,5%
4 Wochen	11,6 +/– 0,56 *** ^###	–37,0%	12,9 +/– 0,79 *** ^###	–25,9%	16,4 +/– 0,57 ***	–10,9%
6 Wochen	10,7 +/– 0,54 *** ^###	–41,8%	11,9 +/– 0,64 *** ^###	–31,6%	16,0 +/– 0,70 ***	–13,0%
8 Wochen	10,3 +/– 0,53 *** ^###	–44,0%	11,5 +/– 0,70 *** ^###	–33,9%	15,1 +/– 0,76	–17,9%
12 Wochen	9,7 +/– 0,55 *** ^{## &}	–47,3%	11,4 +/– 0,68 *** ^##	–34,5%	14,9 +/– 0,78 ***	–19,0%
Hyperaktivität/Antrieb
Screening	15,4 +/– 0,61		15,1 +/– 0,77		15,2 +/– 0,62
2 Wochen	11,3 +/– 0,63 ***	–26,6%	11,4 +/– 0,61 ***	–24,5%	12,7 +/– 0,74 ***	–16,4%
4 Wochen	11,0 +/– 0,62 *** ^###	–28,6%	9,8 +/– 0,64 *** ^###	–35,1%	13,5 +/– 0,67 **	–11,2%
6 Wochen	8,7 +/– 0,59 *** ^##	–43,5%	8,9 +/– 0,64 *** ^###	–41,1%	12,9 +/– 0,73 **	–15,1%
8 Wochen	8,6 +/– 0,60 *** ^##	–44,2%	9,5 +/– 0,76 *** ^##	–37,1%	12,5 +/– 0,81 ***	–17,8%
12 Wochen	7,6 +/– 0,57 *** ^{### &}	–50,6%	8,7 +/– 0,70 *** ^###	–42,4%	12,5 +/– 0,82 ***	–17,8%

Anmerkung: Der Unterschied im Vergleich mit Grundlinien-Parametern ist signifikant:
* p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001.
Der Unterschied im Vergleich mit der Placebo-Gruppe ist signifikant:
# p < 0,05, ## p < 0,01, p < 0,001.

Der Unterschied im Vergleich mit der Gruppe ULD Anti-S100 ist signifikant: ^& p < 0,05. Tabelle 4. Die Dynamik des Schweregrades von ADHD durch die Skale CGI-ADHD-Severity

Parameter
	ADHD Severity
	M +/– SE	Δ von Grundlinie
ULD Anti-S100 + Anti-eNOS, n = 48
Screening	4,0 +/– 0,02
4 Wochen	3,6 +/– 0,02**	–10%
12 Wochen	3,4 +/– 0,06***	–15%
ULD Anti-S100, n = 50
Screening	4,0 +/– 0,03
4 Wochen	3,8 +/– 0,06**	–5%
12 Wochen	3,6 +/– 0,08***	–10%
Placebo, n = 50
Screening	4,0 +/– 0,01
4 Wochen	3,9 +/– 0,05	–2,5%
12 Wochen	3,8 +/– 0,06***	–2,5%

Der Unterschied im Vergleich zu dem Grundlinien-Parameter ist signifikant:
** p < 0,01, *** p < 0,001.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims

