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Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung gehört in das Gebiet der pharmazeutischen Industrie und bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die anti-diabetische Arzneimittel wie Metformin oder ein pharmazeutisches Salz davon enthalten, und einen Prozess zur Herstellung solcher Arzneiformen sowie auf Arzneiformen, die durch den besagten Prozess erhalten werden. Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf den Gebrauch der besagten Arzneiformen zur effektiven Behandlung von Diabetes, wobei die biologischen Rhythmen des menschlichen Organismus berücksichtigt werden.
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Beschreibung des Standes der Technik
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Die beiden Hauptmängel bei Typ-2-Diabetes, Insulin-Resistenz und verminderte Funktion der β-Zellen, werden oft mit Metformin behandelt. Über mehr als 50 Jahre wird Metformin benutzt, um eine Überzuckerung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu kontrollieren und Metformin wird aktuell als erste Wahl der Behandlung im Zusammenhang mit einer Umstellung des Lebensstils empfohlen. Der beabsichtigte Wirkungsmechanismus von Metformin auf die Glukose-Homöostase umfasst eine Unterdrückung der hepatischen Ausschüttung der Glukose, eine vermehrte Aufnahme der Glukose in den Muskel und das Fettgewebe und eine vermehrte Auslastung der Glukose im Darm (siehe [1] Cho Y, Kieffer T. New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitizer. Diabetologia 2011; 54(2): 219–22).
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Metformin ist in schnell freisetzenden Tabletten (wie z. B. Diabex® Glycophage®, Glumetza®) oder verlängert freisetzenden Tabletten (wie z. B. Diabex® XR, Fortamet®, Glucient®, Glucophage® XR, Metabet®) erhältlich. Glucophage® and Glucophage® XR sind Markenzeichen die aktuell als meist verschriebene Arzneimittel gelistet sind (siehe [2] Prime Therapeutics LLC. Most Commonly Prescribed Drugs. File 41722-D2 ASO TX; 51134.0111; 2011).
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Glucophage® XR stellt ein duales hydrophiles Polymer-Matrix-System dar. Metforminhydrochlorid ist mit einem Polymer gemischt, welches die Arzneistofffreisetzung kontrolliert und bildet die ”innere Phase”, welche sich wiederum in Form einzelner Teilchen als ”äussere Phase” in einem zweiten Polymer befindet. Nach der Verabfolgung dringt die Flüssigkeit des Verdauungstrakts (GI) in die Tablette ein, verursacht eine Hydratisierung und Quellung des Polymers. Das Arzneimittel wird durch Diffusion durch die Gelmatrix hindurch, die sich im Wesentlichen unabhängig vom pH-Wert ausbildet, langsam aus der Arzneiform freigesetzt. Das hydratisierte Polymer-System ist nicht starr und es wird erwartet, dass es infolge der normalen Peristaltik im GI zerstört wird (siehe [3] Broschüre Glucophage® XR (metformin hydrochloride) Extended-Release Tablets, Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 USA, 1125493A8 Rev January 2009).
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Neuerdings wurden die Formulierung und Anwendung verlängert freisetzender Matrixtabletten mit Metforminhydrochlorid beschrieben, die einen hydrophoben Träger (Stearinsäure) und ein hydrophiles Polymer (Polyäthylenoxid) enthalten (siehe [4] Nanjwade BK, Mhase SR, Manvi FV. Formulation of Extended-Release Metformin Hydrochloride Matrix Tablets. Tropical J Pharm Res 2011; 10(4): 357–83). Die Granuliermethode und der Gehalt der Tablette an Stearinsäure und Polyäthylenoxid beeinflussen die Freisetzung des Arzneimittels aus den Matrixtabletten. Das Arzneimittel ist nicht in Abteile eingebettet und die Arzneistofffreisetzung wurde als langsam und ohne Gipfel oder eine stoßartige Freisetzung beschrieben. Die kinetische Analyse der Freisetzungsdaten zeigte, dass die Formulierungen am besten zwei Modellen folgen, dem Higuchi- und dem Korsemeyer-Peppas Modell mit Korrelationskoeffizienten von 0,9780 beziehungsweise 0,9910.
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Eine andere Art von Formulierungen für Metformin mit kontrollierter Freisetzung wurde erfunden, bei der die verzögert freisetzenden Tabletten aus einem gleichmäßigen Kern, optional einer Siegelhülle, die den Kern umgibt, und einer modifizierten Polymermembran, welche die Siegelhülle umgibt, wenn sie da ist, oder die den Kern umgibt, wenn die Siegelhülle nicht da ist, bestehen. (siehe [5] Cheng X. X., Chen, C. -M.; Jan, S.; Chou, J.; Inventors. Controlled release metformin formulations.
US2011195119 . 2011). Neben dem später erwähnten Nachteil der langsamen Freisetzung des Arzneimittels schließt der Formulierungsprozess einen Kern, eine Hülle, eine Membran ein, so dass er im Vergleich zu dem Ein-Schritt-Mischprozess, der für die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formen benutzt wird, kompliziert ist.
