-
Verfahren zur Herstellung von 20 a-Yohimbanderivaten Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 20x-Yohimbanderivaten der allgemeinen
Formel
in der R3 ein Wasserstoff oder Chloratom oder einen Methoxy- oder Methylrest und
einer der Reste R,., R2 und R4 ein Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe
darstellt und zwei der Reste R,, R2 und R4 die gleiche Bedeutung wie R3 besitzen.
-
Diese Verbindungen gehören zu den physiologisch wirksamen Produkten
der Reserpinreihe und besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere
wirken sie blutdruckerniedrigend.
-
Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäß erhältlichen
Verbindungen hat deren Überlegenheit gegenüber Reserpin ergeben. Die Toxizitäten
aller erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind wesentlich geringer als die
Toxizität des Reserpins, und die bei Reserpin zu beobachtenden Nebenwirkungen, insbesondere
Appetitverlust, Abmagerung, aktive Hyperämie der Schleimhäute, und zwar insbesondere
der Nasenschleimhäute, und Verdauungsbeschwerden treten kaum auf. Die Eigenschaften
der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind speziellen Verwendungszwecken
angepaßt, indem einzelne Wirkungen im Vergleich zu Reserpin stärker ausgeprägt sind
oder zurückgedrängt wurden.
-
Die folgenden Tabellen geben die physiologischen Wirkungen sowie Toxizitäten
von erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen im Vergleich zu Reserpin wieder.
-
Zusammenfassung der physiologischen Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen
Verbindungen a) Wirkung analog der des Reserpins, jedoch schwächere neurodepressive
Wirkung 9,10-Dimethoxyreserpin 11,12-Dichlordeserpidin 9-Chlor-12-methoxydeserpidin
11-Chlor-12-methoxydeserpidin b) Schwache oder keine sedative Wirkung, jedoch ausgeprägte
hypotensive Wirkung 12-Methyldeserpidin (zwei- bis viermal stärker blutdrucksenkende
Wirkung als Reserpin bei i. p. Verabreichung und fünfmal stärkere Wirkung bei oraler
Verabreichung
an künstlich hypertensiv gemachten Ratten) 12-Chlorreserpin 10-Chlorreserpin (die
blutdrucksenkende Wirkung ist stärker ausgeprägt als bei Reserpin) 12-Chlordeserpidin
9,12-Dichlordeserpidin c) Wirkung analog dem Reserpin 12-Methoxydeserpidin d) Tranquillierende
Wirkung stärker ausgeprägt als beim Reserpin, jedoch schwache hypotensive und neurodepressive
Wirkung 10-Chlordeserpidin (die neurodepressive Wirkung beträgt ein Zehntel der
von Reserpin bei intraperitonialer Verabreichung an Ratten) e) Hypotensive Wirkung
des Reserpins ohne jegliche neurodepressive Wirkung 10-Methoxydeserpidin (ohne jede
zentraldepressive Erscheinung bei i. p. Verabreichung an Mäuse, während Reserpin
schon bei 0,5 mg/kg Somnolenz und Adynamie bewirkt) Toxizitäten (gemessen an Mäusen
unter gleichen Bedingungen)
| Verbindung I LDbo |
| Reserpin .................. 7,6 ± 0,7 mg/kg |
| 10-Chlorreserpin ........... 20 mg/kg |
| 10-Chlordeserpidin . . . . . . . . . >80 mg/kg |
| 10-Methoxydeserpidin ...... >20 mg/kg |
| 12-Methyldeserpidin . . . . . . . . > 150 mg/kg |
| 12-Methoxydeserpidin ...... >20 mg/kg |
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise
den in Pyridin rechtsdrehenden Methylester des Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formyleyclohexans
der Formel
mit einem Tryptamin der allgemeinen Formel
in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran,
umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
entweder a) mit einem Alkaliborhydrid und einem niedermolekularen Alkohol erwärmt
oder b) bei tiefer Temperatur mit einem Alkaliborhydrid in Gegenwart eines niedermolekularen
Alkohols behandelt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
entweder a) bei erhöhter Temperatur mit Natrium und Methanol behandelt oder ß) bei
erhöhter Temperatur in alkalischem Medium zu einer Verbindung der, allgemeinen Formel
verseift und diese mit Diazomethan behandelt,
die nach a) oder b)
entstandene Verbindung der allgemeinen Formel
mittels 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Triäthylamin
in einer Stickstoffatmosphäre in einen Ester der allgemeinen Formel
überführt, diesen bei erhöhter Temperatur mit Phosphoroxychlorid behandelt und die
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
mit Zink in Perchlorsäure in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels,
vorzugsweise Aceton und Tetrahydrofuran, reduziert.
