DE1156412B

DE1156412B - Verfahren zur Herstellung von 3-{4'-[5''-Nitrofuryl-(2'')]-thiazolyl-(2')-amino}-oxazlidon-(2)

Info

Publication number: DE1156412B
Application number: DEN21132A
Authority: DE
Inventors: Frank Frederick Ebetino
Original assignee: Norwich Pharmacal Co
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1961-03-07
Filing date: 1962-01-30
Publication date: 1963-10-31
Also published as: CH394209A; NL121520C; GB987070A; US3141889A; BR6236825D0; FR1803M; NL275606A; US3149119A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen chemischen Verbindung 3-{4'-[5"-Nitrofuryl-(2")]-thiazolyl-(2')-amino}-oxazoIidon-(2) der Formel I

NH-N C = O

H₂C

O
CH₂

(D

Diese Verbindung besitzt hervorragende chemotherapeutische Eigenschaften mit einem breiten Wirkungsspektrum und läßt sich zur Verhinderung bzw. Bekämpfung einer großen Anzahl parasitärer Infektionen an Tieren und auch Geflügel verwenden. So kann man die durch Protozoen (z. B. Histomonas meleagridis oder Eimeria tenella) hervorgerufenen Geflügelkrankheiten wirksam bekämpfen, wenn man 0,011 bis 0,022 Gewichtsprozent der neuen Verbindung dem Futter beimischt. Auch bakterielle Infektionen können mit dieser Substanz geheilt werden: Bei oraler Verabreichung von nur 105 mg/kg an Mäuse, welche z. B. mit tödlichen Mengen Staphylococcus aureus oder Salmonella typhosa infiziert wurden, erzielt man eine Überlebensrate von 100%. Ebenso sprechen Trypanosomeninfektionen auf die neue Verbindung an: So können Mäuse, die z. B. mit Trypanosoma foetus infiziert wurden, völlig von diesem Mikroorganismus befreit werden, wenn man ihnen 4 Tage lang jeweils etwa 30 mg/kg der Substanz oral verabreicht. In ähnlicher Weise sind helminthische Infektionen einer Behandlung mit der neuen Verbindung zugänglich: Mit Syphacia obvelata behaftete Mäuse werden durch 4tägige Verabreichung von jeweils zweimal 50 mg/kg der Substanz geheilt.

Die neue Verbindung der Formel I ist relativ untoxisch. Die Verträglichkeitsdosis beläuft sich auf mehr als 1000 mg/kg Maus. Auch bei Truthühnern und Kücken können keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden, wenn man ihnen längere Zeit 0,022% der Substanz mit dem Futter verabreicht. Diese gute Verträglichkeit im Verein mit der breiten chemoterapeutischen Wirksamkeit machen die neue Verbindung zu einem besonders wertvollen Heilmittel.

Das Verfahrensprodukt (B) wurde mit dem aus der britischen Patentschrift 852 795 bekannten 2-Amino - 5 - [5' - nitrofuryl - (20] -1,3,4 - thiadiazol (A) hinsichtlich der Wirksamkeit wie folgt verglichen:

Man verabreicht die obengenannten Verbindungen an mit Eimeria tenella infizierte Kücken, indem man die Substanzen dem Geflügelfutter in einer Konzen-Verfahren zur Herstellung

von 3-(4'- [5"-Nitrofuryl-(2")]-thiazolyl-(2')-amino}-oxazolidon-(2)

Anmelder:

The Norwich Pharmacal Company,
Norwich, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: H.-Chr. Beythan, Rechtsanwalt,
Mannheim-Waldhof, Sandhofer Str. 112-132

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 7. März 1961 (Nr. 93 883)

Frank Frederick Ebetino, Norwich, N. Y. (V. St. Α.), ist als Erfinder genannt worden

tration von jeweils 0,022 Gewichtsprozent beimengt. In der nachfolgenden Tabelle sind die bei diesem Versuch erzielten Ergebnisse zusammengestellt.