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Weiterhin wurde eine für einen Tag therapeutisch wirksame monolithische verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer oralen Arzneiform für die einmal tägliche Anwendung offenbart, die eine therapeutisch wirksame Dosis Metforminhydrochlorid als aktive Substanz und ein hydrophobes Polymer und/oder eine andere hydrophobe Substanz enthält, wobei Metforminhydrochlorid zu nicht mehrt als 40% im Magensaft freigesetzt wird und wobei die Plasmakonzentration von Metforminhydroclorid einen Gipfel aufweist, systemisch über die Zeit verfügbar ist und 24 h nach der Verabfolgung noch eine verbliebene Plasmakonzentration zeigt (siehe [6] Gidwani, S.; Singnurkar, P.; Tewari, P.; Inventors. Sustained release pharmaceutical composition containing metformin hydrochloride.
US2004076667 (A1) . 2011). Die hier erwähnten Formulierungen zeigen ein Ein-Puls (Gipfel) Plasmaprofil und sind nicht optimal für die Therapie von Diabetes. Optimal für die Therapie von Diabetes sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen mit Zwei-Puls-Freisetzung.
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Allerdings sind Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung und/oder verlängerter Freisetzung (ER) teurer als schnell freisetzende Formulierungen (IR) von Arzneiformen mit Metformin. Mit den Formulierungen mit verlängerter Freisetzung wird die höchste Plasmakonzentration von Metformin langsamer erreicht als mit den konventionellen schnell freisetzende Formulierungen, obgleich beide bei einer gegebenen täglichen Gesamtdosis das gleiche Potential haben.
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Untersuchungen haben gezeigt, dass die einmal tägliche Gabe von Metformin ER 1.500 mg/Tag genauso effektiv war wie die zweimal tägliche Gabe von Metformin IR, sofern die gleiche tägliche Gesamtdosis verabfolgt wird (siehe [7] Schwartz SL, Wu JF, Berner B.; Metformin extended release for the treatment of Type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(6): 803–9).
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Die neuerdings beschrieben, im Magen zurück bleibenden, Arzneiformen versprechen eine verzögerte und verlängerte Freisetzung von Metformin im Magen und Zwölffingerdarm, den Orten der Resorption, und damit eine kontinuierliche Zufuhr von Metformin zum Wirkort. (siehe [8] Hoffman A, Stepensky D, Lavy E et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentive dosage forms. Int 3 Pharm 2004; 277(1–2): 141–53).
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Kürzlich wurde eine im Magen zurück bleibende Arzneiform erfunden, die sich auf Metformin bezieht. Bei dieser Erfindung handelt es sich um im Magen zurück bleibende Formulierung, bei welcher der Wirkstoff mit einer Mischung aus einer leicht gelierenden Substanz und einer stark gellierenden Substanz granuliert wird und den Herstellungsprozess für besagte Formulierung (siehe [9] Chaudhari M, Chandwani CD, Yelegaonkar R; Inventors. ETHYPHARM 78550 Houdan (FR), assignee. Gastroretentive formulations and manufacturing process davon.
EP1745775 B1 . 2007).
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Aufschwimmende Tabletten und speziell brausende aufschwimmende Tabletten können als Beispiele für im Magen zurück bleibende Arzneiformen dienen. Eine Optimierung einer Metformin enthaltenden brausenden aufschwimmenden Tablette, die Hydroxypropylmethylzellulose und Stearinsäure enthält, wurde beschrieben (siehe [10] Rajab M, Jouma M, Neubert RHH et al. Optimization of a metformin effervescent floating tablet containing hydroxypropylmethylcellulose and Stearinsäure. Pharmazie 2010; 65(2): 97–101). Aber die Optimierung erfolgte hier im Hinblick auf eine langsame Freisetzung des Arzneimittels und eine Freisetzung, die dem biologischen Rhythmus folgt, wie es das erfindungsgemäße Arzneimittel-Freigabesystem infolge der Formulierung in Abteile, welche eine Zwei-Puls-Freisetzung liefern, verspricht, wurde nicht berücksichtigt.
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Seit den 60er Jahren ist die über den Tag gegebene (zirkadiane) Schwankung von Glukose und Insulin im Verlaufe einer Langzeit-Anwendung von oralen Blutzucker senkenden Stoffen bei Diabetes mellitus bekannt (siehe [11] Rigas AN, Bittles AH, Hadden DR. Circadian Variation of Glucose, Insulin, and Free Fatty Acids During Long-term Use of Oral Hypoglycaemic Agents in Diabetes Mellitus. Brit Med J 1968; 5622(4): 25–8).
