DE1149717B

DE1149717B - Process for the production of new penicillins

Info

Publication number: DE1149717B
Application number: DEB61897A
Authority: DE
Inventors: Frank Peter Doyle; John Herb Charl Nayler
Original assignee: Beecham Research Laboratories Ltd
Current assignee: Beecham Research Laboratories Ltd
Priority date: 1960-03-31
Filing date: 1961-03-27
Publication date: 1963-06-06

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Penicillinen, welche als antibakterielle Mittel, als Nährzusätze in Tierfutter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Vieh, ferner als therapeutische Mittel für Geflügel, Tiere und Menschen, zur Behandlung insbesondere von Infektionskrankheiten, die durch grampositive Bakterien hervorgerufen werden, wertvoll sind.Process for the preparation of novel penicillins The invention relates to a process for the preparation of a new class of penicillins, which are used as antibacterial Preparations, as nutritional additives in animal feed, as agents for the treatment of mastitis in Livestock, also as therapeutic agents for poultry, animals and humans, for treatment especially of infectious diseases caused by gram-positive bacteria are valuable.

Antibakterielle Mittel, wie Benzylpenicillin, haben sich bisher bei der Therapie von durch grampositive Bakterien verursachte Infektionskrankheiten als hochwirksam erwiesen ; aber diese Mittel haben schwerwiegende Nachteile, darunter den, daß sie in wäßriger Säure, z. B. bei oraler Eingabe, nicht beständig sind und daß sie gegen zahlreiche sogenannte resistente Bakterienstämme, z. B. penicillinresistente Stämme von Staphylococcus aureus, unwirksam sind, welche Penicillinase bilden. Viele der neuen verfahrensgemäß erhältlichen Penicilline zeigen zusätzlich zu ihrer antibakteriellen Wirksamkeit Beständigkeit gegen die Zersetzung durch Penicillinase und sind dadurch gegen resistente Bakterienstämme wirksam. Ferner sind einige der neuen Penicilline gegen Säuren beständig. Antibacterial agents, such as benzylpenicillin, have so far been used the therapy of infectious diseases caused by gram-positive bacteria Proven to be highly effective; but these funds have serious drawbacks, including the fact that they are in aqueous acid, e.g. B. with oral input, are not stable and that they against numerous so-called resistant bacterial strains, e.g. B. penicillin resistant Strains of Staphylococcus aureus, which produce penicillinase, are ineffective. Many the new penicillins obtainable according to the method show in addition to their antibacterial Effectiveness resistance to decomposition by penicillinase and are thereby effective against resistant bacterial strains. Also are some of the new penicillins resistant to acids.

Bei den Verfahrensprodukten handelt es sich um Penicilline der allgemeinen Formel und deren nichttoxische Salze, in welcher Z den Rest eines gegebenenfalls durch Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Carbalkoxy-, Dialkylaminoreste oder heterocyclisch substituierten heterocyclischen Ringsystems darstellt und Ri und R2 gleich oder verschieden und je eine Alkyl-, Aryl-, Acyl-, Aralkyl-, Styryl-, Cycloalkyl-, eine heterocyclische, eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-oder eine Aralkylthiogruppe, die durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-oder Nitrogruppen substituiert sein kann, oder ein Halogenatom sind, oder Ri oder R2 den Teil eines mit dem Z enthaltenden ringkondensierten Ringsystems bilden können.The products of the process are penicillins of the general formula and their non-toxic salts, in which Z represents the radical of a heterocyclic ring system optionally substituted by alkyl, aryl, alkoxy, carbalkoxy, dialkylamino or heterocyclically substituted heterocyclic ring systems and Ri and R2 are identical or different and each represent an alkyl, aryl, acyl , Aralkyl, styryl, cycloalkyl, a heterocyclic, an alkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkylthio, arylthio or an aralkylthio group, which can be substituted by halogen atoms, alkyl, alkoxy or nitro groups, or a halogen atom are, or Ri or R2 can form part of a ring fused ring system containing the Z.

Als Salze werden nichttoxische Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-und Aluminiumsalze, Ammonium-und substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Salze nichttoxischer Amine, wie Trialkylamine, darunter Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-N-Methyl-1, 2-diphenyl-2-hydroxyäthylamin, N, N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N, N'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin und andere Amine genannt, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind. The salts used are non-toxic metal salts such as sodium, potassium, Calcium and aluminum salts, ammonium and substituted ammonium salts, e.g. B. the Salts of non-toxic amines, such as trialkylamines, including triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-ß-phenethylamine, 1-N-methyl-1,2-diphenyl-2-hydroxyethylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, Called dehydroabietylamine, N, N'-bis-dehydroabietylethylenediamine and other amines, the have been used to form salts with benzylpenicillin.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen besitzt die allgemeine Formel in der R1 und R2 die obige Bedeutung haben. Aus dieser Klasse besitzen die Verbindungen, in welchen eine der Gruppen Ri und R2 eine wie oben angegeben substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe und die andere eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, besonderes Interesse.A preferred class of compounds has the general formula in which R1 and R2 have the above meaning. From this class, the compounds in which one of the groups Ri and R2 represents a phenyl group which is substituted or unsubstituted as indicated above and the other represents a low molecular weight alkyl group are of particular interest.

Die Penicilline der allgemeinen Formel I werden dadurch erhalten, daß man 6-Aminopenicillansäure oder eine Flüssigkeit, die 6-Aminopenicillansäure enthält, mit einem Säurechlorid,-bromid,-anhydrid oder einem gemischten Anhydrid umsetzt, das sich von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II ableitet. The penicillins of the general formula I are obtained by reacting 6-aminopenicillanic acid or a liquid containing 6-aminopenicillanic acid with an acid chloride, bromide, anhydride or a mixed anhydride which is derived from a carboxylic acid of the general formula II .

Eine Verfahrensweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Verwendung eines gemischten Anhydrids eines Chlorkohlensäurealkylesters besteht darin, daß man eine Säure der allgemeinen Formel II mit dem Chlorkohlensäurealkylester in Gegenwart eines tertiären oder aliphatischen Amins, wie Triäthylamin, in einem wasserfreien inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dioxan, und -wenn erwünscht-einer kleinen Menge von reinem wasserfreiem Aceton umsetzt. Zu dieser Lösung des gemischten Anhydrids wird dann eine erwärmte Lösung von 6-Aminopenicillansäure und tertiärem aliphatischem Amin in einem Lösungsmittel, wie Wasser, zugegeben, wobei sich das substituierte Ammoniumsalz des gewünschten Produktes bildet. Die Mischung kann dann-wenn erwünscht-im alkalischen Bereich mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert werden, um die nicht umgesetzten Ausgangsstoffe zu entfernen. Das Produkt in der wäßrigen Phase wird dann in die freie Säure umgewandelt. vorzugsweise in der Kälte unter einer Ätherschicht, durch Zusatz von verdünnter Mineralsäure. Die freie Säure wird dann in ein mit Wasser nicht mischbares neutrales organisches Lösungsmittel, wie Ather, extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt in dem ätherischen Extrakt in seiner freien Säureform wird dann in irgendein gewünschtes Metall-oder Aminsalz durch Behandlung mit der geeigneten Base, z. B. einem freien Amin, wie Procain oder einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in wasserfreiem n-Butanol umgesetzt. Diese Salze sind gewöhnlich in organischen Lösungsmitteln, wie Äther, unlöslich und können durch einfache Filtration in reiner Form gewonnen werden. A procedure for the preparation of compounds of the general Formula I using a mixed anhydride of a chlorocarbonic acid alkyl ester consists in that an acid of the general formula II with the chlorocarbonic acid alkyl ester in the presence of a tertiary or aliphatic amine, such as triethylamine, in one anhydrous, inert and preferably water-miscible solvents, such as dioxane, and -if desired-reacting a small amount of pure anhydrous acetone. A heated solution of 6-aminopenicillanic acid is then added to this mixed anhydride solution and tertiary aliphatic amine in a solvent such as water added, whereby the substituted ammonium salt of the desired product is formed. the Mixing in the alkaline range with one with water, if desired, is then not possible Miscible solvents, such as ether, are extracted to remove the unreacted Remove starting materials. The product in the aqueous phase is then in the converted to free acid. preferably in the cold under a layer of ether Addition of dilute mineral acid. The free acid is then mixed with water immiscible neutral organic solvent, such as ether, extracted and the extract washed with water and then dried. The product in the essential Extract in its free acid form is then converted into any desired metal or metal Amine salt by treatment with the appropriate base, e.g. B. a free amine, such as Procaine or a solution of potassium 2-ethylhexanoate in anhydrous n-butanol. These salts are usually insoluble in organic solvents such as ethers and can be obtained in pure form by simple filtration.

