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DE10230752A1 - New drug compositions based on magnesium salts and fibrinolytics - Google Patents

New drug compositions based on magnesium salts and fibrinolytics Download PDF

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Publication number
DE10230752A1
DE10230752A1 DE10230752A DE10230752A DE10230752A1 DE 10230752 A1 DE10230752 A1 DE 10230752A1 DE 10230752 A DE10230752 A DE 10230752A DE 10230752 A DE10230752 A DE 10230752A DE 10230752 A1 DE10230752 A1 DE 10230752A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
magnesium
group
treatment
medicament
fibrinolytic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10230752A
Other languages
German (de)
Inventor
Hermann Düttmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE10230752A priority Critical patent/DE10230752A1/en
Priority to US10/601,205 priority patent/US20040057947A1/en
Priority to CA002491712A priority patent/CA2491712A1/en
Priority to PCT/EP2003/006666 priority patent/WO2004004754A1/en
Priority to JP2004518564A priority patent/JP2005532377A/en
Priority to EP03740328A priority patent/EP1521590A1/en
Priority to AU2003281249A priority patent/AU2003281249A1/en
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittekombinationen auf der Basis von Magnesiumsalzen 1 und Fibrinolytika 2, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung ischämischer Zustände.The invention relates to new drug combinations based on magnesium salts 1 and fibrinolytics 2, processes for their preparation and their use for the production of medicaments for the treatment of ischemic conditions.

Description

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Magnesiumsalzen 1 und Fibrinolytika 2, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung ischämischer Zustände.The invention relates to new drug combinations based on magnesium salts 1 and fibrinolytics 2, process for their production and their use for the production of Medicines to treat ischemic conditions.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Die Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen enthaltend einen oder mehrere, bevorzugt ein Magnesiumsalz 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum 2, gegebenenfalls in Gegenwart üblicher Hilfs- oder Trägerstoffe.The invention relates to drug combinations containing one or more, preferably a magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic 2, if appropriate more common in the presence Auxiliaries or carriers.

A) Ertindungsgemäß einsetzbare Magnesiumsalze 1:A) Usable according to the invention Magnesium salts 1:

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Magnesiumsalze 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumadipat, Magnesium-L-aspartat, Magnesiumcarbonat, Magnesium-L-hydrogenaspartat, Magnesiumhydrogencitrat, Magnesiumhydrogenglutamat, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Trimagnesiumdicitrat und Magnesiumacetat.Are preferred in the context of the present invention the magnesium salts 1 selected from the group consisting of magnesium adipate, magnesium L-aspartate, magnesium carbonate, Magnesium L-hydrogen aspartate, magnesium hydrogen citrate, magnesium hydrogen glutamate, Magnesium sulfate, magnesium chloride, trimagnesium dicitrate and magnesium acetate.

Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Magnesiumsalze 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid und Magnesiumacetat, wobei dem Magnesiumsulfat im Rahmen der vorliegenden Erfindung besondere Bedeutung zukommt.Are particularly preferred in the frame of the present invention, the magnesium salts 1 selected from the group consisting of magnesium sulfate, magnesium chloride and magnesium acetate, the magnesium sulfate in the context of the present invention particular Importance.

B) Erfindungsgemäß einsetzbare Firbrinolytika 2:B) Usable according to the invention Firbrinolytics 2:

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Fibrinolytika 2 ausgewählt aus der Gruppe der Plasminogenaktivatoren. Von besonderem Interesse sind dabei Alteplase (humaner Gewebeplasminogenaktivator, t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Streptokinase, Urokinase, Anistreplase, Monteplase, Nateplase, Duteplase, Lanoteplase, Silteplase, Amediplase und Desmoteplase. All diese Fibrinolytika sind im Stand der Technik bekannt.Are preferred in the context of the present invention the fibrinolytics 2 selected from the group of plasminogen activators. Of special interest are old plase (human tissue plasminogen activator, t-PA), Tenecteplase, reteplase, streptokinase, urokinase, anistreplase, Monteplase, Nateplase, Duteplase, Lanoteplase, Silteplase, Amediplase and Desmoteplase. All of these fibrinolytics are state of the art known.