-
Der als Ausgangsstoff verwendete Methylester des lß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3x-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans
wird durch Veresterung der genannten Säure, [a]ö = -I-42,5° (in Pyridin), mit Diazomethan
erhalten; die Säure wird aus dem Methylester der 3ß-Acetoxy-2a-methoxy-7-oxo-1,2,3,4,4aa,7,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure
hergestellt, die man in das Ozonid überführt, das mit Wasser zersetzt wird. Die
als Ausgangsstoffe benötigten Tryptamine der allgemeinen Formel 11
können
durch Kondensation des Diazoniumsalzes des entsprechenden substituierten Anilins
mit 3-Carboxypiperidon-(2), anschließender Cyclisierung des erhaltenen 3-Phenyl-hydrazons
des substituierten 2,3-Dioxopiperidins mittels Salzsäure zum substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-l-oxo-ß-carbolin
und Verseifung und anschließender Decarboxylierung dieser Verbindung erhalten werden.
-
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
-
Die Schmelzpunkte sind die im Maquenne-Block bestimmten augenblicklichen
Schmelzpunkte. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
a) Herstellung des 18ß-Acetoxy-10,17oc-dimethoxy-16ß-methoxycarbonyl-3-oxo-3-methoxy-2,3
;3,4-diseco-4(21)-20a-yohimbens (III; R, = H; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = H) 2 g rechtsdrehendes
(Pyridin) lß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formyl-cyclohexan
werden in 20 ccm Methylenchlorid mit Diazomethan methyliert. Nach Einengen versetzt
man den gebildeten Methylester mit 1 g 5-Methoxytryptamin, das nach der Methode
von H. Wieland und Mitarbeitern (vgl. Annalen der Chemie, 513 [1934], S. 1) hergestellt
wurde, und läßt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Man
erhält so eine Lösung der Verbindung der Formel III, die man direkt für die folgende
Stufe der Synthese verwendet. , Die Verbindung ist neu.
-
b) Herstellung von rechtsdrehendem (Pyridin) 18ß-Oxy-10,17x-dimethoxy-16ß-methoxycarbonyl-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban
(VI; R, = H; R2 = OCH3; R3 = H; R¢ = H) aus der Verbindung III Die gemäß Stufe a)
erhaltene Lösung der Verbindung III in Methylenchlorid versetzt man mit 20 ccm Methanol
und unter Abkühlen mit 1 g Kaliumborhydrid und läßt 15 Minuten stehen. Dann erhitzt
man 1 Stunde zum Sieden, kühlt ab und gibt Methylenchlorid, Wasser und Salzsäure
bis zu dem pH-Wert 1 zu. Nach Dekantieren wäscht man die abgetrennte Methylenchloridlösung
mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft zur
Trockne ein. Aus der Lösung des Rückstands in Essigsäureäthylester kristallisieren
nach 30minutigem Stehen in einem Eisbad 1,76 g (76 °/o) der VerbindungV; F. 190°.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Aceton um und erhält so 1,50 g weiße
Kristalle vom Schmelzpunkt 190° und [x]" = +31' (c = 0,50/0 in Pyridin), die in
Chloroform und Aceton löslich und in Äther unlöslich sind.
-
Analyse: C23Hg008N2. Molekulargewicht: 430,49. Berechnet
... C 64,17, H 7,02,O 22,30, N 6,510/,;
gefunden ... C 64,3,
H 7,2, O 22,3, N 6,8 °/o. Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben
worden.
-
c) Herstellung von linksdrehendem (Chloroform) 18ß-Acetoxy-10,17a-dimethoxy-16ß-methoxycarbonyl-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban
(IV; R, = H; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = H) Die nach Stufe a) erhaltene Lösung der Schifischen
Base in Methylenchlorid wird mit 20 ccm Methanol versetzt. Man kühlt auf -I-5° ab,
setzt 1 g Kaliumborhydrid zu, hält 15 Minuten auf -f-5°, dann 30 Minuten auf 20°,
zersetzt den ÜberSChuß an Hydrid mit wenig Essigsäure und dampft im Vakuum bei einer
Temperatur von maximal 20° zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in Aceton auf,
filtriert, engt durch Destillation auf ein sehr kleines Volumen ein, versetzt mit
Äther, kratzt die Wandungen des Gefäßes zum Animpfen, kühlt in Eis und saugt 1,6
g (66 °/a) der Verbindung IV ab; F. 141 bis 142°; [x] IDO = -13,5° (c =
10/, in Chloroform). Die neue Verbindung ist in Chloroform und in warmem
Aceton sehr löslich und in Wasser unlöslich. Sie ist in der Literatur noch nicht
beschrieben worden. Analyse: C25H320,N2. Molekulargewicht: 472,52.
