DE102018110792A1

DE102018110792A1 - Transdermales Applikationssystem mit Sicherungsklebeschicht

Info

Publication number: DE102018110792A1
Application number: DE102018110792.7A
Authority: DE
Inventors: Stefanie Rodler; Elisabeth Ritter
Original assignee: AMW GmbH
Current assignee: AMW GmbH
Priority date: 2018-05-04
Filing date: 2018-05-04
Publication date: 2019-11-07

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales Applikationssystem (100, 100', 100", 100"') mit zumindest einer flächigen, wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung (1), vorzugsweise einer Matrixanordnung (1), mit einer Applikationsseite (2) und einer Rückseite (3), eine Rückschicht (5) mit einer der Rückseite (3) der Speicherschichtanordnung (1) zugewandten Vorderseite (7), wobei die Speicherschichtanordnung (1) auf ihrer Applikationsseite (2) in einem äußeren Randbereich und/oder die Rückschicht (5) auf ihrer Vorderseite (7) in einem über den Rand der Speicherschichtanordnung (1) überstehenden Bereich eine partielle Sicherungsklebeschicht (10, 20, 30, 40, 50) aufweist. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren und eine Vorrichtung (200) zur Herstellung der erfindungsgemäßen transdermalen Applikationssysteme (100, 100', 100", 100'"). Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines solchen transdermalen Applikationssystems (100, 100', 100", 100'").

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales Applikationssystem mit einer Sicherungsklebeschicht sowie ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung eines solchen transdermalen Applikationssystems. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines solchen transdermalen Applikationssystems.
Transdermale Applikationssysteme, allgemein und im Folgenden auch als „TDS“ (englisch: Transdermal Delivery System) bezeichnet, dienen dem Verabreichen von Arzneistoffen durch die Haut eines Patienten in dessen Blutkreislauf. Sie umfassen gewöhnlich ein Reservoir für den Wirkstoff, eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht sowie eine Schutzfolie, die vor einer Applikation des Systems entfernt wird.
Transdermale Applikationssysteme enthalten den Wirkstoff oder die Wirkstoffformulierung zumeist in einer flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschicht bzw. Speicherschichtanordnung, welche meist in Form einer Matrixschicht bzw. Matrixschichtanordnung ausgebildet ist. Eine solche flächige wirkstoffhaltige Matrixschicht kann z. B. als haftklebende Schicht ausgebildet sein, mit welcher diese an der Haut befestigt wird. Auch kann eine flächige wirkstoffhaltige Matrixschicht als feste, halbfeste oder flüssige Wirkstoffmatrix ausgebildet sein, welche keine adhäsiven Eigenschaften aufweist. In diesem Fall kann ein transdermales Applikationssystem mit einer zusätzlichen, wirkstoffhaltigen oder wirkstofffreien druckempfindlichen Kleberschicht versehen sein, mit welcher das TDS auf der Haut fixiert wird.
Bei transdermalen Applikationssystemen erfolgt der Wirkstoffeintrag in die Haut eines Patienten durch Diffusion des Wirkstoffs entlang des Wirkstoffkonzentrationsgefälles, das zwischen der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung bzw. wirkstoffhaltigen Matrix des TDS und dem vom Blutgefäßsystem durchsetzten Bereich der Haut besteht. Der mit einem transdermalen Applikationssystem erzielbare Wirkstoffblutspiegel wird, abgesehen von der Auflagefläche der Speicherschichtanordnung bzw. Matrix auf der Haut des Patienten, im Wesentlichen so über das Konzentrationsgefälle des Wirkstoffs an der Grenzschicht Haut zu Speicherschichtanordnung bzw. Matrix bestimmt.
Wirkstoffhaltige transdermale Applikationssysteme werden häufig über längere Zeiträume von einem bis zu sieben Tagen hinweg getragen. Die Applikationsstellen befinden sich dabei vorwiegend am Oberkörper im Bereich des Rückens, der Brust und der Arme. In diesen Anwendungsbereichen sind TDS jedoch häufig starken mechanischen Belastungen ausgesetzt.