Eine andere Verfahrensweise zur Herstellung einer ätherischen Lösung der Säureform einer Verbindung der allgemeinen Formel I betrifft die Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure in einer wäßrigen Lösung unter Zusatz von Natriumbicarbonat mit dem Säurechlorid. Die Mischung wird dann mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte oder hydrolysierte Ausgangsstoffe zu entfernen. Die Lösung wird angesäuert und das Produkt als freie Säure mit Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wird, z. B. mit wasserfreiem Natriumsulfat, entwässert, und das Trockenmittel wird entfernt. Aus der wasserfreien ätherischen Lösung wird das Produkt leicht, vorzugsweise in der Form eines ätherunlöslichen Salzes, z. B. als Kaliumsalz, isoliert. Diese Arbeitsweise wird angewandt, wenn das Säurechlorid mit einem primären Amin schneller reagiert als mit Wasser, wie sich durch einen einfachen Versuch feststellen läßt. Bei dieser Variante kann das Säurechlorid durch eine äquimolare Menge des entsprechenden Säurebromids oder Säureanhydrids ersetzt werden. Another way of making an essential solution the acid form of a compound of general formula I relates to the implementation of 6-aminopenicillanic acid in an aqueous solution with the addition of sodium bicarbonate with the acid chloride. The mixture is then extracted with ether to remove any unreacted or to remove hydrolyzed starting materials. The solution is acidified and that Product extracted as free acid with ether. This ether extract is, for. B. with anhydrous sodium sulfate, drained, and the desiccant is removed. the end the anhydrous ethereal solution will light the product, preferably in the Form of an ether-insoluble salt, e.g. B. as the potassium salt, isolated. This way of working is used when the acid chloride reacts faster with a primary amine than with water, as can be determined by a simple experiment. At this Alternatively, the acid chloride can be replaced by an equimolar amount of the corresponding acid bromide or acid anhydride.

Im Falle, daß das Säurechlorid schneller mit Wasser als mit der 6-Aminopenicillansäurc i-'giert. ist es notwendig, unter Ausschluß von zu arbeiten. Dann werden die 6-Aminopenicillansäure und Triäthylamin mit einem wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Aceton, Chloroform oder Methylendichlorid, gemischt und das Säurechlorid in dem gleichen Lösungsmittel zugesetzt. Die Mischung wird dann angesäuert und die wäßrige Schicht entfernt. Die Lösungsmittelschicht wird dann mit Natrium-oder Kaliumbicarbonatlösung behandelt, die wäßrige Bicarbonatschicht abgetrennt und, um das Natrium-oder Kaliumsalz des Penicillins zu isolieren, eingeengt. In the event that the acid chloride reacts faster with water than with 6-aminopenicillanic acid i-'gates. it is necessary to work to the exclusion of. Then the 6-aminopenicillanic acid and triethylamine with an anhydrous solvent, e.g. B. acetone, chloroform or methylene dichloride, mixed and the acid chloride in the same solvent added. The mixture is then acidified and the aqueous layer removed. the Solvent layer is then treated with sodium or potassium bicarbonate solution, the aqueous bicarbonate layer separated and, in order to remove the sodium or potassium salt of the Isolate penicillins, concentrated.

Da einige der verfahrensgemäß erhaltenen antibiotischen Substanzen verhältnismäßig unbeständige Verbindungen sind, die leicht chemische Veränderungen erfahren, welche den Verlust ihrer antibiotischen Aktivität mit sich bringen, ist es erwünscht, Reaktionsbedingungen zu wählen, die ausreichend gemäßigt sind, um ihre Zersetzung zu vermeiden. As some of the antibiotic substances obtained according to the method are relatively volatile compounds that are easily chemically changed learn what the loss of their antibiotic activity entails it is desirable to choose reaction conditions that are sufficiently moderate to to avoid their decomposition.

Die gewählten Reaktionsbedingungen hängen natürlich weitgehend von der Reaktionsfähigkeit des verwendeten chemischen Reagens ab. In den meisten Fällen muß zwischen der Verwendung sehr milder Bedingungen längere Zeit hindurch und der Anwendung schärferer Bedingungen während kürzerer Zeit, wobei die Möglichkeit der Zersetzung einiger der antibiotischen Substanzen besteht, ein Kompromiß geschlossen werden.The chosen reaction conditions depend, of course, largely on the reactivity of the chemical reagent used. In most cases must pass a long period of time between the use of very mild conditions and the Applying stricter conditions for a shorter period of time, with the possibility of If some of the antibiotic substances decompose, a compromise is made will.

Die Temperatur soll im allgemeinen nicht über 30° C hinausgehen, und in vielen Fällen ist eine derartige Temperatur geeignet. Da die Anwendung stark saurer oder alkalischer wäßriger Bedingungen bei dem Verfahren nach der Erfindung vermieden werden soll, wird bevorzugt, das Verfahren bei einem pH-Wert von 6 bis 9 durchzufiihren ; dies kann in geeigneter Weise durch Anwendung eines, Puffers, z. B. einer Natriumbicarbonatlösung oder eines Natriumphosphatpuffers, erreicht werden. Zusätzlich zu der Anwendung eines wäßrigen Mediums für die Reaktion, das filtrierte Fermentierungsflüssigkeit oder eine wäßrige Lösung von roher 6-Aminopenicillansäure enthält, können organische Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Aceton, Methylendichlorid, Methylisobutylkéton und Dioxan, verwendet werden. In general, the temperature should not exceed 30 ° C, and in many cases such a temperature is suitable. Because the application is strong acidic or alkaline aqueous conditions in the process according to the invention is to be avoided, it is preferred to use the method at a PH value to be carried out from 6 to 9; this can be done in a suitable manner by using a Buffers, e.g. B. a sodium bicarbonate solution or a sodium phosphate buffer, can be achieved. In addition to using an aqueous medium for the reaction, the filtered fermentation liquor or an aqueous solution of crude 6-aminopenicillanic acid contains, organic solvents, e.g. B. dimethylformamide, dimethylacetamide, Chloroform, acetone, methylene dichloride, methyl isobutylketone and dioxane are used will.

Häufig ist es besonders günstig, eine wäßrige Lösung eines Salzes von 6-Aminopenicillansäure einer Lösung des Acylierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel, welches mit Wasser mischbar ist, zuzusetzen, wie z. B. Aceton oder Dimethylformamid. Lebhaftes Rühren ist natürlich angezeigt, wenn mehr als eine Phase vorliegt, z. B. feste und flüssige oder zwei flüssige Phasen. It is often particularly advantageous to use an aqueous solution of a salt of 6-aminopenicillanic acid of a solution of the acylating agent in an inert Solvent which is miscible with water, add such. B. acetone or Dimethylformamide. Vigorous stirring is of course indicated when there is more than one phase present, e.g. B. solid and liquid or two liquid phases.

Am Ende der Reaktion werden die Produkte isoliert. Das Produkt kann so mit Diäthyläther oder n-Butanol im sauren Bereich extrahiert und dann durch Lyophilisieren oder Umwandlung in ein lösungsmittelunlösliches Salz wie durch Neutralisieren mit einer n-Butanol-Lösung von Natrium-oder Kalium-2-äthylhexanoat gewonnen werden. At the end of the reaction the products are isolated. The product can so extracted with diethyl ether or n-butanol in the acidic range and then lyophilized or conversion to a solvent insoluble salt such as by neutralizing with a n-butanol solution of sodium or potassium 2-ethylhexanoate can be obtained.