Alteplase (Aminosäuresequenz: GenBank Accession No. AAB59510) ist ein als Arzneimittel zugelassenes Fibrinolytikum, dessen Herstellung durch rekombinante Expression, vorzugsweise in Zellininen des chinesischen Hamsters Cricetulus griseus (CHO-Zellen), sowie seine pharmazeutische Fromulierung und medizinische Anwendung im Stand der Technik ausführlich beschrieben ist (Pennica et al., Nature 301, 214–221 (1983); EP 0 093 619 ; Andersen et al., Biotechnol Bioeng 70 (1), 25–31 (2000); Dowd et al., Biotechnol Prog 16 (5), 786–794 (2000); Fann et al., Biotechnol Bioeng 69 (2), 204–212 (2000); Werner et al., Arzneimittelforschung 48 (8), 870–880 (1998); Wernicke et Will, Anal Biochem 203 (1), 146–150 (1992); Bos et al., Biochim Biophys Acta 1117 (2), 188–192 (1992); Dodd et al., FEBS Lett 209 (1), 13–17 (1986); Matsuo et al., J Chromatogr 369 (2), 391–397 (1986); Einarsson et al., Biochim Biophys Acta 830 (1 ), 1–10 (1985); Kruithof et al., Biochem J 226 (3), 631– 636 (1985); Nguyen et al., Pharm Biotechnol. 5, 91–134 (1993); The Gusto III Investigators, N Engl J Med. 1997 Oct 16; 337(16): 1118–23; EP 0 239 292 ; WO 86/05514 ).Alteplase (amino acid sequence: GenBank Accession No. AAB59510) is a fibrinolytic approved as a medicinal product, the production of which by recombinant expression, preferably in cell linens of the Chinese hamster Cricetulus griseus (CHO cells), as well as its pharmaceutical formulation and medical use are described in detail in the prior art (Pennica et al., Nature 301, 214-221 (1983); EP 0 093 619 ; Andersen et al., Biotechnol Bioeng 70 (1), 25-31 (2000); Dowd et al., Biotechnol Prog 16 (5), 786-794 (2000); Fann et al., Biotechnol Bioeng 69 (2), 204-212 (2000); Werner et al., Pharmaceutical Research 48 (8), 870-880 (1998); Wernicke et Will, Anal Biochem 203 (1), 146-150 (1992); Bos et al., Biochim Biophys Acta 1117 (2), 188-192 (1992); Dodd et al., FEBS Lett 209 (1), 13-17 (1986); Matsuo et al., J Chromatogr 369 (2), 391-397 (1986); Einarsson et al., Biochim Biophys Acta 830 (1), 1-10 (1985); Kruithof et al., Biochem J 226 (3), 631-636 (1985); Nguyen et al., Pharm Biotechnol. 5, 91-134 (1993); The Gusto III Investigators, N Engl J Med. 1997 Oct 16; 337 (16): 1118-23; EP 0 239 292 ; WO 86/05514 ).

Tenecteplase (TNK-tPA; T103N, N117Q, KHRR(296–299)AAAA-tPA) ist ebenfalls ein als Arzneimittel zugelassenes Fibrinolytikum. Seine Herstellung und Verwendung ist in den Literaturstellen WO 93/24635 ; Keyt et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Apr 26; 91(9): 3670–4; Turcasso et Nappi, Ann Pharmacother. 2001 Oct; 35(10): 1233–40; MacGahan, Issues Emerg Health Technol. 2001 Jan; (13): 1–6; Davydov et Cheng, Clin Ther. 2001 Jul; 23(7): 982–97; The Assent II investigators, Lancet. 1999 Aug 28; 354(9180): 716–22 ausführlich beschrieben.Tenecteplase (TNK-tPA; T103N, N117Q, KHRR (296-299) AAAA-tPA) is also a drug-approved fibrinolytic. Its manufacture and use is in the literature WO 93/24635 ; Keyt et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1994 Apr 26; 91 (9): 3670-4; Turcasso et Nappi, Ann Pharmacother. 2001 Oct; 35 (10): 1233-40; MacGahan, Issues Emerg Health Technol. 2001 Jan; (13): 1-6; Davydov et Cheng, Clin Ther. 2001 Jul; 23 (7): 982-97; The Assent II investigators, Lancet. 1999 Aug 28; 354 (9180): 716-22.

