DE1115231B

DE1115231B - Process for the production of finely divided calcium salts

Info

Publication number: DE1115231B
Application number: DEL35478A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Helmut Nafziger
Original assignee: PAUL LAPPE CHEMISCH PHARMAZEUT
Current assignee: PAUL LAPPE CHEMISCH PHARMAZEUT
Priority date: 1960-02-26
Filing date: 1960-02-26
Publication date: 1961-10-19

Description

Verfahren zur Herstellung von feinteiligen Calciumsalzen Calciumsalze, die in erster Linie für eine orale Kalktherapie in Frage kommen, sind das sekundäre Phosphat, das Lactat, das Gluconat und vor allem das Citrat. Alle diese Stoffe sind in Wasser wenig oder sehr wenig löslich. Process for the production of finely divided calcium salts calcium salts, which are primarily suitable for oral calcium therapy are secondary Phosphate, lactate, gluconate and especially citrate. All of these substances are Little or very little soluble in water.

Als pharmazeutische Zubereitungen in therapeutisch wirksamen Konzentrationen kommen deshalb vorzugsweise Tabletten, Granulate, Suspensionen und Pasten zur Verwendung. Die darin verarbeiteten Calciumsalze müssen so feinkörnig sein, daß auch empfindliche Personen sie leicht einnehmen können und örtliche Reizerscheinungen auch bei fortgesetzter Verabreichung nicht auftreten. So dürfen sie keine Partikeln enthalten, deren Durchmesser über 80 t liegt, und der Anteil der Partikeln oberhalb 40 V. darf höchstens 1°/o betragen. Die ausreichende, mechanische Zerkleinerung dieser Salze ist aber sehr umständlich, zeitraubend und kostspielig, weshalb sie in dieser Dispersität von der einschlägigen Industrie nicht hergestellt werden. As pharmaceutical preparations in therapeutically effective concentrations tablets, granules, suspensions and pastes are therefore preferably used. The calcium salts processed in it must be so fine-grained that even sensitive ones People can ingest them easily and local irritation symptoms even with continued Administration did not occur. So they must not contain any particles, their diameter is above 80 t, and the proportion of particles above 40 V. must not exceed 1% be. The mechanical comminution of these salts is sufficient, however cumbersome, time consuming and costly, which is why they are in this dispersity of the relevant industry cannot be produced.

Aus wäßriger Lösung unter üblichen Bedingungen gefällt entstehen nämlich die genannten Calciumsalze vorwiegend als grobe Niederschläge. Calciumcitrat z. B., das durch Neutralisation von Citronensäure mit einer Calciumhydroxydsuspension gewonnen wird, besitzt mittlere Korngrößen von 70 bis 90 su. Etwa 5 °/o der Gewichtsmenge haben dabei einen Korndurchmesser über 25011 und nur etwa 5"/o einen solchen unter 15 p ; 90"/o eines solchen Calciumcitrats verteilen sich also auf die Größenklasse zwischen 15 und 250 ti Durchmesser. Die angeführten Zahlen gelten für frisch gefälltes Calciumcitrat. Die technischen Trocknungsprozesse führen zu weiterer Vergröberung des Korns. Als pharmazeutische Ausgangsstoffe erforderlich sind dagegen mittlere Korngrößen von etwa 10 p und eine Verteilung der Hauptmenge (90°/0 des Gewichts) auf die Korngröße von 5 bis 25 .. Formed precipitates from aqueous solution under customary conditions namely the calcium salts mentioned mainly as coarse precipitates. Calcium citrate z. B., by neutralizing citric acid with a calcium hydroxide suspension is obtained, has mean grain sizes of 70 to 90 see below. About 5% of the amount by weight have a grain diameter of more than 25011 and only about 5 "/ o less 15 p; 90 "/ o of such a calcium citrate is therefore distributed over the size class between 15 and 250 ti in diameter. The figures given apply to freshly felled Calcium citrate. The technical drying processes lead to further coarsening of the grain. In contrast, the pharmaceutical starting materials required are medium-sized Grain sizes of about 10 p and a distribution of the main amount (90 ° / 0 of the weight) to the grain size from 5 to 25 ..

