DE102019106532A1

DE102019106532A1 - Phenprocoumon-TTS

Info

Publication number: DE102019106532A1
Application number: DE102019106532.1A
Authority: DE
Inventors: Dirk Trenz; Thomas Hille
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2019-03-14
Filing date: 2019-03-14
Publication date: 2020-09-17
Also published as: US20220175717A1; WO2020182378A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System zur kutanen Verabreichung von Phenprocoumon, umfassend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine haftklebende Matrixschicht und gegebenenfalls eine wieder ablösbare Schutzschicht, wobei die haftklebende Matrixschicht Phenprocoumon und mindestens ein Matrixpolymer enthält, und wobei der Gehalt an Phenprocoumon im Matrixpolymer ≤ 7,5 Gew.-% beträgt. Durch die geringe Beladung wird sichergestellt, dass das System den Wirkstoff im Wesentlichen in hohen Abgaberaten abgibt, weil eine hohe thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs erreicht wird. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines entsprechenden transdermalen therapeutischen Systems.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Phenprocoumon, umfassend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine haftklebende Matrixschicht und eine gegebenenfalls wieder ablösbare Schutzschicht, sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben.
Phenprocoumon, das auch unter den Handelsnamen Marcumar und Falithrom bekannt ist, ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der 4-Hydroxycumarine, die als Arzneistoff zur Hemmung der plasmatischen Blutgerinnung (Antikoagulation) eingesetzt wird.
Aus der dargestellten Formel von Phenprocoumon ist ersichtlich, dass das Stereozentrum im Phenprocoumon in direkter Nachbarschaft zu einer Enol-Gruppe positioniert ist, so dass die beiden Enantiomere über eine Keto-Enol-Tautomerie ineinander übergehen können. Die Enolform stellt zudem eine vinyloge Carbonsäure dar, die eine gute Löslichkeit von Phenprocoumon in sauren Polyacrylaten zur Folge hat.
Phenprocoumon wird im Rahmen der Langzeit-Thrombose-Prophylaxe oder Rezidivprophylaxe (im Anschluss an eine Heparintherapie oder alternativ bei Heparinunverträglichkeit), nach der Implantation künstlicher Herzklappen/künstlicher Gefäß-Bypässe (fern-pop/Y-Prothese etc.), Herzunterstützungssysteme (Assist-Device) oder bei Vorhofflimmern eingesetzt, um der Thrombusbildung und daraus resultierenden Embolien vorzubeugen.
Während der Einstellungsphase mit Tabletten (a 3 mg) von etwa 5 bis 7 Tagen wird dem Patienten jeden 2. bis 3. Tag, bei stabiler Einstellung alle 2 bis 4 Wochen, Blut zur Kontrolle abgenommen und danach seine nächste Phenprocoumon-Dosierung festgelegt. Bei stabiler Einstellung und Eignung des Patienten (der körperlich und geistig dazu in der Lage sein muss) kann nach einer Schulung dieser die regelmäßige Kontrollmessung und Anpassung der Medikamentendosis selbst durchführen (Gerinnungsselbstmanagement). Das Vorgehen und die zu verwendenden Messgeräte hierzu ähneln den bekannten Zuckerselbsttests.
Die orale Einnahme von Phenprocoumon ist leider mit signifikanten Nachteile verbunden, da die Resorption stärker als bei anderen Arzneistoffen von der Nahrungsaufnahme des Patienten abhängt. Insbesondere wird die Wirkung von Phenprocoumon vom Vitamin-K-Gehalt der Nahrung beeinflusst. Für eine konstante Wirkung ist es daher wichtig, dass der Patient nur geringe Mengen an Vitamin-K-reichen Nahrungsmitteln zu sich nimmt. Auch unter Beachtung dieser Beschränkung liegen aber nur etwa 70 % der Werte im therapeutischen Bereich.
Darüber hinaus besteht die Gefahr von Phenprocoumon-Überdosierungen, da einmal vom Körper aufgenommenes Phenprocoumon wegen seiner extrem langen biologischen Halbwertszeit von bis zu 160 (!) Stunden nur sehr langsam abgebaut wird. Eine Dauerinfusion von Phenprocoumon wäre daher eigentlich die Arzneiform der Wahl, da sich die Wirkstoffaufnahme über diese Art der Verabreichung steuern und jederzeit unterbrechen lässt. Ein offensichtlicher Nachteil dieser Verabreichungsform ist jedoch, dass eine Dauerinfusion nur im Krankenhaus, aber nicht in der häuslichen Pflege, durchführbar ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es demzufolge, eine Verabreichungsform Phenprocoumon bereitzustellen, die die vorstehend beschriebenen Nachteile der oralen und intravenösen Applikation vermeidet.
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) haben in den letzten Jahren als Darreichungsform zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen weite Verbreitung gefunden, da sie gegenüber herkömmlichen Verabreichungsformen viele Vorteilen aufweisen. Diese bestehen unter anderem in einer präzisen und konstanten Wirkstoffabgabe, die die Einstellung einer konstanten Konzentration des Wirkstoffs im Blutplasma erlauben. Darüber hinaus kann der First-Pass-Effekt umgangen und die Compliance (d.h. die Befolgung eines Behandlungsplans durch den Patienten) verbessert werden, da der Patient nicht regelmäßig Tabletten einnehmen muss. Ein Vorteil transdermaler therapeutischer Systeme gegenüber anderen topischen Applikationssystemen wie Salben oder Cremes besteht darin, dass sie flächengenau und damit dosiergenau appliziert werden können und nicht die Gefahr besteht, dass eine Salbe versehentlich abgewischt und andere Hautstellen kontaminiert werden. Zudem müssen Salben oder Tabletten, regelmäßig appliziert werden, da sich eine Retardfreisetzung des Wirkstoffs in der Regel nicht realisieren lässt.