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Später wurde sogar bezweifelt, ob Diabetes als Krankheit zwar gut beschrieben sein kann jedoch nicht optimal kontrolliert wird und die Frage erwuchs „können wir diese Kluft überwinden?” (siehe [12] Monnier L, Colette C, Owens DR. Type 2 diabetes: A well characterized but sub-optimally controlled disease. Can we bridge the divide? Diabetes & Metabolism 2008; 34(3): 207–16). Die Autoren kamen zu der Schlussfolgerung, dass „unser Therapieansatz wahrscheinlich nahezu ebenso verurteilt ist zu bleiben wie wir uns bemühen müssen, neue therapeutische Strategien zu finden, die so nahe wie möglich dem Ideal angenähert sind”.
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Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass eine in Bezug auf die zirkadiane Schwankung fehlerhafte Ausrichtung Nebenwirkungen auf metabolische und hormonale Faktoren wie Glukose und Insulin zur Folge hat (siehe [13] Morris CJ, Aeschbach D, Scheer FAJL. Circadian system, sleep and endocrinology. Molecular and Cellular Endocrinology 2012; 349(1): 91–104). Ganz aktuell wurde (bis jetzt nur für Ratten) gezeigt, das seine Zerstörung des zirkadianen Rhythmus bei Diabetes zu einer beschleunigten Weiterentwicklung der Krankheit führt (siehe [14] Gale JE, Cox HI, Qian JG et al. Disruption of Circadian Rhythms Accelerates Development of Diabetes through Pancreatic Beta-Cell Loss and Dysfunction. Journal of Biological Rhythms 2011; 26(5): 423–33).
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Wie oben erwähnt sollte eine optimale Therapie des Krankheitsbilde Diabetes mit Metformin und/oder anderen Biguaniden den zirkadianen Rhythmus berücksichtigen und die bekannten Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung und/oder verlängerter Freisetzung wie auch die im Magen zurück bleibenden Formulierungen, soweit sie bis heute erfunden wurden, können das nicht gewährleisten. Außerdem ist das späte Maximum in der Plasmakonzentration nach Gabe der verlängert freisetzenden Formulierungen ein Nachteil. Allerdings könnte durch die zweimal tägliche Gabe von Metformin IR das zirkadiane Problem gelöst werden aber diese Herangehensweise schließt beträchtliche Unannehmlichkeiten und das Risiko der Patienten ein, die zweite Einnahme zu verpassen (schlechte Patienten Compliance).
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die dargestellte Erfindung ist in Hinblick auf ihren Gegenstand und ihre vorzugsweise Ausgestaltung, die jeweils allein oder zusammen einen Beitrag leisten, darauf gerichtet, folgende Aufgabenstellung zu lösen:
- (1) Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens aus zwei getrennten Abteilungen besteht, wobei beide Abteilungen eine Mischung aus Metformin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und Hilfsstoffe enthalten, wobei eine Abteilung eine Mischung aus Metformin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in einer Teilchengröße und oder einem Arzneistoff/Hilfsstoff-Verhältnis enthält, die sich von denen in der anderen Abteilung unterscheiden. Wie weiter unten noch in weiteren Einzelheiten dargelegt, wird die pharmazeutische Zusammensetzung vorteilhaft durch einen einfachen Ein-Schritt-Misch-Prozess hergestellt, wozu gut bekannte Doppelwand-Scherkraft-Mischer verwendet werden, die in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet sind. Vorzugsweise befinden sich die beiden Abteilungen in direktem Kontakt zueinander und sind nicht durch eine Barriere oder eine zusätzliche Isolierschicht getrennt.
- (2) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1), wobei dieselbe eine feste Arzneiform, vorzugsweise eine Tablette, vorzugsweise eine Ein-Schicht-Tablette, weiterhin bevorzugt eine Kapsel oder eine überzogene Tablette darstellt.
- (3) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) und (2), wobei die Abteilungen wenigstens eine hydrophile Substanz, wie ein Quellmittel, enthalten, welches aus der Gruppe der Substanzen, die bei Kontakt mit Wasser quellen, ausgewählt wurde einschließlich Zellulose Derivaten wie Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose und dergleichen; Polysaccharide, die nicht Zellulose darstellen, wie Galactomannan, Guar Gummi, Gummi Arabicum, Alginate, Pectine und dergleichen; Polyvinylpyrrolidone; Polyvinylacetat Polymere und Copolymere; Acrylsäure Polymere und Copolymere, Polyäthylenoxid und Mischungen davon.
- (4) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) bis (3), wobei die Abteilungen wenigstens eine hydrophobe Substanz enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt wurde, zu der Wachse, wie weißes Wachs, Bienenwachs, Carnaubawachs und dergleichen; Fettsäuren und Fettalkohole wie Stearinsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure und dergleichen, und Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Stearylalkohol und dergleichen; Fettsäureester wie Monostearate von Propyleneglykol und Fettsäureester von Saccharose, Saccharosedistearat und dergleichen; und Glyceride wie Mono-, di- oder Triglyceride, wie z. B. von Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Laurinsäure, Myristinsäure, gesättigte Pflanzenöle, Rizinusöl, Baumwollsamenöl, Glyzerin – Ester oder Äther und dergleichen; Magnesiumstearat, gesättigte Pflanzenöle, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Mineralöl, Glycerylbehenat und Mischungen davon gehören.