Die Herstellung der ebenfalls als Arzneimttel zugelassenen Reteplase und ihrer pharmazeutischen Formulierungen und Verwendungen sind in den Literaturstellen WO 90/03497 ; WO 91/08765 , WO 91/08766 , und Noble et McTavish, Drugs. 1996 Oct; 52(4): 589–605 beschrieben. Herstellung, 'pharmazeutische Formulierung und medizinische Verwendung von Lanoteplase sind in den Literaturstellen WO 87/04722 und WO 90/08557 beschrieben. Herstellung, pharmazeutische Formulierung und medizinische Verwendung von Desmoteplase sind in den Literaturstellen WO 90/09438 und WO 97/29188 beschrieben. Herstellung, pharmazeutische Formulierung und medizinische Verwendung der als Arzneimittel zugelassenen Anistreplase ist in den Literaturstellen EP 0 028 489 , Fears, Semin Thromb Hemost 15 (2), 129–139 (1989); Anderson et al., Circulation. 1991 Jan; 83(1): 126–40; Been et al., Int J Cardiol. 1986 Apr; 11(1): 53–61; Marder et al., Ann Intern Med. 1986 Mar; 104(3): 304–10; Walker et al, Thromb Haemost. 1984 Apr 30; 51(2): 204–6, und Matsuo et al, Thromb Res Suppl. 1981 Nov 15; 24(4): 347–58 beschrieben. Urokinase ist beschrieben in EP 0 143 949 , EP 0 154 272 , EP 0 303 028 , und EP 0 620 279 .The production of the reteplase, which is also approved as a medicament, and its pharmaceutical formulations and uses are described in the literature WO 90/03497 ; WO 91/08765 . WO 91/08766 , and Noble et McTavish, Drugs. 1996 Oct; 52 (4): 589-605. Production, pharmaceutical formulation and medical use of Lanoteplase are in the references WO 87/04722 and WO 90/08557 described. Production, pharmaceutical formulation and medical use of Desmoteplase are in the literature WO 90/09438 and WO 97/29188 described. Production, pharmaceutical formulation and medical use of the anistreplase approved as a drug is in the literature EP 0 028 489 , Fears, Semin Thromb Hemost 15 (2), 129-139 (1989); Anderson et al., Circulation. 1991 Jan; 83 (1): 126-40; Been et al., Int J Cardiol. 1986 Apr; 11 (1): 53-61; Marder et al., Ann Intern Med. 1986 Mar; 104 (3): 304-10; Walker et al, Thromb Haemost. 1984 Apr 30; 51 (2): 204-6, and Matsuo et al, Thromb Res Suppl. 1981 Nov 15; 24 (4): 347-58. Urokinase is described in EP 0 143 949 . EP 0 154 272 . EP 0 303 028 , and EP 0 620 279 ,

In der Literatur is eine grosse Anzahl weiterer Plasminogenaktivatoren beschrieben, die für die erfindungsgemässe Kombination als Komponente 2 zur Anwendung kommen können.There is a large number in the literature further plasminogen activators described for the combination according to the invention can be used as component 2.

Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Fibrinolytika 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alteplase (t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Streptokinase, Urokinase, Anistreplase, Monteplase und Nateplase. Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Fibrinolytika 2 sind ausgewählt aus der Gruppe Alteplase (t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Urokinase und Anistreplase, wobei Alteplase, Tenecteplase und Reteplase, besonders bevorzugt Alteplase erfindungsgemäß herausragende Bedeutung zukommt.Are particularly preferred in the frame of the present invention, the fibrinolytics 2 selected from the group consisting of Alteplase (t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Streptokinase, urokinase, anistreplase, monteplase and nateplase. According to the invention particularly preferred fibrinolytics 2 are selected from the group Alteplase (t-PA), tenecteplase, reteplase, urokinase and anistreplase, where Alteplase, Tenecteplase and Reteplase, particularly preferably Alteplase outstanding according to the invention Importance.

C) Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2:C) Use of the drug combinations according to the invention from 1 and 2:

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall. Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung. ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 zur Behandlung von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall.The present invention relates to furthermore the use of the combinations according to the invention of one or more, preferably a magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic 2 for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemic States different Genesis. The present invention preferably relates to the use of the combinations according to the invention of one or more, preferably a magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic 2 for production a medicine to treat cardiac or brain ischemia, especially preferred for the treatment of stroke. Really important within the scope of the present invention. is the use of the combinations according to the invention of one or more, preferably a magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic 2 for the treatment of ischemic Stroke, particularly preferred acute, ischemic Stroke.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine erfindungsgemäße Kombination von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 appliziert wird. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt von Schlaganfall, erfindungsgemäß bevorzugt ferner von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine erfindungsgemäße Kombination von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 appliziert wird.The present invention relates to also a method for the treatment of ischemic conditions different Genesis, which is characterized in that a combination according to the invention of one or more, preferably a magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic 2 is applied. The present invention preferably relates to a method for treatment from cardiac or brain ischemia, especially preferably of stroke, according to the invention preferably also of ischemic Stroke, particularly preferred acute, ischemic Stroke, which is characterized in that a combination according to the invention of one or more, preferably a magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic 2 is applied.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum z. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2. Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die vorstehende Verwendung zur kombinierten Behandlung von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2.The present invention relates to furthermore the use of one or more, preferably a magnesium salt 1 for the manufacture of a medicament for combined treatment of ischemic states different genesis with one or more, preferably one Fibrinolytic e.g. The present invention preferably relates to the above Use mentioned for the manufacture of a medicament for the combined Treatment of cardiac or brain ischemia, particularly preferred for Treatment of stroke with one or more, preferably one Fibrinolytic 2. Of particular importance in the context of the present invention is the foregoing use for the combined treatment of ischemic Stroke, particularly preferred acute, ischemic stroke with one or more, preferably one fibrinolytic 2.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein oder mehrere, bevorzugt ein Magnesiumsalz 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum 2 gleichzeitig oder sequentiell in einer einzigen oder zwei getrennten, bevorzugt in zwei getrennten Darreichungsformen appliziert werden. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt von Schlaganfall, erfindungsgemäß bevorzugt ferner von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein oder mehrere, bevorzugt ein Magnesiumsalz 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum 2 gleichzeitig oder sequentiell in einer einzigen oder zwei getrennten, bevorzugt in zwei getrennten Darreichungsformen appliziert werden.The present invention relates to also a method for the treatment of ischemic conditions different Genesis, which is characterized in that one or more, preferably one Magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic 2 simultaneously or sequentially in a single or two separate, are preferably applied in two separate dosage forms. The present invention preferably relates to a method for treatment from cardiac or brain ischemia, particularly preferred of stroke, preferred according to the invention further from ischemic Stroke, particularly preferred acute, ischemic Stroke, which is characterized in that one or more, preferably a magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic 2 simultaneously or sequentially in one or two separate, preferably in two separate dosage forms be applied.