Vor einigen Jahren ging man davon aus, dass die Implementierung von Wirkstoffen in transdermale therapeutische Systeme generell unproblematisch ist, so dass diese Applikationsform für eine große Vielzahl von Wirkstoffen angewendet werden kann. Diese Annahme hat sich jedoch in den letzten Jahren als Trugschluss herausgestellt, weil der molekulare Transport von Wirkstoffen über die Haut einen limitierenden Faktor darstellt. So hat sich der Transport über die äußere Hautschicht des stratum corneum für viele Wirkstoffe als zu langsam erwiesen, so dass sich keine effektive Abgabe und damit eine effektive Konzentration des Wirkstoffs im Blutplasma realisieren lies. Auf kommerzieller Ebene ist daher die Abgabe von Wirkstoffen über transdermale therapeutische Systeme auf wenige sehr potente Wirkstoffe beschränkt. Eine Übersicht hierzu findet sich z.B. in Wiedersberg et al., J. Controlled Release, 190 (2014), S. 150-156.
Ein weiterer Nachteil von TTS besteht darin, dass Wirkstoffgehalt und Abgaberate nicht identisch sind.
Auf den ersten Blick erscheint ein TTS für die Verabreichung von Phenprocoumon nicht geeignet, da der Wirkstoff wegen der hohen erforderlichen Dosis von bis zu 3 mg pro Tag und seiner hohen Lipophilie generell kein idealer Kandidat für ein TTS ist. Aus diesem Grund wurde bis heute kein TTS mit Phenprocoumon entwickelt oder sogar zugelassen.
Ein hoher Wirkstoffgehalt ist in einem transdermalen therapeutischen System mit den Nachteilen verbunden, dass bei der Herstellung mehr Wirkstoff benötigt wird, und dass das gebrauchte Pflaster noch relativ viel Wirkstoff enthält, der entsorgt werden muss. Darüber hinaus versucht man hohe Wirkstoffgehalte in transdermalen therapeutischen Systemen auch aus Gründen der Arzneimittelsicherheit zu vermeiden. Ein transdermales therapeutisches System mit niedrigem Wirkstoffgehalt wäre daher ökonomischer, umweltschonender und sicherer.
Der Erfindung liegt daher auch die Aufgabe zugrunde, ein transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Phenprocoumon vorzuschlagen, dessen Wirkstoffgehalt niedrig ist und in dem Phenprocoumon über den vorgesehenen Abgabezeitraum weitestgehend aus dem TTS freigesetzt wird. Die Lösung ist umso schwieriger, da obwohl sowohl Phenprocoumon als auch TTS seit langem bekannt sind, bisher kein TTS zur Abgabe von Phenprocoumon beschrieben wurde. Grund hierfür ist, dass die Tagesdosis von 3 mg von Durchschnittsfachleuten als zu hoch für eine transdermale Gabe angesehen wird, als dass sich damit ein TTS in noch akzeptabler Größe, das heißt einer Fläche < 50 cm², entwickeln lässt. Auch die gute Löslichkeit von Phenprocoumon in den gängigen druckempfindlichen Haftklebern könnte eine Ursache dafür sein, dass ein TTS zur therapeutischen Abgabe von Phenprocoumon TTS bisher nicht zur Verfügung steht, obwohl Bedarf nach einer solchen Arzneiform besteht.
Obige Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 gelöst, das eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine haftklebende Matrixschicht und gegebenenfalls eine wieder ablösbare Schutzschicht aufweist, wobei die haftklebende Matrixschicht Phenprocoumon und mindestens ein Matrixpolymer enthält, und wobei der Gehalt an Phenprocoumon im Matrixpolymer ≤ 12 Gew.-% beträgt (angegeben als Wirkstoffanteil im Matrixpolymer).
Der Wirkstoff liegt im Matrixpolymer vorzugsweise überwiegend gelöst vor, d.h. mindestens 60 Gew.-%, bevorzugt mindestens 80 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 90 Gew.-%, und noch weiter bevorzugt mindestens 95 Gew.-% des Wirkstoffs sind im Matrixpolymer gelöst. Ein größerer Anteil an kristallisiertem Wirkstoff ist nachteilig, da sich der Wirkstoff in diesem Fall für die Abgabe auf die Haut zunächst wieder lösen muss, was die Ausbildung eines konstanten Abgabeprofils beeinträchtigt oder verhindert.
Ebenfalls ist es im Rahmen der hier beschriebenen Erfindung bevorzugt, dass das Matrixpolymer eine Sättigungskonzentration C_s (die gemäß dem in den Beispielen beschriebenen Verfahren zu bestimmen ist) im Bereich von etwa 0,3 bis 10 %, bevorzugt im Bereich von 1 bis 8 %, und weiter bevorzugt im Bereich von 2,5 bis 7,5 % aufweist.
Die Sättigungskonzentration der vinylogen Säure Phenprocoumon ist in einem Matrixpolymer ohne freie Carbonsäure- und/oder Carboxylatgruppen niedriger als in einem neutralem Matrixpolymer oder einem Polymer ohne funktionelle Gruppen. Dadurch kann bei einem niedrigeren Wirkstoffgehalt eine ähnliche thermodynamische Aktivität erreicht werden wie bei der Verwendung von Phenprocoumon in hohen Anteilen.
Auch wurde überraschend festgestellt, dass das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System eine gute bis ausreichende Klebkraft aufweist, obwohl auf die Verwendung von Matrixpolymeren und insbesondere Polyacrylaten mit Carboxygruppen, die dem Polymer eine hohe Eigenklebrigkeit vermitteln, verzichtet wird. Diese Lösung ist umso erstaunlicher, als Phenprocoumon keine Eigenklebrigkeit aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das transdermale therapeutische System im Matrixpolymer 0,5 bis 12 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, weiter bevorzugt 2 bis 7,5 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 2,5 bis 7,3 Gew.-% Phenprocoumon, bevorzugt in gelöster Form.