Das Produkt kann auch aus wäßriger Lösung als wasserunlösliches Salz eines Amins gefällt oder direkt durch Lyophilisierung vorzugsweise in der Form eines Natrium-oder Kaliumsalzes gewonnen werden. Wenn das Produkt als Triäthylaminsalz vorliegt, wird es in die Form der freien Säure und dann in andere Salze in der Weise umgewandelt, wie sie bei Benzylpenicillin und anderen Penicillinen angewendet wird. Eine derartige Triäthylaminverbindung wird so durch sorgfältige Behandlung in Wasser mit Natriumhydroxyd in das Natriumsalz umgewandelt ; das Triäthylamin kann durch Extraktion, z. B. mit Toluol, entfernt werden. Durch Behandlung des Natriumsalzes mit starker wäßriger Säure wird die Verbindung in die Säureform umgewandelt, die zu anderen Aminsalzen, z. B. mit Procain, durch Reaktion mit dem basischen Amin umgesetzt werden kann.The product can also be obtained from aqueous solution as a water-insoluble salt an amine precipitated or directly by lyophilization, preferably in the form of a Sodium or potassium salt can be obtained. When the product is called triethylamine salt is present, it is in the form of the free acid and then in other salts in that way converted as used with benzylpenicillin and other penicillins. Such a triethylamine compound is so made by careful treatment in water converted to the sodium salt with sodium hydroxide; the triethylamine can through Extraction, e.g. B. with toluene can be removed. By treating the sodium salt with strong aqueous acid, the compound is converted to the acid form which to other amine salts, e.g. B. with procaine, by reaction with the basic amine can be implemented.

Die so gebildeten Salze werden durch Lyophilisieren oder, wenn das Produkt unlöslich ist, durch Filtrieren isoliert. Ein Verfahren zur Isolierung des Produktes als kristallines Kaliumsalz besteht darin, das Produkt aus einer sauren wäßrigen Lösung (z. B. pH 2) in Diäthyläther zu extrahieren, den Ather zu trocknen und schließlich I Äquivalent einer konzentrierten Lösung des Kaliumsalzes der 2-Äthylcapronsäure in wasserfreiem n-Butanol zuzusetzen. Es bildet sich das Kaliumsalz, das gewöhnlich in kristalliner Form ausfällt und durch Filtrieren oder Dekantieren gesammelt wird. The salts formed in this way are purified by lyophilization or, if that Product is insoluble, isolated by filtration. A method of isolating the Product as a crystalline potassium salt consists in the product from an acidic to extract aqueous solution (e.g. pH 2) in diethyl ether, to dry the ether and finally I equivalent of a concentrated solution of the potassium salt of 2-ethylcaproic acid add in anhydrous n-butanol. The potassium salt is formed, which usually precipitates in crystalline form and is collected by filtration or decantation.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. The following examples illustrate the invention.

In diesen Beispielen sind im wesentlichen drei verschiedene Verfahren zur Acylierungangewendet, die als Verfahren A, B und C bezeichnet werden.These examples are essentially three different processes for acylation, referred to as Methods A, B and C.

Beispiel I Verfahren A Natriumsalz von 4, 6-Dimethyl-a-pyronyl-(5)-penicillin Eine Lösung von 7, 5 g Isodehydroacetylchlorid (Salemink, » Rec. Trav. chim. «, Bd. 78, 1959, S. 364) in 60 ml trockenem Chloroform wird langsam einer gerührten, mit Eis gekühlten Mischung von 8, 64 g 6-Aminopenicillansäure, 11 ml Triäthylamin und 60 ml wasserfreiem Chloroform zugesetzt und die Mischung dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum bei Zimmertemperatur wird die Mischung mit 120 ml Wasser geschüttelt, und die Schichten werden getrennt. Example I Method A Sodium salt of 4,6-dimethyl-α-pyronyl- (5) -penicillin A solution of 7.5 g of isodehydroacetyl chloride (Salemink, "Rec. Trav. Chim.", Vol. 78, 1959, p. 364) in 60 ml of dry chloroform is slowly stirred, Ice-cooled mixture of 8.64 g of 6-aminopenicillanic acid, 11 ml of triethylamine and 60 ml of anhydrous chloroform were added and the mixture was then added for 3 hours Stirred at room temperature. After concentration in vacuo at room temperature, the Shake mixture with 120 ml of water and separate the layers.

Die wäßrige Phase wird durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf pH 7 gebracht und zweimal mit 100 ml Äther und darauf zweimal mit 30 ml Butanol gewaschen. Sie wird dann mit 30 ml Butanol bedeckt und mit Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase mit zwei weiteren 20-ml-Anteilen Butanol extrahiert. Die vereinigten Butanolextrakte, die in dieser Stufe die freie Penicillinsäure enthalten, werden mit 25 ml Wasser gewaschen und dann durch Zusatz von 20 ml 8°/niger Natriumbicarbonatlösung unter lebhaftem Rühren neutralisiert. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase bei niederer Temperatur und Druck abgedampft, wobei das unreine Natriumsalz von 4, 6-Dimethyl-a-pyronyl- (5)-penicillin als hygroskopischer brauner Festkörper zurückbleibt, der schließlich in einem Vakuumexsikkator getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 3, 55 g.The aqueous phase is adjusted to pH 7 by adding sodium bicarbonate brought and washed twice with 100 ml of ether and then twice with 30 ml of butanol. It is then covered with 30 ml of butanol and acidified to pH 3 with hydrochloric acid. the Layers are separated and the aqueous phase with two additional 20 ml portions Butanol extracted. The combined butanol extracts in this stage the free Containing penicillic acid are washed with 25 ml of water and then by addition neutralized by 20 ml of 8% sodium bicarbonate solution with vigorous stirring. The layers are separated and the aqueous phase at low temperature and Pressure evaporated, leaving the impure sodium salt of 4, 6-dimethyl-a-pyronyl- (5) -penicillin remains as a hygroscopic brown solid, which is finally placed in a vacuum desiccator is dried. The yield is 3.55 g.

Das Produkt inhibiert Staph. Oxford in einer Konzentration von 5 mcg/ml. The product inhibits Staph. Oxford at a concentration of 5 mcg / ml.

Beispiel 2 Verfahren B Natriumsalz von 2, 4, 5-Triphenyl-furyl-(3)-penicillin Eine Lösung von 5, 77 g 2, 4, 5-Triphenyl-p-furoylchlorid in 95 ml trockenem Aceton wird innerhalb von 15 Minuten einer gerührten Lösung von 3, 46 g 6-Aminopenicillansäure in 135 ml 3°/oigem wäßrigem Natriumbicarbonat und 40 ml Aceton zugesetzt. Example 2 Method B Sodium salt of 2,4,5-triphenyl-furyl- (3) -penicillin A solution of 5.77 g of 2,4,5-triphenyl-p-furoyl chloride in 95 ml of dry acetone is a stirred solution of 3.46 g of 6-aminopenicillanic acid within 15 minutes in 135 ml of 3% aqueous sodium bicarbonate and 40 ml of acetone were added.

Die Mischung wird 4 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit 150 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird dann mit 75 ml Äther bedeckt und durch Zusatz von verdünnter Salzsäure auf pH 2 gebracht. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase mit zwei weiteren 50-ml-Anteilen von Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte, die in dieser Stufe die freie Penicillinsäure enthalten, werden dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen und dann mit einer ausreichenden Menge von 8%piger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt und liefern eine neutrale wäßrige Phase von pH 7.The mixture is stirred for 4 hours and then filtered. The filtrate is extracted twice with 150 ml of ether. The aqueous phase is then with 75 ml Covered with ether and brought to pH 2 by adding dilute hydrochloric acid. The layers are separated and the aqueous phase with two more 50 ml portions of ether extracted. The combined ether extracts which in this stage produce the free penicillic acid are washed three times with 25 ml of water and then with a sufficient amount Amount of 8% sodium bicarbonate solution shaken and deliver a neutral aqueous phase of pH 7.

Die neutrale wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und bei niederer Temperatur und Druck abgedampft. Der Rückstand wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 7, 42 g des rohen Natriumsalzes von 2, 4, 5-Triphenyl-furyl-(3)-penicillin als weißes Pulver zurückbleiben. Die kolorimetrische Untersuchung mit Hydroxylamin gegenüber einem Benzylpenicillin-Standard zeigt eine Reinheit von 36°/o.The neutral aqueous layer is separated, washed with ether and evaporated at low temperature and pressure. The residue is over in vacuo Phosphorus pentoxide dried, with 7.42 g of the crude sodium salt of 2, 4, 5-triphenyl-furyl- (3) -penicillin remain as a white powder. The colorimetric examination with hydroxylamine compared to a benzylpenicillin standard shows a purity of 36%.