Nun ist es bekannt, daß Calciumcarbonat sich dadurch in feindisperser, kolloidartiger Form gewinnen läßt, daß die Fällung in Gegenwart von organischen Kolloiden, wie löslichen polymeren Kohlenhydraten oder Proteinen, vorgenommen wird. Genannt werden unter anderem Agar-Agar, Carragheen, Gummiarabikum, Tragant und Dextrin. It is now known that calcium carbonate is converted into finely dispersed, colloidal form can win that the precipitation in the presence of organic Colloids, such as soluble polymeric carbohydrates or proteins, is made. Among others, agar-agar, carragheen, gum arabic, tragacanth and dextrin are mentioned.

Dies mag zutreffen für die Bildung von Calciumcarbonat bei der doppelten Umsetzung zwischen löslichen Calciumsalzen und Alkalicarbonaten. Es war aber nach den Versuchen nicht möglich, mit diesen Kohlenhydratzusätzen die Kristallgröße von Calciumphosphat,-tartrat und-citrat zuverlässig zu reduzieren, wenn diese Salze durch Neutralisieren der entsprechenden Säurelösungen mit Kalkmilch dargestellt wurden. This may be true for the formation of calcium carbonate at twice the rate Conversion between soluble calcium salts and alkali carbonates. But it was after the attempts not possible with these carbohydrate additives the crystal size of Reduce calcium phosphate, tartrate and citrate reliably when these salts represented by neutralizing the appropriate acid solutions with milk of lime became.

Ein erkennbarer Effekt wurde nur beobachtet bei intensivstem Rühren mit einem Turbomischer. Das zeigt deutlich, daß eine mechanische Wirkung im Sinne einer Zerkleinerung ausschlaggebend war.A noticeable effect was only observed with the most intensive stirring with a turbo mixer. This clearly shows that there is a mechanical effect in the sense comminution was decisive.

Wie aus einer anderen Literaturstelle hervorgeht, sollen die auch in dem vorher genannten Verfahren erwähnten Zusätze das Kristallwachstum verhindern. As can be seen from another reference, they should too in the aforementioned method, additives prevent crystal growth.

So ist im Beispiel 2 dieser Literaturstelle beschrieben, daß in Wasser von gewöhnlicher Temperatur aufgeschwemmte Gipskristalle klein gehalten werdenkönnen, wenn das Gemisch 0, 2 °/o Methylcellulose, berechnet auf das Calciumsulfatgewicht, enthält. Einzelheiten, z. B. bezüglich der wirksamen Konzentrationen der anderen dort genannten polymeren Kohlenhydrate (Stärke, Tragant und Carragheen) fehlen. Auch werden keine quantitativen Angaben über die erreichten Effekte gemacht.In example 2 of this reference it is described that in water gypsum crystals floating up at normal temperature can be kept small, if the mixture is 0.2% methyl cellulose calculated on the weight of calcium sulphate, contains. Details, e.g. B. regarding the effective concentrations of the others The polymeric carbohydrates mentioned there (starch, tragacanth and carragheen) are absent. There is also no quantitative information about the effects achieved.

Angesichts des Versagens solcher Zusätze bei der Neutralisierungsreaktion schien es angebracht, diese Behauptungen wenigstens im kleinen Maßstab eines Laboratoriumsversuchs nachzuprüfen. Dabei hat sich ergeben, daß die dort genannten kolloidalen Kohlenhydrate ohne jeden Einfluß auf die Größe der Gipskristalle sind ; tatsächlich erreicht das genannte Verfahren seinen angestrebten Erfolg allein durch die mechanische Bearbeitung mittels starker Scherkräfte. Given the failure of such additives in the neutralization reaction it seemed appropriate to make these claims at least on the small scale of a laboratory experiment to check. It has been found that the colloidal carbohydrates mentioned there are without any influence on the size of the gypsum crystals; actually achieved that The mentioned process achieved its desired success solely through mechanical processing by means of strong shear forces.