Ein niedriger Phenprocoumon-Gehalt erlaubt in vielen Fällen dennoch das Erreichen der gewünschten Tagesdosis. Vorteile, die sich hieraus ergeben, sind geringer Wirkstoffbedarf für die Herstellung des TTS, die daraus resultierenden geringeren Herstellungskosten, die einfachere Entsorgung und die größere Sicherheit. Neben dem Wirkstoff Phenprocoumon sind bevorzugt im erfindungsgemäßen TTS keine weiteren Wirkstoffe in pharmazeutisch wirksamen Dosierungen enthalten.
Hinsichtlich des Matrixpolymers unterliegt das transdermale therapeutische System der vorliegenden Erfindung keinen relevanten Beschränkungen. Mit der Bezeichnung „freie Carbonsäure und/oder Carboxylatgruppen“ sind im Kontext der vorliegenden Erfindung -CO₂H- und -CO₂-Gruppen gemeint, die in nicht gebundener und nicht komplexierter Form vorliegen. -CO₂-Gruppen, die in Form von Estern gebunden sind oder an komplexbildende Metalle, insbesondere Übergangsmetalle wie Titan, koordinieren, sind nicht als freie Carbonsäure und/oder Carboxylatgruppen anzusehen, während Carboxylatsalze mit nicht koordinierenden Metallionen, wie Alkalimetallionen oder Erdalkalimetallionen, im Rahmen dieser Erfindung als freie Carboxylatgruppen gelten sollen.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Matrixpolymer im transdermalen therapeutischen System keine sauren funktionellen Gruppen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält bzw. besteht das Matrixpolymer im transdermales therapeutisches System aus neutralen Polymeren, d.h. es enthält keine sauren und keine basischen funktionellen Gruppen, wobei „sauer“ und „basisch im Sinne des Lewis-Konzepts zu verstehen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Matrixpolymer der Matrixschicht lineares Styrol-Butadien-Styrol- oder Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer.
Eine weitere geeignete Gruppe von Matrixpolymeren sind Acrylatpolymere, insbesondere in Form von selbstvernetzenden Acrylsäure-haltigen Acrylatpolymeren, die über die Zugabe von Aluminium- oder Titanverbindungen unter Ausbildung von Chelatestern vernetzen. In solchen selbstvernetzten Matrixpolymeren bildet die an z.B. das Titan gebundenen Acrylsäure Vernetzungspunkte. Alternativ können nicht selbstvernetzende Acrylatcopolymere, beispielsweise solche mit Hydroxy- oder Säuregruppen als funktionellen Gruppen, verwendet werden. Derartige Polymere sind z.B. unter dem Markennamen Durotak von Henkel kommerziell verfügbar.
Als besonders geeignete Acrylatpolymere können Terpolymere aus 2-Ethylhexylacrylacetat, Vinylacetat, 2-Hydroxylethylacrylat, Terpolymere aus 2-Ethylhexylacrylacetat, Vinylacetat und Acrylsäure, Tetrapolymere aus 2-Ethylhexylacrylacetat, Butylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure oder einer Mischung davon angegeben werden.
Ganz besonders geeignet sind selbstvernetzende Tetrapolymere aus 2-Ethylhexylacrylacetat, Butylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure und selbstvernetzende oder nicht-selbstvernetzende Terpolymere aus 2-Ethylhexylacrylacetat, Vinylacetat und 2-Hydroxylethylacrylat.
Gemäß der vorstehenden Definition enthalten selbstvernetzende Acrylatpolymere, die Acrylsäure enthalten, keine freien Carbonsäure und/oder Carboxylatgruppen, da diese über den zugegebenen Vernetzer gebunden werden.
Ein ebenfalls zweckmäßig als Matrixpolymer zu verwendendes Polymer ist Polyisobutylen, das alleine oder in Kombination mit Polybutylen verwendet werden kann.
Weiterhin sind polare Vinylpolymere wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol als Matrixpolymer verwendbar.
Schließlich können auch nicht-organischen Polymere wie Polysiloxane als Matrixpolymer zum Einsatz kommen.
Es ist zudem möglich, Mischungen der vorgenannten Polymere als Matrixpolmer zu verwenden, wobei hierzu einschränkend vorauszusetzen ist, dass die Polymere ausreichend miteinander kompatibel sind, so dass es nicht zu einer substanziellen Entmischung der Polymerkomponenten kommt. Auf Grund des für die Herstellung von Matrixschichten auf Basis von verschiedenen Polymeren erforderlichen höheren Verarbeitungsaufwandes, ist es aber bevorzugt, wenn das TTS nur einen Polymertyp als Matrixschicht enthält. Weiterhin ist es auf Grund der leichten Verarbeitung bevorzugt, dass das Matrixpolymer nur aus einem (oder jeweils einem) der genannten Polymere besteht.
Das Matrixpolymer macht in der Matrixschicht den größten Anteil aus. So enthält die Matrixschicht in der Regel einen Anteil an Matrixpolymer im Bereich von 70 bis 99 Gew.-% bevorzugt 75 bis 97 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 80 bis 95 Gew.-%.
Neben den bereits erwähnten Bestandteilen kann die Matrixschicht noch übliche Zusätze enthalten. Die Art der möglichen Zusätze hängt vom eingesetzten Polymer und dem Wirkstoff ab. Nach ihrer Funktion lassen sich diese einteilen in Weichmacher, Klebrigmacher, Stabilisatoren, Trägerstoffe, diffusions- und penetrationsregulierende Zusätze oder Füllstoffe. Die hierfür in Frage kommenden physiologisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann bekannt.
Die Matrixschicht besitzt eine solche Eigenklebrigkeit, dass ein dauernder Kontakt zur Haut sichergestellt ist.
Als Beispiele von geeigneten Weichmachern sind Diester von Dicarbonsäuren, z.B. Di-n-butyladipat, sowie Triglyceride, insbesondere mittelkettige (d.h. C₆-C₁₄) Triglyceride z.B. der Capryl/Caprinsäure des Kokosöls zu nennen.
