DE102020208431B4

DE102020208431B4 - Nicht-invasive Dynamic Coordinated Reset (DCR) Stimulation

Info

Publication number: DE102020208431B4
Application number: DE102020208431.9A
Authority: DE
Inventors: Christian Hauptmann
Original assignee: Curetec GmbH
Current assignee: Curetec De GmbH
Priority date: 2019-08-14
Filing date: 2020-07-06
Publication date: 2024-07-18
Anticipated expiration: 2040-07-07
Also published as: US20220288396A1; EP4013487A1; WO2021028119A1; DE102020208431A1

Abstract

Eine Vorrichtung, umfassend:Mittel zum Verursachen eines Satzes von N sensorischen Stimulationen auf nicht-invasive Weise, wobei jede sensorische Stimulation mindestens einen Teil einer Population von Neuronen erreicht, zu jeweiligen Startzeiten T1...TNinnerhalb einer Zyklusperiode T, wobei N eine ganze Zahl größer als eins ist und wobei die Zyklusperiode T definiert ist als eine Zeitperiode, innerhalb derer jede der N sensorischen Stimulationen genau einmal verursacht wird;wobei die Startzeiten T1... TNinnerhalb der Zyklusperiode T nicht im Wesentlichen gleichmäßig angeordnet sind; undwobei eine Startzeit Tider Startzeiten T1...TN, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch eine Funktion bestimmt wird, die nichtlinear in Bezug auf i ist.

Description

1. Gebiet der Erfindung
Hierin werden verschiedene Systeme, Vorrichtungen, Komponenten und Verfahren zur nicht-invasiven Dynamic Coordinated Reset (DCR)-Stimulation beschrieben und offenbart. Die Erfindung ermöglicht es, z.B. Bewegungsstörungen einschließlich Parkinson-Krankheit sowie Tinnitus, Migräne, Aufmerksamkeits- und Konzentrationsdefizit, Müdigkeitssyndrom und/oder psychiatrische Störungen zu behandeln. Darüber hinaus erlaubt die Erfindung auch, Krämpfe als Folge von Schlaganfällen, Zittern und/oder Akinesien zu behandeln.
2. Hintergrund
Tiefenhirnstimulation (DBS) des Nucleus Subthalamicus (STN) ist eine etablierte Behandlung für Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit (PD) (vgl. Deuschl et al., N. Engl. J. Med. 2006; 355: 896-908). Weitere Stimulationsansätze, beispielsweise die Neurostimulation mit geschlossenem Regelkreis, die nur in einem akuten Umfeld getestet wurden, erwiesen sich hinsichtlich der Verringerung der motorischen Symptome und der Oszillationsaktivität bei mit Parkinson-MPTP behandelten Primaten und PD-Patienten während des Stimulus als noch wirksamer als klassisches DBS-Applikation (vgl. Rosin et al., Neuron 2011, 72: 370-384; Little et al., Ann Neurol 2013, 74: 449-457).
Ein weiterer neuartiger Ansatz, die elektrische Coordinated Reset (CR) - Neuromodulation, zielt speziell auf die pathologische neuronale Synchronität durch Desynchronisation ab und basiert auf umfangreichen Computer- und In-vitro-Studien (vgl. Tass, Biol Cybern 2003, 89: 81-88; Tass & Majtanik, Biol Cybern 2006, 94: 58-66, Hauptmann & Tass, BioSystems 2007, 89: 173-181; Tass et al., Physical Review E 2009, 80, 011902). Eelektrische CR-Neuromodulation umfasst eine aufeinanderfolgende, äquidistante Abgabe kurzer hochfrequenter Pulsfolgen durch verschiedene Stimulationskontakte oder Elektroden einer implantierten Stimulationselektrode. Die dadurch erzielte Stimulation beabsichtigt, Phasen verschiedener stimulierter (Sub-) Populationen von Neuronen nacheinander zurückzusetzen und daher eine Population von Neuronen in phasenverschobene Subpopulationen aufzuteilen. Die dadurch induzierte Desynchronisation führt letztendlich dazu, dass sowohl die pathologische neuronale Synchronität als auch die pathologische synaptische Konnektivität durch Nutzung der synaptischen Plastizität des Gehirns verlernt werden.
Numerischen Simulationen und klinischen Studien zufolge kann eine CR-Neuromodulation von ausreichender Dauer eine neuronale Population in einen stabilen, desynchronisierten Zustand versetzen, der durch verringerte Symptome gekennzeichnet ist.
Dementsprechend könnte erwartet werden, dass die neuronale Desynchronisation zusammen mit ihren positiven Wirkungen, z.B. auf die Motorsteuerung, die Dauer der CR-Neuromodulation überdauern kann. Nach Beendigung der konventionellen Hochfrequenzstimulation wurden sowohl bei MPTP-behandelten Affen als auch bei PD-Patienten nur kurz anhaltende Nachwirkungen beobachtet (vgl. Temperli et al., Neurology 2003, 60: 78-81). Zusätzlich tritt eine abnormale Oszillationsaktivität, wie sie beispielsweise in einer Elektroenzephalographie (EEG) oder in lokalen Feldpotentialen (LFP) beobachtet wird, kurz nach dem Ausschalten der klassischen DBS wieder auf (vgl. Kühn et al., J Neurosci 2008, 28: 6165-6173). Im Gegensatz dazu hatte die CR-Neuromodulation, die an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in MPTP-behandelten Primaten verabreicht wurde, sowohl akute als auch lang-anhaltende Nachwirkungen auf die motorische Funktion für bis zu 30 Tage (vgl. Tass et al., Ann Neurol 2012, 72: 816-820; Wang et al., Brain Stimul. 2016 9 (4): 609-617). Auch bei Menschen mit Parkinson-Krankheit führte die Anwendung einer elektrischen CR-Neuromodulation, die an 3 aufeinanderfolgenden Tagen 4 Stunden pro Tag verabreicht wurde, zu dauerhaften positiven Auswirkungen sowohl auf die Parkinson-Symptome als auch auf die hyperaktive Gehirnaktivität, wie aus etablierten PD-Werten und LFP-Aufzeichnungen hervorgeht (vgl. Adamchic et al., Mov Disord 2014, 29: 1679-1684).
Typischerweise verwendet CR-Neuromodulation ein einfaches und statisches Protokoll zur Anwendung von Stimulationspulsen, wie z.B. in US 7 917 221 B2, US 2013 / 0 245 713 A1 , US 8 463 386 B2 , US 9 592 384 B2 , US 2015 /0 018 898 A1 und US 2017 / 0 361 105 A1 beschrieben. Insbesondere wird die zeitliche Abfolge der Stimulationspulse typischerweise so gewählt, dass es äquidistant ist. Aus der DE 10 2007 003 565 A1 ist alternativ auch eine zufällige zeitliche Abfolge der Stimulationspulse bekannt.
CR-Neuromodulation kann im Allgemeinen auch auf nicht-invasive Weise angewendet werden, wobei das sensorische System verwendet wird, um Stimulation auszulösen, die nach Übertragung der sensorischen Signale an das Gehirn eine Aktivierung verschiedener neuronaler Strukturen des Gehirns bewirkt. Die meisten sensorischen Systeme sind in der Lage, Reize räumlich aufzulösen, z.B. zwei taktile Reize zu unterscheiden, wenn sie beispielsweise um einige Zentimeter voneinander entfernt sind, oder akustische Reize unterschiedlicher Tonhöhen zu unterscheiden. Diese räumliche Auflösung sensorischer Systeme ermöglicht es, zumindest teilweise unterschiedliche neuronale (Sub-) Populationen des Gehirns zu stimulieren, beispielsweise durch Anwenden sensorischer Stimulation an verschiedenen Orten (z.B. mit der vibro-taktilen Stimulation) oder bei verschiedenen Frequenzen/Tonhöhen (z.B. mit der akustischen Stimulation).
Insbesondere für den Bereich der nicht-invasiven Stimulation wäre es wünschenswert, die Wirkungen der CR-Neuromodulation weiter zu verstärken. Insbesondere wäre es wünschenswert, deren Wirkungen noch stärker und länger anhaltend zu machen.
3. Zusammenfassung der Erfindung
Dies kann durch eine Vorrichtung gemäß dem unabhängigen Anspruch 1 erreicht werden.
In einer Ausführungsform umfasst eine Vorrichtung, die eine Vorrichtung zum Desynchronisieren der neuronalen Gehirnaktivität sein kann, Mittel zum Verursachen eines Satzes von N sensorischen Stimulationen auf nicht-invasive Weise zu jeweiligen Startzeiten T₁... T_N innerhalb einer Zyklusperiode T, wobei N eine ganze Zahl größer als eins ist. Jede sensorische Stimulation erreicht mindestens einen Teil einer Population von Neuronen. Insbesondere sind die Startzeiten T₁...T_N während der gesamten Zyklusperiode T nicht im Wesentlichen gleichmäßig angeordnet. Das heißt, die Startzeiten T₁...T_N sind insbesondere innerhalb der Zyklusperiode T nicht in gleichmäßigen Intervallen angeordnet, die im Wesentlichen gleich $\frac{T}{N}$
sind.
In dieser Offenbarung soll ein Satz von N sensorischen Stimulationen nicht nur definieren, welche sensorischen Stimulationen verursacht werden, sondern auch in welcher Reihenfolge und/oder Ordnung sie verursacht werden. Mit anderen Worten, ein Satz von N sensorischen Stimulationen ist ein geordneter Satz. Das heißt, ein Satz von N sensorischen Stimulationen ist nicht notwendigerweise derselbe wie ein Satz von M sensorischen Stimulationen, selbst wenn M gleich N sein kann. Im Gegenteil, während beide Sätze die gleichen sensorischen Stimulationen umfassen können, könnte der Satz von N sensorischen Stimulationen eine andere Reihenfolge beinhalten und/oder eine andere Ordnung der sensorischen Stimulationen umfassen als der Satz von M sensorischen Stimulationen. Wenn es beispielsweise vier sensorische Stimulationen A, B, C und D gibt (d.h. N = 4), kann es mehrere unterschiedliche Sätze dieser vier sensorischen Stimulationen geben, wie z.B. {A, B, C, D}, {B, C, D, A}, {C, D, A, B}, {D, A, B, C}, {B, A, C, D}, {B, A, D, C}, und so weiter. In manchen Ausführungsformen wird der Satz von N sensorischen Stimulationen, z.B. die Reihenfolge, in der die N sensorischen Stimulationen verursacht werden sollen, zufällig oder pseudozufällig ausgewählt.
Es kann eine Eins-zu-Eins-Entsprechung zwischen sensorischen Stimulationen eines Satzes sensorischer Stimulationen und jeweiligen Startzeiten geben. Beispielsweise kann die erste sensorische Stimulation eines (geordneten) Satzes sensorischer Stimulationen zur jeweiligen Startzeit T₁ verursacht werden, die zweite sensorische Stimulation des (geordneten) Satzes sensorischer Stimulationen kann zur jeweiligen Startzeit T₂ verursacht werden, und so weiter.
Es ist auch anzumerken, dass, während verschiedene sensorische Stimulationen im Allgemeinen unterschiedliche Teile einer Population von Neuronen erreichen, diese Teile sich dennoch überlappen können. Das heißt, ein erster Teil einer Population von Neuronen, der durch eine erste sensorische Stimulation erreicht werden kann, und ein zweiter Teil der Population von Neuronen, der durch eine zweite sensorische Stimulation erreicht werden kann, können teilweise dieselben Neuronen umfassen. Mit anderen Worten können manche Neuronen sowohl im ersten Teil als auch im zweiten Teil enthalten sein. Mit noch anderen Worten muss die Schnittmenge des ersten Teils und des zweiten Teils nicht leer sein, obwohl dies in manchen Ausführungsformen der Fall sein kann.
In manchen Ausführungsformen kann die Zyklusperiode T als eine (längste) Zeitperiode definiert werden, innerhalb derer jede der N sensorischen Stimulationen genau einmal verursacht wird. Die Zyklusperiode kann auch als eine Dauer zwischen zwei aufeinanderfolgenden Startzeiten definiert werden, zu denen dieselbe sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen durchgeführt wird.
Somit kann eine Vorrichtung bereitgestellt werden, die für besonders starke und lang-anhaltende Wirkungen sorgt, z.B. zur Behandlung von Bewegungsstörungen, einschließlich der Parkinson-Krankheit, Tinnitus, Migräne, Aufmerksamkeits- und Konzentrationsdefizit, Müdigkeitssyndrom und/oder psychiatrischen Störungen und/oder zur Deaktivierung von Krämpfen von Schlaganfällen, Zittern und/oder Akinesie. Im Unterschied zum Stand der Technik berücksichtigt die vorliegende Erfindung, dass Subpopulationen (d.h. Teile der Population von Neuronen), die früh in einer Zyklusperiode stimuliert wurden (z.B. Subpopulationen, die hauptsächlich von ersten und zweiten sensorischen Stimulationen einer Zyklusperiode betroffen sind) im Verlauf des weiteren Stimulationszyklus zusätzlich durch synaptische Konnektivität beeinflusst werden.
Mit anderen Worten kann die Vorrichtung konfiguriert sein, um den Satz von N sensorischen Stimulationen zu den jeweiligen Startzeiten T₁...T_N zu veranlassen, basierend zumindest teilweise auf einem Zustand von mindestens einem Teil der Population von Neuronen. Dieser Zustand kann zumindest teilweise basierend auf der Bestimmung einer oder mehrerer sensorischer Stimulationen bestimmt werden, die zuvor im Stimulationszyklus verursacht wurden, und/oder zumindest teilweise basierend auf der Bestimmung einer oder mehrerer entsprechender Startzeiten, zu denen zuvor eine oder mehrere sensorische Stimulationen im Stimulationszyklus verursacht wurden und/oder zumindest teilweise basierend auf einer Refraktärperiode von mindestens einem Teil der Population von Neuronen. Das heißt, die Reihenfolge, in der sensorische Stimulationen verursacht werden, die Startzeiten, zu denen sie verursacht werden, sowie die Refraktärperiode hängen miteinander zusammen. Beispielsweise kann die Position einer gegebenen sensorischen Stimulation in einer Folge von sensorischen Stimulationen sowie die jeweilige Startzeit, zu der sie dementsprechend verursacht werden soll, davon abhängen, welche sensorische Stimulation oder welche sensorischen Stimulationen zu welchen Startzeiten zuvor im Stimulationszyklus verursacht wurden.
Unter Berücksichtigung der synaptischen Konnektivität kann daher die dynamische - und nicht statische - zeitliche Konfiguration von CR-Stimulationspulsen, die die vorliegende Erfindung vorsieht, zu einer signifikant stärkeren und länger anhaltenden Desynchronisation innerhalb einer Population von Neuronen führen, die eine stärkere und länger anhaltende Wirkung auf die Symptome, die aus der Parkinson-Krankheit und dergleichen resultieren, haben können.
Es ist durch diese Offenbarung hinweg zu verstehen, dass der Stimulationspuls im Wesentlichen gleichbedeutend mit einer sensorischen Stimulation ist.