In Ansätzen von 60 g Calciumsulfat-Hemihydrat (etwa 2/5 Mol), die bei gewöhnlicher Temperatur in die 5, 5fache Menge Wasser eingeschüttet und bis zum beginnenden Stocken gerührt wurden, ließ ein Zusatz von Methylcellulose weder in der in der Literaturstelle angegebenen, kleinen Konzentration von 0, 036 °/o noch in einer bis zum 15fachen höheren Konzentration (0, 05 bis 0, 5°/0) irgendeinen Einfluß auf die Größe der Gipskristalle erkennen. Dasselbe wurde auch für die anderen obenerwähnten polymeren Kohlenhydrate festgestellt. In allen diesen Fällen wurden, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, die gleichen nadelförmigen Kristalle des Calciumsulfat-Dihydrats von etwa 5 bis 15 µ Dicke und 100 bis 350 0 Lange gebildet, wie sie auch in reinem Wasser ohne Zusätze entstanden.In batches of 60 g calcium sulfate hemihydrate (about 2/5 mol), the Poured into 5.5 times the amount of water at normal temperature and up to were stirred to the beginning of stagnation, an addition of methyl cellulose did not allow either in the small concentration of 0.036% given in the reference even in a concentration up to 15 times higher (0.05 to 0.5%) any Influence on the Recognize the size of the gypsum crystals. The same became also found for the other polymeric carbohydrates mentioned above. In all these cases, as can be seen from the following table, became the same needle-shaped Crystals of calcium sulfate dihydrate about 5 to 15 microns thick and 100 to 350 0 Formed for a long time, just as they were created in pure water without additives.

Tabelle I Einfluß von kolloidalen PoIysacchariden auf die Kristallisation von Calciumsulfat-Dihydrat (Gips) (In Wasser [l 10 ccm], welches die angegebenen Mengen der Polysaccharidzusätze enthält, wird Calciumsulfat-Halbhydrat [20 g] eingetragen und durch langsames Rühren am Absitzen gehindert, bis ein Kristallbrei entstanden ist.) Zugesetzte Substanz Kristallisation Art olo Form 1t Bemerkungen --Nadeln 150 bis 250 10 bis 15 F breit, etwa 5 A dick Agar-Agar 0, 5 Nadeln 170 bis 250 Drusen, etwa 15 p breit Amylose Nadeln Drusen und Bündel Dextrin................... Nadeln Guar..................... Nadeln bis 400 wachsen um etwa 50 F je 15 Minuten Gummiarabikum.......... 1 Nadeln bis 250 verdoppeln ihre Länge in 60 Minuten 0, 05 Nadeln 170 bis 220 Methylcellulose............ 0, 2 0, 5 dendritische 250 etwa 150 p breit Fächer Tragant.................. Nadeln etwa 180 in Drusen und Bündeln bis 350 p Durchmesser Wie nun gefunden wurde, sind die obengenannten Calciumsalze in der gewünschten, feinzerteilten Form zu erhalten, wenn zum Neutralisieren der Säurelösungen statt einer Calciumhydroxydsuspension eine Lösung von Calciumhydroxyd-Saccharose, sogenanntem Calciumsaccharat, verwendet wird. An sich ist die Existenz in Wasser leichtlöslicher Additionsverbindungen von Zuckern mit Calciumhydroxyd ebenso bekannt, wie ihre Verwendbarkeit zum Neutralisieren von Säuren selbstverständlich ist. Da auch die anderen Kennzeichen des Verfahrens, der Zusatz von kollo- idalen Kohlenhydraten und das Vermischen unter mechanischem Rühren, bekannt sind, stellt das hier vorgeschlagene Verfahren eine Kombination an sich bekannter Verfahrensschritte dar. Der Vorteil dieses Kombinationsverfahrens besteht darin, daß es eine solche Steigerung des Dispersitätsgrades von Calciumniederschlägen ermöglicht, wie sie sonst nicht erreicht wird. Wie sich die Korngröße von Calciumcitrat unter verschiedenen Fällungsbedingungen ändert, zeigt die folgende Tabelle an den Werten für die mittlere Teilchengröße und den 90 °/0-Streubereich.Table I Influence of colloidal polysaccharides on the crystallization of calcium sulfate dihydrate (gypsum) (Calcium sulfate hemihydrate [20 g] is added to water [l 10 ccm], which contains the specified amounts of polysaccharide additives, and is prevented from settling by slow stirring, until a crystal pulp is formed.) Added substance crystallization Type olo form 1t remarks --Needles 150 to 250 10 to 15 F wide, about 5 A thick Agar-agar 0.5 needles 170 to 250 drusen, about 15 p wide Amylose needles drusen and bundles Dextrin ................... needles Guar ..................... needles up to 400 grow by about 50 F every 15 minutes Gum arabic .......... 1 needles up to 250 double their length in 60 minutes 0.05 needles 170 to 220 Methyl cellulose ............ 0, 2 0.5 dendritic 250 about 150 p wide subjects Tragacanth .................. needles about 180 in drusen and bundles up to 350 p diameter As has now been found, the abovementioned calcium salts can be obtained in the desired, finely divided form if, instead of a calcium hydroxide suspension, a solution of calcium hydroxide sucrose, so-called calcium saccharate, is used to neutralize the acid solutions. The existence of addition compounds of sugars with calcium hydroxide, which are readily soluble in water, is just as well known as their usefulness for neutralizing acids is self-evident. Since the other characteristics of the process, the addition of colloidal carbohydrates and the mixing with mechanical stirring, are known, the process proposed here represents a combination of process steps known per se. The advantage of this combination process is that there is such an increase the degree of dispersity of calcium precipitates, which is otherwise not possible. The following table shows how the grain size of calcium citrate changes under different precipitation conditions using the values for the mean particle size and the 90 ° / 0 scatter.