Das Produkt inhibiert Staph. Oxford in einer Konzentration von 5 mcg/ml, Staph. 1 bei 25 mcg/ml und Staph. 2 bei 25 mcg/ml. The product inhibits Staph. Oxford at a concentration of 5 mcg / ml, Staph. 1 at 25 mcg / ml and Staph. 2 at 25 mcg / ml.

Das in diesem Beispiel verwendete 2, 4, 5-Triphenylp-furoylchlorid wird durch Erwärmen der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid und einer Spur von Pyridin hergestellt, wobei das überschüssige Reagens im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Leichtbenzin umkristallisiert wird. Es entstehen farblose Nadeln vom Schmelzpunkt von 97 bis 98°C. The 2,4,5-triphenylp-furoyl chloride used in this example is made by warming the corresponding acid with thionyl chloride and a trace of Pyridine prepared, the excess reagent evaporated in vacuo and the Residue is recrystallized from mineral spirits. The result is colorless Needles with a melting point of 97 to 98 ° C.

Beispiel 3 Verfahren C Herstellung von 2, 4-Dimethoxy-chinolyl-(3)-penicillin 5, 8 ml Triäthylamin werden einer gerührten Suspension von 4, 66 g 2, 4-Dimethoxy-chinolyl-(3)-carboxylsäure in 30 ml wasserfreiem Chloroform zugesetzt und liefern eine klare gelbe Lösung. Diese wird auf-20°C abgekühlt und 5 Minuten mit einer Lösung von 1, 64 ml Thionylchlorid in 6, 5 ml wasserfreiem Chloroform behandelt. Die Mischung wird 30 Minuten bei-20°C gerührt. Example 3 Method C Preparation of 2,4-dimethoxy-quinolyl- (3) -penicillin 5, 8 ml of triethylamine are a stirred suspension of 4, 66 g of 2,4-dimethoxy-quinolyl- (3) -carboxylic acid added in 30 ml of anhydrous chloroform and give a clear yellow solution. This is cooled to -20 ° C and 5 minutes with a solution of 1.64 ml of thionyl chloride treated in 6.5 ml of anhydrous chloroform. The mixture is 30 minutes at -20 ° C touched.

Die entstehende gelbe Lösung, welche 2, 4-Dimethoxy-chinolyl- (3)-carbonylchlorid enthält, wird innerhalb von 10 Minuten einer gerührten Suspension von 4, 33 g 6-Aminopenicillansäure in 100 ml wasserfreiem Chloroform zugesetzt, welches 2, 9 ml Triäthylamin enthält. Die Mischung wird 3 Stunden gerührt, dann filtriert. Die Lösung wird bei niederer Temperatur und Druck abgedampft und liefert einen braunen gummiartigen Rückstand, der mit 40 ml Wasser und 150 ml Ather geschüttelt wird. The resulting yellow solution, which 2, 4-Dimethoxy-quinolyl- (3) -carbonylchloride contains, within 10 minutes of a stirred suspension of 4.33 g of 6-aminopenicillanic acid added in 100 ml of anhydrous chloroform, which contains 2.9 ml of triethylamine. The mixture is stirred for 3 hours, then filtered. The solution is at lower Evaporated temperature and pressure yielding a brown gummy residue, which is shaken with 40 ml of water and 150 ml of ether.

Der Ätherextrakt wird bei niederer Temperatur und Druck abgedampft und hinterläßt einen blaß- gelben festen Rückstand von 3, 02 g rohem Triäthylaminsalz von 2, 4-Dimethoxy-chinolyl- (3)-penicillin. The ether extract is evaporated at low temperature and pressure and leaves a pale yellow solid residue of 3.02 g of crude triethylamine salt of 2,4-dimethoxy-quinolyl- (3) -penicillin.

Die kolorimetrische Untersuchung mit Hydroxylamin gegenüber einem Benzylpenicillin-Standard zeigt, daß es zu etwa 39°/o rein ist. The colorimetric examination with hydroxylamine versus one Benzylpenicillin standard shows that it is about 39% pure.

Es inhibiert Staph. Oxford in einer Konzentration von 12, 5 mg/ml, den benzylpenicillinresistenten Staph. I bei 25 mcg/ml und den benzylpenicillinresistenten Staph. 2 bei 50 mcg/ml. It inhibits staph. Oxford at a concentration of 12.5 mg / ml, the benzylpenicillin-resistant staph. I at 25 mcg / ml and the benzylpenicillin resistant Staph. 2 at 50 mcg / ml.

Die 2, 4-Dimethoxychinolyl-(3)-carboxylsäure vom Schmelzpunkt 151 bis 153°C wird durch Einwirkung von Natriummethylat in Methanol auf 2, 4-Dichlorchinolyl- (3)-carboxylsäureäthylester und anschließende Verseifung hergestellt. 2,4-Dimethoxyquinolyl- (3) -carboxylic acid of melting point 151 up to 153 ° C by the action of sodium methylate in methanol on 2, 4-dichloroquinolyl (3) ethyl carboxylate and subsequent saponification.

In der Tabelle I ist eine Reihe von Säurechloriden zusammengestellt, von denen jedes mit-6-Aminopenicillansäure nach dem angegebenen Verfahren umgesetzt wird. Die antibiotische Wirksamkeit gegen drei verschiedene Stämme von Staphylococcus wird als » minimale Inhibitorkonzentration « (M. I. C.) ausgedrückt. Am Ende der Tabelle sind entsprechende Angaben für Penicillin G und a-Furylpenicillin zum Vergleich wiedergegeben. Von den drei Stämmen ist nur Staph. Oxford hochempfindlich gegenPenicillinG, jedoch sind alle drei Stämme gegen viele der neuen Penicilline empfindlich. Staph. 1 und Staph. 2 produzieren Penicillinase. A number of acid chlorides are listed in Table I, each of which reacted with-6-aminopenicillanic acid according to the specified procedure will. The antibiotic activity against three different strains of Staphylococcus is expressed as the "minimum inhibitor concentration" (M.I.C). At the end of The table shows the corresponding data for penicillin G and a-furylpenicillin for comparison reproduced. Of the three tribes, only Staph is. Oxford highly sensitive to penicillinG, however, all three strains are sensitive to many of the new penicillins. Staph. 1 and Staph. 2 produce penicillinase.

