DE1199775B

DE1199775B - Verfahren zur Herstellung von analgetisch, hustenlindernd und spasmolytisch wirksamenTetrahydroisochinolinderivaten

Info

Publication number: DE1199775B
Application number: DEH42076A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Schnider; Dr Max Walter
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1960-04-01
Filing date: 1961-03-21
Publication date: 1965-09-02

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-1/20

H420761Vd/12p
21. März 1961
2. September 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von analgetisch, hustenlindernd und spasmolytisch wirksamen Tetrahydroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel

(D

N-CH₃

R₂-CH- Ri

worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 einen p- oder m-Nitrobenzyl- oder p-Nitrophenäthylrest und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein Tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel

NH

(II)

R₂-CH- Ri

worin Ri bis R3 die obige Bedeutung besitzen, mit wäßriger Formaldehydlösung und Ameisensäure erhitzt und eine so erhaltene tertiäre Base gegebenenfalls mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt und eine so erhaltene racemische Verbindung gegebenenfalls in ihre optischen Antipoden auftrennt.

Die als Ausgangsmaterial dienenden substituierten Tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen und können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man ein im aromatischen Kern entsprechend substituiertes /?-Phenäthylamin mit einer im aromatischen Kern nitrierten ω-Phenylalkancarbonsäure, welche in α-Stellung zur Carboxylgruppe die Methylgruppe tragen kann, kondensiert, das gebildete Säureamid zum entsprechenden 3,4-Dihydroisochinolinderivat cyclisiert und letzteres reduziert. Die benötigten Nitrophenylalkancarbonsäuren sind zum Teil neue Verbindungen und können leicht durch direkte Nitrierung der entsprechenden Phenylalkancarbonsäuren erhalten werden.

Eine bevorzugte Ausgangsverbindung der Formel II ist das 1 - (4' - Nitro - phenäthyl) - 6,7 - dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Verfahren zur Herstellung von analgetisch.
hustenlindernd und spasmolytisch wirksamen
Tetrahydroisochinolinderivaten

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,

Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:

Dr. Otto Schnider,

Dr. Max Walter, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 1. April 1960 (3664),

vom 15. August 1960 (9248)

Tetrahydroisochinolinderivate der obigen allgemeinen Formeln I und II, in welchen der Substituent Ri Wasserstoff bedeutet, besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Bedeutet Ri den Methylrest, liegen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome vor. Das Ausgangsmaterial kann sowohl in racemischer wie in optisch aktiver Form verwendet werden. Racemische Verfahrensprodukte können gewünschtenfalls unter Anwendung an sich bekannter Methoden in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Die Auftrennung kann beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie D-Weinsäure, Dibenzoyl-D-Weinsäure oder D-Camphersulfonsäure, vorgenommen werden.

Die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I sind schwach basische, meist gut kristallisierte Verbindungen, die mit gebräuchlichen anorganischen Säuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure usw., und mit gebräuchlichen organischen Säuren, z. B. Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure usw., gut kristallisierte, wasserlösliche Salze bilden.

Sowohl die Basen der allgemeinen Formel I als auch deren Salze besitzen wertvolle analgetische, hustenlindernde und spasmolytische Eigenschaften.

509 659457

Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen wurden an der Maus nach der Methode von Gross auf ihre analgetische Wirkung im Vergleich mit den beiden be- ίο kannten Verbindungen l-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6.7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin und l-p'^'-Dichlor-phenäthyO^-methyl-oJ-dimethoxy-1.2.3,4-tetrahydroisochinolin geprüft. Hierbei wurde festgestellt, daß die nach dem erfindungsgemäßen <5 Verfahren erhältlichen Verbindungen einen therapeutischen Index aufweisen, welcher bis zu zwanzigmal so groß ist wie der der bekannten Verbindungen.

Für die in nachfolgenden Beispielen enthaltenen Herstellungverfahren der Ausgangsstoffe wird kein Schutz beansprucht.

Beispiel 1

70 g 1 - (4' - Nitro - phenäthyl) - 6,7 - dimethoxy-1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin werden mit 200 ml ²-^s 40%iger Formaldehydlösung und 200 ml Ameisensäure während 30 Minuten gekocht. Nach Abdestillieren des überschüssigen Lösungsmittels wird in verdünnter Ammoniaklösung aufgenommen und mit Chloroform mehrmals ausgeschüttelt. Nach Abdestillieren desselben und Umlösen des Rückstandes aus Alkohol wird l-(4-Nitro-phenäthyl)-2-methyl-6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin in Form von gelben Rhomboiden vom Schmelzpunkt 91 bis 92⁰C erhalten. Die Ausbeute ist annähernd quantitativ. Das daraus erhaltene Hydrobromid stellt weiße Prismen dar, welche — aus Methanol umgelöst — bei 110° C schmelzen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(4'-Nitrophenäthyl) - 6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin kann wie folgt erhalten werden:

60 g p-Nitro-dihydrozimtsäure werden mit 60 g Homoveratrylamin in 400 ml Xylol unter Zusatz von 3 g Amberlite IR 120 am Rückflußkühler mit Wasserabschneider so lange gekocht, bis 5 ml Wasser abgeschieden sind. Dann wird heiß filtriert und die Lösung zur Kristallisation kaltgestellt. Es werden 100 g 4-Nitro-dihydrozimtsäure-homoveratrylamid vom Schmelzpunkt 138 bis 140⁰C erhalten.