Tabelle II Dispersitätsgrad von gefälltem Calciumcitrat (Die Korngrößenverteilung wurde mit Hilfe der Sedimentationsanalyse nach Andreasen bzw. mit der Methode der fraktionierten Extraktion nach Johnson und King bestimmt ; die Teilchengröße wurde nach Stokes als Durchmesser kugelförmigerPartikeln berechnet.) Mittlere90%-StreubereiehAntedder Teilchen- Partikeln Fällungsmittel Zusätze größe (5% <) (5% >) < 20 µ µ µ µ % keine 79 10 etwa 300 13 0,2% Agar 7 Wäßrige Suspension von Ca(OH)2.......# 0,2% Guar 21 1% Amylose 68 15 etwa 280 0,5% Agar 9 4,5 15 98 Wäßrige Lösung von Calciumsaccharat.... # 0,3% Guar 2,8 0,9 8 100 Bei der praktischen Durchführung des vorgeschlagenen Verfahrens geht man folgendermaßen vor : In 150 bis 200 ml Wasser löst man eine geeignete Menge hochpolymeres Kohlenhydrat auf, und zwar z. B. 2 bis 3 g Agar-Agar oder etwa 2 g Guar bzw.Table II Degree of dispersion of precipitated calcium citrate (the particle size distribution was determined with the aid of sedimentation analysis according to Andreasen or with the method of fractional extraction according to Johnson and King; the particle size was calculated according to Stokes as the diameter of spherical particles.) Medium 90% littering Antedder Particle-Particle Precipitant additives size (5% <) (5%>) <20 µ µ µ µ% none 79 10 about 300 13 0.2% agar 7 Aqueous suspension of Ca (OH) 2 ....... # 0.2% guar 21 1% amylose 68 15 about 280 0.5% agar 9 4.5 15 98 Aqueous solution of calcium saccharate .... # 0.3% guar 2.8 0.9 8 100 In the practical implementation of the proposed method, one proceeds as follows: A suitable amount of high-polymer carbohydrate is dissolved in 150 to 200 ml of water, e.g. B. 2 to 3 g agar or about 2 g guar or