- (5) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) bis (4), wobei die Abteilungen wenigstens ein Zerfallhilfsmittel enthalten, das aus der Gruppe von Stärken, Natrium Stärkeglykolat, Alginaten, Zellulosen, Methylzellulose, quervernetzte Natrium Carboxymethylzellulose (Ac-Di-Sol®), Carboxymethylzellulose, Chitin, Chitosan, Tamarindengummi, Gellangummi, Polacrillin Kalium (Tulsion-339®), Agar, und/oder einer brausenden Mischung, die Apfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure und/oder eine analoge Säure sowie eine Base wie Natriumbikarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumbikarbonat oder Calciumkarbonat enthält, ausgewählt wurde.
- (6) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) bis (5), wobei die Abteilungen in Gänze Metformin oder ein pharmazeutische annehmbares Salz davon in einer Menge im Bereich von 40–80 Gew.-%, vorzugsweise 45–65 Gew.-% enthalten, und wobei die Abteilungen in Gänze die hydrophile Substanz als Quellmittel in einer Menge im Bereich von 5–35 Gew.-%, vorzugsweise 15–25 Gew.-% enthalten, und wobei die Abteilungen in Gänze die hydrophobe Substanz in einer Menge im Bereich von 3–30 Gew.-%, vorzugsweise 10–18 Gew.-% enthalten, und wobei die Abteilungen in Gänze das Zerfallhilfsmittel in einer Menge im Bereich von 6–36 Gew.-%, vorzugsweise 11–16 Gew.-% enthalten.
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In einer anderen Ausführungsform der Erfindung, die mit allen anderen hier beschriebenen Ausführungsformen kombiniert werden kann, enthalten die Abteilungen ein anderes Biguanid anstelle von Metformin, das als Antidiabetikum bekannt ist. Insbesondere ist es vorteilhaft, eine Zusammensetzung bereit zu stellen, die zumindest auch Metformin oder nur Metformin enthält, das in die Abteilungen in einer Menge von 45–65 Gew.-% eingebettet ist, wenn die pharmazeutische Arzneiform Metformin in einer Menge von zumindest 500 mg, weiterhin bevorzugt von zumindest 750 mg, und auch bevorzugt von zumindest 1.000 mg enthält.
- (7) Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) bis (6), wobei das Freisetzungsprofil des betreffenden Arzneimittels, das sich in den Abteilungen befindet, die Metformin und/oder ein verwandtes anti-diabetisch wirkendes Arzneimittel enthalten, eine Reduzierung der Häufigkeit der Anwendung auf einmal täglich anstelle von zweimal oder dreimal täglich, wie für die schnell freisetzenden Tabletten, gewährleistet und dadurch unerwünschte Nebenwirkungen, ein Vergessen der Einnahme vermeidet. Die abgestufte Freisetzung von Metformin in den Verdauungstrakt (GI) erbringt zwei Gipfel des wirksamen Arzneimittels in der Darstellung der Blutplasma-Konzentration gegen die Zeit, wodurch die Übereinstimmung der Arzneimittelwirkung mit dem biologischen Rhythmus verbessert wird. Zusätzlich werden durch die Zwei-Puls-freisetzenden Formulierungen wirksamere Blutplasmaspiegel für Metformin erreicht. Diese Vorteile tragen zu einer verbesserten Einhaltung der Therapie mit Metformin und/oder deren Analoga durch den Patienten bei. Die vorgelegte Erfindung erlaubt sogar Freisetzungs/Auflösungs-Profile und Blutplasma-Profile von Metformin, die das späte Maximum in der Arzneimittelkonzentration im Plasma, das für die verlängert freisetzenden Formulierungen bekannt ist, nicht zeigen.
- (8) Die dargelegte Erfindung stellt insbesondere einen sehr einfachen Prozess für die Herstellung der pharmazeutischen Arzneiformen bereit, bei dem die Abteilungen gleichzeitig in der Weise Metformin enthalten, dass Zwei-Puls-Plasmaprofile resultieren. Zum Beispiel besteht die Möglichkeit, die Quellung der Arzneiform im GI durch hydrophobe Wechselwirkungen und das Anhaften an der Schleimhaut des GI durch Quervernetzung der freien Carboxylgruppen der hydrophilen Stoffe mit der Schleimhaut einzustellen. Eine derart eingestellte Zwei-Abteilungen-Arzneiform ist insbesondere vorteilhaft wenn ein Teil des Arzneimittels sich unmittelbar auflöst und die Freisetzung des verbleibenden Teils des Arzneimittels nach dem Anhaften der gequollenen Arzneiform an der Wand des GI langsam beginnt.