100 g dieses Amids werden mit 50 ml Phosphoroxychlorid in 600 ml trockenem Benzol während 2 Stunden unter Rückfluk gekocht. Lösungsmittel und überschüssiges Phosphoroxychlorid werden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird mit 400 ml Wasser während 15 Minuten verkocht. Dann wird die salzsaure wäßrige Lösung viermal mit je 200 ml Chloroform ausgeschüttelt und das Chloroform nach dem Trocknen über Natriumsulfat abdestilliert.

Der rohe Rückstand des 3,4-Dihydroisochinolins wird in 500 ml Methylalkohol gelöst und die Lösung langsam mit 40 g Kaliumborhydrid versetzt, worauf man während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehenläßt. Nach kurzem Aufkochen wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform wiederholt ausgeschüttelt. Der nach Einengen des Chloroformextraktes erhaltene Rückstand wird in Alkohol mit alkoholischer Salzsäure behandelt. Es werden dabei 80 g l-(4'-Nitro-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3.4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 246°C erhalten. Durch Zersetzen des Hydrochlorids mit Ammoniak, Aufnehmen der Base in Äther und Einengen der ätherischen. Lösung erhält man 70 g freie Base.

Beispiel 2

Durch Methylierung von l-[3'-(4"-Nitro-phenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin analog Beispiel 1 erhält man l-[3'-(4"-Nitro-phenyl)-propyl]-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das leicht in das in gelben Prismen kristallisierende Hydrobromid übergeführt werden kann, welches nach wiederholtem Umlösen aus Alkohol bei 193 bis 195°C schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann entsprechend den Angaben im Beispiel 1 aus y-(4-Nitro-phenyl)-buttersäure und Homoveratrylamin erhalten werden.

Beispiel 3

Durch N-Methylierung von l-(3'-Nitro-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin analog Beispiel 1 erhält man l-(3'-Nitro-phenäthyl)-2-methyl - 6,7 - dimethoxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin, dessen Hydrochlorid bei 117° C schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird entsprechend den Angaben im Beispiel 1 aus 3-Nitro-dihydrozimtsäure und Homoveratrylamin erhalten.

Beispiel 4

Man löst 50 g rac. l-(4'-Nitro-phenäthyl)-6,7-dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin (hergestellt nach den Angaben im Beispiel 1) in 500 ml Methanol unter Erwärmen und versetzt mit einer warmen Lösung von 26,5 g D-Weinsäure in 100 ml Methanol. Nach 2 Stunden wird das schwerlösliche Tartrat der (+)-Base genutscht und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden, wie weiter unten beschrieben, auf (—)-Base verarbeitet.

Das rohe Tartrat der (+)-Base wird zweimal mit wäßriger D-Weinsäurelösung ausgekocht und wieder abfiltriert. Die aus dem Tartrat durch Behandlung mit Ammoniak in Freiheit gesetzte Base hat eine spezifische Drehung von [a]f = +6° (c = 2 in Methanol).

Durch erneutes Behandeln der Base mit D-Weinsäure und Auskochen mit Wasser in Gegenwart von D-Weinsäure wird ein Tartrat vom Schmelzpunkt 230⁰C erhalten. Durch Zugabe von Ammoniak wird daraus eine Base gewonnen, die in rohem Zustand weiterverarbeitet wird; [a]f = +20° (c = 1 in Methanol).

Diese Base wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, methyliert und durch Umlösen aus Methanol zur Kristallisation gebracht. Das (—)-l-(4'-Nitro-phenäthyl) - 2 - methyl - 6,7 - dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin schmilzt bei 117 bis 118°C; [a]f = -19,5° (c = 1 in Methanol).

Die obenerwähnten vereinigten Filtrate werden wie folgt auf die (—)-Base verarbeitet: Zuerst wird zur Trockne eingeengt und anschließend der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung zwecks Abscheidung der (—)-Base mit Ammoniak versetzt. Die nach üblichem Aufarbeiten erhaltene rohe (—)-Base besitzt eine spezifische Drehung von [a]™ = —4° (c = 2 in Methanol). Nach einer zweiten Reinigung über das Tartrat (Schmelzpunkt des Tartrats 225⁰C)

erhält man eine (—)-Base der spezifischen Drehung von [a]f = -12° (d = 1 in Methanol).

Diese (—)-Base wird in gleicher Weise wie die (+)-Base methyliert. Nach Umlösen des Reaktionsproduktes aus Methanol erhält man das (+)-l-(4'-Nitro-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetra- hydroisochinolin vom Schmelzpunkt 117 bis 118°C; [a]f = +20,5° (c = 2 in Methanol).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von analgetisch, hustenlindernd und spasmolytisch wirksamen Tetrahydroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I

CH₃O

N-CH₃

(D

R₂-CH- Ri

in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 einen p- oder m-Nitrobenzyl- oder p-Nitrophenäthylrest und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel II

(H)

NH

R₂-CH- Ri

in der Ri bis R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit wäßriger Formaldehydlösung und Ameisensäure erhitzt, die so erhaltene tertiäre Base gegebenenfalls mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt und eine so erhaltene racemische Verbindung gegebenenfalls in ihre optischen Antipoden auftrennt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Belgische Patentschrift Nr. 582 044.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind pharmakologische Vergleichsversuche ausgelegt worden.

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