2 bis 4 g Methylcellulose, was dem 4-bis 5fachen der endgültigen Konzentration entspricht. Hierzu fügt man 2 óquivalente Säure und gießt unter Rühren zu diesem Gemisch die Lösung von 2 Äquivalenten Calciumsaccharat in 250 bis 300 ml Wasser. Die Temperatur steigt dabei auf 40 bis 60°C. Nach dem Abkühlen erhält man eine gleichförmige, nicht sedimentierende Suspension des betreffenden Calciumsalzes, das bei entsprechender Konzentration eine dickflüssige Paste bildet. Je nach Art und Menge der als Dickungsmittel zugesetzten, polymeren Kohlenhydrate wird der pastenförmige Zustand bei Konzentrationen von 0,8 bis 1,5 g-atom/1 (1,6 bis 3 Äq.) Ca erreicht.2 to 4 g of methyl cellulose, which is 4 to 5 times the final concentration is equivalent to. Two equivalents of acid are added to this and poured into this while stirring Mix the solution of 2 equivalents of calcium saccharate in 250 to 300 ml of water. The temperature rises to 40 to 60 ° C. After cooling, a uniform, non-sedimenting suspension of the relevant calcium salt, which with corresponding Concentration forms a thick paste. Depending on the type and amount of as a thickener added polymeric carbohydrates becomes the paste-like state at concentrations from 0.8 to 1.5 g-atom / l (1.6 to 3 eq.) Ca is achieved.

Außerdem kann man auch so vorgehen, daß sowohl die Säurelösung wie die Calciumsaccharatlösung einen Zusatz von kolloidalem Kohlenhydrat erhalten, der dann entsprechend kleiner gewählt wird, so daß er der Endkonzentration entspricht. Schließlich ist es auch möglich, beim Vermischen der Saure-un Kalklösungen umgekehrt zu verfahren, nämlich die Säurelösung in die vorgelegte Lösung von Calciumsaccharat zu gießen. In addition, one can also proceed in such a way that both the acid solution as the calcium saccharate solution received an addition of colloidal carbohydrate, the is then chosen correspondingly smaller so that it corresponds to the final concentration. Finally, it is also possible to do the opposite when mixing the acid and lime solutions to proceed, namely the acid solution in the submitted solution of calcium saccharate to pour.

Uberraschenderweise wurde bei diesen Arbeiten festgestellt, daß Art und Intensität des Rührens zur Erreichung des gewünschten Effektes völlig unbeachtlich sind. Dieser Effekt, nämlich die Erlangung eines hohen Dispersitätsgrades, wird allein oder im wesentlichen durch die Verwendung von Calciumsaccharat erzielt. Allerdings kann das Rühren aus anderen Gründen, z. B. zum Vermischen der zähflüssigen Ausgangslösungen, im Einzelfall angebracht sein. Surprisingly, it was found during this work that Art and intensity of stirring to achieve the desired effect is completely irrelevant are. This effect, namely the achievement of a high degree of dispersity, is achieved solely or essentially through the use of calcium saccharate. However the stirring may be for other reasons, e.g. B. for mixing the viscous starting solutions, be appropriate in individual cases.

Für die Umsetzung geeignete, d. h. genügend konzentrierte Lösungen von Calciumsaccharat erhält man am einfachsten dadurch, daß man in die Aufschwemmung von 80 g Calciumhydroxyd (1 Mol =74g) in 300 ml Wasser von 30 bis 40°C die 5fache Menge Rohrzucker (1 Mol = 342 g) unter Rühren einträgt. Suitable for implementation, i. H. enough concentrated solutions The easiest way to obtain calcium saccharate is to go into the suspension 80 g calcium hydroxide (1 mol = 74 g) in 300 ml water from 30 to 40 ° C is 5 times as much Entering the amount of cane sugar (1 mol = 342 g) with stirring.