D.1) Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2:D.1) Application of the pharmaceutical combinations according to the invention from 1 and 2:

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können die aktiven Bestandteile 1 und 2 in einer einzigen, oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Bei den erfindungsgemäß besonders bedeutsamen Kombinationen von Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid oder Magnesiumacetat als Komponente 1 mit Alteplase (t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Urokinase oder Anistreplase als Komponente 2 liegen die beiden Komponenten bevorzugt in zwei getrennten Dareichungsformen vor, zum Beispiel in Form eines sogenannten Kits. Getrennte Darreichungsformen der beiden Komponenten 1 und 2 sind in den nachstehenden Abschnitten detailliert beschrieben.The drug combinations according to the invention can the active ingredients 1 and 2 in a single, or in two contain separate dosage forms. Particularly in the case of the invention significant combinations of magnesium sulfate, magnesium chloride or magnesium acetate as component 1 with old plase (t-PA), tenecteplase, Reteplase, urokinase or anistreplase as component 2 are the two components preferably in two separate dosage forms before, for example in the form of a so-called kit. Separate dosage forms of the two components 1 and 2 are detailed in the following sections described.

Die Applikation der erfindungsgemäßen Kombination von 1 und 2 im Rahmen der vorstehend genannten Verwendung und im Rahmen des vorstehend genannten Verfahrens kann durch gleichzeitige Gabe der Kombination aus 1 und 2 oder, bei Vorliegen von 1 und 2 in unterschiedlichen Darreichungsformen durch gleichzeitige oder sequentielle Gabe der Komponenten 1 und 2 erfolgen. Unter sequentiell ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung jede Applikation der Komponenten 1 oder 2 zu verstehen, die nicht gleichzeitig erfolgt. Unter gleichzeitiger Applikation wird hierbei insbesondere auch diejenige Art der Applikation verstanden, bei der wenigstens eine der Komponenten 1 und 2 beispielsweise mittels einer Infusion über einen längeren Zeitraum verabreicht wird und die jeweils andere Komponente während dieses Applikationsintervalls ebenfalls zum Einsatz gelangt. Werden beide Komponenten 1 und 2 mittels Infusion über einen längeren Zeitraum appliziert, so bedeutet gleichzeitig im Sinne der vorliegenden Erfindung, daß sich die Infusionsintervalle zumindest kurzzeitig überschneiden.The application of the combination according to the invention of 1 and 2 in the context of the aforementioned use and in The above method can be administered simultaneously the combination of 1 and 2 or, in the presence of 1 and 2 in different Dosage forms by simultaneous or sequential administration of the Components 1 and 2 take place. Under sequential is under the any application of components 1 or 2 to understand that does not happen at the same time. Under simultaneous Application is in particular the type of application understood, in which at least one of components 1 and 2, for example by means of an infusion a longer one Period is administered and the other component during this application interval also used. If both components 1 and 2 by means of infusion a longer one Applied period, means at the same time in the sense of the present Invention that itself at least briefly overlap the infusion intervals.