Tabelle I M. I. C. in mcglml Säurechlorid Penidllin | Ver-, an Penidllin I Staph. Staph. Staph. Oxford 1 2 2, 4, 5-Trimethyl-ß-furoylchlorid 2, 4, 5-Trimethyl-furyl- (3)- B 0, 6 125 125 4, 5-Dimethyl-2-phenyl-ß-furoyl-4, 5-Dimethyl-2-phenyl-furyl-(3)-A 1, 25 6, 0 5, 0 chlorid 4-Brom-2, 5-dimethyl-p-thenoyl- 4-Brom-2, 5-dimethyl-thienyl- (3)- A 0, 6 62, 5 62, 5 chlorid 2-Carbäthoxy-3, 5-dimethylpyrrol-2-Carbãthoxy-3, 5-dimethyl-A 1, 25-- (4)-carbonylchlorid pyrryl- (4)- 5-Methyl-3-phenyl-isoxazol-5-Methyl-3-phenyl-i§oxazolyl- (4)- B 0, 25 1, 25 1, 25 (4)-carbonylchlorid 3, 5-Diphenyl-isoxazol- (4)-carbonyl- 3, 5-Diphenyl-isoxazolyl- (4)- B 2, 5 5, 0 6, 25 chlorid 3-Methyl-5-phenyl-isoxazol-3-Methyl-5-phenyl-isoxazolyl- (4)- B 0, 1 1, 25 1, 25 (4)-carbonylchlorid 3, 5-Dimethyl-isoxazol- (4)-carbonyl- 3, 5-Dimethyl-sioxazolyl- (4)- B 0, 25-- chlorid 5-Benzyl-3-methyl-sioxazol-5-Benzyl-3-methyl-isoxazolyl- (4)- B 0, 5-- (4)-carbonylchlorid 3-Methyl-5-styryl-isoxazol-3-Methyl-5-styryl-isoxazolyl-(4)-B 0, 1 2, 5 1, 25 (4)-carbonylchlorid 5-tert.-Butyl-3-phenyl-isoxazol-5-tert.-Butyl-3-phenyI-isoxazolyl- (4)- B 5, 0 12, 5 12, 5 (4)-carbonylchlorid 5-(ß-Furyl)-3-methyl-isoxazol-5-(2-Furyl)-3-methyl-isoxazolyl-(4)-B 0, 1 2, 5 2, 5 (4)-carbonylchlorid 3-Methyl-5- [3', 5'-dimethyl-4'-isoxa- 3-Methyl-5- [3', 5'-dimethyl-isoxa- B 1, 25 2, 5 5, 0 zolyl- (4)]-isoxazol- (4)-carbonyl- zolyl- (4j]-isoxazolyl- (4)- chlorid 3-Methyl-5-(ßthienyl)-isoxazol-3-Methyl-5-(ßthienyl)-isoxa-B 0, 25 1, 25 1, 25 (4)-carbonylchlorid zolyl- (4)- 3-(p-Chlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-3-(p-Chlorphenyl)-5-methyl-isoxa-B 0, 02 0, 5 0, 25 (4)-carbonylchlorid zolyl- (4)- (Fortsetzung)-* M. I. C. in mcg/ml Säurechlorid Penicillin Ver-an PeniciUin fahren Staph. Staph. Staph. Oxford 1 2 5- (p-Chlorphenyl)-3-methyl-isoxazol- 5- (p-Chlorphenyl)-3-methyl-isoxa- B 0, 02 0, 5 0, 25 (4)-carbonylchlorid zolyl- (4)- 3-Methyl-5- (o-nitrophenyl)-isoxazol- 3-Methyl-5- (o-nitrophenyl)-isoxa- B 0, 1 1, 25 0, 5 (4)-carbonylchlorid zolyl- (4)- 3-Methyl-5-methylmercapto-isoxazol-3-Methyl-5-methyhmercapto-isoxa-A 0, 2 125 125 (4)-carbonylchlorid zolyl- (4)- 1, 3, 5-Triphenyl-pyrazol- (4)-carbonyl- 1, 3, 5-Triphenyl-pyrazolyl- (4)- A 12, 5 50, 0 62, 5 chlorid 3, 5-Dimethyl-l-phenyl-pyrazol- 3, 5-Dimethyl-l-phenyl-pyrazolyl- (4)- B 0, 5-- (4)-carbonylchlorid 1, 5-Dimethyl-3-phenyl-pyrazol- 1, 5-Dimethyl-3-phenyl-pyrazolyl- (4)- A 1, 25 5, 0 5, 0 (4)-carbonylchlorid 2, 4-Dichlor-6-methyl-pyridin- 2, 4-Dichlor-6-methyl-pyridyl- (3)- B 6, 0 125 125 (3)-carbonylchlorid 2, 4-Dimethoxy-6-methyl-pyridin- 2, 4-Dimethoxy-6-methyl-pyridyl- (3)- C 6, 0 25, 0 25, 0 (3)-carbonylchlorid 2-Diäthylamino-4, 6-dimethyl-2-DiäthylaminoX, 6-dimethyl-C 5, 0-- pyrimidin- (5)-carbonylchlorid pyrimidyl- (5)- 4, 6-Dimethyl-2-methoxypynmidin-4, 6-Dimethyl-2-methoxy-C 12, 5 125 125 (5)-carbonylchlorid pyrimidyl- (5)- 4, 6-Dimethoxypyrimidin- 4, 6-Dimethoxy-pyrimidyl- (5)- A 2, 5 6, 25 6, 25 (5)-carbonylchlorid 4-Chlor-6-methoxypyrimidin-4-Chlor-6-methoxy-pyrimidyl- (5)- A 0, 5 25, 0 12, 5 (5)-carbonylchlorid 2-Äthylbenzofuran-(3)-carbonyl-2-Äthyl-benzifuryl-(3)-B 0, 1-- chlorid 1, 2-Dimethylindol- (3)-carbonyl- 1, 2-Dimethyl-indolyl- (3)- A 0, 5 50, 0 50, 0 chlorid 2, 4-Dichlorchinolin- (3)-carbonyl- 2, 4-Dichlor-chinolyl- (3)- B 2, 5 12, 5 12, 5 chlorid 3-Athoxy 1, 25 5, 0 5, 0 (4)-carbonylchlorid 2-Äthyl-3-methoxy-chinolin-2-Äthyl-3-methoxy-chinolyl- (4)- C 2, 5 25, 0 12, 5 (4)-carbonylchlorid 3, 7-Dimethoxy-cumarin- 3, 7-Dimethoxy-cumarinyl- (4)- A 0, 6 25, 0 12, 5 (4)-carbonylchlorid' Acridin- (9)-carbonylchlorid Acridyl- (9)- A 2, 5 12, 5 12, 5 Penicillin G be-0, 005 50, 0 50, 0 kannt -Furyl- (2)- be-0, 5 250 250 kannt Beispiel 4 Die folgenden Penicilline werden durch Umsetzung der genannten Säuren mit 6-Aminopenicillansäure Säure 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 3-m-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 3- (2, 4-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 3-(3, 4-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure 3-p-Tolyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 3-m-Nitrophenyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 3-p-Nitrophenyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure mit Hilfe des Säurechlorides oder eines anderen geeigneten Zwischenprodukteg in Übereinstimmung mit Verfahren A, B oder C hergestellt : Penicillin 1. 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 2. 3-m-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3. 3- (2, 4-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 4. 3- (3, 4-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 5. 3-p-Tolyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 6. 3-m-Nitrophenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 7. 3-p-Nitrophenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin Säure (Fortsetzung) Penicillin 3-p-Bromphenyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 8. 3-p-Bromphenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-p-Fluorphenyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 9. 3-p-Fluorphenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-p-Methoxyphenyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxyl- 10. 3-p-Methoxyphenyl-5-methyl-isoxazolylsäure (4)-penicillin 3-a-Naphthyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 11. 3-a-Naphthyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-Phenyl-5-äthyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure 12. 3-Phenyl-5-äthyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 3-p-Chlorphenyl-5-äthyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure 13. 3-p-Chlorphenyl-5-äthyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 3-Phenyl-5-isopropyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 14. 3-Phenyl-5-isopropyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-Methyl-5-o-chlorphenyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure 15. 3-Methyl-5-o-chlorphenyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 3-Methyl-5-p-bromphenyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 16. 3-Methyl-5-p-bromphenyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-Methyl-5-o-jodphenyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure 17. 3-Methyl-5-o-jodphenyl-isoxazyl-(4)-penicillin 3-Methyl-5- (2, 4-dichlorphenyl)-isoxazol- (4)-carboxyl- 18. 3-Methyl-5- (2, 4-dichlorphenyl)-isoxazolylsäure (4)-penicillin 3-Methyl-5-p-tolyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure 19. 3-Methyl-5-p-tolyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 3-Methyl-5-m-nitrophenyl-isoxazolyl- (4)-carboxyl- 20. 3-Methyl-5-m-nitrophenyl-isoxazolyl- (4)-penicillin säure 3-Methyl-5-p-nitrophenyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 21. 3-Methyl-5-p-nitrophenyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-Methyl-5-p-methoxyphenyl-isoxazol- (4)-carboxyl- 22. 3-Methyl-5-p-methoxyphenyl-isoxazolylsäure (4)-penicillin 3-Methyl-5- (2, 6-dimethoxyphenyl)-isoxazol- 23. 3-Methyl-5- (2, 6-dimethoxyphenyl)-isoxazolyl-(4)-carboxylsäure (4)-penicillin 3-Methyl-5-p-methylsulfonylphenyl-isoxazol-24. 3-Methyl-5-p-methylsulfonylphenyl-isoxazolyl-(4)-carboxylsäure (4)-penicillin 3-Methyl-5-p-fluorphenyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 25. 3-Methyl-5-p-fluorphenyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-Äthyl-5-phenyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure 26. 3-Äthyl-5-phenyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 3-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 27. 3-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-Methyl-5-cyclohexyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 28. 3-Methyl-5-cyclohexyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-α-Furyl-5-methyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure 29. 3-α-Furyl-5-methyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 3-a-Thienyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 30. 3-a-Thienyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin Die Wirksamkeit der vorstehend angeführten Penicilline gegenüber Staph. Oxford sowie drei verschiedenen resistenten Stämmen ergibt sich aus der nachstehenden Tabelle II, in welcher außerdem die Schmelzpunkte der betreffenden, in der Seitenkette gebundenen Säuren angegeben sind.Table I. MIC in mcglml Acid chloride penidllin | Ver, to Penidllin I staph. Staph. Staph. Oxford 1 2 2, 4, 5-trimethyl-β-furoyl chloride 2, 4, 5-trimethyl-furyl- (3) - B 0, 6 125 125 4,5-Dimethyl-2-phenyl-β-furoyl-4,5-Dimethyl-2-phenyl-furyl- (3) -A 1, 25 6, 0 5, 0 chloride 4-bromo-2, 5-dimethyl-p-thenoyl-4-bromo-2, 5-dimethyl-thienyl- (3) - A 0, 6 62, 5 62, 5 chloride 2-carbethoxy-3, 5-dimethylpyrrole-2-carbethoxy-3, 5-dimethyl-A 1, 25-- (4) -carbonyl chloride pyrryl- (4) - 5-methyl-3-phenyl-isoxazole-5-methyl-3-phenyl-i§oxazolyl- (4) - B 0.25.1.25.1.25 (4) carbonyl chloride 3, 5-Diphenyl-isoxazol- (4) -carbonyl- 3, 5-Diphenyl-isoxazolyl- (4) - B 2, 5 5, 0 6, 25 chloride 3-methyl-5-phenyl-isoxazol-3-methyl-5-phenyl-isoxazolyl- (4) - B 0, 1 1, 25 1, 25 (4) carbonyl chloride 3, 5-dimethyl-isoxazol- (4) -carbonyl- 3, 5-dimethyl-sioxazolyl- (4) - B 0.25-- chloride 5-benzyl-3-methyl-sioxazole-5-benzyl-3-methyl-isoxazolyl- (4) - B 0, 5-- (4) carbonyl chloride 3-methyl-5-styryl-isoxazole-3-methyl-5-styryl-isoxazolyl- (4) -B 0, 1 2, 5 1, 25 (4) carbonyl chloride 5-tert-butyl-3-phenyl-isoxazole-5-tert-butyl-3-phenyl-isoxazolyl- (4) - B 5, 0 12, 5 12, 5 (4) carbonyl chloride 5- (β-furyl) -3-methyl-isoxazol-5- (2-furyl) -3-methyl-isoxazolyl- (4) -B 0, 1 2, 5 2, 5 (4) carbonyl chloride 3-methyl-5- [3 ', 5'-dimethyl-4'-isoxa-3-methyl-5- [3', 5'-dimethyl-isoxa-B 1, 25 2, 5 5, 0 zolyl- (4)] - isoxazol- (4) -carbonyl- zolyl- (4j] -isoxazolyl- (4) - chloride 3-methyl-5- (ßthienyl) -isoxazole-3-methyl-5- (ßthienyl) -isoxa-B 0.25 1.25 1.25 (4) carbonyl chloride zolyl (4) - 3- (p-Chlorophenyl) -5-methyl-isoxazol-3- (p-Chlorophenyl) -5-methyl-isoxa-B 0.02 0.50, 25 (4) carbonyl chloride zolyl (4) - (Continuation)-* MIC in mcg / ml Acid Chloride Penicillin Ver-an PeniciUin drive staph. Staph. Staph. Oxford 1 2 5- (p-Chlorophenyl) -3-methyl-isoxazole- 5- (p-Chlorophenyl) -3-methyl-isoxa-B 0.02 0.50, 25 (4) carbonyl chloride zolyl (4) - 3-methyl-5- (o-nitrophenyl) -isoxazole-3-methyl-5- (o-nitrophenyl) -isoxa-B 0.1 1, 25 0.5 (4) carbonyl chloride zolyl (4) - 3-methyl-5-methylmercapto-isoxazole-3-methyl-5-methyhmercapto-isoxa-A 0.2 125 125 (4) carbonyl chloride zolyl (4) - 1, 3, 5-triphenyl-pyrazol- (4) -carbonyl- 1, 3, 5-triphenyl-pyrazolyl- (4) - A 12, 5 50, 0 62, 5 chloride 3, 5-dimethyl-l-phenyl-pyrazole- 3, 5-dimethyl-l-phenyl-pyrazolyl- (4) - B 0, 5-- (4) carbonyl chloride 1, 5-dimethyl-3-phenyl-pyrazole-1, 5-dimethyl-3-phenyl-pyrazolyl- (4) - A 1, 25 5, 0 5, 0 (4) carbonyl chloride 2,4-dichloro-6-methyl-pyridine-2, 4-dichloro-6-methyl-pyridyl- (3) - B 6, 0 125 125 (3) carbonyl chloride 2,4-Dimethoxy-6-methyl-pyridine-2, 4-dimethoxy-6-methyl-pyridyl- (3) - C 6, 0.25, 0.25, 0 (3) carbonyl chloride 2-diethylamino-4, 6-dimethyl-2-diethylaminoX, 6-dimethyl-C 5, 0-- pyrimidine (5) carbonyl chloride pyrimidyl (5) - 4,6-Dimethyl-2-methoxypynmidine-4, 6-dimethyl-2-methoxy-C 12, 5 125 125 (5) carbonyl chloride pyrimidyl (5) - 4,6-dimethoxypyrimidine-4, 6-dimethoxypyrimidyl- (5) - A 2, 5 6, 25 6, 25 (5) carbonyl chloride 4-chloro-6-methoxypyrimidine-4-chloro-6-methoxy-pyrimidyl- (5) - A 0, 5 25, 0 12, 5 (5) carbonyl chloride 2-Ethylbenzofuran- (3) -carbonyl-2-ethylbenzifuryl- (3) -B 0, 1-- chloride 1,2-Dimethylindole- (3) -carbonyl- 1,2-dimethylindolyl- (3) - A 0.5 50, 0 50, 0 chloride 2,4-dichloroquinoline- (3) -carbonyl- 2, 4-dichloro-quinolyl- (3) - B 2, 5 12, 5 12, 5 chloride 3-ethoxy 1, 25 5, 0 5, 0 (4) carbonyl chloride 2-ethyl-3-methoxy-quinoline-2-ethyl-3-methoxy-quinolyl- (4) - C 2, 5 25, 0 12, 5 (4) carbonyl chloride 3, 7-Dimethoxy-coumarin-3, 7-dimethoxy-coumarinyl- (4) - A 0, 6 25, 0 12, 5 (4) carbonyl chloride ' Acridine (9) carbonyl chloride Acridyl (9) - A 2, 5 12, 5 12, 5 Penicillin G be-0, 005 50, 0 50, 0 knows -Furyl- (2) - be-0.5 250 250 knows Example 4 The following penicillins are obtained by reacting the acids mentioned with 6-aminopenicillanic acid 3-o-chlorophenyl-5-methyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 3-m-chlorophenyl-5-methyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 3- (2, 4-dichlorophenyl) -5-methyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 3- (3, 4-dichlorophenyl) -5-methyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 3-p-tolyl-5- methyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 3-m-nitrophenyl-5-methyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 3-p-nitrophenyl-5-methyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid with the help of the acid chloride or another suitable intermediatesg prepared in accordance with method A, B or C: penicillin 1. 3-o-chlorophenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 2. 3-m-chlorophenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4) penicillin 3. 3- (2, 4-dichlorophenyl) -5-methyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 4. 3- (3, 4-dichlorophenyl) -5-methyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 5. 3-p-Tolyl-5-methyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 6. 3-m-nitrophenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 7. 3-p-nitrophenyl-5-m ethyl-isoxazolyl- (4) -penicillin acid (continued) penicillin 3-p-bromophenyl-5-methyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 8. 3-p-bromophenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 3-p-fluorophenyl-5-methyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 9. 3-p-fluorophenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 3-p-methoxyphenyl-5-methyl-isoxazole- (4 ) -carboxyl- 10. 3-p-methoxyphenyl-5-methyl-isoxazolylic acid (4) -penicillin 3-α-naphthyl-5-methyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 11. 3-α-naphthyl-5-methyl -isoxazolyl- (4) -penicillin 3-phenyl-5-ethyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 12. 3-phenyl-5-ethyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 3-p-chlorophenyl-5-ethyl- isoxazole- (4) -carboxylic acid 13. 3-p-chlorophenyl-5-ethyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 3-phenyl-5-isopropyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 14. 3-phenyl-5-isopropyl -isoxazolyl- (4) -penicillin 3-methyl-5-o-chlorophenyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 15. 3-methyl-5-o-chlorophenyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 3-methyl-5- p-Bromophenyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 16. 3-Methyl-5-p-bromophenyl-isoxazolyl- (4) -penici llin 3-methyl-5-o-iodophenyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 17.3-methyl-5-o-iodophenyl-isoxazyl- (4) -penicillin 3-methyl-5- (2,4-dichlorophenyl) -isoxazole- (4) -carboxyl- 18. 3-Methyl-5- (2,4-dichlorophenyl) -isoxazolylic acid (4) -penicillin 3-methyl-5-p-tolyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 19. 3-methyl-5-p-tolyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 3-methyl-5-m-nitrophenyl-isoxazolyl- (4) -carboxyl- 20. 3-methyl-5-m-nitrophenyl-isoxazolyl- ( 4) -penicillic acid 3-methyl-5-p-nitrophenyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 21. 3-methyl-5-p-nitrophenyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 3-methyl-5-p-methoxyphenyl -isoxazole- (4) -carboxyl- 22. 3-methyl-5-p-methoxyphenyl-isoxazolylic acid (4) -penicillin 3-methyl-5- (2,6-dimethoxyphenyl) -isoxazole- 23. 3-methyl-5 - (2,6-Dimethoxyphenyl) -isoxazolyl- (4) -carboxylic acid (4) -penicillin 3-methyl-5-p-methylsulfonylphenyl-isoxazole-24. 3-methyl-5-p-methylsulfonylphenyl-isoxazolyl- (4) -carboxylic acid (4) -penicillin 3-methyl-5-p-fluorophenyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 25. 3-methyl-5-p-fluorophenyl -isoxazolyl- (4) -penicillin 3-ethyl-5-phenyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 26. 3-ethyl-5-phenyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 3-tert-butyl-5-methyl -isoxazole- (4) -carboxylic acid 27. 3-tert-butyl-5-methyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 3-methyl-5-cyclohexyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 28. 3-methyl-5 -cyclohexyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 3-α-furyl-5-methyl-isoxazole- (4) -carboxylic acid 29.3-α-furyl-5-methyl-isoxazolyl- (4) -penicillin 3-a- Thienyl-5-methyl-isoxazol- (4) -carboxylic acid 30. 3-α-Thienyl-5-methyl-isoxazolyl- (4) -penicillin The effectiveness of the above penicillins against Staph. Oxford and three different resistant strains can be found in Table II below, in which the melting points of the relevant acids bound in the side chain are also given.