Dabei verschwindet die milchige Trübung der Suspension, da das Calciumhydroxyd vollständig in Lösung geht. Ungelöst bleiben alle Verunreinigungen, unter denen Calciumcarbonat mit etwa 2 bis 6 °/o und darüber den Hauptanteil ausmacht. Die unlöslichen Anteile lassen sich durch Filtrieren oder Zentrifugieren, am einfachsten aber durch 1- bis 2tägiges Absitzenlassen aus der Lösung entfernen. Die Entfernung der Carbonate beispielsweise ist notwendig, weil sie zu lästigem Schäumen und Nachreagieren der Ansätze führen. Auch sind mit so gereinigtem Calciumhydroxyd die Niederschläge höher dispers und einheitlicher als mit ungereinigtem.The milky cloudiness of the suspension disappears because of the calcium hydroxide goes completely into solution. All impurities remain undissolved, among which Calcium carbonate makes up the main part with about 2 to 6% and above. The insoluble ones Fractions can be filtered or centrifuged, but the easiest way is through Remove 1 to 2 days of sedimentation from the solution. The removal of the carbonates for example, is necessary because it leads to annoying foaming and post-reaction of the Leading approaches. With calcium hydroxide purified in this way, the precipitations are higher dispersed and more uniform than with unpurified.

Die Ergebnisse der verschiedenen Ausführungsformen des Verfahrens unterscheiden sich wenig voneinander. Die Niederschläge sind immer sehr feinkörnig und relativ einheitlich. Sie bestehen zu 95 bis 99°/0 aus Partikeln unterhalb 20 p Durchmesser und enthalten keine Anteile über 40 p. Dementsprechend zeichnen sich diese Art Suspensionen durch eine cremartige Beschaffenheit aus, die makroskopisch keine Struktur erkennen läßt. Wegen ihrer Homogenität und Glätte sind sie ohne weiteres als pharmazeutische Zubereitungen verwendbar. Wegen ihrer pastenartigen Konsistenz eignen sie sich hervorragend zur Einarbeitung weiterer Wirkstoffe. The results of the various embodiments of the method differ little from each other. The precipitation is always very fine-grained and relatively uniform. They consist of 95 to 99% of particles below 20 p diameter and do not contain any proportions over 40 p. Accordingly stand out these types of suspensions are characterized by a creamy texture that appears macroscopically shows no structure. Because of their homogeneity and smoothness, they are straightforward usable as pharmaceutical preparations. Because of their pasty consistency they are ideal for incorporating other active ingredients.

Die Vorteile dieses Verfahrens lassen sich also wie folgt zusammenfassen : 1. Man erhält Calciumsalze oder ebensogut Gemische von Calciumsalzen in feindisperser Form von einheitlicher Größe, 2. Diese Calciumsalze bzw. die Gemische fallen unmittelbar als therapeutisch anwendbare Zubereitung an. The advantages of this method can be summarized as follows : 1. Calcium salts or mixtures of calcium salts in finely dispersed form are obtained just as well Form of uniform size, 2. These calcium salts or mixtures fall immediately as a therapeutically applicable preparation.

3. Zu ihrer Bildung genügt ein einfaches Mischen ; eine zusätzliche Bearbeitung, wie Filtrieren, Trocknen, Mahlen, Sichten, Kneten usw., und die für diese unnötigen Arbeitsgänge sonst erforderlichen, maschinellen Einrichtungen sind überflüssig. 3. A simple mixture is sufficient to form them; an additional Processing, such as filtering, drying, grinding, sifting, kneading, etc., and those for these unnecessary operations are otherwise necessary mechanical equipment superfluous.

4. Die verwendeten Hilfsstoffe dienen gleichzeitig als resorptionsverbessernde Wirkstoffe und als Geschmacks-Korrigentien. 4. The auxiliary materials used also serve to improve absorption Active ingredients and as flavor corrections.

Beispiele : 1. Man suspensiert 75 g Calciumhydroxyd (etwa 1 Mol) in 500 cm3 Wasser, trägt unter Rühren allmählich 400 g Rohrzucker ein und erwärmt die Mischung auf 60 bis 70°C. In 150 cm3 Wasser löst man unter Erwärmen 3 g Agar-Agar und versetzt mit 115 g 85°/oiger Phosphorsäure (entsprechend 1 Mol bzw. 98 g H3PO). In diese auf Zimmertemperatur abgekühlte Lösung gießt man unter Rühren und Kühlen durch fließendes Wasser die warme Lösung von Calciumsaccharat möglichst gleichmäßig hinein. Examples: 1. 75 g calcium hydroxide (about 1 mol) are suspended in 500 cm3 of water, gradually add 400 g of cane sugar while stirring and heat the mixture to 60 to 70 ° C. Dissolve 3 g of agar agar in 150 cm3 of water while warming and mixed with 115 g of 85% phosphoric acid (corresponding to 1 mol or 98 g of H3PO). This solution, which has cooled to room temperature, is poured into this with stirring and cooling the warm solution of calcium saccharate as evenly as possible by running water into it.