In manchen Ausführungsformen umfasst das Mittel zum Verursachen des Satzes von N sensorischen Stimulationen eine oder mehrere Stimulationseinheiten. Beispielsweise kann das Mittel zum Verursachen des Satzes von N sensorischen Stimulationen einen entsprechenden Satz von N Stimulationseinheiten umfassen, so dass jede Stimulationseinheit genau eine sensorische Stimulation verursachen kann. Dies kann beispielsweise wünschenswert sein, wenn die sensorischen Stimulationen vibro-taktile, thermische oder transkutan-elektrische sensorische Stimulationen sind. In anderen Beispielen kann das Mittel zum Verursachen des Satzes von N sensorischen Stimulationen nur eine einzelne Stimulationseinheit umfassen. Dies kann beispielsweise wünschenswert sein, wenn die sensorischen Stimulationen akustische oder visuelle sensorische Stimulationen sind. Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über beispielhafte Stimulationseinheiten, die in den Mitteln zum Verursachen sensorischer Stimulationen verschiedener Arten enthalten sein können:

Art der sensorischen Stimulation	Beispielhafte Stimulationseinheit	Erklärung
Akustisch	• Kopfhörer	Kurze Töne unterschiedlicher Frequenz und/oder Intensität können unterschiedlichen akustischen sensorischen Stimulationen entsprechen
	• Lautsprecher
Vibro-taktil	• Vibrationseinheiten	Kurze Vibrationspulse an verschiedenen Orten können verschiedenen vibro-taktilen sensorischen Stimulationen entsprechen
	• Vibrationsverbünde
Visuell	• Brillen (z.B. mit steuerbarer Transparenz	Visuelle Reize und/oder Signale, die an verschiedenen Stellen innerhalb des Gesichtsfeldes erscheinen,
	in verschiedenen Bereichen)	können verschiedenen visuellen sensorischen Stimulationen entsprechen
	• Bildschirm/Monitor (z.B. eines mobilen Geräts und/oder in einer VR-Brille montiert)
	• Anordnung von Lichtquellen
Thermisch	• Heizgeräte	Thermische Pulse (z.B. eine Erhöhung der lokalen Temperatur um 5 ° C für 2 Sekunden) an verschiedenen Orten können verschiedenen thermischen sensorischen Stimulationen entsprechen
Magnetisch	• Spulen (z.B. zum Anlegen eines Magnetflusses)	Änderungen des Magnetflusses an verschiedenen Orten, die jeweils einen elektrischen Strom induzieren, können verschiedenen magnetischen sensorischen Stimulationen entsprechen
	• Gerät zur transkraniellen Magnetstimulation (TMS)
Optisch	• Lichtquellen	Lichtpulse (z.B. fokussiertes Licht), die an verschiedene Stellen eines Schädels und/oder Gehirns abgegeben werden (wodurch z.B. eine Reaktion in lichtempfindlichen Strukturen des Gehirns induziert wird), können verschiedenen optischen sensorischen Stimulationen entsprechen
	• Glasfaser
Transkutanelektrisch	• Elektroden	Ströme an verschiedenen Orten können verschiedenen transkutanelektrischen sensorischen Stimulationen entsprechen

Jegliche Verzögerung zwischen der Aktivierung einer Stimulationseinheit und der sich daraus ergebenden sensorischen Stimulation wird für die Zwecke dieser Offenbarung nicht berücksichtigt.
Nur beispielhaft soll nicht-invasive akustische CR-Neuromodulation genauer beschrieben werden. Nicht-invasive akustische CR-Neuromodulation zielt darauf ab, eine synchrone hyperaktive Neuronenpopulation zu desynchronisieren, welche z.B. eine Tinnitusfrequenz kodiert, indem eine sequentielle Stimulation verschiedener Subpopulationen der neuronalen Zielpopulation durchgeführt wird (Tass, Biol. Cybern. 2003, 89, 81-88; Tass & Majtanik Biol. Cybern. 2006, 94: 58-66; Hauptmann & Tass, BioSystems 2007, 89: 173-181). Zu diesem Zweck wird zunächst ein detailliertes Pitch-Matching-Verfahren verwendet, um eine individuelle Tinnitusfrequenz zu bestimmen (Hauptmann et al., J. Am. Acad. Audiol. 2016, 00: 1-12). Beispielsweise werden dann vier akustische sensorische Stimulationen, z.B. in Form von Tönen, basierend auf einem spezifischen CR-Algorithmus erzeugt. Diese Töne können unterschiedliche Frequenzen haben, die um die individuelle Tinnitusfrequenz zentriert sind, und ihre Lautstärke wird individuell an das Gehör des Patienten angepasst.
Über einen oder mehrere Klangerzeuger, Lautsprecher und/oder Kopfhörer können Patienten mehrere Stunden pro Tag einer akustischen Stimulation ausgesetzt sein. Es wurden mehrere Studien durchgeführt, die die Sicherheit und klinische Wirksamkeit der akustischen CR-Neuromodulation zeigen (Tass et al., Restorative Neurology and Neuroscience 2012, 30: 137-159; Hauptmann et al., BioMed Research International, 2015, Artikel-ID 569052). Die Ergebnisse zeigten, dass 60 bis 75% der mit akustischer CR-Neuromodulation behandelten Patienten gut auf diese Therapieform ansprechen, was sich aus einer Abnahme der Tinnitus-Fragebogenwerte und einer Verbesserung der visuellen Analogskala (VAS)-Werte für Tinnituslautstärke und -störung um etwa 40% ergibt (Hauptmann et al., BioMed Research International, 2015, Artikel-ID 569052; Williams et al., Frontiers Neurology 2015, 6: 54; Adamchic et al., Human Brain Mapping 2014, 35: 2099-2118; Wurzer & Hauptmann, Frontiers Medicine 2018, 5: 288). Wichtig ist, dass diese Verbesserungen dauerhaft und stabil sind. Daten der Magnetoenzephalographie (MEG) und Elektroenzephalographie (EEG) zeigen spezifische Veränderungen bei Patienten mit chronischem tonalem Tinnitus, wie z.B. eine verstärkte Oszillation im Delta-Frequenzbereich und eine verringerte Alpha-Leistung in der auditorischen Kortexregion (Weisz et al., PLoS Medicine 2005, 2 (6): e153; Llinäs et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96 (26): 15222-15227; Adamchic et al., NeuroImage 2017,15: 541-558). Bei CR-Neuromodulation wurde bei Patienten eine Normalisierung der EEG-Muster beobachtet (Adamchic et al., Human Brain Mapping 2014, 35: 2099-2118; Adamchic et al., NeuroImage 2017,15: 541-558).
Eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, kann im Wesentlichen durch eine Funktion bestimmt werden, die in Bezug auf i nichtlinear ist. Das Verlassen auf eine Funktion ermöglicht es, die Startzeiten systematisch statt beispielsweise zufällig zu bestimmen, wodurch die Reproduzierbarkeit verbessert wird. Diese erhöhte Reproduzierbarkeit kann wiederum die Stimulation zuverlässiger und möglicherweise auch effektiver machen. Gleichzeitig wird durch Auswahl einer Funktion, die in Bezug auf i nichtlinear ist, sichergestellt, dass - anders als im Stand der Technik - die synaptische Konnektivität wie oben beschrieben berücksichtigt wird.
Insbesondere kann in einer Ausführungsform eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) + \frac{T}{2 N} \cdot (1 + {(- 1)}^{i}) \cdot C,$
T_i
wobei -1 < C < 0, vorzugsweise -0.5 ≤ C < 0, am bevorzugtesten -0.2 ≤ C < 0.
In einer anderen Ausführungsform kann eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) + \frac{T}{2 N} \cdot (1 + {(- 1)}^{i}) \cdot C$
T_i
gegeben sein, wobei 0 < C < 1, vorzugsweise 0 < C ≤ 0.5, am bevorzugtesten 0 < C ≤ 0.2.
Auch kann eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) \cdot C$
T_i gegeben sein, wobei 0 < C < 1, vorzugsweise 0.75 ≤ C < 1, am bevorzugtesten 0.5 ≤ C < 1.
In einer anderen Ausführungsform kann eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) \cdot C$
T_i gegeben sein wobei $1 < C < \frac{N}{N - 1} .$
In einer weiteren Ausführungsform kann eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) + T \cdot C,$
T_i wobei C = 0 für i = 1 und $- \frac{1}{N} < C < 0$
für i > 1 ist.
Eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, kann auch im Wesentlichen durch $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) + T \cdot C$
gegeben sein, wobei $0 < C < \frac{1}{N}$
ist.
In einer weiteren Ausführungsform kann eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) + T \cdot (N + 1 - i) \cdot C,$
T_i
wobei C = 0 für i = 1 und $- \frac{1}{N \cdot (N - 1)} < C < 0$
für i > 1.
Es ist auch möglich, dass eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) + T \cdot (N + 1 - i) \cdot C$
T_i gegeben ist, wobei $0 < C < \frac{1}{N}$
ist.
In einer Ausführungsform kann eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch T₁ = 0 für i = 1 und durch $T_{i} = T_{i - 1} + \frac{T}{N} \cdot C^{N + 1 - i}$