Vor allem die bei körperlicher Bewegung auftretenden Scherkräfte auf der Hautoberfläche stellen hohe Anforderungen an die adhäsiven Eigenschaften eines TDS dar und können häufig ein Ablösen von der Haut bewirken und so die Klebedauer eines TDS deutlich verkürzen. Zusätzlich können äußere Faktoren wie der Kontakt mit Duschwasser, eine erhöhte Schweißproduktion, insbesondere in Verbindung mit körperlichen Aktivitäten, oder die Verwendung von Hautpflegeprodukten eine verringerte Klebkraft des TDS bewirken. Auch die Anhaftung von Textilfasern kann ein unerwünschtes Ablösen des transdermalen Applikationssystems von der Hautoberfläche begünstigen, zumeist ausgehend von den Randbereichen und Ecken. Das vorzeitige Ablösen eines TDS unterbindet so aufgrund des mangelnden Kontakts mit der Haut eine Wirkstoffpermeation aus der wirkstoffhaltigen Matrix in die Haut, so dass eine effektive Blutwirkstoffkonzentration nicht erreicht wird und ein angestrebtes Therapieziel verfehlt wird.
Durch die Art und Zusammensetzung des verwendeten Klebstoffes lässt sich sowohl die Klebkraft als auch die Scherfestigkeit eines TDS beeinflussen. Dabei kann eine erhöhte Scherfestigkeit eines Klebstoffes allerdings gleichzeitig zu einer verminderten Klebkraft auf der Haut führen. Eine Kombination von gleichermaßen hoher Klebkraft und Scherfestigkeit eines TDS ist daher für die therapeutische Wirksamkeit eines transdermalen Applikationssystems von Bedeutung. Schließlich ist nicht jeder Klebstoff mit guten adhäsiven Eigenschaften gleichermaßen als Speicherschicht für den Wirkstoff geeignet, so dass diesbezüglich häufig ein Kompromiss aus Wirkstoffspeicherung bzw. -abgabe und Klebeeigenschaften des TDS gefunden werden muss.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein transdermales Applikationssystem mit einer Sicherungsklebeschicht sowie ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung eines solchen TDS bereitzustellen. Auch ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein entsprechendes TDS zur medizinischen, tiermedizinischen und kosmetischen Verwendung bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein TDS gemäß Anspruch 1 sowie durch ein Verfahren zur Herstellung eines solchen TDS gemäß Anspruch 12 und eine Vorrichtung zur Herstellung eines TDS gemäß Anspruch 14 gelöst. Des Weiteren wird die Aufgabe durch ein erfindungsgemäßes TDS zur medizinischen, tiermedizinischen und kosmetischen Verwendung gemäß Anspruch 15 gelöst.
Ein erfindungsgemäßes transdermales Applikationssystem umfasst daher zumindest eine flächige wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung mit einer Applikationsseite und einer Rückseite. Die flächige wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung im Sinne der vorliegenden Erfindung kann in Form einer festen bis halbfesten Matrixanordnung oder in Form einer flüssigen Reservoiranordnung ausgebildet sein und bildet so das Wirkstoffdepot des transdermalen Applikationssystems. Auch kann ein erfindungsgemäßes transdermales Applikationssystem eine Matrixanordnung und eine Reservoiranordnung umfassen. Bevorzugt umfasst das erfindungsgemäße transdermale Applikationssystem jedoch eine Matrixanordnung.
Unter einer flächigen wirkstoffhaltigen Matrixanordnung oder Reservoiranordnung werden hierbei eine oder mehrere wirkstoffhaltige Matrix/ces bzw. Reservoir/e verstanden, welche horizontal in dem TDS, also in einer Schicht parallel zur Oberfläche, angeordnet sind. Da eine Matrixanordnung in den meisten Fällen bevorzugt ist, wird die Speicherschichtanordnung im Folgenden auch oft als Matrixanordnung bezeichnet, wobei - sofern nicht anders erwähnt - andere Speicherschichtanordnungen nicht ausgeschlossen sein sollen.