Als geeigneter Klebrigmacher kann z.B. Abietalkohol eingesetzt werden.
In einer Ausführungsform ist es bevorzugt, dass das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System kein Siliziumdioxid als permeationsfördernden Zusatz enthält, besonders bevorzugt ist es, wenn das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System kein zugesetztes Siliziumdioxid enthält.
Vorzugsweise ist die wirkstoffundurchlässige Rückschicht aus einem Verbundstoff aufgebaut und umfasst eine mit Aluminium bedampfte Folie. Die Folie beruht zweckmäßig auf einem wirkstoffundurchlässigen Material, wobei Polyester wie Polyethylenterephthalat, Polybutylenterephthalat, Polyethylennapthalate, Polyolefine wie Polyethylen oder Polypropylen, Ethylenvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyamid (Nylon) oder Polyurethan als geeignete Materialien angegeben werden können.
Die wirkstoffundurchlässige Rückschicht kann zudem ein überstehendes Ende gegenüber der darunterliegenden wirkstoffhaltigen Schicht aufweisen, wobei der Bereich des überstehenden Endes mit einem Haftkleber beschichtet ist, der keinen Wirkstoff enthält. Durch diese Konstruktion lässt sich eine versehentliche Kontamination von anderen Köperstelle beim Träger minimieren.
Die wieder ablösbare Schutzschicht, die mit der Matrixschicht in Berührung steht und vor der Anwendung entfernt wird, umfasst beispielsweise dieselben Materialien, wie sie zur Herstellung der Rückschicht benutzt werden, vorausgesetzt, dass sie ablösbar gemacht werden, wie z.B. durch eine Siliconbehandlung. Andere ablösbare Schutzschichten sind z.B. Polytetrafluorethylen, behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid u.ä.. Wird das erfindungsgemäße Laminat vor Aufbringen der Schutzschicht in therapiegerechte Formate (Pflaster) aufgeteilt, so können die dann aufzubringenden Schutzschichtformate ein überstehendes Ende aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden können.
Die Applikationszeit, für die das transdermale therapeutische System vorgesehen und ausgelegt ist, beträgt vorzugsweise mindestens 12 Stunden, weiter bevorzugt mindestens 24 Stunden und noch weiter bevorzugt mindestens 48 Stunden. Die Wirkstoffmenge ist entsprechend der gewünschten Applikationszeit abzustimmen.
Vorzugsweise ist das transdermale therapeutische Systems gemäß der hier beschriebenen Erfindung so ausgestaltet, dass eine Tagesdosis an abgegebenem Phenprocoumon im Bereich von etwa 0,5 bis 5 mg, und bevorzugt von 1 bis 3 mg erreicht wird. Dazu wird das TTS in einer passenden Größe z.B. im Bereich von 15 bis 40 cm² (bezogen auf die Auflagefläche der haftklebenden Matrixschicht) ausgebildet.
Weiterhin oder alternativ ist das transdermale therapeutische Systems gemäß der hier beschriebenen Erfindung so ausgestaltet, dass ein kumulierter Wirkstoffflux in 24h von 0,005 bis 0,2 mg/1,16 cm² Fläche der wirkstoffhaltigen Matrixschicht erreicht wird. Bevorzugt ist ein Flux im Bereich von 0,03 bis 0,1 mg/1,16 cm² und besonders bevorzugt ein Flux von 0,05 bis 0,09 mg/1,16 cm².
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System eignet sich zur Behandlung von Patienten mit Thrombose oder Vorhofflimmern. Daher betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein wie vorstehend beschriebenes transdermales therapeutisches System zur therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung von gefäßverschließenden Blutgerinnseln, insbesondere von Thrombose oder Vorhofflimmern, und meist bevorzugt zur Langzeit-Thrombose-Prophylaxe. Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein wie vorstehend beschriebenes transdermales therapeutisches System zur therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung von Patienten nach der Implantation künstlicher Herzklappen und/oder Herzunterstützungssystemen und/oder künstlicher Gefäß-Bypässe. Bei dieser therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung ausgenommen sind zweckmäßig Patienten, die bei der Behandlung mit Phenprocoumon Cumarinnekrosen entwickeln, oder die ein erhöhtes Risiko für derartige Nebenwirkungen aufweisen, wie Frauen mit Übergewicht, bei denen die Therapie nach Beginn der Menopause oder direkt nach der Geburt eines Kindes begonnen wird. Falls sich zeigen sollte, dass diese Nebenwirkungen bei der transdermalen Gabe von Phenprocoumon reduziert wird, weil beispielsweise ein konstanteres Niveau von Phenprocoumon im Körper eingestellt werden kann, wäre dies ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme gegenüber der konventionellen oralen Verabreichung.
Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus auch ein Verfahren zur therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung von Patienten, die von einer Behandlung mit Antikoagulantien profitieren oder dieser bedürfen, wobei die Behandlung das Aufbringen eines wie vorstehend beschriebenen transdermalen therapeutischen System auf die Haut des Patienten einschließt. Vorzugsweise ist der Patient ein Patient mit Thrombose oder Vorhofflimmern oder ein Patient mit einem Risiko für Thrombose oder Vorhofflimmern, oder ein Patient, dem ein künstliche Herzklappe und/oder Herzunterstützungssystemen und/oder ein künstlicher Gefäß-Bypass implantiert wurde.
Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich ein Verfahren zur Herstellung des vorstehend beschriebenen transdermalen therapeutischen Systems, das mindestens die im Folgenden genannten Schritte umfasst:

- Aufbringen einer Lösung umfassend das Matrixpolymer, Phenprocoumon und wenigstens ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel auf eine wieder ablösbare Schutzschicht,
- Trocknen der Lösung unter Bildung einer haftklebenden Matrixschicht und
- Aufbringen einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht auf die haftklebende Matrixschicht.

Das pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel umfasst übliche für pharmazeutische Applikationen verwendete Lösungsmittel, wie Toluol oder Ethylacetat, sowie Gemische solcher Lösungsmittel.
Zu den Vorteilen des Verfahrens zur Herstellung des oben beschriebenen transdermalen therapeutischen Systems wird auf die Ausführungen zu dem transdermalen therapeutischen System verwiesen.
Die Erfindung wird anhand der nachstehend geschilderten Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1: Bestimmung der Sättigungskonzentration C_s von Phenprocoumon in verschiedenen Polymeren
Die Sättigungskonzentration C_s von Phenprocoumon wurde in verschiedenen Polymermatrices gemäß der Methode von Liu bestimmt (Liu, P., Gargiulo, P., Wong, J., and Novartis (1997). A Novel Method for Measuring Solubility of a Drug in an Adhesive. Pharmaceutical Research 14, S. 317).
Bei dieser unter Fachleuten als „Sandwich“-Methode bekannten Methode wird die Sättigungskonzentration wie folgt bestimmt:

Es wird ein Laminat mit folgender Schichtfolge aufgebaut: Schutzfolie - Donorschicht mit Wirkstoff (gelöst und ungelöst) - wirkstoffdurchlässige Membran - Akzeptorschicht ohne Wirkstoff - Schutzfolie. Die beiden Schutzfolien bestehen aus identischem Material, das Matrixmaterial der Donor- und der Akzeptorschicht ist ebenfalls identisch.