Verfahren zur Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung, wobei das Verfahren Verabreichen an einen Patienten bei Bedarf dafür einer Kombination einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend a) eine aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und b) einer aktiviert-potenzierten Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 zu dem vollständigen Rinderhirn-spezifischen Protein S-100 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 zu Hirn-spezifischem Protein S-100 mit SEQ ID Nr.: 9, SEQ ID Nr.: 10, SEQ ID Nr.: 11 oder SEQ ID Nr.: 12 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase zu der vollständigen Rinder-NO-Synthase ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase zu der vollständigen Human-NO-Synthase ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 in Form eines Gemisches von C12, C30 und C50 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf einem festen Träger, vorliegt und die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase in Form eines Gemisches von C12, C30 und C50 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf dem festen Träger, vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 in Form eines Gemisches von C12, C30 und C200 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf einem festen Träger, vorliegt und die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase in Form eines Gemisches von C12, C30 und C200 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf dem festen Träger, vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase in Form eines Gemisches von C12, C30 und C50 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf einem festen Träger, vorliegt und die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 in Form eines Gemisches von C12, C30 und C50 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf dem festen Träger, vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase in Form eines Gemisches von C12, C30 und C200 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf einem festen Träger, vorliegt und die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 in Form eines Gemisches von C12, C30 und C200 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf dem festen Träger, vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei a) die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und b) die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei a) die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und b) die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase ein polyklonaler Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei a) die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und b) die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase durch aufeinanderfolgende zentesimale Verdünnungen, gekoppelt mit Schütteln nach jeder Verdünnung, hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in ein bis zwei Ein heitsdosierungsformen verabreicht wird, wobei jede Dosierungsform einmal täglich bis viermal täglich verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in ein bis zwei Einheitsdosierungsformen verabreicht wird, wobei jede Dosierungsform zweimal täglich verabreicht wird.
Verfahren zur Verminderung der Symptome der Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung, gemessen durch den ADHDRS-IV Home-Version-Test, durch Verabreichen der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung von Anspruch 1.
Verfahren zur Verminderung der Symptome der Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung, gemessen durch den CGI-ADHD Severity-Test, durch Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Patient ein Kind im Alter unter 12 Jahren ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Patient ein Erwachsener ist.
Verfahren zur Behandlung von Aufmerksamkeits-Mangel-Störung, wobei das Verfahren die Verabreichung an einen Patienten bei Bedarf dafür einer pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung, umfassend a) eine aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und b) eine aktiviert-potenzierte Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 zu dem vollständigen Rinderhirn-spezifischen Protein S-100 ist.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 zu Hirn-spezifischem Protein S-100 mit SEQ ID Nr.: 9, SEQ ID Nr.: 10, SEQ ID Nr.: 11 oder SEQ ID Nr.: 12 ist.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase zu der vollständigen Rinder-NO-Synthase ist.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase zu der vollständigen Human-NO-Synthase ist.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 in Form eines Gemisches von C12, C30 und C50 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf einem festen Träger, vorliegt und die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase in Form eines Gemisches von C12, C30 und C50 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf dem festen Träger, vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 in Form eines Gemisches von C12, C30 und C200 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf einem festen Träger, vorliegt und die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase in Form eines Gemisches von C12, C30 und C200 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf dem festen Träger, vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase in Form eines Gemisches von C12, C30 und C50 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf einem festen Träger, vorliegt und die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 in Form eines Gemisches von C12, C30 und C50 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf dem festen Träger, vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase in Form eines Gemisches von C12, C30 und C200 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf einem festen Träger, vorliegt und die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 in Form eines Gemisches von C12, C30 und C200 homöopathischen Verdünnungen, imprägniert auf dem festen Träger, vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei a) die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und b) die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei a) die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und b) die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase ein polyklonaler Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei a) die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und b) die aktiviert-potenzierte Form eines Antikörpers zu endothelialer NO-Synthase durch aufeinanderfolgende zentesimale Verdünnungen, gekoppelt mit Schütteln nach jeder Verdünnung, hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei das pharmazeutische Kombinationsmittel in ein bis zwei Einheitsdosierungsformen verabreicht wird, wobei jede Dosierungsform einmal täglich bis viermal täglich verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei das pharmazeutische Kombinationsmittel in ein bis zwei Einheitsdosierungsformen verabreicht wird, wobei jede Dosierungsform zweimal täglich verabreicht wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der an Aufmerksamkeits-Mangel-Hyperaktivitäts-Störung leidet, wobei die Zusammensetzung durch Bereitstellen von a) einer aktiviert-potenzierten Form eines Antikörpers zu Hirn-spezifischem Protein S-100 und b) einer aktiviert-potenzierten Form von Antikörpern zu endothelialer NO-Synthase, jeweils hergestellt durch aufeinanderfolgende, wiederholte Verdünnung und mehrfaches Schütteln von jeder erhaltenen Lösung gemäß homöopathischer Technologie und dann entweder Kombinieren der potenzierten Lösung durch Vermischen derselben oder alternativ Imprägnieren einer Trägermasse mit der kombinierten Lösung oder getrennt mit den Lösungen, erhalten wird.