Die im Allgemeinen zum Anbringen auf einer Haut vorgesehene bzw. mit der Haut in Kontakt kommende Seite des TDS wird als Applikationsseite bezeichnet. Die Applikationsseite kann wie erwähnt ganz- oder teilflächig haftklebend ausgebildet sein, beispielsweise indem die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung bzw. die wirkstoffhaltige Matrixanordnung selbst haftklebend oder mit einem selbsthaftenden Kleber teilflächig haftklebend ausgebildet ist.
Erfindungsgemäß weist das transdermale Applikationssystem, unabhängig von den ggf. vorhandenen Haftklebeeigenschaften der Speicherschichtanordnung, zumindest eine partielle Sicherungsklebeschicht auf. Auch kann ein erfindungsgemäßes TDS mehr als eine partielle Sicherungsklebeschicht umfassen, so dass Bereiche der Sicherungsklebeschichten so aufgebracht sind, dass diese durch Bereiche der Speicherschichtanordnung unterbrochen werden. Dabei können die Bereiche mit einer oder mehreren partiellen Sicherungsklebeschichten unterbrochen sein durch Bereiche, welche keine Beschichtung oder eine alternative Beschichtung aufweisen oder sie können durchgehend verlaufen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weist die Applikationsseite der Speicherschichtanordnung wenigstens eine, in einem äußeren Randbereich der Applikationsseite befindliche, partielle Sicherungsklebeschicht auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist ein erfindungsgemäßes transdermales Applikationssystem wenigstens eine, in einem über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich der Rückseite der Speicherschichtanordnung zugewandten Vorderseite der Rückschicht befindliche, partielle Sicherungsklebeschicht auf. Erfindungsgemäß befindet sich eine solche Sicherungsklebeschicht in einem partiellen Randbereich, d. h. sie bedeckt nicht die gesamte Fläche des Randbereichs. Dies ist vor allem dann vorteilhaft, wenn eine Migration von Wirkstoff aus der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung in die partielle Sicherungsklebeschicht unterbunden bzw. verhindert werden soll.
An der der Haut abgewandten Seite des TDS ist die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung, z. B. die wirkstoffhaltige Matrix, mit einer Rückschicht versehen, während auf der bei einem bestimmungsgemäßen Einsatz die der Haut zugewandte Seite des TDS vorzugsweise eine entfernbare Schutzfolie die Speicherschichtanordnung vor Verschmutzungen schützt, wodurch ein unkontrolliertes Austreten von Wirkstoff während einer Aufbewahrung des TDS verhindert wird.
Insofern eine Rückschicht auf deren über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich der Rückseite der Speicherschichtanordnung zugewandten Vorderseite der Rückschicht eine Haftkleberschicht aufweist, so kann sich diese vorteilhaft auf der gesamten Fläche der Rückschicht bzw. dem über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich befinden, wodurch sich ein einfacher und kontinuierlicher Beschichtungsschritt des Haftklebers auf der Rückschicht ergibt. Vorteilhaft kann es sich dabei um einen Haftkleber mit geringeren Haftklebereigenschaften als die der partiellen Sicherungsklebeschicht handeln. Dabei können vorzugsweise die Bereiche, die besonderen Scherkräften ausgesetzt sind, mit einer partiellen Sicherungsklebeschicht, vorzugsweise mit einer partiellen Sicherungsklebeschicht mit starken Haftklebeeigenschaften, versehen sein. Hierdurch wird die Haftung des TDS auf der Haut auch bei hoher mechanischen Beanspruchung gewährleistet, ohne jedoch dem Anwender beim Entfernen des TDS Schmerzen zu bereiten, da die Stellen, welche stark auf der Haut haften, auf ein Minimum begrenzt werden können.