gegeben sein für i > 1, wobei 0 < C < 1, vorzugsweise 0.75 < C < 1, am bevorzugtesten 0.5 < C < 1.
Alternativ kann eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch T₁ = 0 für i = 1 und durch $T_{i} = T_{i - 1} + \frac{T}{N} \cdot C^{N + 1 - i}$
gegeben sein für i > 1, wobei 1 < C und $\frac{C^{N} - C}{C - 1} < N .$
Es wurde festgestellt, dass Startzeiten, die im Wesentlichen durch eine der obigen Funktionen gegeben sind, zu einer besonders wirksamen Stimulation führen und besonders starke und lang anhaltende Wirkungen erzielen.
Bei Verwendung einer der obigen Formeln kann die Vorrichtung konfiguriert sein, um C zumindest teilweise basierend auf einer Intensität von Symptomen zu bestimmen, die aus synchronisierter neuronaler Gehirnaktivität resultieren. Dies kann eine Feinabstimmung der jeweiligen Formel ermöglichen, was wiederum die Stimulation optimiert, was zu stärkeren und länger anhaltenden Effekten führen kann.
Wenn die Intensität der Symptome zumindest teilweise basierend auf einer oder mehrerer Messungen neuronaler Gehirnaktivität bestimmt wird, kann C mit einer besonders hohen Genauigkeit bestimmt werden, da man unmittelbar die Größe an der Wurzel der Symptome misst.
In manchen Ausführungsformen können die Symptome einen Tremor umfassen. Dann kann die Intensität der Symptome zumindest teilweise basierend auf einer oder mehreren Messungen des Tremors bestimmt werden, vorzugsweise unter Verwendung eines Bewegungssensors und/oder eines Beschleunigungsmessers. Dies ermöglicht eine besonders einfache und benutzerfreundliche Bestimmung der Intensität der Symptome.
In anderen Ausführungsformen können die Symptome einen Tinnitus, eine Depression, eine Migräne, ein Aufmerksamkeits- und Konzentrationsdefizit oder ein Müdigkeitssyndrom umfassen. Dann kann die Intensität der Symptome zumindest teilweise basierend auf einem Ergebnis eines oder mehrerer krankheitsspezifischer Fragebögen bestimmt werden. In manchen Ausführungsformen können andere Mittel zum Messen der Symptomintensität verwendet werden. Dies ermöglicht effektiv eine besonders einfache und benutzerfreundliche Bestimmung der Intensität der Symptome.
In manchen Ausführungsformen kann die Vorrichtung konfiguriert sein, um C zu bestimmen, indem Stimulationen unter Verwendung von C-Werten durchgeführt werden, die um einen Anfangswert von C liegen, der zumindest teilweise basierend auf der Intensität der Symptome bestimmt wird. Das heißt, anstatt den Wert von C durchgehend zu verwenden, der zumindest teilweise basierend auf der Intensität der Symptome auf bestimmt wurde, kann das Gerät diesen Wert von C auch z.B. als Ausgangspunkt verwenden für eine iterative Sequenz von Stimulationen, die einen optimierten Wert für C ergeben kann, welcher sich von demjenigen unterscheidet, der zumindest teilweise basierend auf der Intensität der Symptome ermittelt wurde. Dies kann die Stimulation weiter optimieren und zu stärkeren und länger anhaltenden Effekten führen.
Die Vorrichtung kann konfiguriert sein, um den Satz von N sensorischen Stimulationen innerhalb einer Vielzahl möglicher sensorischer Stimulationen zufällig oder pseudozufällig auszuwählen. Das heißt, es kann mehr als N verschiedene sensorische Stimulationen geben, die das Gerät möglicherweise verursachen kann. Die zufällige oder pseudozufällige Auswahl des Satzes von N sensorischen Stimulationen innerhalb einer Vielzahl möglicher sensorischer Stimulationen kann von besonderem Nutzen sein, wenn unterschiedliche Sätze sensorischer Stimulationen während verschiedener Zyklusperioden einer Vielzahl aufeinanderfolgender Zyklusperioden verursacht werden sollen, wie unten detaillierter beschrieben wird. Aufgrund einer zufälligen oder pseudozufälligen Auswahl kann ein angemessenes Maß an Sicherheit erreicht werden, dass jeder Teil der Population von Neuronen ungefähr gleichmäßig stimuliert wird, z.B. ungefähr gleich oft.
Die N sensorischen Stimulationen können für jeweils eine Aktivierungszeit zur jeweiligen Startzeit verursacht werden. Dann können sich die jeweiligen Aktivierungszeiten zeitlich höchstens teilweise, vorzugsweise um höchstens 50%, bevorzugter um höchstens 20%, noch bevorzugter um höchstens 10% und am meisten bevorzugt überhaupt nicht überlappen. Minimieren einer Überlappung zwischen Aktivierungszeiten kann die Stimulation vorhersehbarer und zuverlässiger machen, da es das Risiko verringert, eine Kopplung und/oder Resonanz zwischen verschiedenen Teilen der Population von Neuronen zu induzieren, die durch die jeweiligen sensorischen Stimulationen stimuliert werden. Im Endeffekt trägt dies zum Hauptziel der vorliegenden Erfindung bei, eine neuronale Desynchronisation zu erreichen.
Die Vorrichtung kann ferner so konfiguriert sein, dass sie den Satz von N sensorischen Stimulationen innerhalb von mindestens zwei und höchstens 100 aufeinanderfolgenden Zyklusperioden verursacht. Es wurde festgestellt, dass eine wiederholte Stimulation stärkere und länger anhaltende Wirkungen hat.
Bei wiederholter Stimulation kann das Gerät so konfiguriert sein, dass es den Satz von N sensorischen Stimulationen zu jeweiligen Startzeiten T₁...T_N innerhalb mindestens einer der mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden basierend zumindest teilweise auf einem Zustand der neuronalen Population verursacht. Das heißt, bei der Auswahl der Startzeiten kann das Gerät den Zustand der Population von Neuronen berücksichtigen und schließlich Startzeiten verwenden, die so gewählt sind, dass sie die besten Ergebnisse liefern. Der Zustand der Population von Neuronen kann zumindest teilweise basierend auf der Bestimmung mindestens eines Satzes sensorischer Stimulationen bestimmt werden, die in einer oder mehreren vorhergehenden Zyklusperioden verursacht wurden, und/oder zumindest teilweise basierend auf der Bestimmung jeweiliger Startzeiten, zu denen ein Satz von sensorischen Stimulationen in einer oder mehreren vorhergehenden Zyklusperioden verursacht wurde und/oder basierend auf einer Refraktärperiode von mindestens einem Teil der Population von Neuronen. Mit anderen Worten kann die Vorrichtung beispielsweise berücksichtigen, welche sensorischen Stimulationen zu welchen Startzeiten in einer oder mehreren vorhergehenden Zyklusperioden verursacht wurden. Im Endeffekt können alle diese Maßnahmen wiederholte Stimulation optimieren und daher stärkere und länger anhaltende Wirkungen erzielen.
In manchen Ausführungsformen kann die Vorrichtung konfiguriert sein, um den Satz von N sensorischen Stimulationen zu unterschiedlichen jeweiligen Startzeiten T₁...T_N während der mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden zu verursachen. Das heißt, die jeweiligen Startzeiten T₁...T_N für eine erste Zyklusperiode der mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden können sich von den jeweiligen Startzeiten T₁...T_N für eine zweite Zyklusperiode der mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden unterscheiden. Mit anderen Worten können die jeweiligen Startzeiten T₁...T_N über die mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden variieren. Beispielsweise können die jeweiligen Startzeiten T₁...T_N für die erste Zyklusperiode im Wesentlichen durch eine andere Formel angegeben werden als die jeweiligen Startzeiten T₁...T_N für die zweite Zyklusperiode. Das heißt, die jeweiligen Startzeiten T₁...T_N für die erste Zyklusperiode können beispielsweise im Wesentlichen durch eine erste der oben offenbarten Formeln gegeben sein, und die jeweiligen Startzeiten T₁...T_N für die zweite Zyklusperiode können im Wesentlichen durch eine zweite der oben offenbarten Formeln, welche sich von der ersten unterscheidet sich, gegeben sein.
In manchen Ausführungsformen können die jeweiligen Startzeiten T₁...T_N über die mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden variieren. Dies kann daran liegen, dass für jede Zyklusperiode der mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden die jeweiligen Startzeiten T₁... T_N zumindest teilweise auf einem Zustand der Population von Neuronen beruhen: Da sich der Zustand der Population von Neuronen im Verlauf der mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden aufgrund von Stimulation verändern kann, können auch die jeweiligen Startzeiten T₁...T_N über die mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden variieren. Eine solche dynamische Wahl der jeweiligen Startzeiten T₁... T_N kann wiederholte Stimulation optimieren und daher stärkere und länger anhaltende Effekte erzielen.
In anderen Ausführungsformen kann die Vorrichtung konfiguriert sein, um den Satz von N sensorischen Stimulationen zu den gleichen jeweiligen Startzeiten T₁...T_N innerhalb der mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden zu verursachen. Dies kann zu besonders vorhersehbaren und/oder reproduzierbaren Ergebnissen führen und auch die Rechenkomplexität verringern.
Zusätzlich zu oder als Alternative zum Variieren der jeweiligen Startzeiten T₁...T_N über mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden hinweg, wie gerade beschrieben, kann das Gerät auch die (Sätze von) sensorischen Stimulationen variieren, die über mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden verursacht werden. Das heißt, die Vorrichtung kann konfiguriert sein, um einen weiteren Satz von M sensorischen Stimulationen innerhalb von mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden zu verursachen, der sich von dem Satz von N sensorischen Stimulationen unterscheidet, wobei M eine ganze Zahl ist. M kann kleiner als, gleich oder größer als N sein. Es wird wiederholt, dass durch diese Offenbarung hinweg ein Satz von N sensorischen Stimulationen nicht nur definiert, welche sensorischen Stimulationen verursacht werden, sondern auch, in welcher Reihenfolge und/oder Ordnung. Das heißt, obwohl M gleich N sein kann, bedeutet dies nicht, dass der Satz von M sensorischen Stimulationen der gleiche ist wie der Satz von N sensorischen Stimulationen. Im Gegenteil, beide Sätze können die gleichen sensorischen Stimulationen umfassen, aber gleichzeitig eine unterschiedliche Reihenfolge und/oder Ordnung dieser sensorischen Stimulationen definieren.
In manchen Fällen kann das Gerät die (Sätze von) sensorischen Stimulationen variieren, die über die mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden verursacht werden, weil es konfiguriert ist, um den weiteren Satz von M sensorischen Stimulationen zumindest teilweise basierend aufgrund des Zustands der Population von Neuronen zu verursachen. In manchen Ausführungsformen kann Verursachen von (Sätzen von) sensorischen Stimulationen zumindest teilweise basierend auf einem Zustand der Population von Neuronen dazu führen, dass der gleiche Satz von N sensorischen Stimulationen über mindestens zwei der mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden verursacht wird. Wie oben bereits erwähnt, kann die Vorrichtung konfiguriert sein, um den Zustand der Population von Neuronen zumindest teilweise basierend auf einem Bestimmen mindestens eines Satzes sensorischer Stimulationen zu bestimmen, der in einer oder mehreren vorhergehenden Zyklusperioden verursacht wurde und/oder zumindest teilweise basierend auf einem Bestimmen jeweiliger Startzeiten, zu denen ein Satz von sensorischen Stimulationen in einer oder mehreren vorhergehenden Zyklusperioden verursacht wurde und/oder basierend auf einer Refraktärperiode von mindestens einem Teil der Population von Neuronen. Im Endeffekt können alle diese Maßnahmen wiederholte Stimulation optimieren und daher stärkere und länger anhaltende Wirkungen erzielen.
Die Vorrichtung kann ferner so konfiguriert sein, dass sie für eine Dauer, die mindestens einer Zyklusperiode und höchstens 100 Zyklusperioden entspricht, keine sensorischen Stimulationen verursacht, im Wechsel mit einem Verursachen sensorischer Stimulationen innerhalb von mindestens einer und höchstens 100 aufeinanderfolgenden Zyklusperioden. Zum Beispiel kann es 3 Stimulationsperioden geben, gefolgt von einer Stimulationspause mit einer Dauer, die 2 Zyklusperioden entspricht, gefolgt von 3 Stimulationsperioden mit Stimulation, gefolgt von einer Stimulationspause mit einer Dauer, die 2 Zyklusperioden entspricht, und so weiter. Durch das Einfügen solcher Stimulationspausen kann eine Überstimulation vermieden werden, was wiederum die Stimulationseffekte verstärken und sie stärker und länger anhaltend machen kann.
Möglich sind auch längere und/oder komplexere Stimulationsmuster. Beispielsweise kann es 3000 Zyklusperioden an Stimulation geben, gefolgt von einer Stimulationspause von einer Dauer, die 150 Zyklusperioden entspricht. Für eine Zyklusperiode von 200 Millisekunden führt dies zu einer 10-minütigen Stimulation, gefolgt von einer 30-sekündigen Stimulationspause. In manchen Ausführungsformen kann anstelle einer durchgängigen Stimulation für 10 Minuten auch ein (Unter-)Muster vorhanden sein. Das heißt, Stimulation kann in Form eines wiederholten Musters bereitgestellt werden, z.B. umfassend 3 Stimulationsperioden, gefolgt von einer (kürzeren) Stimulationspause von einer Dauer, die 2 Zyklusperioden entspricht. Nachdem diesem Muster für eine Dauer durchgeführt wurde, die beispielsweise 3000 Zyklusperioden entspricht, kann es dann zu einer längeren Stimulationspause mit einer Dauer kommen, die beispielsweise 150 Zyklusperioden entspricht.
In Anbetracht des Vorstehenden wird der Fachmann erkennen, dass die Erfindung es ermöglicht, nach Belieben zu variieren, welche sensorischen Stimulationen - falls überhaupt - zu welchen Startzeiten über mehrere aufeinanderfolgende Zyklusperioden hinweg verursacht werden, solange es keine Zyklusperiode gibt, während derer die jeweiligen Startzeiten T₁...T_N im Wesentlichen gleichmäßig angeordnet sind. Wie oben angegeben, können solche Variationen im Endeffekt wiederholte Stimulation optimieren und daher stärkere und länger anhaltende Effekte erzielen.
In einem anderen Aspekt wird ein Verfahren bereitgestellt, das ein Verfahren zum Desynchronisieren neuronaler Gehirnaktivität sein kann. Das Verfahren umfasst invasive Verursachen eines Satzes von N sensorischen Stimulationen auf nicht-invasive Weise zu jeweiligen Startzeiten T₁...T_N während einer Zyklusperiode T. Wie oben ist N eine ganze Zahl größer als eins. Jede sensorische Stimulation erreicht mindestens einen Teil einer Population von Neuronen. Insbesondere sind die Startzeiten T₁... T_N während der gesamten Zyklusperiode T nicht im Wesentlichen gleichmäßig angeordnet. Das heißt, die Startzeiten T₁...T_N sind innerhalb der gesamten Zyklusperiode T insbesondere nicht in gleichmäßigen Intervallen angeordnet, die im Wesentlichen gleich $\frac{T}{N}$
sind. Ein solches Verfahren kann besonders starke und lang-anhaltende Stimulationseffekte hervorrufen.
In einem weiteren Aspekt wird ein Computerprogramm bereitgestellt, das Anweisungen umfasst, die, wenn das Programm von einem Computer ausgeführt wird, den Computer veranlassen, ein Verfahren wie gerade beschrieben auszuführen.
4. Kurze Beschreibung der Abbildungen
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in der nachfolgenden detaillierten Beschreibung unter Bezugnahme auf die folgenden Figuren detaillierter beschrieben:

: Darstellung von zwei aufeinanderfolgenden Zyklusperioden, wie sie im Stand der Technik bekannt sind;
: Darstellung von zwei aufeinanderfolgenden Zyklusperioden gemäß der vorliegenden Erfindung;
: (De-) Synchronisation über Zeit, wie sie für ein im Stand der Technik bekanntes Stimulationsverfahren (oberes Feld) und für ein Stimulationsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung (unteres Feld) simuliert wurde;
: Desynchronisationsdauer, wie sie für verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung simuliert wurde, wenn Rauschen nicht berücksichtigt wurde (oberes Feld) sowie wenn Rauschen berücksichtigt wurde (unteres Feld);
: Desynchronisationsdauer, wie sie für verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung simuliert wurde;
: Desynchronisationsdauer, wie sie für verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung simuliert wurde;
: (De-) Synchronisation, wie sie für verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung simuliert wurde;
: (De-) Synchronisation, wie sie für verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung simuliert wurde;

5. Detaillierte Beschreibung einiger Ausführungsformen
Der Kürze halber werden im Folgenden nur einige Ausführungsformen beschrieben. Der Fachmann wird erkennen, dass die unter Bezugnahme auf diese Ausführungsformen beschriebenen spezifischen Merkmale unterschiedlich modifiziert und kombiniert werden können und dass einzelne Merkmale auch weggelassen werden können, wenn sie nicht wesentlich sind. Die allgemeinen Erläuterungen in den obigen Abschnitten gelten auch für die folgenden ausführlicheren Erläuterungen.
Hierin werden verschiedene Systeme, Vorrichtungen, Komponenten und Verfahren beschrieben, die sich auf Neuromodulationstherapien beziehen, die Patienten unter Verwendung nicht-invasiver Stimulationstechniken und -vorrichtungen verabreicht werden.
Typischerweise kann eine Vorrichtung zur nicht-invasiven Stimulation unter Verwendung begrenzter Stimulationseinheiten eine Stimulation auf einen begrenzten Zielbereich durchführen. Ein Zielbereich hat typischerweise eine Größe von 1 cm³, kann aber auch kleiner oder größer sein, beispielsweise abhängig von der Größe eines betroffenen und/oder erkrankten Gehirnbereichs und/oder einer verwendeten Stimulationseinheitskonfiguration. Solche kleinen Gehirnbereiche sind typischerweise durch Verbindungen zwischen den Neuronen des Zielbereichs gekennzeichnet, entweder durch direkte Verbindungen oder durch indirekte Verbindungen. In der wissenschaftlichen Literatur wird berichtet, dass bei vielen Krankheiten eine starke Interaktion dazu führen kann, dass die Neuronen auf ungewöhnlich synchronisierte Weise aktiv werden, was als Hypersynchronität und/oder Hyperaktivität bezeichnet wird. Eine solche hyperaktive und/oder hyper-synchrone Aktivität wird als Ursache für Symptome angesehen, die mit Krankheiten wie Bewegungsstörungen einschließlich Parkinson verbunden sind. Darüber hinaus wird eine solche hyperaktive und/oder hyper-synchrone Aktivität auch als Ursache für Krämpfe durch Schlaganfall, Tremor und/oder Akinesie sowie für Tinnitus, Migräne, Aufmerksamkeits- und Konzentrationsdefizit, Müdigkeitssyndrom und/oder psychiatrische Störungen und andere angesehen.
Daher muss angenommen werden, dass starke Wechselwirkungen zwischen Neuronen die Aktivität der Neuronen auf jeder Zeitskala beeinflussen, insbesondere auf Zeitskalen von Millisekunden und Sekunden.
Ein statisches, koordiniertes Rücksetzmuster (wie beispielsweise in den Patenten US 7,917,221 ; US 13,887,713 ; US 8,463,386 und US 9,592,384 offenbart) verwendet eine grundsätzlich äquidistante zeitliche Abfolge von Stimulationspulsen zur direkten Stimulation des Zielbereichs, was typischerweise verschiedene Subbereiche einer Populationen von Neuronen beeinflussen soll. Dies berücksichtigt nicht, dass im Verlauf des Stimulationszyklus (was durch diese Offenbarung hinweg als Synonym für eine Zyklusperiode zu verstehen ist), der typischerweise eine Dauer von 10 bis 1000 Millisekunden hat, die bereits stimulierten Subpopulationen, d.h. beispielsweise die Subpopulationen, die als erstes und als zweites in einem Stimulationszyklus stimuliert werden, aufgrund der neuronalen Konnektivität auch im später im Stimulationszyklus beeinflusst werden. Da das Ziel darin besteht, am Ende jedes Stimulationszyklus einen gleichmäßig verteilten Multi-Cluster-Zustand zu erreichen, kann ein statischer, äquidistanter Ansatz keine optimalen Ergebnisse liefern. Wie der Erfinder erkannte, kann jedoch eine dynamische Konfiguration der zeitliche Abfolge der Stimulation die Leistung der Desynchronisationsstimulation drastisch verbessern.
Dynamic Coordinated Reset-Ansatz
Ein Beispiel einer solchen dynamischen zeitlichen Abfolge ist in angegeben, was am besten im Vergleich zu einem Beispiel einer statischen Konfiguration, die aus dem Stand der Technik bekannt ist, wie in angegeben, verstanden werden kann. Sowohl in als auch in sind zwei typische Stimulationszyklen 150 gezeigt. Eine Länge des Zyklus 150 kann durch das Inverse der Frequenz der pathologischer Aktivität definiert werden, die in einer Zielstruktur gefunden wird. Bei dem in gezeigten statischen CR-Stimulationsansatz (wie beispielsweise in US 7,917,221 ; US 13,887,713 ; US 8,463,386 ; US 9,592,384 offenbart) können die Pulse 110-113 typischerweise eine äquidistante zeitliche Abfolge umfassen und daher den gesamten Zyklus vollständig ausfüllen. Es wird angemerkt, dass die Startzeit eines solchen Stimulationspulses so verstanden werden kann, dass sie einer Startzeit entspricht, zu der eine sensorische Stimulation verursacht wird, und dass eine Dauer eines solchen Stimulationspulses so verstanden werden kann, dass sie einer Aktivierungszeit einer sensorischen Stimulation entspricht. Daher haben die Lücken 120, 121 und 122 dieselbe Länge und eine Lücke 123, bis ein nächster Zyklus 150 beginnt, ebenfalls dieselbe Länge. Die Pulse 110-113 können beispielsweise aus einzelnen ladungsausgeglichenen Pulsen oder einer Serie ladungsausgeglichener Pulse bestehen.
Im Gegensatz dazu verwendet der dynamische CR-Stimulationsansatz eine andere zeitliche Abfolge. Beispielsweise können Stimulationspulse wie die Stimulationspulse 130-133 aus eine zeitliche Abfolge aufweisen, die durch Lücken 140-142 unterschiedlicher Länge gekennzeichnet ist, wie in gezeigt. Vorzugsweise können die Lücken 140 und 142 eine etwas kürzere Dauer haben als die Lücken 120-122 aus . Daher kann eine Lücke 143 bis zum Beginn des nächsten Zyklus länger sein als die Lücken 140 und 142. Abhängig von einer bestimmten neuronalen Situation, z.B. einem Zustand der Population von Neuronen, kann es auch bevorzugt sein, zu Beginn von Zyklus 150 kürzere Lücken zu haben und längere Lücken am Ende oder kurze Lücken am Anfang und Ende von Zyklus 150 und eine verlängerte mittlere Lücke oder verlängerte Lücken am Anfang und Ende des Zyklus und eine verkürzte mittlere Lücke.
In einer allgemeinen Formulierung können für die im Stand der Technik bekannte Standard-CR-Stimulation die Startzeiten der Stimulationspulse T_i definiert werden als $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1)$
wobei i der Index der i-ten sensorischen Stimulation und damit eine ganze Zahl ist, T entspricht der Dauer eines Zyklus und könnte typische Dauern eines Zyklus wie 10 Millisekunden oder 100 Millisekunden oder 1000 Millisekunden darstellen. N ist die Anzahl der sensorischen Stimulationen, die während des Zyklus insgesamt verursacht werden sollen, und daher auch eine ganze Zahl. Es wird angemerkt, dass die im Folgenden diskutierten Gleichungen und/oder Formeln alle auf den gleichen Definitionen von Ti, T, N und i beruhen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung könnte die zeitliche Abfolge des Beginns der Pulse und damit - implizit - die Dauer der Lücken durch die folgende beispielhafte Gleichung (was durch diese Offenbarung hinweg als synonym mit Formel zu verstehen ist) für die Startzeit des Pulses i beschrieben werden: $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) + \frac{T}{2 N} \cdot (1 + {(- 1)}^{i}) \cdot C$
wobei T = 1 ist, d. h. eine Dauer des Zyklus auf 1.0 normiert ist, d. h. 1.0 der Dauer eines Zyklus entspricht und typische Dauern eines Zyklus wie 10 Millisekunden oder 100 Millisekunden oder 1000 Millisekunden darstellen kann. Der dynamische Faktor C könnte ausgewählt werden aus [—0.2, 0.0[ (d.h. verkürzte erste und dritte Lücke) oder ausgewählt werden aus 10.0, 0.21 (d.h. verlängerte erste und dritte Lücke). Allgemeiner ist -1 < C < 0, vorzugsweise -0.5 ≤ C < 0, am bevorzugtesten -0.2 ≤ C < 0 und/oder 0 < C < 1, vorzugsweise 0 < C ≤ 0.5, am bevorzugtesten 0 < C ≤ 0.2. Andere Bereiche und Formulierungen können ebenfalls möglich sein.
Verkürzte Lücken, d.h. C aus [—0.2, 0.0 [, können eine bevorzugte Wahl sein, da verkürzte Lücken dem Konzept gehorchen, dass die neuronale Konnektivität Subpopulationen, die zu Beginn des Zyklus stimuliert wurden, in den synchronisierten Zustand zurückzieht und daher nachfolgende Stimuli schneller als durch den statischen CR-Ansatz (entsprechend C = 0) , der aus dem Stand der Technik bekannt ist, vorgeschlagen erfolgen müssen, um dies zu kompensieren. Wenn zum Beispiel C = -0.1 anstelle von 0.25, würden die ersten und dritten Lücken 140, 142 eine Länge von 0.25 + C · 0.25 = 0.225 umfassen. Die zweite und vierte Lücke 141, 143 würden eine Länge von 0.275 umfassen.
In einer alternativen Ausführungsform könnten die Startzeiten T₁...T_N der Pulse auch durch die folgende beispielhafte Gleichung (unter Verwendung einer normierten Dauer eines Zyklus wie zuvor) für die Startzeit des Pulses i beschrieben werden: $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) \cdot C$
wobei T die Zyklusperiode ist, N die Anzahl der in jedem Zyklus zu verursachenden sensorischen Stimulationen und i der Index der Startzeit der i-ten Stimulation. Der dynamische Faktor C könnte ausgewählt werden aus [0.5, 1.0[ (d. h. verkürzte Lücken) oder ausgewählt werden aus ] 1.0, 1.5] (d. h. verlängerte Lücken). Allgemeiner ist 0 < C < 1, vorzugsweise 0.75 ≤ C < 1, am bevorzugtesten 0.5 ≤ C < 1 und/oder $1 < C < \frac{N}{N - 1},$