Die Donorschicht wird durch Auflösen des Wirkstoffs in einer Lösung des Polymers in organischem Lösemittel hergestellt. Dabei muss die Konzentration des Wirkstoffs so hoch gewählt werden, dass ein ungelöster Rest in der Polymermatrix zu erkennen ist, damit die Sättigungskonzentration C_s in der Donorschicht sicher überschritten ist. Diese Lösung wird auf die Schutzfolie gestrichen, und das Prozesslösemittel wird verdampft. Anschließend wird die klebende Oberfläche der Donorschicht mit der Membran abgedeckt. Als Membran wird ein Dialyseschlauch aus regenerierter Zellulose (ZelluTrans, Firma Roth, 46 mm Flachbreite) verwendet, der in Längsrichtung aufgeschnitten wurde. Die Akzeptorschicht wird analog der Donorschicht ohne Wirkstoff hergestellt und auf die andere Seite der Membran aufgebracht.
Die so hergestellten Laminate werden dann für 7 Tage bei Raumtemperatur gelagert, wobei es zur Diffusion des Wirkstoffs durch die Membran in die Akzeptorschicht kommt. Anschließend wird die Wirkstoffkonzentration in der Donorschicht bestimmt. Hierzu werden mit einem Stanzwerkzeug mit normierter Fläche Aliquote von ca. 1 cm² gestanzt. Anschließend wird die Membran abgezogen, die Stanzlinge ohne Membran werden gewogen, und ihr Gewicht wird dokumentiert (m₁). Danach werden die Stanzlinge in organisches Lösemittel gegeben, um die Matrices zu lösen. Die Rückschichten werden entfernt, gewaschen und getrocknet und ihr Gewicht (m₂) wird bestimmt. Aus beiden Messwerten ergibt sich das Gewicht des Polymeranteils der Akzeptorschicht m₃ wie folgt: $m_{3} = m_{1} - m_{2}$

Anschließend wird die Konzentration von Phenprocoumon mit Hilfe von HPLC in der Lösung bestimmt und dessen Konzentration in der Donorschicht errechnet. Die nach diesem Versuchsansatz bestimmten Sättigungskonzentrationen von Phenprocoumon in unterschiedlichen Polymermatrices sind in Tabelle 1 zusammengefasst: Tabelle 1: C_s von Phenprocoumon in unterschiedlichen Polymermatrices

Polymer	C_s von Phenprocoumon [%]	Eingesetztes Lösemittel zum Auflösen des Polymers
Polyisobutylen	2,8	Toluol
Styrol- Isopren-Styrol-Blockcopolymer	3,9	Toluol
Acrylatcopolymer aus 2-	6,11	Ethylacetat
Ethylhexylacrylacetat, Vinylacetat und 2-Hydroxylethylacrylat
Acrylatcopolymer aus 2-Ethyl hexylacrylat, Butylacrylat, Vinylacetat, Acrylsäure	7,26	Ethylacetat
Polysiloxan	0,3	Ethylacetat

Aus Tabelle 1 wird deutlich, dass die Sättigungskonzentration C_s von Phenprocoumon in neutralen Polymeren etwa bei > 5 % liegt. In sauren Polymeren wurden etwas höhere Sättigungskonzentrationen bestimmt, was sich mit der vinylogen Säuregruppe des Wirkstoffs erklären lässt. In Polysiloxan wurde eine besonders niedrige C_s von Phenprocoumon gemessen.
Beispiel 2: Herstellung von Phenprocoumon TTS
Es wurden transdermale therapeutische Systeme auf Basis von verschiedenen Basispolymeren hergestellt:

a) TTS mit Polyisobutylen (PIB)