Die zumindest eine partielle Sicherungsklebeschicht ist lokal begrenzt, unter Umständen diskontinuierlich, isoliert bzw. fragmentarisch, im äußeren Randbereich der Applikationsseite der Speicherschichtanordnung und/oder im äußeren Randbereich des den Rand der Speicherschichtanordnung überragenden Bereiches der Rückschichtvorderseite angeordnet.
Dabei weist wenigstens ein Bereich der Applikationsseite der Speicherschichtanordnung, vorzugsweise der zentrale Bereich im bzw. um den Mittelpunkt der Speicherschichtanordnung und/oder ein Bereich des über die Speicherschichtanordnung überstehenden Bereiches der Rückschichtvorderseite, vorzugsweise der unmittelbar an die Speicherschichtanordnung angrenzende innere Randbereich, keine Sicherungsklebeschicht auf. Unter einem zentralen Bereich im bzw. um den Mittelpunkt ist dabei ein Bereich zu verstehen, der sich in etwa in der Mitte der Applikationsseite der Speicherschichtanordnung befindet und einen Bereich von etwa 1/5 bis etwa 1/20 der Fläche der Speicherschichtanordnung umfasst.
Die Anordnung dieser wenigstens einen partiellen Sicherungsklebeschicht in einem äußeren Randbereich der Applikationsseite der Speicherschicht und/oder in einem über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich der Rückschichtvorderseite erhöht die Klebkraft eines TDS und verhindert so vorteilhaft dessen vorzeitiges Ablösen von der Haut, welches, wie oben erwähnt, häufig von den Randbereichen des TDS ausgeht.
Bei dem TDS der vorliegenden Erfindung kann somit die Tragedauer verlängert und so die effektive Wirkstoff-Abgabe aus der Speicherschichtanordnung erhöht werden. Vorteilhaft kann so der Rest-Wirkstoffgehalt innerhalb der Speicherschichtanordnung nach Beendigung der Tragedauer des TDS und/oder die Größe des TDS aufgrund der effizienten Wirkstoffabgabe und/oder der Wirkstoffgehalt des TDS reduziert werden. Dies ist insbesondere von Interesse für TDS, welche teure Wirkstoffe enthalten bzw. welche eine kostenintensive Herstellung durchlaufen und somit deutlich effizienter genutzt werden können.
Vorteilhaft kann auch die Tragdauer der erfindungsgemäßen TDS auf bis zu sieben Tage oder mehr verlängert werden, wodurch gerade auch bei Anwendern, welchen die erneute Applikation eines TDS Probleme bereitet, wie beispielsweise älteren Menschen, die Therapietreue erhöht wird. Dies ist gerade bei TDS, deren haftklebende Eigenschaften der wirkstoffhaltigen Matrix nicht ausreichend für einen kontinuierlichen Kontakt der Matrix mit der Haut sind, wesentlich.
Die erfindungsgemäßen transdermalen Applikationssysteme sind zur Applikation von grundsätzlich allen Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen geeignet. Unter einem Wirkstoff im Sinne der vorliegenden Erfindung werden dabei eine pharmazeutisch wirksame Substanz oder auch ein kosmetischer Wirkstoff und/oder Zusatzstoff und/oder Nährstoff oder Nahrungsergänzungsmittel und/oder ätherisches Öl verstanden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die medizinische, tiermedizinische und/oder kosmetische Verwendung der erfindungsgemäßen Pflaster zur Abgabe von Wirkstoffen an und gegebenenfalls durch die Haut eines menschlichen oder tierischen Körpers und/oder an eine Umgebung um das Pflaster.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen TDS, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:

(i) Bereitstellen einer flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung, vorzugsweise einer Matrixanordnung, mit einer Applikationsseite und einer Rückseite,
(ii) Bereitstellen einer Rückschicht mit einer der Rückseite der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung zugewandten Vorderseite,

Schließlich umfasst ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Vorrichtung zur Herstellung der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Applikationssysteme, wobei die Vorrichtung folgende Komponenten aufweist:

- eine erste Station zum Bereitstellen zumindest einer flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung, vorzugsweise einer Matrixanordnung, mit einer Applikationsseite und einer Rückseite,
- eine zweite Station zum Bereitstellen einer Rückschicht mit einer der Rückseite der Speicherschichtanordnung zugewandten Vorderseite,
- eine Einrichtung zum Aufbringen zumindest einer partiellen Sicherungsklebeschicht, wobei die partielle Sicherungsklebeschicht in einem äußeren Randbereich der Applikationsseite der Speicherschichtanordnung und/oder in einem äußeren Randbereich des über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereiches der Rückschichtvorderseite angeordnet wird.