Insbesondere bei Therapie der im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugten Indikation ischämischer Schlaganfall, besonders bevorzugt bei Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls werden die Komponenten 1 und 2 bevorzugt gleichzeitig oder in zumindest in geringem zeitlichem Abstand appliziert, d.h. beispielsweise innerhalb von einer Stunde. Hierbei ist eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders wirksam, wenn sie innerhalb kürzester Zeit nach Auftreten des Schlaganfalls erfolgt. Besonders bevorzugt setzt die Therapie spätestens innerhalb von etwa 5 Stunden, besonders bevorzugt innerhalb von 4 Stunden, ferner bevorzugt innerhalb von 3 Stunden nach Auftreten des Schlaganfalls ein.Especially in the context of therapy In the present invention, the preferred indication for ischemic stroke, particularly preferably in the treatment of acute ischemic stroke, components 1 and 2 are preferably administered simultaneously or at least at short intervals, ie for example within one hour. Treatment with the pharmaceutical combinations according to the invention is particularly effective here if it takes place within a very short time after the onset of the stroke. The therapy is particularly preferably started at the latest within about 5 hours, particularly preferably within 4 hours, further preferably within 3 hours after the onset of the stroke.

D.2) Pharmazeutische Formulierung und Applikation der Komponente 1:D.2) Pharmaceutical formulation and application of component 1:

Das im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombination zum Einsatz kommende Magnesiumsalz 1 kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung oral oder parenteral verabreicht werden, wobei der parenteralen Applikation besondere Bedeutung beizumessen ist. Die parenterale Applikation kann dabei insbesondere durch intravenöse, intraarterielle, intramuskuläre, intra- oder subkutante Injektion erfolgen. Typische Formulierungen sind hierbei das Magneisumsalz enthaltende wässerige Infusionslösungen oder Injektionslösungen, die gegebenenfalls übliche Stabilisatoren, Lösungsvermittler und Konservierungsstoffe als weitere Bestandteile enthalten kann.This in the context of the combination according to the invention Magnesium salt 1 used can be used within the scope of the present Invention can be administered orally or parenterally, the parenteral Application is of particular importance. The parenteral Application can be particularly by intravenous, intraarterial, intramuscular, intra- or subcutaneous injection. Typical wording are the aqueous infusion solutions containing the magnesium salt or Injection solutions, the usual stabilizers, solubilizers and may contain preservatives as further ingredients.

Typischerweise werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung insgesamt zwischen 30 bis 120 mmol, bevorzugt etwa 50 bis 100 mmol, besonders bevorzugt etwa 70 bis 90 mmol Magnesium pro Gabe appliziert. Die Applikation erfolgt dabei beispielsweise in Form einer Infusion, die über einen Zeitraum von etwa 6 bis 48 Stunden, bevorzugt etwa 12 bis 36 Stunden, besonders bevorzugt etwa 18 bis 30 Stunden appliziert wird. Innerhalb dieses Zeitraums kann die jeweilig Dosis pro Zeitintervall variabel gestaltet werden. Beispielsweise können in einem ersten Intervall zwischen etwa 5 und 25 mmol, bevorzugt zwischen etwa 10 und 20 mmol Magnesium über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis 1 Stunde, bevorzugt über einen Zeitraum von etwa 10 bis 30 Minuten appliziert werden und nachfolgend in einem zweiten Intervall zwischen beispielsweise 25 und 100 mmol, bevorzugt zwischen etwa 40 und 80 mmol, besonders bevorzugt zwischen etwa 50 und 70 mmol Magnesium über einen Zeitraum von etwa 5 bis 48 Stunden, bevorzugt etwa 12 bis 36 Stunden, besonders bevorzugt etwa 20 bis 28 Stunden verabreicht werden. Allerdings können je nach Patient und Krankheitsbild Dosierung und Applikationsdauer von oben genannten, der Orientierung dienenden Werten abweichen. In der Regel kann es wünschenswert sein, die Dosierung und Applikationsdauer an Magnesium so einzustellen, daß die dadurch erzeugten Plasmaspiegel an Magnesium um etwa den Faktor 1,5 bis 2,5, bevorzugt um etwa den Faktor 2 über den natürlichen Plasmaspiegelwerten des Magnesiums liegen. Beispielsweise kann die Komponente 1 auch mittels einer oder mehrmaliger Injektion verabreicht werden.Typically, the present invention altogether between 30 to 120 mmol, preferred about 50 to 100 mmol, particularly preferably about 70 to 90 mmol, of magnesium applied per dose. The application takes place, for example in the form of an infusion over a period of about 6 to 48 hours, preferably about 12 to 36 hours, particularly preferably applied about 18 to 30 hours becomes. Within this period, the respective dose per time interval can be designed variably. For example, in a first interval between about 5 and 25 mmol, preferably between about 10 and 20 mmol Magnesium over a period of about 5 minutes to 1 hour, preferably over one Period of about 10 to 30 minutes and then applied in a second interval between, for example, 25 and 100 mmol, preferred between about 40 and 80 mmol, particularly preferably between about 50 and 70 mmol magnesium over a period of about 5 to 48 hours, preferably about 12 to 36 hours, particularly preferably about 20 to 28 hours become. However, you can Dosage and duration of application depending on the patient and clinical picture deviate from the above-mentioned values used for orientation. As a rule, it may be desirable be to adjust the dosage and duration of application of magnesium so that the this produced a plasma level of magnesium by about a factor 1.5 to 2.5, preferably about a factor of 2 above the natural plasma level values of magnesium. For example, component 1 can also administered by one or more injections.