Andere Bereiche und Formulierungen können ebenfalls möglich sein.
Insbesondere sind die Grenzen der Intervalle für C durch die Dauer der Stimulationspulse (z.B. ihre jeweiligen Aktivierungszeiten) begrenzt, da es günstig wäre, ein Muster ohne Überlappung von Pulsen zu realisieren.
Eine alternative Ausführungsform könnte eine andere Modifikation der Startzeiten der Pulse umfassen (unter Verwendung einer normierten Dauer eines Zyklus wie zuvor), z.B.: $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) \cdot (N + 1 - i) \cdot C$
wobei T die Zyklusperiode ist, N die Anzahl der im Zyklus zu verursachenden sensorischen Stimulationen und i der Index der sensorischen Stimulation. Der dynamische Faktor C kann ausgewählt werden aus [0.5, 1.0[ (d.h. verkürzte spätere Lücken) oder ausgewählt werden aus ]1.0, 1.5] (d.h. verlängerte Lücken). Allgemeiner ist $C < \frac{4}{N} .$
Eine alternative Ausführungsform könnte eine andere Modifikation der Startzeiten der Pulse umfassen (unter Verwendung einer normierten Dauer eines Zyklus wie zuvor), z.B.: $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) + T \cdot (N + 1 - i) \cdot C$
wobei T die Zyklusperiode ist, N die Anzahl der in jedem Zyklus zu verursachenden sensorischen Stimulationen und i der Index der sensorischen Stimulation ist und der dynamische Faktor C aus [-0.1, 0.0[ (d.h. verkürzte Lücken) ausgewählt oder aus ] 0.0, 0.1] (d.h. verlängerte Lücken) ausgewählt werden kann. Allgemeiner ist C = 0 für i = 1 und $- \frac{1}{N \cdot (N - 1)} < C < 0$
für i > 1 und/oder $0 < C < \frac{1}{N} .$
Andere Bereiche und Formulierungen können ebenfalls möglich sein.
Eine alternative Ausführungsform könnte eine andere absolute statt relative Modifikation der Startzeit der Pulse (unter Verwendung einer normierten Dauer eines Zyklus wie zuvor) umfassen, z.B.: $T_{1} = 0 und T_{i} = T_{i - 1} + \frac{T}{N} \cdot C^{N + 1 - i} f \ddot{u} r i > 1$
wobei T die Zyklusperiode ist, N die Anzahl der im Zyklus zu verursachenden sensorischen Stimulationen und i der Index der sensorischen Stimulation. Der dynamische Faktor C könnte ausgewählt werden aus [0.5, 1.0[ (d.h. verkürzte Lücken) oder ausgewählt werden aus ] 1.0, 1.5] (d.h. verlängerte Lücken). Allgemeiner ist 0 < C < 1, vorzugsweise 0.75 < C < 1, am bevorzugtesten 0.5 < C < 1 und/oder 1 < C und $\frac{C^{N} - C}{C - 1} < N .$
Andere Bereiche und Formulierungen können ebenfalls möglich sein.
Im Vergleich zu Gleichung (1) führt Gleichung (6) zu Lücken unterschiedlicher Länge innerhalb eines Zyklus. Für N = 4 unterscheidet sich nämlich eine Lücke zwischen dem ersten und dem zweiten Puls von einer Lücke zwischen dem zweiten und dem dritten Puls.
Numerisches Modell der neuronalen Aktivität
Die Auswirkungen des dynamischen CR-Stimulationsansatzes können unter Verwendung numerischer Simulationen der neuronalen Aktivität in validierten Modellen veranschaulicht werden, die in der wissenschaftlichen Literatur etabliert sind (siehe z.B. Tass, Biol Cybern 2003, 89: 81-88; Tass & Majtanik, Biol Cybern 2006, 94: 58-66). Wir verwenden hier das gleiche System zur Beschreibung der neuronalen Aktivität, wie sie von Tass (in Biol Cybern 2003, 89: 81-88; Gleichung 1 darin) verwendet wird, bei dem es sich um das sogenannte Phasenoszillatormodell oder Kuramoto-Modell handelt (vgl. Kuramoto, Chemische Oszillationen, Wellen und Turbulenzen. (1984) Springer, Berlin Heidelberg New York).
Die Phase jedes Neurons eines Netzwerks kann durch eine Differentialgleichung der folgenden Form beschrieben werden: ${\dot{ψ}}_{J} = Ω - \frac{K}{N} \sum_{K = 1}^{N} sin (ψ_{j} - ψ_{k}) + X_{j} (t) S_{j} (ψ_{j}) + F_{j} (t)$
wobei ψ_j die Phase des j-ten Phasenoszillators bezeichnet. Alle Oszillatoren haben die gleiche Eigenfrequenz Ω und sind global mit der Stärke K/N > 0 gekoppelt. Das Rauschen F_j (t) ist Gaußsches weißes Rauschen mit 〈F_j(t)〉 = 0 und 〈F_j(t) F_k(t')〉 = Fδ_jkδ(t - t'), wobei F eine konstante Rauschamplitude ist. Der Einfluss der nicht-invasiven Stimulation X_j (t)S_j (ψ_j) wurde leicht vereinfacht, indem die entsprechenden Neuronen als Reaktion auf die nicht-invasive Stimulation auf Null gesetzt wurden.
Das von Tass (in Biol Cybern 2003, 89: 81-88) vorgeschlagene Modell wurde zur Entwicklung des statischen CR-Ansatzes verwendet und wurde auch als Werkzeug zur Beschreibung des im Stand der Technik bekannten statischen CR-Neuromodulationsmusters verwendet (vgl. US 7,917,221 ; US 13,887,713 ; US 8,463,386 ; US 9,592,384 ). Die Ergebnisse des Modells wurden validiert, indem ein Gerät gebaut wurde, das statische CR-Neuromodulation anwenden kann (vgl. Hauptmann et al., 2009 J Neural Eng. 2009 Dec; 6 (6): 066003) und anschließend in mehreren klinischen Studien mit invasiver Stimulation in Tiermodelle (vgl. Tass et al., Ann Neurol. 2012 72 (5): 816-20; Wang et al., Brain Stimulation 2016, 9 (4): 609-617) und klinische Studien am Menschen (vgl. Adamchic et al., Mov Disord. 2014 Nov; 29 (13): 1679-84) und nicht-invasiver Stimulation in klinischen Studien am Menschen (vgl. Tass et al., Restorative Neurology and Neuroscience 2012, 30: 137-159; Hauptmann et al., BioMed Research International 2015, Artikel-ID 569052, Wurzer & Hauptmann, Frontiers Medicine 2018, 5: 288) validiert.
Daher wurde gezeigt, dass das numerische Modell (7) ein valides und zuverlässiges numerisches Modell ist.
Verlängerte Desynchronisationsperiode durch dynamische CR
Das validierte numerische Modell (7) wurde verwendet, um die Auswirkungen des dynamischen CR-Ansatzes zu untersuchen. Für die Simulationen wurde ein Phasenoszillatornetzwerk verwendet, bei dem die Anzahl der simulierten Neuronen n = 100 betrug (nicht zu verwechseln mit der Anzahl der sensorischen Stimulationen N). Beispielhafte Ergebnisse sowohl für den statischen als auch für den dynamischen CR-Ansatz sind im oberen Feld 210 bzw. unteren Feld 220 von gezeigt. Für die Simulationen wurde ein Phasenoszillatornetzwerk mit n = 100 simulierten Neuronen und vier sensorischen Stimulationen verwendet, d.h. N=4. Der Einfluss der nicht-invasiven Stimulation wurde leicht vereinfacht, indem die entsprechenden Neuronen als Reaktion auf die nicht-invasive Stimulation auf null gesetzt wurden. Dies wurde durchgeführt, um das Modell weiter zu verallgemeinern, indem ein einfacher, aber effektiver Rücksetzpuls implementiert wurde.
Eine anfänglich synchronisierte Population (die im Falle einer Krankheit mit schweren Symptomen einer realistischen Situation entsprechen kann) wird durch einen statischen CR-Stimulationszyklus (vgl. oberes Feld 210) in einer ersten Zeiteinheit stimuliert. Im oberen Feld 210 von werden für den statischen CR-Ansatz (Gleichung (1) oben oder Gleichung (2) oben mit C = 0) ein Parameter 211 erster Ordnung (durchgezogene Linie) und ein Parameter 212 vierter Ordnung (gestrichelt) Linie) angezeigt.
Der Parameter 211 erster Ordnung wird aus den Phasen der Subpopulationen oder den Phasen der Neuronen innerhalb der Subpopulation unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet: $R_{1} (t) = a b s (\frac{1}{n} \sum_{k = 1}^{n} e^{i ψ_{k} (t)})$
Der Parameter 211 erster Ordnung kann einen Grad der Synchronisation im Netzwerk anzeigen. Der Parameter 211 erster Ordnung kann im Bereich von 0 bis 1 liegen, wobei 0 ein vollständig desynchronisiertes System und 1 ein vollständig synchronisiertes System anzeigt (in Bezug auf den Parameter 211 erster Ordnung).
Der Parameter 212 vierter Ordnung wird ebenfalls aus den Phasen der Subpopulationen oder den Phasen der Neuronen innerhalb der Subpopulation berechnet, jedoch unter Verwendung der folgenden Gleichung: $R_{4} (t) = a b s (\frac{1}{n} \sum_{1}^{n} e^{i 4 ψ_{k} (t)})$
Der Parameter vierter Ordnung 212 zeigt eine Ausprägung eines Vier-Cluster-Zustands im Netzwerk an. Der Parameter 212 vierter Ordnung reicht ebenfalls von 0 bis 1, wobei 0 keinen Vier-Cluster-Zustand im System anzeigt und 1 einen vollständig ausgeprägten Vier-Cluster-Zustand anzeigt.
In den Simulationen aus betrug die Konnektivität $\frac{K}{N} = 0.032,$
es wurde kein Rauschen angewendet (siehe unten für Details zum Einfluss des Rauschens) und eine Stimulationspulslänge (d.h. Aktivierungszeit) von $\frac{0.2}{N}$
wurde gewählt. Der Parameter 211 erster Ordnung (vgl. Gleichung (8) oben) ist durch die durchgezogene schwarze Linie gegeben, und der Parameter 212 vierter Ordnung (vgl. Gleichung (9) oben) ist durch die gestrichelte schwarze Linie gegeben. R₁(t), d.h. der Parameter 211 erster Ordnung, überschreitet die Schwelle von 0.95 bei t = 2.2 (schwarzer Kreis 213), nämlich 1.2 Zeiteinheiten nach dem Ende eines Stimulationszyklus.
Für den dynamischen CR-Ansatz unter Verwendung von C = —0.122 (siehe Gleichungen (1) - (4) oben) werden Ergebnisse beobachtet, wie sie im unteren Feld 220 dargestellt sind. Ein Zyklus der dynamischen CR-Stimulation wird angewendet. Es werden die gleichen Parameter wie bei der Simulation des oberen Feldes 210 verwendet. Die anfänglich synchronisierte Population wird durch einen Stimulationszyklus in einer ersten Zeiteinheit stimuliert.
Feld 220 quantifiziert diese Beobachtung unter Verwendung eines Parameters erster Ordnung 221 (vgl. Gleichung (8) oben) und eines Parameters vierter Ordnung 222 (vgl. Gleichung (9) oben), die durch eine durchgezogene bzw. gestrichelte Linie angegeben sind. Eine lange Periode desynchronisierter neuronaler Aktivität wird durch dynamische CR-Stimulation erreicht, namentlich überschreitet der Parameter 221 erster Ordnung zum Zeitpunkt 4.5 (schwarzer Kreis 223) die Schwelle von 0.95, d.h. 3.5 Zeiteinheiten nach dem Ende eines Stimulationszyklus.
In einem direkten Vergleich der beiden Simulationen wird deutlich, dass die vorliegende Erfindung (d.h. dynamische CR-Stimulation) das Potenzial hat, die Dauer einer desynchronisierten Phase um einen Faktor von 2.0 zu erhöhen (d.h. indem die jeweiligen Desynchronisationsdauern von 2.2 und 4.5 verglichen werden). In Bezug auf die relevantere Dauer ab dem Ende des Stimulationszyklus ist der Verbesserungsfaktor sogar noch höher, nämlich 2.8 (d.h. indem die jeweiligen Desynchronisationsdauern von 2.2-1 = 1.2 und 4.5-1 = 3.5 verglichen werden).
Einfluss von Rauschen
Biologische Systeme zeigen im Allgemeinen ein rauschbehaftetes Verhalten; daher ist es wichtig zu testen, ob die beobachteten Verbesserungen (siehe oben und ) stabil sind, wenn Rauschen hinzugefügt wird. Beispielhaft wurden Simulationen für N = 4 durchgeführt, deren Ergebnisse in gezeigt sind. In einer ersten Simulation wurde kein Rauschen hinzugefügt (F = 0.000, n = 100, vgl. Feld 310) und in einer zweiten Simulation wurde Rauschen hinzugefügt (F = 0.005, n = 100, vgl. Feld 320). Für alle Simulationen wurden die gleichen Parameter verwendet, wie sie in den Simulationen für verwendet wurden. Insbesondere wurde die Konnektivität konstant bei $\frac{K}{N} = 0.032$
gehalten. Die Länge der Stimulationspulse (d.h. eine Aktivierungszeit) wurde als $\frac{0.2}{N}$
gewählt, um längere Stimulationspulse für eine geringere Anzahl sensorischer Stimulationen und kürzere Stimulationspulse für eine höhere Anzahl sensorischer Stimulationen zu erlauben, mit dem Ziel, eine Überlappung von Stimulationspulsen zu vermeiden, und der Anpassung des dynamischen Faktors C Raum zu geben.
Eine klare Peakstruktur kann in beobachtet werden. Tatsächlich wird in beiden Simulationen ein Peak für einen sehr ähnlichen Wert von C beobachtet, d.h. C = -0.122 für die Simulation ohne Rauschen und C = -0.106 für eine Simulation mit hinzugefügtem Rauschen. Die Zeit, in der R₁ (t), d.h. ein Parameter erster Ordnung wie der Parameter 221 erster Ordnung, einen Schwellenwert von 0.95 überschreitet, ist für die Simulation mit hinzugefügtem Rauschen noch länger (es ergibt sich ein Wert von 4.7) als für die Simulation ohne Rauschen (es ergibt sich ein Wert von 4.5), was zu Verbesserungsfaktoren von 2.1 (mit hinzugefügtem Rauschen) bzw. 2.0 (ohne Rauschen) führt. Selbst wenn Durchschnittswerte für die Zeit, in der R₁ (t) den Schwellenwert von 0.95 überschreitet, für Werte von C ± 0.1 um den Spitzenwert berechnet werden, können signifikant höhere Werte erhalten werden (3.0 für kein Rauschen und 2.9 für hinzugefügtes Rauschen), was in entsprechenden Verbesserungsfaktoren von 1.3 für beide Situationen resultiert. Selbst wenn der dynamische Faktor C nicht mit dem optimalen Wert übereinstimmt, können daher Verbesserungen von mehr als 25% unabhängig vom hinzugefügten Rauschen beobachtet werden.
Einfluss der Kopplungsstärke
Der dynamische CR-Stimulationsansatz kann besondere Vorteile in einer Situation bieten, in der die Symptome stark sind (z.B. wenn sich ein Patient in einem Krankheitszustand befindet). Eine Intensität der Symptome kann zum Beispiel unter Verwendung etablierter Fragebögen gemessen werden (z.B. UPDRS III-Scores für die Parkinson'sche Krankheit oder THI für Tinnitus oder HADS für Depression). Da ein Grad an Symptomintensität mit einem Grad an pathologischer Konnektivität verbunden ist, sollte der dynamische CR-Stimulationsansatz insbesondere in der ersten Phase der Therapie, die für einen Patienten von besonderer Bedeutung ist, starke Vorteile haben. Daher könnte die ausgewählte dynamische CR-Stimulationskonfiguration flexibel durchgeführt werden und von der Stärke oder Intensität der Symptome abhängen. Zum Beispiel könnte das Bewertungsniveau des verwendeten Fragebogens als Parameter verwendet werden, z.B. um den dynamischen Faktor ein den obigen Gleichungen (2) - (6) zu steuern. Hohe Werte im Fragebogen (z.B. wenn sich ein Patient in einem Krankheitszustand befindet) können Werten von C entsprechen, die signifikant von 0 abweichen (z.B. C = -0.15), während niedrige Werte im Fragebogen (gesünderer Zustand eines Patienten) Werten von C nahe 0 entsprechen würden (z.B. C = —0.1). Somit kann der Ansatz der dynamischen CR-Stimulation mit dem Verlauf der therapeutischen Wirkungen variieren und die therapeutischen Ergebnisse weiter optimieren.