Die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung kann dabei in einem oder mehreren Schritten in einer Station, beispielsweise in der ersten Station, selbst hergestellt oder auch durch eine separate Vorrichtung, z. B. bei einem Zulieferer, hergestellt und in der Station zugeführt werden. Insofern die Speicherschichtanordnung vor deren Bereitstellung beispielsweise zwischengelagert wird, umfasst diese vorteilhaft die Applikationsseite und die Rückseite bedeckende Folien, wie beispielsweise Prozessfolien oder Schutzfolien, welche im Laufe des Herstellverfahrens auf der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung verbleiben oder wieder entfernt werden. Insofern die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung auf deren Applikationsseite und deren Rückseite Folien aufweist, so wird zumindest die Folie entfernt, welche die Applikationsseite bzw. den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich der Vorderseite der Rückschicht bedeckt, um so im Zuge des Herstellverfahrens die partielle Sicherungsschicht auf die Applikationsseite aufbringen zu können
In einer zweiten Station erfolgt die Bereitstellung der Rückschicht mit einer Rückseite und einer Vorderseite, wobei die Rückschicht in dieser Station selbst oder in einer weiteren Station mit deren Vorderseite auf die Speicherschichtanordnung aufgebracht wird.
In einer weiteren Einrichtung erfolgt das Aufbringen der zumindest einen partiellen Sicherungsklebeschicht auf einen äußeren Randbereich der Applikationsseite der Speicherschichtanordnung und/oder in einem äußeren Randbereich des über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereiches der Rückschichtvorderseite.
Weitere besonders vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen sowie der vorhergehenden und nachfolgenden Beschreibung, wobei die Ansprüche einer Anspruchskategorie auch analog zu den Ansprüchen und Beschreibungsteilen zu einer anderen Anspruchskategorie weitergebildet sein können und insbesondere auch einzelne Merkmale verschiedener Ausführungsbeispiele bzw. Varianten zu neuen Ausführungsbeispielen bzw. Varianten kombiniert werden können.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die partielle Sicherungsklebeschicht in bzw. an einer Ecke und/oder entlang einer Seite bzw. einer Kante in einem umlaufenden Bereich des transdermalen Applikationssystems aufgebracht. Eine Ecke eines TDS kann dabei insbesondere auch eine abgerundete oder abgeschrägte Ecke umfassen. Besonders bevorzugt kann an zumindest jeder Ecke jeweils eine partielle Sicherungsklebeschicht angeordnet sein.
Ganz besonders bevorzugt kann das transdermale Applikationssystem auch eine ringartig entlang eines Rands des Applikationssystems umlaufende partielle Sicherungsklebeschicht aufweisen. Eine solche Sicherungsklebeschicht befindet sich also ringsum in einem Randbereich einer Applikationsseite der Speicherschichtanordnung und/oder der Vorderseite der Rückschicht in einem über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich, wobei die Sicherungsklebeschicht zumindest teilweise ringartig, vorzugsweise vollständig umlaufend sein kann.