Herstellung Polyisobutylenlösung
Je 50 g Oppanol B 10 und Oppanol B 100 werden unter mehrtägigem Rühren in 250 g Toluol gelöst. Es werden 350 g einer Lösung mit 28,6 % Feststoff erhalten.
Herstellung der Muster 1,2 und 3
In je 100 g der hergestellten Polyisobutylenlösung werden unter Rühren 0,6 g, 0,9 g bzw. 1,2 g Phenprocoumon eingestreut und es wird mehrere Stunden bis zur völligen Auflösung des Feststoffs gerührt. Diese drei Lösungen werden mit einer Erikson-Rakel auf eine silikoninisierte PET Folie 100 µm (Mitsubishi RN 100) aufgestrichen. Nach dem Verdunsten des Toluols liegt das Flächengewicht bei etwa 90 g/m². Die Phenprocoumonkonzentration in Muster 1 liegt bei etwa 2 %, die in Muster 2 bei etwa 3 % und die in Muster 3 bei etwa 4 %.
TTS mit Styrol-Isopren-Styrol (SIS)
Herstellung Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymerlösung
95 g Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer und 5 g Abietylalkohol werden durch mehrtägiges Rühren in 250 g Toluol gelöst. Es werden 350 g einer Lösung mit 28,6 % Feststoff erhalten. Da Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer kein Haftkleber ist, wird Abietylalkohol als klebrigmachendes Harz hinzugefügt.
Herstellung der Muster 4,5 und 6
In je 100 g der hergestellten Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymerlösung werden unter Rühren 0,8 g, 1,2 g bzw. 1,5 g Phenprocoumon eingestreut, und es wird mehrere Stunden bis zur völligen Auflösung des Feststoffs gerührt. Diese drei Lösungen werden mit einer Erikson-Rakel auf eine silikoninisierte PET Folie 100 µm (Mitsubishi RN 100) aufgestrichen. Nach dem Verdunsten des Toluols liegt das Flächengewicht bei ca. 90 g/m². Die Phenprocoumonkonzentration in Muster 4 liegt bei etwa 2,7 %, die in Muster 5 bei etwa 4 % und die in Muster 6 bei etwa 5 %.
TTS mit Polyacrylaten
Polyacrylate, die als medizinische Haftkleber eingesetzt werden, können kommerziell als Lösungen in organischen Lösemitteln bezogen werden. Für die Muster 7 bis 9 wurden die Handelsprodukte von Henkel, Durotak 87-4287 - ein neutrales Acrylatcopolymer aus 2-Ethylhexylacrylacetat, Vinylacetat und 2-Hydroxylethylacrylat in Ethylacetat (39 % Feststoffgehalt) - und Durotak 387-2051, ein saures Acrylatcopolymer aus 2-Ethylhexylacrylat, Butylacrylat, Vinylacetat, Acrylsäure in Ethylacetat/n-Heptan (51,5 % Feststoffgehalt) als Referenz verwendet.
TTS in neutralem Polyacrylat Muster 7,8 und 9
In je 100 g Durotak 87-4287 werden unter Rühren 2 g, 3 g bzw. 4 g Phenprocoumon eingestreut, und es wird mehrere Stunden bis zur völligen Auflösung des Feststoffs gerührt. Diese drei Lösungen werden mit einer Erikson-Rakel auf eine silikoninisierte PET Folie 100 µm (Mitsubishi RN 100) aufgestrichen. Nach dem Verdunsten des Lösungsmittels liegt das Flächengewicht bei ca. 60 g/m². Die Phenprocoumonkonzentration in Muster 7 liegt bei etwa 4,9 %, die in Muster 8 bei etwa 7,1 % und die in Muster 9 bei etwa 9,3 %.
TTS in saurem Polyacrylat Muster 10, 11 und 12
In je 100 g Durotak 387-2051 werden unter Rühren 2 g, 4 g, bzw. 6 g Phenprocoumon eingestreut und es wird mehrere Stunden bis zur völligen Auflösung des Feststoffs gerührt. Diese drei Lösungen werden mit einer Erikson-Rakel auf eine silikoninisierte PET Folie 100 µm (Mitsubishi RN 100) aufgestrichen. Nach dem Verdunsten der Lösemittel liegt das Flächengewicht bei ca. 90 g/m². Die Phenprocoumonkonzentration in Muster 10 bei etwa 3,8 %, die in Muster 11 liegt bei etwa 7,2 % und die in Muster 12 bei etwa 10,4 %.
TTS in Polysiloxan
Herstellung der Lösung von Polysiloxan in Toluol
Phenprocoumon ist in aromatischen Kohlenwasserstoffen ausreichend löslich, nicht jedoch in n-Heptan. Da toluolische Polysiloxanlösung kommerziell nicht erhältlich ist, wurde BIO PSA 4201 von Dow Chemicals (Polysiloxan in n-Heptan) als Ausgangsmaterial verwendet. Das Lösemittel wurde abgedampft und der gummiartige polymere Rückstand mit so viel Toluol aufgelöst, dass eine Lösung mit ca. 75 % Feststoff erhalten wird.
Herstellung der Muster 13, 14 und 15
In je 100 g der hergestellten toluolische Polysiloxanlösung werden unter Rühren 0,25 g, 0,5 g bzw. 1 g Phenprocoumon eingestreut und es wird mehrere Stunden bis zur völligen Auflösung des Feststoffs gerührt. Diese drei Lösungen werden mit einer Erikson-Rakel auf eine silikoninisierte PET Folie 100 µm (Mitsubishi RN 100) aufgestrichen. Nach dem Verdunsten des Toluols liegt das Flächengewicht bei ca. 90 g/m2. Die Phenprocoumonkonzentration in Muster 13 liegt bei etwa 0,33 %, die in Muster 14 bei etwa 0,66 %) und die in Muster 15 bei etwa 1,3 %.
Bei den Mustern 14 und 15 kam es zur Kristallisation des Wirkstoffs.
Permeationsergebnisse
Mit den Mustern 1 bis 15 wurden in einer Franzzelle mit Humanhaut Permeationsexperimente durchgeführt. Die Versuchsparameter sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2: Versuchsparameter in vitro Permeation

Permeationsfläche Fläche Stanzling Akzeptormedium Wasserbad temperatur Permeationsdauer Dicke der Haut

Etwa 1,6 cm² 1,16 10 ml physiologische Kochsalzlösung 32°C 24 Stunden/ Ca. 500 µm