D.2.1) Pharmazeutische Formulierungsbeispiele der Komponente 1:D.2.1) Pharmaceutical Formulation examples of component 1:

  • a) Injektionslösung: Magnesiumsulfat 1000mg Wasser für Injektionszwecke 10 mla) Solution for injection: magnesium sulfate 1000mg Water for Injections 10 ml
  • b) Injektionslösung: Magnesiumsulfat 2000mg Wasser für Injektionszwecke 10 mlb) Solution for injection: magnesium sulfate 2000mg Water for Injections 10 ml
  • c) Infusionslösungskonzentrat (zur Herstellung einer Infusionslösung): Magnesiumsulfat 5000mg Wasser für Injektionszwecke 10 mlc) concentrate for infusion (to prepare a solution for infusion): magnesium sulfate 5000mg Water for Injections 10 ml

In vorstehend genannten Formulierungsbeispielen bezieht sich die für Magnesiumsulfat angegebene Menge auf die wasserfreie Form des Magnesiumsulfats.In the formulation examples mentioned above refers to the for Magnesium sulfate amount indicated on the anhydrous form of magnesium sulfate.

D.3) Pharmazeutische Formulierung und Applikation der Komponente 2:D.3) Pharmaceutical formulation and application of component 2:

Das im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombination zum Einsatz kommende Fibrinolytikum 2 ist in der Regel ein Polypeptid, das parenteral verabreicht werden muss. Die Applikation kann dabei insbesondere durch intravenöse, intraarterielle, intramuskuläre, intra- oder subkutante Injektion erfolgen, aber auch die Verabreichung durch Inhalation eines Pulvers oder Aerosols ist möglich. Typische Formulierungen sind gefriergetrocknete Präparationen (Lyophillisate) des Polypeptids, die unmittelbar vor der Verabreichung mit einer Injektions- oder Infusionslösung rekonstituiert werden. Die Rekonstituionslösung kann Wasser oder eine gepufferte wässrige Lösung sein. Die Formulierung kann aber auch aus einer wässrigen Lösung bestehen, die vorzugsweise mit einem physiologisch verträglichen Puffer gepuffert ist und zusätzlich übliche Stabilisatoren, Lösungsvermittler, und Konservierungsstoffe enthalten kann. Beispiele für übliche Hilfsstoffe für solche festen oder flüssigen Formulierungen sind Alkalihydrogenphosphat/Alkalidihydrogenphosphat, Natriumchlorid, Serumalbumin, Polyoxyethylensorbitan-Monolaurat (Tween® 20), Polyoxyethylensorbitan-Monooleat (Tween® 80), Ethylendiamin-Tetraacetat (EDTA), Saccharose, Mannitol, Dextran, Aminosäure, und Benzylalkohol (letzteres nur für flüssige Formulierungen). Die Applikation erfolgt in der Regel parenteral, vorzugsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion. Applikationsmodus und Dosierung hängen dabei vom gewählten Fibrinolytikum ab, insbesondere von dessen spezifischer biologischer Aktivität und Halbwertszeit im Blutplasma. So wird Alteplase, das eine relativ kurze Halbwertszeit hat, typischerweise in einer Gesamtdosierung von 100 mg wie folgt appliziert: 10–15 mg als intravenöser Bolus, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 50 mg über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten, gefolgt von einer weiteren Infusion von 60–180 Minuten bis zur Maximaldosis. Tenecteplase hat eine längere Halbwertszeit und kann daher als Einfachbolus körpergewichtsbezogen bis zu einer Maximaldosis von 50 mg verabreicht werden. Die Verabreichung von Reteplase, das eine mittlere Halbwertszeit und eine geringere spezifische Aktivität hat, erfolgt als intravenöser Doppelbolus im Abstand von 30 Minuten in einer Dosierung von jeweils 10 Einheiten (560 mg) pro Bolus. Dem Fachmann ist bekannt, wie er für ein neues Arzneimittel geeignete Dosierungen auffinden kann. Für die namentlich genannten Palsminogenaktivatoren kannn der Fachmann Formulierungs- und Dosierungsinformationen den oben genannten Literaturstellen entnehmen.The fibrinolytic 2 used in the combination according to the invention is generally a polypeptide that must be administered parenterally. The application can take place in particular by intravenous, intraarterial, intramuscular, intra- or subcutaneous injection, but administration by inhalation of a powder or aerosol is also possible. Typical formulations are freeze-dried preparations (lyophilisates) of the polypeptide, which are reconstituted with a solution for injection or infusion immediately before administration. The reconstitution solution can be water or a buffered aqueous solution. However, the formulation can also consist of an aqueous solution, which is preferably buffered with a physiologically compatible buffer and can additionally contain conventional stabilizers, solubilizers, and preservatives. Examples of customary auxiliaries for such solid or liquid formulations are alkali hydrogen phosphate / alkali dihydrogen phosphate, sodium chloride, serum albumin, polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween ® 20), polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween ® 80), ethylenediamine tetraacetate (EDTA), sucrose, mannitol Amino acid, and benzyl alcohol (the latter only for liquid formulations). The application is usually parenteral, preferably by intravenous injection or infusion. The mode of application and dosage depend on the fibrinolytic chosen, in particular on its specific biological activity and half-life in the blood plasma. This is how Alteplase, which has a relatively short half-life, becomes typical in a total dose of 100 mg administered as follows: 10-15 mg as an intravenous bolus, followed by an intravenous infusion of 50 mg over a period of 30 to 60 minutes, followed by another infusion of 60-180 minutes to the maximum dose. Tenecteplase has a longer half-life and can therefore be administered as a single bolus based on body weight up to a maximum dose of 50 mg. Reteplase, which has a medium half-life and a lower specific activity, is administered as an intravenous double bolus every 30 minutes at a dose of 10 units (560 mg) per bolus. The person skilled in the art knows how to find suitable dosages for a new medicament. For the palsminogen activators mentioned by name, the person skilled in the art can obtain formulation and dosage information from the references mentioned above.