Tabelle II Minimale Inhibitorkonzentration Peni- Schmelzpunkt in mcg/ml cillin der Säure Staph. Staph. Staph. Staph. Nr. °C Oxford 1 2 3 1 195 bis 196 0,1 1,25 - 0,5 2 174 bis 175 0, 25 1, 25-0, 5 3 207 bis 208 0, 1 1, 25-1, 25 4 239 bis 240 0, 1 1, 25 ~ 0, 5 5 206 bis 207 0, 12 1, 25-0, 5 6 203 bis 204 0, 2 1, 25-0, 5 7 237 bis 239 0, 12 1, 25-1, 25 8 219 bis 220 0,25 - 0,5 1,25 9 203 bis 204 0,1 - 0,5 0,5 10 192 bis 193 0,12 - 1,25 1,25 11 182 bis 183 0,5 - 2,5 1,25 12 154 bis 155 0,12 - 1,25 1,25 13 187 bis 188 0, 25-1, 25 0, 5 14 177 bis 178 0, 5-1, 25 1, 25 15 159 bis 1600, 10, 5-j- Minimale Inhibitorkonzentration Peni- Schmelzpunkt in mcg/ml cillin der Säure Staph. Staph. Staph. Staph. Nr. °C Oxford 2 3 16 195 0,1 0,5 - 0, 5 17 170 bis 172 0, 05 0, 5-0, 5 18 198 0,1 1,25 - - 19 185 0,1 1,25 - 0, 25 20 183 bis 184 0, 5 1, 25-1, 25 21 226 bis 227 0,12 1,25 - 0, 5 22 178 bis 180 0,12 1,25 - 0, 5 23 192 bis 193 1,25 5 - 2, 5 24 198 bis 200 0, 25 2, 5-2, 5 25 191 bis 192 0, 25-1, 25 0, 5 26 178 bis 179 0, 25 1, 25-0, 5 27 98 0,1 - 5 5 28 164 bis 167 0,05 - 25 5 29 219 bis 220 0, 1-1, 25 1, 25 30 173 bis 174 0, 1-2, 5 1, 25 Beispiel 5 Die folgenden Chinolylpenicilline werden durch Umsetzung der genannten Säuren mit 6-Aminopenicillansäure mit Hilfe des Säurechlorids oder eines anderen geeigneten Zwischenproduktes entsprechend dem Verfahren A, B oder C hergestellt : Säure 3-Phenyl-chinolin- (4)-carboxylsäure 3-Äthoxy-chiriolin-(4)-carboxylsäure 2-Methyl-3-methoxy-chinolin- (4)-carboxylsäure 2-Methyl-3-n-propoxy-chinolin- (4)-carboxylsäure Auch in diesem Fall wurde die antibakterielle Wirkung geprüft und der Schmelzpunkt der in die Seitenketten eingebauten Säuren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.Table II Minimal inhibitor concentration Penis melting point in mcg / ml cillin of acid Staph. Staph. Staph. Staph. No. ° C Oxford 1 2 3 1 195 to 196 0.1 1.25 - 0.5 2 174 to 175 0, 25 1, 25-0, 5 3 207 to 208 0, 1 1, 25-1, 25 4 239 to 240 0, 1 1, 25 ~ 0.5 5 206 to 207 0, 12 1, 25-0, 5 6 203 to 204 0, 2 1, 25-0, 5 7 237 to 239 0, 12 1, 25-1, 25 8 219 to 220 0.25 - 0.5 1.25 9 203 to 204 0.1 - 0.5 0.5 10 192 to 193 0.12 - 1.25 1.25 11 182 to 183 0.5 - 2.5 1.25 12 154 to 155 0.12 - 1.25 1.25 13 187 to 188 0, 25-1, 25 0, 5 14 177 to 178 0, 5-1, 25 1, 25 15 159 to 1600, 10, 5-j- Minimal inhibitor concentration Penis melting point in mcg / ml cillin of acid Staph. Staph. Staph. Staph. No. ° C Oxford 2 3 16 195 0.1 0.5 - 0.5 17 170 to 172 0.05 0.5-0.5 18 198 0.1 1.25 - - 19 185 0.1 1.25 - 0.25 20 183 to 184 0, 5 1, 25-1, 25 21 226 to 227 0.12 1.25 - 0.5 22 178 to 180 0.12 1.25 - 0.5 23 192 to 193 1.25 5 - 2.5 24 198 to 200 0, 25 2, 5-2, 5 25 191 to 192 0, 25-1, 25 0, 5 26 178 to 179 0, 25 1, 25-0, 5 27 98 0.1 - 5 5 28 164 to 167 0.05 - 25 5 29 219 to 220 0, 1-1, 25 1, 25 30 173 to 174 0, 1-2, 5 1, 25 Example 5 The following quinolyl penicillins are prepared by reacting the acids mentioned with 6-aminopenicillanic acid with the aid of the acid chloride or another suitable intermediate according to process A, B or C: Acid 3-phenyl-quinoline- (4) -carboxylic acid 3-ethoxy- chiriolin- (4) -carboxylic acid 2-methyl-3-methoxy-quinoline- (4) -carboxylic acid 2-methyl-3-n-propoxy-quinoline- (4) -carboxylic acid In this case too, the antibacterial effect was tested and the Melting point of the acids built into the side chains determined. The results are shown in Table IV.