Ein Grad oder eine Intensität von Symptomen kann in den Simulationen als durch die Kopplungsstärke K/N dargestellt verstanden werden. In ist eine Zeit, in der R₁ (t), d. h. ein Parameter erster Ordnung wie der Parameter 221 erster Ordnung, einen Schwellenwert von 0.95 zu überschreitt, für verschiedene Kopplungsstärken K/N aufgetragen. Der dynamische Faktor C ist auf der x-Achse aufgetragen, während die Zeit, in der R₁ (t) die Schwelle von 0.95 überschreitet, auf der y-Achse aufgetragen ist. Vom oberen Feld 410 hin zum unteren Feld 450 steigt die Kopplungsstärke von K/N = 0.016 auf K/N = 0.048, wie in der oberen rechten Ecke jedes Felds 410-450 angegeben. Für niedrigere Kopplungsstärken (vgl. Feld 410; $\frac{K}{N} = 0.016,$
entsprechend einem gesünderen Zustand eines Patienten mit schwächeren Symptomen) kann der optimale Wert des dynamischen Faktors C bei C = -0.075 liegen, während für stärkere Kopplungsstärken (vgl. Feld 450; $\frac{K}{N} = 0.048,$
entsprechend einem pathologischen Zustand eines Patienten mit stärkeren Symptomen) der optimale Wert des dynamischen Faktors C bei C = -0.175 liegen kann. Bei allen Kopplungsstärken ist der dynamische CR-Ansatz dem statischen CR-Ansatz deutlich überlegen.
Durch Anpassen des dynamischen Faktors C in Bezug auf die Symptomstärke oder Symptomintensität kann der dynamische CR-Ansatzes weiter verbessert werden.
Anzahl der sensorischen Stimulationen
Die Überlegenheit des dynamischen CR-Ansatzes gegenüber dem statischen CR-Ansatz ist unabhängig von der Anzahl der sensorischen Stimulationen gegeben. Die kleinste Anzahl von sensorischen Stimulationen, die für ein koordiniertes Zurücksetzen erforderlich sind, beträgt zwei, daher wurden numerische Tests für zwei, vier und fünf sensorische Stimulationen und die durch die obige Gleichung (6) angegebenen Startzeiten durchgeführt. Für alle Simulationen wurden die gleichen Parameter wie für die Simulationen aus verwendet. Insbesondere, wurde die Konnektivität konstant bei $\frac{K}{N} = 0.032$
0.032 gehalten, und es wurde Rauschen angewendet. Die Länge eines Stimulationspulses wurde als $\frac{0.2}{N}$
gewählt, um längere Stimulationspulse für eine geringere Anzahl sensorischer Stimulationen und kürzere Stimulationspulse für eine höhere Anzahl sensorischer Stimulationen zu erlauben, mit dem Ziel, eine Überlappung von Stimulationspulsen zu vermeiden und Raum für die Anpassung des dynamischen Faktors C zu geben.
zeigt Ergebnisse numerischer Simulationen für unterschiedliche Anzahlen sensorischer Stimulationen (N = 2, 4 und 5, vgl. Felder 510, 520 bzw. 530) und verschiedene dynamische Faktoren C [0.95, 1.0], die auf der x-Achse aufgetragen sind. Auf der y-Achse ist die Zeit gezeigt, in der R₁ (t), d.h. ein Parameter erster Ordnung wie der Parameter 221 erster Ordnung, einen Schwellenwert von 0.95 überschreitet. Für alle Simulationen kann ein ausgeprägter und klarer Peak für dynamische Faktoren kleiner als C=1 beobachtet werden. Es können Verbesserungsfaktoren von 1.8 (für N = 2) bis 2.0 (für N = 5) beobachtet werden. Es wird angemerkt, dass die Ergebnisse für C = 1 dem statischen Standard-CR-Ansatz entsprechen (siehe Gleichung (6) oben) und verwendet werden können, um die Verbesserungen zu bewerten, die durch den dynamischen CR-Ansatz mit von 1 verschiedenen Werten von C erhalten werden.
Wiederholte Anwendung von Stimulationszyklen
In den obigen Beispielen haben wir die Auswirkungen eines Stimulationszyklus 150 beschrieben. Eine noch effektivere Stimulation und Desynchronisation kann sich jedoch aus der Anwendung mehrerer solcher dynamischer CR-Stimulationszyklen ergeben. Typische Anzahlen von angewendeten Stimulationszyklen können zwischen 1 und 100 liegen. Beispielsweise können 1 oder 5 oder 10 solcher Stimulationszyklen angewendet werden, gefolgt von entweder einer nächsten Sequenz von Stimulationszyklen oder einer Pause. Typischerweise kann die Dauer einer Pause der Dauer von 0 bis 100 Stimulationszyklen entsprechen, beispielsweise 1 oder 5 oder 10 Zyklen.
Die Reihenfolge innerhalb der Stimulationszyklen, z.B. die bestimmte Folge von Pulsen innerhalb des Zyklus (wie die Pulse 130-133 in , kann so gewählt werden, dass sie sequentiell (d.h. immer gleich) oder zufällig (d.h. abgeändert für jeden neuen Stimulationszyklus) ist. Zusätzlich oder alternativ kann die Vorrichtung Stimulationszyklen anwenden, bei denen eine zufällig ausgewählte oder vordefinierte Sequenz für 1 bis 100 aufeinanderfolgende Stimulationszyklen verwendet wird, bevor eine neue zufällig ausgewählte oder vordefinierte Ausführungsform der Stimulationszyklen verwendet wird.
Die Wirkungen dynamischer CR-Stimulation können bereits mit nur zwei sensorischen Stimulationen realisiert werden. Vier sensorische Stimulationen können nahezu optimal sein. Die Stimulation kann aber auch in Form von 3, 5 und / oder 6 oder mehr sensorischen Stimulationen erfolgen.
Alle CR-Stimulationsmethoden, herkömmlich und dynamisch, hängen - zum Teil - von Anfangsbedingungen ab. Nur für einen bestimmten Bereich von Anfangsbedingungen können optimale Ergebnisse erzielt werden. Für eine längere Folge von Stimulationszyklen können die Auswirkungen unterschiedlicher Anfangsbedingungen untersucht werden, da jeder Stimulationszyklus mit neuen und unvorhersehbaren Anfangsbedingungen (aufgrund einer rauschbehafteten Umgebung) einhergeht. Daher können längere Stimulationssequenzen die Robustheit des dynamischen CR-Stimulationsansatzes in einer Umgebung testen, die realistischen Situationen in klinischen Tests nahekommen kann.
In Simulationen, die zugrunde liegen, wurde die in Gleichung (2) oben beschriebene dynamische CR-Stimulation getestet. Darin wurde die Stimulation nach einem 1-Zyklus-Ein, 1-Zyklus-Aus-Muster angewendet. Die Simulationen basierten auf N = 4, F = 0.005. zeigt die (De-)Synchronisation als Funktion der Kopplung K (aufgetragen auf der y-Achse) und des dynamischen Faktors C (aufgetragen auf der x-Achse). Wie zu sehen ist, ändert sich der Wert des dynamischen Faktors C, der zur geringsten Synchronisation, d. h. zur stärksten Desynchronisation, führt, mit unterschiedlichen Werten für die Kopplung K. Daher kann es wünschenswert sein, den Faktor C dynamisch zu bestimmen, daher sein Name. Insbesondere kann es wünschenswert sein, die Desynchronisation in Bezug auf den dynamischen Faktor C zu optimieren, z.B. iterativ.
Für ein besseres Verständnis der in gezeigten Simulationsergebnisse wird auf Bezug genommen, die einen Querschnitt durch entlang der Linie 607 darstellt, die K/N = 0.032 entspricht. Als solches wurden in den Simulationen, die zugrunde liegen, alle Parameter genauso wie in den Simulationen, die zugrunde liegen, ausgewählt, nämlich K/N = 0.032, N = 4, F = 0.005. Für jeden auf der x-Achse von Feld 710 aufgetragenen Wert des dynamischen Faktors C wurden zehn Simulationen mit unterschiedlichen Rauschrealisierungen, aber gleichen Rauschpegeln durchgeführt, und für jede Simulation wurde ein Mittelwert für einen Synchronisationspegel R₁ für t ∈ [10,35] berechnet (für beispielhafte Ergebnisse einer einzelnen solchen Simulation siehe Felder 720 und 730 der , die unten diskutiert werden). Die durchgezogene schwarze Linie in Feld 710 zeigt die durchschnittlichen Synchronisationswerte R_1,average 711 dieser mittleren Synchronisationspegel R₁ an, die für die zehn verschiedenen Simulationen berechnet wurden. Die gestrichelten Linien in Feld 710 zeigen eine Standardabweichung 712 zu durchschnittlichen Synchronisationswerten R_1,average an. Die beste Synchronisation (entsprechend R_1,average = 0.07 (0.03), der Wert in Klammern gibt die entsprechende Standardabweichung an) wurde für Werte des dynamischen Faktors C im Bereich von -0.02 beobachtet, angegeben durch die gestrichelte vertikale Linie 713. Es kann aus der geringen Standardabweichung 712 (vgl. gestrichelte Linien) abgeleitet werden, dass die Ergebnisse sehr stabil sind. Für die Standard-CR-Stimulation (entsprechend C = 0, vgl. vertikale gestrichelte Linie 714) ist der Desynchronisationseffekt schlechter, was durch einen höheren durchschnittlichen Synchronisationswert R_1,average = 0.18 (0.04) angezeigt wird. Die Verbesserung des durchschnittlichen Synchronisationswertes R_1,average entspricht einem Faktor von 2.4.
Feld 720 zeigt ein Ergebnis einer repräsentativen Simulation für eine Standard-CR-Stimulation, d.h. C = 0. Feld 730 zeigt ein entsprechendes Ergebnis einer repräsentativen Simulation zur dynamischen CR-Stimulation mit C = -0.02. C = -0.02 entspricht einer Vorwärtsverschiebung der Startzeiten des zweiten und vierten Stimulationspulses innerhalb des Zyklus um 2% der unveränderten Lücke $\frac{T}{N} .$
Ähnliche Ergebnisse können für eine stärkere Kopplung KIN erhalten werden.
Bedaifsgesteuerte Anwendung und automatische Kalibrierung von dynamischem CR
In manchen Ausführungsformen kann die dynamische CR-Stimulation mit einem bedarfsgesteuerten Algorithmus kombiniert werden. Dafür kann die Vorrichtung eine Messeinheit umfassen, die einen Stimulationsbedarf identifizieren kann. Eine solche Messeinheit kann z.B. neuronale Aktivität aufzeichnen, z.B. mittels eines EEG-Sensors und kann pathologische neuronale Aktivität identifizieren, oder die Messeinheit kann einen Tremorerfassen, z.B. unter Verwendung eines Bewegungssensors und/oder eines Beschleunigungsmessers, oder die Messeinheit kann Eingaben von Fragebögen empfangen, die es ermöglichen, eine Intensität der Symptome abzuschätzen. Das Gerät kann einem Algorithmus unterliegen, der die dynamische CR-Stimulation nur startet, wenn ein Stimulationsbedarf erkannt wird, oder das Gerät kann die Intensität und Wirksamkeit der dynamischen CR-Stimulation mittels des Algorithmus steuern.
Beispielsweise kann eine mildere Stimulation angewendet werden, wenn kein Bedarf erkannt wird, und eine stärkere Stimulation kann angewendet werden, wenn ein Bedarf an Stimulation erkannt wird. In manchen Ausführungsformen kann die Vorrichtung auch den dynamischen Faktor C selbst basierend auf einem berechneten Bedarfsniveau steuern.
Einstellen des dynamischen Faktors C kann automatisch erfolgen. Es wird angenommen, dass mehrere Stimulationszyklen durchgeführt werden, gefolgt von einer Stimulationspause mit einer Dauer, die mehreren Stimulationszyklen entspricht. Während der Stimulationspausen können Messeinheiten verwendet werden, um die pathologische neuronale Aktivität oder Symptomintensität zu erfassen. Zusätzlich oder alternativ kann die Stimulation auch für einen festgelegten Zeitraum durchgeführt werden, gefolgt von einer längeren Stimulationspause. Beispielsweise kann es 3000 Stimulationsperioden geben, gefolgt von einer Stimulationspause von einer Dauer, die 150 Zyklusperioden entspricht. Bei einer Zyklusperiode von 200 Millisekunden führt dies zu einer 10-minütigen Stimulation, gefolgt von einer 30-sekündigen Stimulationspause. In einem ersten Schritt kann die neuronale Aktivität beispielsweise in einem weiten Frequenzbereich gemessen werden, z.B. von 0,1 Hz bis 500 Hz. In einem zweiten Schritt kann beispielsweise der für die Pathologie relevante Frequenzbereich extrahiert werden, z.B. ein Frequenzbereich von 4 bis 8 Hz. In einem dritten Schritt kann beispielsweise eine normierte Leistung innerhalb eines solchen Frequenzbereichs berechnet werden, was zu einem Wert zwischen 0 und 1 führt. Ein niedriger Wert kann schwachen bis keinen Symptomen entsprechen, während höhere Werte stärkeren Symptomen entsprechen können. Diese Schritte können für verschiedene Werte des dynamischen Faktors C durchgeführt werden.
Ein zusätzlicher Algorithmus kann leicht Minima dieser Kurve erfassen und den entsprechenden Wert des dynamischen Faktors C für die Stimulation auswählen.
Eine solche automatische Kalibrierung kann in kurzer Zeit durchgeführt werden. Wenn beispielsweise ein Zyklus eine Dauer von 200 Millisekunden hat, würden 5 solcher Zyklen, gefolgt von einer Pause mit einer Dauer, die 5 Zyklen entspricht, 2 Sekunden dauern. Ein Intervall für den dynamischen Faktor C kann gescannt werden, indem Werte eines normierten interessierenden Spektrums für 60 verschiedene Werte von C ausgewertet werden. Eine solche automatische Kalibrierung würde nur 120 Sekunden dauern. Eine solche automatische Kalibrierung kann entweder bei jedem Besuch in einer Klinik von medizinischem Fachpersonal zur Neueinstellung der Stimulationsparameter und zur Beurteilung der Symptome initialisiert werden. Oder es kann nach einem in eine Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung eingebauten Zeitplan durchgeführt werden, beispielsweise jede Woche oder jeden Tag. Da ein Patient bereits während der Kalibrierung von einer Desynchronisation und Symptomreduktion profitieren würde, die durch die Stimulation mit unterschiedlichen Werten des dynamischen Faktors C verursacht wird (auch wenn dieser nicht optimiert ist), kann es sein, dass der Patient einen solchen automatischen Kalibrierungsprozess nicht einmal erkennt oder von diesem beeinflusst wird.