D.3.1) Pharmazeutische Formulierungsbeispiele der Komponente 2:D.3.1) Pharmaceutical Formulation examples of component 2:

Formulierungen der Komponente 2 sind im Stand der Technik bekannt und auf dem Markt erhältlich. Nachstehend werden einige, kommerziell erhältliche Formulierungen, die erfindungsgemäß zum Einsatz gelangen können, exemplarisch und zur Verdeutlichung aufgeführt.Formulations of component 2 are known in the art and available on the market. Below are some commercially available formulations that according to the invention can get listed as an example and for clarification.

Alteplase: (Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung)Alteplase: (powder and solvent to prepare a solution for injection / infusion)

Zusammensetzung: Alteplase 10 mg/ 20 mg/ 50 mg/ 100 mg.
weitere Bestandteile: Arginin, Phosphorsäure, Polysorbat 80.
Wasser für Injektions-zwecke.
Composition: Alteplase 10 mg / 20 mg / 50 mg / 100 mg.
further components: arginine, phosphoric acid, polysorbate 80.
Water for injections.

Tenecteplase: (Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung)Tenecteplase: (powder and solvents to prepare a solution for injection)

Zusammensetzung: Tenecteplase 8 000 U/ 10 000 U (40 mg/50 mg).
weitere Bestandteile: Arginin, Phosphorsäure, Polysorbat 20.
Wasser für Injektionszwecke 8 ml/ 10 ml.
Composition: Tenecteplase 8,000 U / 10,000 U (40 mg / 50 mg).
further components: arginine, phosphoric acid, polysorbate 20.
Water for injections 8 ml / 10 ml.

Reteplase: (Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung)Reteplase: (powder and solvent to prepare a solution for injection)

Zusammensetzung: Reteplase 0,56 g (entspr. 10 E.).
weitere Bestandteile: Tranexamsäure, Kaliummonohydrogenphosphat, Phosphorsäure, Saccharose, Polysorbat 80.
Wasser für Injektionszwecke 10 ml.
Composition: Reteplase 0.56 g (equivalent to 10 units).
further components: tranexamic acid, potassium monohydrogen phosphate, phosphoric acid, sucrose, polysorbate 80.
Water for injections 10 ml.

Streptokinase: (Trockensubstanz für Infusionslösung)Streptokinase: (dry matter for infusion solution)

Zusammensetzung: hochgereinigte Streptokinase 250000 I.E:/ 750000 I.E./ 1500000 I.E. als Trockensubstanz.
weitere Bestandteile: Human-Albumin, Natrium-L-hydrogenglutamat 1H2O, Polygelin.
Composition: highly purified streptokinase 250000 IU: / 750000 IU / 1500000 IU as dry substance.
further components: human albumin, sodium L-hydrogen glutamate 1H 2 O, polygelin.