Tabelle III Minimale Inhibitorkonzentration Peni- Schmelzpunkt in mcg/ml cillin der Säure Nr. c Staph. Staph. Staph. Staph. 'oxfords 2 3 1 266 bis 268 2, 5 5 ~ ~ 2 205 bis 206 0, 5-2, 5 2, 5 3 232 bis 233 0,5 12,5 - 5 4 223 2,5 5 - 12, 5 Viele der neuen Penicilline nach der vorliegenden Erfindung besitzen die günstige Eigenschaft, daß sie gegenüber Säuren verhältnismäßig stabil und daher zur oralen Eingabe geeignet sind. Als Maß für diese Beständigkeit wird die Halbwertszeit der verschiedenen neuen Penicilline, gelöst in 50%igem wäßrigem Äthanol bei einem pH-Wert von 1,3 und 35°C bestimmt und mit entsprechenden Werten für Penicillin G und Penicillin V in Tabelle IV verglichen.Table III Minimal inhibitor concentration Penis melting point in mcg / ml cillin of acid No. c Staph. Staph. Staph. Staph. 'oxfords 2 3 1 266 to 268 2, 5 5 ~ ~ 2 205 to 206 0, 5-2, 5 2, 5 3,232 to 233 0.5 12.5 - 5 4 223 2.5 5 - 12.5 Many of the new penicillins according to the present invention have the beneficial property that they are relatively stable to acids and are therefore suitable for oral administration. As a measure of this resistance, the half-life of the various new penicillins, dissolved in 50% aqueous ethanol at a pH of 1.3 and 35 ° C., is determined and compared with the corresponding values for penicillin G and penicillin V in Table IV.