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Weiterhin wurde gefunden, dass verbesserte pharmazeutische Arzneiformen mit Metformin und einer Mischung von hydrophilen und hydrophoben Hilfsstoffen durch Verpressen der Mischungen, die aus einem Ein-Schritt-Mischprozess resultieren, hergestellt werden können. Im Vergleich zum Stand der Technik sind Arzneiformen wie z. B. Tabletten, Kapseln, überzogene Tabletten, wie sie aus besagtem Ein-Schritt-Mischprozess, dem erfindungsgemäßen Prozess, resultieren, schneller herzustellen und billiger. Es wird erwartet, dass Arzneiformen gemäß dieser Erfindung verbesserte Eigenschaften haben wie z. B. im Hinblick auf eine verkürzte Verlustzeit („time lag”) wenn die Arzneimittelfreisetzung beginnt und der therapeutische Effekt ausgelöst wird. Infolge der sehr einfachen Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Arzneiform, welche nur das Arzneimittel und drei Gruppen von Hilfsstoffen enthält ist weiterhin zu erwarten, dass die erfindungsgemäße Arzneiform eine verbesserte Stabilität aufweist. Die drei Gruppen von Stoffen stellen hydrophile, hydrophobe Bestandteile und Zerfallhilfsmittel dar.
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Daher bezieht sich die vorgelegte Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise eine pharmazeutische Arzneiform, die wenigstens zwei getrennte Abteilungen umfasst, wobei beide Abteilungen eine Mischung enthalten, die Metformin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und Hilfsstoffe enthält, die drei Gruppen von Stoffen darstellen, eine hydrophile Gruppe, die das Quellen und den bioadhäsiven Effekt bewirkt, eine hydrophobe Gruppe, welche die Arzneistofffreisetzung und/oder das Schmieren bewirkt und Zerfallhilfsmittel, die den Zeitverlauf der Arzneistofffreisetzung, das Quellen und die Entwicklung der Haftkraft bewirken.
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Der Begriff „Abteilung” (engl. ”compartment”) bedeutet im Sinne der vorgelegten Erfindung einen Teil der Arzneiform, der die Wirkstoffe (Metformin oder ein anderes anti-diabetisches Arzneimittel) zusammen mit Hilfsstoffen, wie anderenorts erwähnt, enthält. Vorzugsweise enthalten die Abteilungen eine homogene Mischung der Bestandteile. Im Sinne der vorgelegten Erfindung ist der Wirkstoff Metformin oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz.
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Es gibt Tabletten mit Metformin oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, bei denen die Arzneistofffreisetzung durch ein hydrophobes Polymer kontrolliert wird, wobei das hydrophobe Polymer ein neutrales Acrylpolymer, wie vorher beschrieben (siehe oben), darstellt. Diese Tabletten verkörpern nicht das erfindungsgemäße Zwei-Abteilungs-Verfahren und sie haben den oben beschriebenen Nachteil einer kontrollierten und oder verlängerten Freisetzung.
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Im Sinne der vorgelegten Erfindung schließen die Begriffe ”Metformin” und ”anti-diabetisches Arzneimittel” jeweils auch die entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze davon ein. In jeder Abteilung ist mindestens eine Art von Wirkstoff enthalten. In einer Ausführungsform, mindestens in einer, meistens in beiden Abteilungen ist Metformin enthalten. Die Abteilungen können Metformin in verschiedener Teilchengröße enthalten. Entsprechend der Erfindung enthält wenigstens eine Abteilung eine größere Menge des Arzneimittels.
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Der Begriff ”Zusammensetzung”, wie er hier gebraucht wird, bezieht sich auf eine Mischung von Metformin und optional eine oder mehrere der drei Gruppen von Hilfstoffen, die in den Abteilungen enthalten sind. Das bedeutet, dass die Abteilungen aus Mischungen bestehen, wobei der Begriff ”Abteilung” einen gebietlichen Teil der pharmazeutischen Mischung oder Arzneiform bezeichnet und der Begriff ”Zusammensetzung” die Bestandteile der Abteilung bezeichnet. Im Sinne der vorgelegten Erfindung bezeichnet der Begriff ”Zwei-Puls-Gipfel”, dass vor zwei Stunden, vorzugsweise innerhalb 1,5 h, weiter vorzugsweise zwischen 1 h und 3 h, entsprechend oder mehr als 20%, vorzugsweise entsprechend oder mehr als 30% des Arzneimittels im Blutplasma vorhanden sind und vorher entsprechend gelöst oder freigesetzt wurden; und nach zwei Stunden, vorzugsweise innerhalb 3 und 6 h, weiter vorzugsweise nach 4 h, gleich oder mehr als 40%, vorzugsweise zwischen 25 und 55% des Arzneimittels im Blutplasma vorhanden sind und vorher entsprechend gelöst oder freigesetzt wurden.