Streptokinase: (oral Tabletten)Streptokinase: (oral tablets)

Zusammensetzung: Streptokinase 10 000 I.E., Streptodornase 2500– 10 000 I.E.
weitere Bestandteile: Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, Malsstärke, Arabisches Gummi.
Composition: streptokinase 10,000 IU, streptodornase 2500-10,000 IU
other ingredients: magnesium stearate, calcium hydrogen phosphate, paint starch, arabic gum.

Urokinase: (Trockensubstanz)Urokinase: (dry matter)

Zusammensetzung: Urokinase 500 000 I.E.
weitere Bestandteile: Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Human-Albumin.
Composition: urokinase 500 000 IU
further components: sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, human albumin.

Urokinase: (Trockensubstanz)Urokinase: (dry matter)

Zusammensetzung: Urokinase (human) 500.000 I.E.
weitere Bestandteile: Natriumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumchlorid, Dextran 40.
Composition: urokinase (human) 500,000 IU
Other ingredients: sodium dihydrogen phosphate, sodium monohydrogen phosphate, sodium chloride, dextran 40.

Anistreplase: (Trockensubstanz und Lösungsmittel zur i.v. Injektion)Anistreplase: (dry matter and solvents for iv Injection)

Zusammensetzung.: 209–230 mg Trockensubstanz mit Anistreplase 29,55– 30,03 mg.
weitere Bestandteile: 4-Amidinophenyl (p-anisat)-HCl 0,15–0,17 mg, Dimethylsulfoxid 1–2 mg, Aminocapronsäure 1,2–1,6 mg, D-Mannitol, Humanalbumin, Lysin-1HCl, Natriumhydroxid, Glycerol, Aqua ad injectabilia.
Composition .: 209–230 mg dry substance with anistreplase 29.55–30.03 mg.
further components: 4-amidinophenyl (p-anisate) -HCl 0.15-0.17 mg, dimethyl sulfoxide 1-2 mg, aminocaproic acid 1.2-1.6 mg, D-mannitol, human albumin, lysine-1HCl, sodium hydroxide, Glycerol, aqua ad injectabilia.

Claims (10)

Arzneimittelkombinationen enthaltend ein oder mehrere, bevorzugt ein Magnesiumsalz 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum 2, gegebenenfalls in Gegenwart üblicher Hilfs- oder Trägerstoffe.Drug combinations containing one or more are preferred a magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic 2, if appropriate in the presence of more usual Auxiliaries or carriers. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumadipat, Magnesium-Laspartat, Magnesiumcarbonat, Magnesium-L-hydrogenaspartat, Magnesiumhydrogencitrat, Magnesiumhydrogenglutamat, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Trimagnesiumdicitrat und MagnesiumacetatMedicament combinations according to claim 1, characterized in that 1 is selected from the group consisting of magnesium adipate, magnesium laspartate, magnesium carbonate, magnesium L-hydrogen aspartate, magnesium hydrogen citrate, magnesium hydrogen glutamate, magnesium sulfate, magnesium chloride, trimagnesium dicitrate and magnesium acetate Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid und Magnesiumacetat.Drug combinations according to claim 2, characterized in that 1 is selected from the group consisting of magnesium sulfate, magnesium chloride and magnesium acetate. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe der Plasminogenaktivatoren.Pharmaceutical combinations according to one of claims 1 to 3, characterized in that 2 is selected from the group of plasminogen activators. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alteplase (humaner Gewebeplasminogenaktivator, t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Streptokinase, Urokinase, Anistreplase, Monteplase, Nateplase, Duteplase, Lanoteplase, Silteplase, Amediplase und Desmoteplase.Pharmaceutical combinations according to claim 4, characterized in that 2nd selected is from the group consisting of Alteplase (human tissue plasminogen activator, t-PA), tenecteplase, reteplase, streptokinase, urokinase, anistreplase, monteplase, Nateplase, Duteplase, Lanoteplase, Silteplase, Amediplase and Desmoteplase. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die aktiven Bestandteile 1 und 2 in einer einzigen, oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.Pharmaceutical combinations according to one of claims 1 to 5, characterized in that the active Components 1 and 2 in a single, or in two separate Dosage forms are included. Verwendung einer Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese.Use of a pharmaceutical combination according to one of claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemic conditions different Genesis. Verwendung nach Anspruch 7, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall. Use according to claim 7 for the manufacture of a medicament for the treatment of cardiac or brain ischemia, particularly preferably for Stroke treatment. Verwendung von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2.Use of one or more, preferably a magnesium salt 1 for the manufacture of a medicament for combined treatment of ischemic states different genesis with one or more, preferably one Fibrinolytic 2. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen nach Anspruch 2 und ferner dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen nach Anspruch 4.Use according to claim 9, characterized in that 1 is selected from the group of compounds according to claim 2 and further thereby characterized in that 2 selected is from the group of compounds according to claim 4.
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