Verbindung	Konzentration im Futter (Gewichts prozent)	Zahl der toten Tiere/ Gesamtzahl	Überiebens- rate (%)
A Kontrolle B Kontrolle	0,022 0,022	13/20 13/20 8/20 18/20	35 35 60 10

Aus der Tabelle wird ersichtlich, daß durch Verabreichung der neuen Verbindung B ein erheblicher Anstieg der Überlebensrate im Vergleich zu den Kontrolltieren erzielt wird; demgegenüber zeigt die bekannte Verbindung A praktisch keinen Effekt.

Das Verfahren zur Herstellung von 3-{4'-[5"-Nitrofuryl - (2")] - thiazolyl - (20 - amino} - oxazolidon - (2) ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenmethyl-[5-nitrofuryl-(2)]-keton der Formel II

O₂N —I, }— C — CH₂HaI

^xo/ Il

(II)

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit N-[Oxa-

309 730/323

zolidon-(2)-yl-(3)]-thioharnstoff der Formel III
H₂N — C — NH — N C = O

H₂C

O
CH₂

(III)

in einem inerten Medium kondensiert. Man geht vorzugsweise vom Brommethyl-[5-nitrofuryl-(2)]-keton iu aus und erhitzt es unter kräftigem Rühren mit dem Thioharnstoffderivat (III) in einem inerten Medium, z. B. Äthanol.

Der als Ausgangsprodukt verwendete N-[Oxazolidon-(2)-yl-(3)]-thioharnstoff ist neu und kann durch Umsetzung von 3-Amino-oxazolidon-(2) mit einem Alkalithiocyanat hergestellt werden. Man geht vorzugsweise von Kaliumthiocyanat aus und arbeitet unter Erhitzen in wäßrigem Milieu in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure.

Die neue Verbindung der Formel I läßt sich mit den üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen und Adjuvantien zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pastillen usw. verarbeiten. Bei Verwendung in der Veterinärmedizin erfolgt die Verabreichung zweckmäßig durch Beimischung zum Futter.

Im nachfolgenden Beispiel ist das Herstellungsverfahren näher beschrieben, wobei für das Verfahren zur Herstellung des Ausgangsstoffes (Beispielteil a) ein Schutz nicht begehrt wird.

Beispiel

a) Eine Lösung von 60 g (= 0,6 Mol) 3-Aminooxazolidon-(2) und 65 g (= 0,67 Mol) Kaliumthiocyanat in 125 ml Wasser wird mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 1V₂ Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Man läßt abkühlen, filtriert den Niederschlag ab (72,5 g) und kristallisiert aus 1380 ml Wasser um. Auf diese Weise erhält man 62 g (= 64% der Theorie) reinen N-[Oxazolidon-(2)-yl-(3)]-thioharnstoff (F. 195 bis 196°C).

b) Eine Mischung von 46,8 g (= 0,2 Mol) Brommethyl-[5-nitrofuryl-(2)]-keton und 32,2 g (= 0,2 Mol) N-[Oxazolidon-(2)-yl-(3)]-thioharnstoff wird mit 500 ml Alkohol unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert den gelben Niederschlag ab (53,2 g; F. 155 bis 165⁰C) und kristallisiert ihn aus 1600 ml Alkohol um. Auf diese Weise erhält man 45,3 g (= 77% der Theorie) reines 3 - {4' - [5" - Nitrofuryl - (2")] - thiazolyl-(2')-amino}-oxazolidon-(2) (F. 170 bis 173 ⁰C).

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von 3-{4'-[5"-Nitrofuryl-(2")]-thiazolyl-(2')-amino}-oxazoüdon-(2) der Formel

O₂N

NH-N-

C = O O

H₂C CH₂

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenmethyl-[5-nitrofuryl-(2)]-keton mit N-[Oxazolidon-(2)-yl-(3)]-thioharnstoff in einem inerten Medium kondensiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 915 526;
britische Patentschrift Nr. 852 795;
E. H. Rodd, »Chemistry of carboncompounds«, Bd. IV A, 1957, S. 386 und 393.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind eine Übertragungserklärung und ein Prioritätsbeleg

ausgelegt worden.

309 730/323 10.63