- (9) Die bevorzugte Stärke einer einzelnen Dosierung von Metforminhydrochlorid die sich in einer Arzneiform gemäß der vorgelegten Erfindung befindet beträgt vorzugsweise 500, 750, und 1.000 mg und widerspiegelt die Stärke der Dosierungen, die in den USA für die Behandlung von Typ-II-Diabetes am Markt zugelassen sind. Folglich beträgt die Gesamtmenge an Metforminhydrochlorid, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung oder der pharmazeutischen Arrzneiform enthalten ist gemäß der vorgelegten Erfindung vorzugsweise zwischen 400 mg und 1500 mg, vorzugsweise zwischen 450 und 1.000 mg. Wenn andere pharmazeutisch akzeptierbare Salze anstelle Metforminhydrochlorid benutzt werden, wird die Menge eines solchen Salzes, die in die pharmazeutische Zusammensetzung oder Arzneiform gelangen soll, auf der Basis der oben erwähnten Menge Metforminhydrochlorid berechnet, wobei das Molekulargewicht des pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Metformin und das Molekulargewicht von Metforminhydrochlorid berücksichtigt werden.
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Überraschend hat die erfindungsgemäße in zwei Pulsen freisetzende pharmazeutische Mischung, besagte feste Form für den einmal täglichen Gebrauch von Metformin und/oder verwandter antidiabetischer Arzneimittel eine beachtliche bessere Bioverfügbarkeit des Arzneimittels im Vergleich zu den bekannten Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung und/oder verzögerter Freisetzung von Metformin gezeigt. Der Spiegel im Blutplasma nach Verabfolgung der erfindungsgemäßen Tabletten (Beispiel 1a, 500 mg Metformin) wurde verglichen mit dem nach Verabfolgung von Glucophage® XR Tabletten, die 750 mg Metformin enthalten (Referenz, ). Beide Tabletten waren bioäquivalent in Bezug auf die Richtlinie für industrielle statische Methoden zur Feststellung von Bioäquivalenz (siehe [15] Guidance for Industry, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Reseerch (CDER), January 2001, http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070244.pdf). Das bedeutet, dass 500 mg Metformin, das in die erfindungsgemäße Tablette eingeschlossen ist, genauso wirksam ist wie 750 mg Metformin, das in die bekannte Metformin-Formulierung mit verzögerter Freisetzung eingeschlossen ist. Man kann rund 30% des Arzneimittels einsparen, um den gleichen Effekt zu erzielen wie mit dem Handelsprodukt und das wird gleichfalls mit Sicherheit Nebenwirkungen herabsetzen. Die erfindungsgemäße Tablette umfasst einen hydrophilen hydrophoben Abteilungs-Aufbau, der das Arzneimittel in Abteilungen enthält, die direkt für die GI-Flüssigkeit erreichbar sind. Daher ist das Arzneimittel aus der einen Abteilung unmittelbar nach der Einnahme verfügbar und kann so den ersten Gipfel im Blutplasma-Profil noch vor zwei Stunden hervorbringen. Das Arzneimittel aus der zweiten Abteilung wird freigesetzt während diese Abteilung sich in innigem Kontakt mit der GI-Wand befindet, der durch hydrophobe Wechselwirkungen sowie auch bioadhäsive Kräfte der Bestandteile dieser Abteilung bewirkt wird.
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Die folgenden Beispiele erläutern den Prozess der vorgelegten Erfindung in nicht beschränkender Weise.
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Beispiele 1a bis c beziehen sich auf 500 mg Metformin/Tablette
| Beispiel 1a | Für eine Tablette (mg) | % | Für 100 Tabletten (g) |
| Metformin HCl | 500 | 49,90 | 50,0 |
| Stearinsäure | 134 | 13,37 | 13,4 |
| HPMC K4M | 200 | 19,96 | 20,0 |
| Ntrium-bicarbonat | 140 | 13,97 | 14,0 |
| Zitronensäure | 20 | 2,00 | 2,0 |
| Magnesiumstearat | 4 | 0,40 | 0,4 |
| Aerosil® 200 | 4 | 0,40 | 0,4 |
| Gesamt | 1002 | 100,00 | 100,2 |
| Beispiel 1b | Für eine Tablette (mg) | % | Für 100 Tabletten (g) |