In Tabelle 3 sind die Ergebnisse der Permeationsstudien, die absoluten Gehalte an Phenprocoumon und die Wirkstoffausnutzung angegeben. Tabelle 3: Mittlerer (x aus n = 6) Phenprocoumonflux, gemessen an Humanhaut 500pm in Franz-Zellen über 24 Stunden

Muster-Nr./Polymer	Gehalt Phenprocoumon [mg/1,16 cm²]	Kumulierter Flux in 24h [mg/24]	Wirkstoffausnutzung [%]
1 PIB	0,14	0,006	4,3
2* PIB	0,21	0,063	30
3 PIB	0,28	0,071	25
4 SIS	0,19	0,003	1,6
5* SIS	0,28	0,057	20
6 SIS	0,35	0,066	19
7 neutr.PA	0,34	0,008	2,4
8* neutr.PA	0,49	0,073	14,9
9 neutr.PA	0,68	0,086	12,6
10 saures PA	0,4	0,008	2
11* saures PA	0,75	0,054	7,2
12 saures PA	1,09	0,063	5,8
13*Polysiloxan	0,04	0,009	22,5
14 Polysiloxan	0,07	0,026	37,1
15 Polysiloxan	0,13	0,039	36,2
* Phenprocoumonkonzentration nahe der Sättigungskonzentration C_s

Fluxraten um etwa 0,065 mg/1,16 x 24 h ermöglichen TTS mit einer Fläche von etwa 40 cm², was für die Patienten-Compliance von wesentlichem Vorteil ist.
Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, dass die Verwendung von neutralen Polymeren TTS mit aktiven Flächen um 40 cm² bei der Anwendung von einem TTS/Tag Phenprocoumon transdermal in Tagesdosen verfügbar macht, die den oralen Tagesdosen entsprechen. Besonders geeignet sind die Muster 2, 3, 5, 6, 8 und 9. Mit Muster 12 kann zwar auch ein TTS mit einer Fläche von etwa 40 cm² erhalten werden, die Wirkstoffausnutzung ist jedoch mit gerade einmal < 6 % gering.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Nicht-Patentliteratur

Wiedersberg et al., J. Controlled Release, 190 (2014), S. 150-156 [0010]
Liu, P., Gargiulo, P., Wong, J., and Novartis (1997). A Novel Method for Measuring Solubility of a Drug in an Adhesive. Pharmaceutical Research 14, S. 317 [0051]

Claims

Transdermales therapeutisches System zur kutanen Verabreichung von Phenprocoumon, umfassend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine haftklebende Matrixschicht und gegebenenfalls eine wieder ablösbare Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, dass die haftklebende Matrixschicht Phenprocoumon mit einem Gehalt ≤ 12 Gew.-% und mindestens ein Matrixpolymer enthält.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixpolymer keine sauren funktionalen Gruppen aufweist und bevorzugt aus neutralen Polymeren besteht.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Phenprocoumon im Matrixpolymer 0,5 bis 7,5 Gew.-% und bevorzugt 2,5 bis 7,3 Gew.-% beträgt.
Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Phenprocoumon im Matrixpolymer gelöst vorliegt.
Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixpolymer lineares Styrol-Butadien-Styrol- oder Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer umfasst oder aus diesen besteht.
Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixpolymer selbstvernetzendes oder nicht selbstvernetzendes Acrylatcopolymer, bevorzugt ein Terpolymer aus 2-Ethylhexylacrylacetat, Vinylacetat und 2-Hydroxylethylacrylat, ein Terpolymer aus 2-Ethylhexylacrylacetat, Vinylacetat und Acrylsäure, ein Tetrapolymer aus 2-Ethylhexylacrylacetat, Butylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure oder eine Mischung davon, enthält oder aus diesen besteht.
Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixpolymer Polyisobutylen oder Polybutylen und Polyisobutylen enthält oder aus diesen besteht.
Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixpolymer Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol enthält oder aus diesem besteht.
Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixpolymer Polysiloxan enthält oder aus diesem besteht.
Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wirkstoffundurchlässige Rückschicht aus einem Verbundstoff aufgebaut ist und eine mit Aluminium bedampfte Folie umfasst.
Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es auf eine Applikationszeit von mindestens 24 Stunden ausgelegt ist.
Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es auf die Abgabe einer Tagesdosis von Phenprocoumon von etwa 0,5 bis 10 mg, bevorzugt von etwa 1 bis 5 mg, ausgelegt ist.
Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche zur therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung von gefäßverschließenden Blutgerinnseln, insbesondere von Thrombose oder Vorhofflimmern, und meist bevorzugt zur Langzeit-Thrombose-Prophylaxe.
Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 12 zur therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung von Patienten nach der Implantation künstlicher Herzklappen und/oder Herzunterstützungssystemen und/oder künstlicher Gefäß-Bypässe.
Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch folgende Schritte: -Aufbringen einer Lösung umfassend das Matrixpolymer, Phenprocoumon und wenigstens ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel auf eine wieder ablösbare Schutzschicht, -Trocknen der Lösung unter Bildung einer haftklebenden Matrixschicht und - Aufbringen einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht auf die haftklebende Matrixschicht.