-
Berechnet ... C 63,5 °/o, H 6,8 °/o, N 5,9 °/a; gefunden
... C 63,8 °/o, H 7,10/" N 5,9 °/o.
-
d) Herstellung von rechtsdrehendem (Äthanol) 16ß-Carboxy-18ß-oxy-10,17a-dimethoxy-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban
(V; R, = H; R2 = OCHS; R3 = H; R4 = H) Man gibt 4,7 g der gemäß Stufe c) erhaltenen
Verbindung der Formel IV zu 23 ccm Wasser und 2,3 ccm 10 n-Natronlauge, erhitzt
das so erhaltene Gemisch unter Rühren 11/, Stunden auf 85', kühlt ab und
säuert durch Zugabe von Essigsäure bis zu dem pH-Wert 4 an. Die hellbraune Lösung
wird zur Entfernung gefärbter Verunreinigungen einmal mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach Dekantieren kühlt man die wäßrige Phase 1 Stunde in Eis, saugt ab, wäscht mit
einigen Kubikzentimetern Wasser und trocknet bei 40°. Man erhält so 3,6 g (85 °/o)
der Verbindung V; F. 162°; [oc]10 = --E-29° (c = 10/0 in Äthanol). Die Kennzahlen
ändern sich nicht durch Umkristallisieren aus Methanol.
-
Analyse: C22H2$O,N2. Molekulargewicht: 416,46. Berechnet . . . C 63,4
°/o, H 6,8 °/o, N 6,7 °/o; gefunden ... C 63,3 °/o, H 6,8 °/o, N 6,6 °/o.
-
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben worden.
-
e) Herstellung von 18ß-Oxy-10,17ca-dimethoxy-16ß-methoxycarbonyl-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban
(VI; R, = H; R2 = OCHS; R3 = H; R4 = H) Man teigt 0,5 g der nach Stufe d) erhaltenen
Verbindung der Formel V mit 1 ccm Methanol an und versetzt mit kleinen Anteilen
Diazomethan in Methylenchlorid bis zur bleibenden Gelbfärbung. Die so erhaltene
Lösung wird im Vakuum bei 20° zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Aceton
aufgenommen. -Es kristallisieren 0,35 g (68 °/o) der Verbindung der Formel
VI, die mit der gemäß Stufe b) erhaltenen Verbindung identisch ist.
-
f) Herstellung von 18ß-Oxy-10,17a-dimethoxy-16ß-methoxycarbonyl-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban
(VI; R, = H; R2 = OCHS; R3 = H; R4 = H) aus der Verbindung IV Eine Mischung von
1 g der gemäß Stufe c) erhaltenen Verbindung der Formel IV und 8 ccm Methanol mit
einem Gehalt von 8 mg wasserfreiem Natrium wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen auf 20° neutralisiert man durch Zugabe von Essigsäure bis zu dem pH-Wert
6 und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen.
Man saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab und gewinnt so 700 mg (80 °/o) der Verbindung
der Formel VI, die mit dem gemäß Stufe b) erhaltenen Produkt identisch ist.
-
g) Herstellung von linksdrehendem (Pyridin) lßß-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyloxy)-10,17a-dimethoxy-16ß-methoxycarbonyl-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban
(VII; R, = H; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = H) Man löst 0,75 g der gemäß Stufe b), e)
oder f) erhaltenen Verbindung der Formel VI in 4,5 ccm
| Pyfidin .und 1,5 ccm Tfiäthylämin, versetzt unter: |
| Stickstoff mit 1,15 g 3,4;5-Trimethoxyb=oesäure- |
| anhydridund erhitzt 24:Stunden auf 95°. Nach, dem |
| Abkühlen zerstört man den Überschuß des Aühydrids |
| durch Zugabe- von Wasser, :versetzt mit Methylen-, |
| chlbrid, Eis und Salzsäure bis zu dem -pH-Wert l', |
| wäscht die abgetrennte Methylenchloridlösung mit |
| Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet |
| sie und dampft sie zur Trockne ein. Aus der Lösung |
| des Rückstandes in einem Gemisch aus Essigsäure- |
| äthylester und Äther scheiden sich nach 30minutigem |
| Stehen im Eisbad 0,84 g (770/Q) der Verbindung der |
| Formel VII ab; F. 240°. Zur Reinigung löst man |
| dieses Produkt in Methylenchlorid, chromatographiert |
| an Aluminiumoxyd, eluiert mit dem gleichen Lösungs- |