| Metformin HCl | 500 | 49,90 | 50,0 |
| Stearinsäure | 166 | 16,57 | 16,6 |
| HPMC K4M | 190 | 18,96 | 19 |
| Natriumbikarbonat | 118 | 11,78 | 11,8 |
| Zitronensäure | 20 | 2,00 | 2,0 |
| Magnesiumstearat | 4 | 0,40 | 0,4 |
| Aerosil® 200 | 4 | 0,40 | 0,4 |
| Gesamt | 1002 | 100,00 | 100,2 |
| Beispiel 1c | Für eine Tablette (mg) | % | Für 100 Tabletten (g) |
| Metformin HCl | 500 | 49,90 | 50,0 |
| Stearinsäure | 119 | 11,88 | 11,9 |
| HPMC K4M | 213 | 21,26 | 21,3 |
| Natriumbikarbonat | 142 | 14,17 | 14,2 |
| Zitronensäure | 20 | 2,00 | 2,0 |
| Magnesiumstearat | 4 | 0,40 | 0,4 |
| Aerosil® 200 | 4 | 0,40 | 0,4 |
| Gesamt | 1002 | 100 | 100,2 |
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Stearinsäure wurde in einem Scherkraft-Doppelwandmischer geschmolzen und die erforderlichen Menge Metforminhydrochlorid wurde der geschmolzenen Masse zugesetzt. Die vorher hergestellte Mischung aus Zitronensäure, Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Natriumbikarbonat wurde zugegeben und die Mischung wurde bis zur gleichmäßigen Mischung gemischt. Die geschmolzene Masse wurde nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur durch ein Sieb mit der Maschenweite von 3,4 mm passiert und die resultierenden Granulatkörner wurden erneut gesiebt, wobei ein Sieb mit 17 mm Maschenweite benutzt wurde, um die Feinanteile abzutrennen. Beide Granulate, die vom 3,4 mm Sieb und die vom 17 mm Sieb wurden gesammelt und mit dem Magnesiumstearat und dem kolloidalen Siliziumdioxid (Aerosil® 200) gemischt. Die Mischung wurde mittels eines 16 mm flachflächigen Presswerkzeugs auf einer SHAKTI Rotations-Tablettenpresse zu Tabletten gepresst. Die Presskraft wurde so eingestellt, dass Tabletten mit einer Härte im Bereich von 5 bis 14 kg/cm2 resultierten. Für das Beispiel 1a wurde 45% vom Metformin vor dem Kühlen zugesetzt (Abteilung 1) und der Rest an Metformin (55%) wurde hinterher unter fortgesetztem Mischen zugesetzt (Abteilung 2). Für Beispiel 1b war dieses Verhältnis 55%:45%, und für Beispiel 1c war es 60%:40%.
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Beispiele 2a bis c beziehen sich auf 750 mg Metformin/Kapsel
| Beispiel 2a | Für eine Kapsel (mg) | % | Für 100 Kapseln (g) |
| Metformin HCl | 750 | 49,90 | 75,0 |
| Stearinsäure | 201 | 13,37 | 20,1 |
| HPMC K4M | 300 | 19,96 | 30,0 |
| Natriumbikarbonat | 210 | 13,97 | 21,0 |
| Zitronensäure | 30 | 2,00 | 3,0 |
| Magnesium stearate | 6 | 0,40 | 0,6 |
| Aerosil® 200 | 6 | 0,40 | 0,6 |
| Gesamt | 1503 | 100,00 | 150,3 |
| Beispiel 2b | Für eine Kapsel (mg) | % | Für 100 Kapseln (g) |
| Metformin HCl | 750 | 49,90 | 75,0 |
| Stearinsäure | 249 | 16,57 | 24,9 |
| HPMC K4M | 285 | 18,96 | 28,5 |
| Natriumbikarbonat | 177 | 11,78 | 17,7 |
| Zitronensäure | 30 | 2,00 | 3,0 |
| Magnesiumstearat | 6 | 0,40 | 0,6 |
| Aerosil® 200 | 6 | 0,40 | 0,6 |
| Gesamt | 1503 | 1,00 | 150,3 |
| Beispiel 2c | Für eine Kapsel (mg) | % | Für 100 Kapseln (g) |
| Metformin HCl | 750 | 49,90 | 75,0 |
| Stearinsäure | 178,5 | 11,88 | 17,85 |
| HPMC K4M | 319,5 | 21,26 | 31,95 |
| Natriumbikarbonat | 213 | 14,17 | 21,3 |
| Zitronensäure | 30 | 2,00 | 3,0 |
| Magnesium stearate | 6 | 0,40 | 0,6 |
| Aerosil® 200 | 6 | 0,40 | 0,6 |
| Gesamt | 1503 | 100,00 | 150,3 |
- – Herstellung wie für Beispiele 1a bis c beschrieben. Der Endprozess zur Fertigstellung der Mischung wurde an die Arzneiform Kapsel wie folgt angepasst: Die Mischung wird mittels einer Bosch GKF 701 Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln eingefüllt. Für das Beispiel 2a, wurden 70% des Metformin vor der Kühlung zugesetzt (Abteilung 1) und der Rest vom Metformin (30%) wurde danach unter fortgesetztem Mischen zugesetzt (Abteilung 2). Für Beispiel 2b war dieses Verhältnis 50%:50%, und für Beispiel 2c war es 45%:55%.