Claims

Eine Vorrichtung, umfassend: Mittel zum Verursachen eines Satzes von N sensorischen Stimulationen auf nicht-invasive Weise, wobei jede sensorische Stimulation mindestens einen Teil einer Population von Neuronen erreicht, zu jeweiligen Startzeiten T₁...T_N innerhalb einer Zyklusperiode T, wobei N eine ganze Zahl größer als eins ist und wobei die Zyklusperiode T definiert ist als eine Zeitperiode, innerhalb derer jede der N sensorischen Stimulationen genau einmal verursacht wird; wobei die Startzeiten T₁... T_N innerhalb der Zyklusperiode T nicht im Wesentlichen gleichmäßig angeordnet sind; und wobei eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch eine Funktion bestimmt wird, die nichtlinear in Bezug auf i ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung eine Vorrichtung zum Desynchronisieren neuronaler Gehirnaktivität ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Mittel zum Verursachen des Satzes von N sensorischen Stimulationen eine oder mehrere Stimulationseinheiten umfasst.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die Startzeiten T₁...T_N innerhalb der Zyklusperiode T nicht in gleichmäßigen Intervallen angeordnet sind, die im Wesentlichen gleich $\frac{T}{N}$
sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-4, wobei die Vorrichtung konfiguriert ist, um den Satz von N sensorischen Stimulationen zu jeweiligen Startzeiten T₁...T_N, basierend zumindest teilweise auf einem Zustand von mindestens einem Teil der Population von Neuronen, zu verursachen.
Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei die Vorrichtung konfiguriert ist, um den Zustand zumindest teilweise basierend auf einem Bestimmen einer oder mehrerer sensorischer Stimulationen zu bestimmen, die zuvor in der Zyklusperiode verursacht wurden, und/oder zumindest teilweise basierend auf einem Bestimmen einer oder mehrerer entsprechender Startzeiten, zu denen eine oder mehrere sensorische Stimulationen zuvor in der Zyklusperiode verursacht wurden und/oder zumindest teilweise basierend auf einer Refraktärperiode von mindestens einem Teil der Population von Neuronen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-6, wobei eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) + \frac{T}{2 N} \cdot (1 + {(- 1)}^{i}) \cdot C$
T_i
gegeben ist, wobei -1 < C < 0, vorzugsweise -0.5 ≤ C < 0, am bevorzugtesten -0.2 ≤ C < 0 .
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-6, wobei eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) + \frac{T}{2 N} \cdot (1 + {(- 1)}^{i}) \cdot C$
T_i
gegeben ist, wobei 0 < C < 1, vorzugsweise 0 < C ≤ 0.5, am bevorzugtesten 0 < C ≤ 0.2.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-6, wobei eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch T₁ = 0 für i = 1 und durch $T_{i} = T_{i - 1} + \frac{T}{N} \cdot C^{N + 1 - i}$