| mittel und dampft das Eluat zur Trockne ein. Den |
| Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch |
| Essigsäureäthylester-Äther und erhält so 0,69.g |
| reines Produkt = F. 240°; [a]= ö -89° (c = 0,5°/Q |
| in Pyridin) -, das weiße Kristalle bildet, die in Essig- |
| säureäthylester, Chloroform und Aceton löslich und |
| in Wasser und Äther unlöslich sind. |
| Analyse: C33H4o0lQN2. Molekulargewicht:- 624,67. |
| Berechnet ... C 63,45, H 6,45,O 25,6l, N 4,48 °/Q; |
| gefunden ... C 63,3, H 6,6, O 25,6, N 4,,6 °/Q. |
| Das Infrarotspektrum 'bestätig, die angegebene |
| Struktur. |
| Die Verbindung ist in 'der Literatur noch= nicht |
| beschrieben worden. |
| h) Herstellung des.rohen-Perchlorats des |
| 18ß-(3';4',5'-Trimethoxy@enzoyloxy)-10,17a,=dimeth- |
| pxy-16fl-methoxyca rbönyl-3,20a-yohimbens |
| (VIll@ Rr = H; R2 = 0M3; R3 = H;'R4 = H) |
| Mail erhitzt 1,1 g der gemäß Stufe g): ,erhaltenen |
| Verbindung VII in 5 ccm Phosphoroxychlorid "l Stunde |
| unter Rückfluß, dampft* hierauf im Vakuum zur |
| Trockne ein und nimmt den Rückstand in 10 ccm |
| Methanol auf. Nach Abkühlen versetzt man mit 1 ccm |
| 65°/aiger Perchlorsäüre (d 1,61), 'anschließend mit |
| 30 ccm Wasser und saugt den -gebildeten gelben Nieder- |
| schlag ab, den man _mit Wasser wäscht. Dieser 1*4ieder- |
| schlag besteht aus dem rohen Perchlorat der Ver- |
| bindung VIII, die neu und in der Literatur noch nicht |
| beschrieben ist. |
| i) Herstellung von linksdrehendem (Chloroform) |
| l0,Methoxydeserpidin |
| .. (l; Rl ^ H; R2..- OCHS; R3 = H; R4 _H) |
| Man erhitzt ein Gemisch, das aus dem rbhen'# gemäß |
| Stufe h) erhaltenen Perchlörat der Verbindung VIII |
| 10 ccm Aceton, 10 ccm Tetrahydrofuran, 10 ccm |
| _ 13Q/Qiger Perchlorsäure, 0,1 ccm Ferrichlorid hnd 1 g |
| Zinkpulver besteht, 1/2 Stunde unter Rückfluh. Dann |
| filtriert man, engt ein, versetzt mit Wasser un4 extra- |
| hiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte wäsht man |
| finit verdünntem Ammoniak, trocknet über @a@pesium- |
| sulfat und engt zur Trockne ein. Die" Lösng des |
| Rückstands in Methanol versetzt man finit '0,5 Qcm |
| verdünnter Salpetersäure. Man kühlt in Eis uni bringt |
| durch Kratzen der Gefäßwandungen das hellgelbe |
| Nitrat zur Kristallisation, das man absaugt !und in |
| Methanol süspendieft. Durch Zugabe von Ani#noniak |
| 'bewirkt rmatt er, 'Kristallisation des 10-Methoxy- |
| 'desetpidins (I)-. Man. saugt ab, wäscht mit Methanol |
| -.und trocknet. Man erhält 250 mg (23 °/,y weiße |
| Kristalle voin Schnelzpunkt 171' und [a]10 =
-142° |
| (c = 0,5 °/Q in Chloroform), die in Chlorofotm sehr |
| löslich, in Aceton löslich und in Methanol wenig |
| löslich sind. In Wasser und Äther ist dm Verßindung |
| unlöslich. . . ... , |
| Analyse: CggH4009N2. Molekulargew5cht: 60$,6'7. |
| Berechnet .. . C 65,11, H 6,62, O 23,66,; N 4,609/Q; |
| gefunden ,Das Infrarotspektrum ... C65,2, H6,8, bestätigt
023,4-,N4-70/0. die ang@geberie |
| Struktur. Die Verbindung -ist in der Literatur noch |
| nicht beschrieben -worden. |
| In analoger Weises wie in dem vorhergehenden |
| Beispiel beschrieben; stellt man die in de' nach- |
| folgenden Tabelle -angegebenen Verbindungen her;, |
| in welcher die Kennzahlen der erhaltenen Ver= |
| bindungen der allgemeinen Formel I sowie diejenigen |
| der entsprechenden- Ausgangsstoffe und einiger |
| Zwischenprodukte 'der allgemeinen Formelrf II bis |
| VII zusammengestellt sind; in der Tabelle :sind i der |
| angegebenen Reihenfolge der Schmelzpunkt;- der |
| optische Drehwert und die zur Messung des oktischen |
| Drehwerts angewendete Konzentration d& Ver- |
| bindung in dem genannten Lösungsmittel aufgeführt. |