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Beispiele 3a bis c beziehen sich auf 1.000 mg Metformin/Tablette
| Beispiel 3a | For 1 tablet (mg) | % | For 100 tablets (g) |
| Metformin HCl | 1000 | 49,90 | 100,0 |
| Stearinsäure | 268 | 13,37 | 26,8 |
| HPMC K4M | 400 | 19,96 | 40,0 |
| Natriumbikarbonat | 280 | 13,97 | 28,0 |
| Zitronensäure | 40 | 2,00 | 4 |
| Magnesiumstearat | 8 | 0,40 | 0,8 |
| Aerosil® 200 | 8 | 0,40 | 0,8 |
| Gesamt | 2004 | 100,00 | 200,4 |
| Beispiel 3b | Für eine Tablette (mg) | % | Für 100 Tabletten (g) |
| Metformin HCl | 1000 | 49,90 | 100,0 |
| Stearinsäure | 332 | 16,57 | 33,2 |
| HPMC K4M | 380 | 18,96 | 38,0 |
| Natriumbikarbonat | 236 | 11,78 | 23,6 |
| Zitronensäure | 40 | 2,00 | 4,0 |
| Magnesiumstearat | 8 | 0,40 | 0,8 |
| Aerosil® 200 | 8 | 0,40 | 0,8 |
| Gesamt | 2004 | 100,00 | 200,4 |
| Beispiel 3c | Für eine Tablette (mg) | % | Für 100 Tabletten (g) |
| Metformin HCl | 1000 | 49,90 | 100,0 |
| Stearinsäure | 238 | 11,88 | 23,8 |
| HPMC K4M | 426 | 21,26 | 42,6 |
| Natriumbikarbonat | 284 | 14,17 | 28,4 |
| Zitronensäure | 40 | 2,00 | 4,0 |
| Magnesium stearate | 8 | 0,40 | 0,8 |
| Aerosil 200 | 8 | 0,40 | 0,8 |
| Gesamt | 2004 | 100 | 200,4 |
- – Herstellung wie für Beispiele 1a bis c beschrieben. Für Beispiel 2a wurden 45% vom Metformin vor dem Kühlen zugesetzt (Abteilung 1) und der Rest des Metformins (55%) wurde hinterher unter fortgesetztem Mischen zugemischt (Abteilung 2). Für Beispiel 2b war dieses Verhältnis 55%:45%, und für Beispiel 2c war es 65%:35%.
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Zwei der Produkte, die in dieser Erfindung beschrieben sind, wurden in einer offenen Einzeldosis-Studie als Testprodukt begutachtet (Bezeichnung Diaphage® GR 500 mg, Beispiel 1a oder 1b) und mit dem Referenzprodukt Glucophage® XR 750 mg an wenigstens 6 gesunden Männern verglichen. Die Probanden wurden eine Nacht vor Studienbeginn hospitalisiert und sie erhielten ein Standard-Abendessen vor 19.30 Uhr und danach fasteten sie über Nacht für 10 Stunden, danach bekamen sie eine Einzeldosis entweder vom Test- oder vom Referenzprodukt in Übereinstimmung mit dem Randomisierungsschlüssel. Dieser wurde durch vorherige Verpackung und Bezeichnung entweder des Test- oder des Referenzproduktes sichergestellt. Blutproben wurden mittels einer im Unterarm oder in der Handvene plazierten Kanüle gezogen und zwar vor der Einnahme und danach zu folgenden Zeitabständen 0,50; 1,00; 1,50; 2,00; 2,50; 3,00; 4,00; 5,00; 6,00; 8,00; 10,00 und 12,00 Stunden nach Verabfolgung des Arzneimittels. Nach der Einnahme des Arzneimittels erhielten die Probanden ein Standardfrühstück und ein Standardmittagessen 4 beziehungsweise 9 Stunden nach der Einnahme. Die Probanden wurden über die Zeitdauer der Studie beaufsichtigt. Die Blutproben (5 ml) wurden in 5 ml Röhrchen gesammelt und mit Heparin als Anti-Koagulum versetzt. Unmittelbar nach der Probenahme wurden die Röhrchen zentrifugiert (4.000 U/min, Raumtemperatur, 5,0 min), die abgetrennten Plasmaproben wurden in Polypropylenröhrchen übergeführt, unmittelbar eingefroren und danach bei unter –20°C aufbewahrt bis die Analytik mittels validierter HPLC-Methode durchgeführt wurde.
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Beschreibung der Abbildungen:
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– zeigt die mittlere Metformin-Plasma-Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit nach der Gabe von Diaphage® 500 mg Tabletten (Test; bezieht sich auf Beispiel 1a) und Glucophage® XR (Referenz) 750 mg Tabletten unter Fasten.
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– zeigt die mittlere Metformin-Plasma-Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit nach der Gabe von Diaphage® 500 mg Tabletten (Test; bezieht sich auf Beispiel 1b) und Glucophage® XR (Referenz) 750 mg Tabletten unter Fasten.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- US 2011195119 [0006]
- US 2004076667 A1 [0007]
- EP 1745775 B1 [0011]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Prime Therapeutics LLC. Most Commonly Prescribed Drugs. File 41722-D2 ASO TX; 51134.0111; 2011 [0003]
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