Die Beständigkeit der unten aufgeführten Penicilline gegen Säuren kann zweckmäßig mit der von Penicillin V verglichen werden und ist weitaus größer als die von Penicillin G.The resistance of the penicillins listed below to acids can be conveniently compared to that of penicillin V and is much larger than that of penicillin G.

Tabelle IV Halbwerts- Penicilline zeit bei pH 1, 3 und 35°C 3-Phenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)- 160 Minuten 3-Methyl-5-phenyl-isoxazolyl- (4)- 160 Minuten 3-p-Chlorphenyl-5-methyl-isoxa-150 Minuten zolyl- (4)- 2, 4-Dichlor-6-methyl-pyridyl- (3)- 10 Stunden 3-Äthoxy-2-methyI-chinoJyI- (4)- 10 Stunden 3, 7-Dimethoxy-cumarinyl- (4)- 10 Stunden Penicillin V 160 Minuten Penicillin G 3112 Minuten In der nachstehenden Tabelle V wird die Stabilität einiger der neuen Penicilline mit derjenigen von Penicillin G verglichen, wobei nicht nur die Säurebeständigkeit, sondern auch die Stabilität gegenüber Penicillin 1. 3-Phenyl-chinolyl- (4)-penicillin 2. 3-Äthoxy-chinolyl-(4)-penicillin 3. 2-Methyl-3-methoxy-chinolyl- (4)-penicillin 4. 2-Methyl-3-n-propoxy-chinolyl- (4)-penicillin Penicillinase geprüft worden ist. Aus den mitgeteilten Werten ergeben sich die überlegenen Eigenschaften der neuen Penicilline.Table IV Half-life Penicillins time at pH 1, 3 and 35 ° C 3-phenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4) - 160 minutes 3-methyl-5-phenyl-isoxazolyl- (4) - 160 minutes 3-p-chlorophenyl-5-methyl-isoxa-150 minutes zolyl- (4) - 2,4-dichloro-6-methyl-pyridyl- (3) - 10 hours 3-ethoxy-2-methyI-quinoJyI- (4) - 10 hours 3, 7-dimethoxy-coumarinyl- (4) - 10 hours Penicillin V 160 minutes Penicillin G 3112 minutes In the following table V the stability of some of the new penicillins is compared with that of penicillin G, whereby not only the acid resistance, but also the stability to penicillin 1. 3-phenyl-quinolyl- (4) -penicillin 2. 3-ethoxy- quinolyl- (4) -penicillin 3. 2-methyl-3-methoxy-quinolyl- (4) -penicillin 4. 2-methyl-3-n-propoxy-quinolyl- (4) -penicillin penicillinase has been tested. The values reported show the superior properties of the new penicillins.

Tabelle V Stabilität gegenüber Penicillin B. cereus Staph. Säurel) Penicilli-Penicilli- nase2) nase9-) 2, 4, 5-Trimethyl-furyl- (3)- 0, 3 25 2, 5 4-Brom-2, 5-dimethyl-I stabil 7 thienyl- (3)- 2-Carbäthoxy-3, 5-di- 2 36 3 methyl-pyrryl- (4)- 3, 5-Dimethyl-isoxa-1 3 1 zolyl- (4)- 5-Benzyl-3-methyl-isoxa-2 7 1 zolyl- (4)- 3-Methyl-5-methyl-1, 5 7 2 mercapto-isoxazolyl- (4)- 1, 3, 5-Triphenyl-pyr- 3 stabil stabil azolyl- (4)- 3, 5-Dimethyl-1-phenyl- 1 20 2 pyrazolyl- (4)- 2, 4-Dichlor-6-methyl- 3, 5 16 7 pyridyl- (3)- 2-Diäthylamino-4, 6-di- 4 24 5 methyl-pyrimidyl- (5)- 4, 6-Dimethyl-2-meth- > 5 18 5 oxy-pyrimidyl- (5)- 2-Äthyl-benzfuryl-(3)-2 17 1 1, 2-Dimethyl-indolyl-(3)- un- stabil 2 löslich Penicillin G < 0, 1 1 1 1) Die Ergebnisse sind ausgedrückt als Halbwertzeit in Stunden bei einem pH-Wert von 2 und einer Temperatur von 35°C 2) Die angegebenen Zahlenwerte sind ein Maß für die relative Bestandigkeit im Vergleich zu Penicillin G. So bedeutet ein Zahlenwert von 25, daß das betreffende Penicillin durch die Penicillinase nur mit einer Geschwindigkeit inaktiviert wurde, welche ll25 der Inaktivierungsgeschwindigkeit für Penicillin G betrug.Table V Stability towards Penicillin B. cereus Staph. Acid) penicilli-penicilli- nose2) nose9-) 2, 4, 5-trimethyl-furyl- (3) - 0, 3 25 2, 5 4-bromo-2, 5-dimethyl-I stable 7 thienyl- (3) - 2-carbethoxy-3,5-di-2 36 3 methyl-pyrryl- (4) - 3, 5-dimethyl-isoxa-1 3 1 zolyl- (4) - 5-Benzyl-3-methyl-isoxa-2 7 1 zolyl- (4) - 3-methyl-5-methyl-1,57 2 mercapto-isoxazolyl- (4) - 1, 3, 5-triphenyl-pyr- 3 stably stable azolyl- (4) - 3,5-dimethyl-1-phenyl-1 20 2 pyrazolyl- (4) - 2,4-dichloro-6-methyl-3, 5 16 7 pyridyl (3) - 2-diethylamino-4, 6-di- 4 24 5 methyl-pyrimidyl- (5) - 4,6-dimethyl-2-meth-> 5 18 5 oxy-pyrimidyl- (5) - 2-ethyl-benzfuryl- (3) -2 17 1 1, 2-dimethyl-indolyl- (3) - unstable 2 soluble Penicillin G <0.1 1 1 1) The results are expressed as the half-life in hours at a pH value of 2 and a temperature of 35 ° C. 2) The numerical values given are a measure of the relative stability in comparison to penicillin G. A numerical value of 25 means that the penicillin in question was inactivated by penicillinase only at a rate which was 1125 the rate of inactivation for penicillin G.

Claims

PATENT CLAIM: 1. Process for the production of new penicillins of the general formula and their nontoxic salts, in which Z represents the radical of a heterocyclic ring system optionally substituted by alkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, dialkylamino or heterocyclically substituted, and Ri and R2 are identical or different and each represent an alkyl, aryl, acyl , Aralkyl, styryl, cycloalkyl, a heterocyclic, an alkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkylthio ,. Arylthio or an aralkylthio group, which can be substituted by halogen atoms, alkyl, alkoxy or nitro groups, or a halogen atom, or R 1 or R 2 can form part of a ring system condensed with the Z-containing ring, characterized in that in an 6-aminopenicillanic acid or a liquid containing 6-aminopenicillanic acid is known to react with an acid chloride, bromide, anhydride or a mixed anhydride which is different from a carboxylic acid of the general formula derived, and optionally converted the product of general formula I into its salt.

2. Modification of the method according to claim 1, characterized in that that one uses one of its neutral salts instead of 6-aminopenicillanic acid.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized marked that one the reaction in the presence of an anhydrous solvent and an organic one Base performs.

Publications considered: Announced documents of Belgian patent No. 569 728.