Nach dem Abkühlen unter 20° C erhält man eine nicht sedimentierende Suspension von Calciumhydrogenphosphat (sekundäres Calciumphosphat), die ohne Rückstand die ASTM- (Am. Soc. for Testing Materials) Siebe mit 600 Maschen je Zoll passiert und demnach keine Anteile enthält, die gröber als etwa 20 Qu sind.After cooling below 20 ° C., a non-sedimenting one is obtained Suspension of calcium hydrogen phosphate (secondary calcium phosphate) that leaves no residue passed the ASTM (Am. Soc. for Testing Materials) screens with 600 meshes per inch and therefore does not contain any proportions that are coarser than about 20 Qu.

2. In 200 cm3 Wasser löst man unter Erwärmen 3 g Agar-Agar, läßt abkühlen und versetzt mit 70 g Citronensäure (1/3 Mol), die sich bei längerem Rühren auflösen. In der Zwischenzeit bereitet man eine Lösung von Calciumsaccharat, indem man das feinpulvrige Gemenge von 75 g Calciumhydroxyd (etwa 1 Mol) und 360 g Rohrzucker (1, 05 Mol) in 400 cm3 siedend heißes Wasser nach und nach einträgt, 4 bis 5 Minuten zum Sieden erhitzt und zugedeckt auf etwa 60°C abkuhlen läBt. Nach dem Zentrifugieren (30 Minuten bei 5000 U/min) läßt man die noch warme Lösung unter Rühren zur Citronensäurelösung einfließen, wobei die Temperatur über 70° C ansteigt. 2. Dissolve 3 g of agar agar in 200 cm3 of water while warming cool and treated with 70 g of citric acid (1/3 mol), which can be obtained with prolonged stirring dissolve. In the meantime, prepare a solution of calcium saccharate by adding one the finely powdered mixture of 75 g calcium hydroxide (about 1 mol) and 360 g cane sugar (1.05 mol) in 400 cm3 of boiling water gradually enters, 4 to 5 minutes Heated to the boil and covered to cool to about 60 ° C. After centrifugation (30 minutes at 5000 rpm) the still warm solution is allowed to add to the citric acid solution while stirring pour in, the temperature rising above 70 ° C.

Unter weiterem Rühren kühlt man durch Einstellen in kaltes Wasser unter 20° C ab (15 bis 20 Minuten).With further stirring, the mixture is cooled by placing in cold water below 20 ° C (15 to 20 minutes).

Die erhaltene Kristallsuspension von Calciumcitrat geht ohne Rückstand durch das Prüfsieb 0, 045 (DIN 4188). Unter dem Mikroskop zeigen sich keine Partikeln über 25 p Durchmesser. Die Sedimentationsanalyse nach Andreasen ergab eine mittlere Korngröße von 9 µ ; 98 °/o der Partikeln waren kleiner als 20 p und 30 °/o kleiner als 5 Ca.The crystal suspension of calcium citrate obtained leaves no residue through the test sieve 0, 045 (DIN 4188). No particles can be seen under the microscope over 25 p in diameter. The sedimentation analysis according to Andreasen showed an average Grain size of 9 µ; 98% of the particles were smaller than 20% and 30% smaller than 5 approx.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the manufacture of a for oral calcium therapy suitable calcium salt with a particle size below 20 t, characterized in that that one is an aqueous calcium saccharate solution with phosphoric acid, lactic acid, Citric acid, tartaric acid or gluconic acid with the addition of agar-agar, guar, gum arabic, Reacts methyl cellulose, starch or tragacanth with vigorous stirring.

Documents considered: French patent specification No. 838,478; Chem. Centralblatt, 1924, II., P. 1367, E. Donath: sHerstellung eines colloidal, soluble calcium carbonate.