für i > 1 gegeben ist, wobei 0 < C < 1, vorzugsweise 0.75 < C < 1, am bevorzugtesten 0.5 < C < 1.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-6, wobei eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch T₁ = 0 für i = 1 und durch $T_{i} = T_{i - 1} + \frac{T}{N} \cdot C^{N + 1 - i}$
T_i
für i > 1 gegeben ist, wobei 1 < C und $\frac{C^{N} - C}{C - 1} < N .$
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung konfiguriert ist, um den Satz von N sensorischen Stimulationen innerhalb einer Vielzahl möglicher sensorischer Stimulationen zufällig oder pseudozufällig auszuwählen.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zur jeweiligen Startzeit die N sensorischen Stimulationen jeweils für eine jeweilige Aktivierungszeit verursacht werden und wobei sich die jeweiligen Aktivierungszeiten zeitlich höchstens teilweise, vorzugsweise um höchstens 50% überlappen, bevorzugt um höchstens 20%, noch bevorzugter um höchstens 10% und am meisten bevorzugt überhaupt nicht.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung konfiguriert ist, um den Satz von N sensorischen Stimulationen innerhalb von mindestens zwei und höchstens 100 aufeinanderfolgenden Zyklusperioden zu verursachen.
Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei die Vorrichtung konfiguriert ist, um den Satz von N sensorischen Stimulationen zu jeweiligen Startzeiten T₁... T_N innerhalb mindestens einer der mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden, zumindest teilweise basierend auf einem Zustand von der Population von Neuronen zu verursachen.
Vorrichtung nach Anspruch 13 oder 14, wobei die Vorrichtung konfiguriert ist, um den Satz von N sensorischen Stimulationen zu den gleichen jeweiligen Startzeiten T₁... T_N innerhalb der mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden zu verursachen.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung konfiguriert ist, um einen weiteren Satz von M sensorischen Stimulationen, der sich von dem Satz von N sensorischen Stimulationen unterscheidet, innerhalb von mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden zu verursachen, wobei M eine ganze Zahl ist.
Vorrichtung nach Anspruch 16, wobei die Vorrichtung konfiguriert ist, um den weiteren Satz von M sensorischen Stimulationen zumindest teilweise basierend auf einem Zustand der Population von Neuronen zu verursachen.
Vorrichtung nach Anspruch 14 oder 17, wobei die Vorrichtung konfiguriert ist, um den Zustand der Population von Neuronen zumindest teilweise basierend auf einem Bestimmen mindestens eines Satzes sensorischer Stimulationen zu bestimmen, der in einer oder mehreren vorhergehenden Zyklusperioden verursacht wurde und/oder zumindest teilweise basierend auf einem Bestimmen der jeweiliger Startzeiten, zu denen ein Satz von sensorischen Stimulationen in einer oder mehreren vorhergehenden Zyklusperioden verursacht wurde und/oder zumindest teilweise basierend auf einer Refraktärperiode von mindestens einem Teil der Population von Neuronen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-12, wobei die Vorrichtung ferner so konfiguriert ist, dass sie keine sensorischen Stimulationen für eine Dauer verursacht, die mindestens einer Zyklusperiode und höchstens 100 Zyklusperioden entspricht, im Wechsel mit Verursachen sensorischer Stimulationen innerhalb mindestens einer und höchstens 100 aufeinanderfolgender Zyklusperioden.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7-10, wobei die Vorrichtung konfiguriert ist, um C zumindest teilweise basierend auf einer Intensität von Symptomen zu bestimmen, die aus synchronisierter neuronaler Gehirnaktivität resultieren.
Vorrichtung nach Anspruch 20, wobei die Intensität der Symptome zumindest teilweise basierend auf einer oder mehreren Messungen neuronaler Gehirnaktivität bestimmt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 20, wobei die Symptome einen Tremor, Migräne, Tinnitus, Rigidität, Akinesie, Aufmerksamkeits- und Konzentrationsdefizit, Müdigkeitssyndrom und/oder psychiatrische Störungen umfassen und die Intensität der Symptome zumindest teilweise basierend auf einem oder mehreren Messungen des Tremors, der Migräne, des Tinnitus, der Rigidität, der Akinesie, des Aufmerksamkeits- und Konzentrationsdefizits, des Müdigkeitssyndroms und/oder der psychiatrischen Störungen bestimmt wird, vorzugsweise unter Verwendung eines Bewegungssensors, eines Beschleunigungsmessers, eines Fragebogens und/oder einer visuellen Analogskala.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 20-22, wobei die Vorrichtung konfiguriert ist, um C durch Ausführen von Stimulationen unter Verwendung von C-Werten zu bestimmen, die um einen Anfangswert von C liegen, der zumindest teilweise basierend auf der Intensität der Symptome bestimmt wird.
Ein Computerprogramm umfassend Anweisungen, die, wenn das Programm von einem Computer ausgeführt wird, den Computer veranlassen: einen Satz von N sensorischen Stimulationen auf nicht-invasive Weise zu jeweiligen Startzeiten T₁...T_N innerhalb einer Zyklusperiode T zu verursachen, wobei jede sensorische Stimulation mindestens einen Teil einer Population von Neuronen erreicht, wobei N eine ganze Zahl größer als eins ist und wobei die Zyklusperiode T definiert ist als eine Zeitperiode, innerhalb derer jede der N sensorischen Stimulationen genau einmal verursacht wird; wobei die Startzeiten T₁... T_N innerhalb der Zyklusperiode T nicht im Wesentlichen gleichmäßig angeordnet sind; und wobei eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch eine Funktion bestimmt wird, die nichtlinear in Bezug auf i ist.
Computerprogramm nach Anspruch 24, wobei das Computerprogramm zum Desynchronisieren neuronaler Gehirnaktivität geeignet ist.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 24 oder 25, wobei die Startzeiten T₁...T_N innerhalb der Zyklusperiode T nicht in gleichmäßigen Intervallen angeordnet sind, die im Wesentlichen gleich $\frac{T}{N}$
sind.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 24-26, wobei Verursachen des Satzes von N sensorischen Stimulationen zu jeweiligen Startzeiten T₁...T_N zumindest teilweise auf einem Zustand von mindestens einem Teil der Population von Neuronen basiert.
Computerprogramm nach Anspruch 27, ferner umfassend Anweisungen, die, wenn das Programm von einem Computer ausgeführt wird, den Computer veranlassen, den Zustand zumindest teilweise basierend auf einem Bestimmen einer oder mehrerer sensorischer Stimulationen zu bestimmen, die zuvor in der Zyklusperiode verursacht wurden, und/oder zumindest teilweise basierend auf einem Bestimmen einer oder mehrerer entsprechender Startzeiten, zu denen eine oder mehrere sensorische Stimulationen zuvor in der Zyklusperiode verursacht wurden und/oder zumindest teilweise basierend auf einer Refraktärperiode von mindestens einem Teil der Population von Neuronen.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 24-28, wobei eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) + \frac{T}{2 N} \cdot (1 + {(- 1)}^{i}) \cdot C$
T_i
gegeben ist, wobei -1 < C < 0, vorzugsweise -0.5 ≤ C < 0, am bevorzugtesten -0.2 ≤ C < 0.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 24-28, wobei eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch $T_{i} = \frac{T}{N} \cdot (i - 1) + \frac{T}{2 N} \cdot (1 + {(- 1)}^{i}) \cdot C$
T_i
gegeben ist, wobei 0 < C < 1, vorzugsweise 0 < C ≤ 0.5, am bevorzugtesten 0 < C ≤ 0.2.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 24-28, wobei eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch T₁ = 0 für i = 1 und durch $T_{i} = T_{i - 1} + \frac{T}{N} \cdot C^{N + 1 - i}$

für i > 1 gegeben ist, wobei 0 < C < 1, vorzugsweise 0.75 < C < 1, am bevorzugtesten 0.5 < C < 1.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 24-28, wobei eine Startzeit T_i der Startzeiten T₁...T_N, zu der eine i-te sensorische Stimulation der N sensorischen Stimulationen in der Zyklusperiode T verursacht wird, im Wesentlichen durch T₁ = 0 für i = 1 und durch $T_{i} = T_{i - 1} + \frac{T}{N} \cdot C^{N + 1 - i}$
T_i
für i > 1 gegeben ist, wobei 1 < C und $\frac{C^{N} - C}{C - 1} < N .$
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 24-32, ferner umfassend Anweisungen, die, wenn das Programm von einem Computer ausgeführt wird, den Computer veranlassen, den Satz von N sensorischen Stimulationen innerhalb einer Vielzahl möglicher sensorischer Stimulationen zufällig oder pseudozufällig auszuwählen.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 24-33, wobei zur jeweiligen Startzeit die N sensorischen Stimulationen jeweils für eine jeweilige Aktivierungszeit verursacht werden und wobei sich die jeweiligen Aktivierungszeiten zeitlich höchstens teilweise, vorzugsweise um höchstens 50% überlappen, bevorzugt um höchstens 20%, noch bevorzugter um höchstens 10% und am meisten bevorzugt überhaupt nicht.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 24 bis 34, umfassend Anweisungen, die, wenn das Programm von einem Computer ausgeführt wird, den Computer veranlassen, den Satz von N sensorischen Stimulationen innerhalb von mindestens zwei und höchstens 100 aufeinanderfolgenden Zyklusperioden zu verursachen.
Computerprogramm nach Anspruch 35, wobei der Satz von N sensorischen Stimulationen zu jeweiligen Startzeiten T₁...T_N innerhalb von mindestens einer der mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden zumindest teilweise basierend auf einem Zustand von der Population von Neuronen verursacht wird.
Computerprogramm nach Anspruch 35 oder 36, wobei der Satz von N sensorischen Stimulationen zu den gleichen jeweiligen Startzeiten T₁... T_N innerhalb der mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden verursacht wird.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 24-37, ferner umfassend Anweisungen, die, wenn das Programm von einem Computer ausgeführt wird, den Computer veranlassen, einen weiteren Satz von M sensorischen Stimulationen zu verursachen, der sich von dem Satz von N sensorischen Stimulationen unterscheidet, innerhalb von mindestens zwei und höchstens 100 Zyklusperioden, wobei M eine ganze Zahl ist.
Computerprogramm nach Anspruch 38, wobei der weitere Satz von M sensorischen Stimulationen zumindest teilweise basierend auf einem Zustand der Population von Neuronen verursacht wird.
Computerprogramm nach Anspruch 36 oder 39, ferner umfassend Anweisungen, die, wenn das Programm von einem Computer ausgeführt wird, den Computer veranlassen, den Zustand der Population von Neuronen basierend zumindest teilweise auf einem Bestimmen mindestens eines Satzes sensorischer Stimulationen zu bestimmen, der in einer oder mehreren vorhergehenden Zyklusperioden verursacht wurde und/oder zumindest teilweise basierend auf einem Bestimmen der jeweiligen Startzeiten, zu denen ein Satz von sensorischen Stimulationen in einer oder mehreren vorhergehenden Zyklusperioden verursacht wurde und/oder zumindest teilweise basierend auf einer Refraktärperiode von mindestens einem Teil der Population von Neuronen.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 24-34, ferner umfassend Anweisungen, die, wenn das Programm von einem Computer ausgeführt wird, den Computer veranlassen, keine sensorischen Stimulationen für eine Dauer zu verursachen, die mindestens einer Zyklusperiode und höchstens 100 Zyklusperioden entspricht, im Wechsel mit Verursachung sensorischer Stimulationen innerhalb mindestens einer und höchstens 100 aufeinanderfolgender Zyklusperioden.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 29-32, ferner umfassend Anweisungen, die, wenn das Programm von einem Computer ausgeführt wird, den Computer veranlassen, C zumindest teilweise basierend auf einer Intensität von Symptomen zu bestimmen, die aus synchronisierter neuronaler Gehirnaktivität resultieren.
Computerprogramm nach Anspruch 42, ferner umfassend Anweisungen, die, wenn das Programm von einem Computer ausgeführt wird, den Computer veranlassen, die Intensität der Symptome zumindest teilweise basierend auf einer oder mehreren Messungen neuronaler Gehirnaktivität zu bestimmen.
Computerprogramm nach Anspruch 42, wobei die Symptome einen Tremor, Migräne, Tinnitus, Rigidität, Akinesie, Aufmerksamkeits- und Konzentrationsdefizit, Müdigkeitssyndrom und/oder psychiatrische Störungen umfassen und das Computerprogramm ferner Anweisungen umfasst, die, wenn das Programm von einem Computer ausgeführt wird, den Computer veranlassen, die Intensität der Symptome zumindest teilweise basierend auf einer oder mehreren Messungen des Tremors, der Migräne, des Tinnitus, der Rigidität, der Akinesie, des Aufmerksamkeits- und Konzentrationsdefizits, des Müdigkeitssyndroms und/oder der psychiatrischen Störungen zu bestimmen, vorzugsweise unter Verwendung eines Bewegungssensors, eines Beschleunigungsmessers, eines Fragebogens und/oder einer visuellen Analogskala.
Computerprogramm nach einem der Ansprüche 42 bis 44, wobei Bestimmen von C ein Durchführen von Stimulationen unter Verwendung von C-Werten umfasst, die um einen Anfangswert von C liegen, der zumindest teilweise basierend auf der Intensität der Symptome bestimmt wird.