Ferner kann/können die eine oder mehreren partielle/n Sicherungsklebeschicht/en eine unterschiedliche Form der Ausgestaltung aufweisen. So kann/können die partielle/n Sicherungsklebeschichte/n beispielsweise eine kreisrunde, ovale oder auch eine ringförmige, rechteck- bzw. streifenförmige, dreieckförmige und/oder sternförmige Struktur aufweisen. Bevorzugt weist/en die Sicherungsklebeschicht/en jedoch eine kreisrunde, ovale, ringförmige oder rechteckförmige Struktur auf.
In Abhängigkeit der Größe, der Form, der internen Strukturen und der Anwendung des transdermalen Applikationssystems kann das Flächenverhältnis einer oder mehrerer auf der Applikationsseite der Speicherschichtanordnung befindlichen partiellen Sicherungsklebeschicht/en zu der Oberfläche der Applikationsseite der Speicherschichtanordnung und/oder das Flächenverhältnis der in einem über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich der Rückschichtvorderseite befindlichen partiellen Sicherungsklebeschicht/en zu der Oberfläche des über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereiches der Rückschichtvorderseite in einem breiten Bereich variieren. Unter der Fläche der Speicherschichtanordnung ist dabei die gesamte Applikationsfläche der zumindest einen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung zu verstehen; unter der Fläche des über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereichs der Rückschichtvorderseite ist hingegen die Fläche zu verstehen, welche über die (gesamte) Applikationsfläche der zumindest einen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung hinausragt. Insofern das transdermale Applikationssystem mehr als eine partielle Sicherungsklebeschicht aufweist, so bezieht sich das Flächenverhältnis stets auf die Gesamtheit der partiellen Sicherungsklebeschichten.
Ein bevorzugtes transdermales Applikationssystem weist ein Flächenverhältnis einer auf der Applikationsseite der Speicherschichtanordnung befindlichen partiellen Sicherungsklebeschicht zu der gesamten Oberfläche der Applikationsseite der Speicherschichtanordnung und/oder der in einem über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich der Rückschichtvorderseite befindlichen partiellen Sicherungsklebeschicht zu der gesamten Oberfläche des über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereiches der Rückschichtvorderseite in einem Bereich von 1:2 bis 1:100, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 1:5 bis etwa 1:50, insbesondere im Bereich von etwa 1:20 bis etwa 1:25 auf.
Ein besonders bevorzugtes transdermales Applikationssystem weist zumindest eine partielle Sicherungsklebeschicht auf der Applikationsseite der Speicherschichtanordnung auf, bei der das Flächenverhältnis der partiellen Sicherungsklebeschicht zu der Fläche der Speicherschichtanordnung bevorzugt im Bereich von 1:5 bis 1:70, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 1:10 bis etwa 1:50, insbesondere im Bereich von etwa 1:15 bis etwa 1:40, insbesondere bevorzugt im Bereich von etwa 1:20 bis etwa 1:25, liegt.
Alternativ oder zusätzlich kann ein besonders bevorzugtes transdermales Applikationssystem zumindest eine partielle Sicherungsklebeschicht in einem über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich der Rückschichtvorderseite aufweisen, bei der das Flächenverhältnis der partiellen Sicherungsklebeschicht zu der Fläche des den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereiches der Rückschichtvorderseite im Bereich von etwa 1:0.1 bis etwa 1:10, bevorzugt im Bereich von etwa 1:0.2 bis etwa 1:5, insbesondere im Bereich von etwa 1:0.5 bis etwa 1:2.
Wie eingangs erwähnt, können in einem vorteilhaften transdermalen Applikationssystem die Applikationsseite sowie die der Applikationsseite abgewandte Rückseite der Speicherschichtanordnung ganz- oder teilflächig haftklebend ausgebildet sein. Vorzugsweise sind sowohl die Applikationsseite als auch die der Applikationsseite abgewandte Rückseite der Speicherschichtanordnung ganzflächig haftklebend ausgebildet.
Bei einer Ausführungsform eines vorteilhaften TDS mit einer partiellen Sicherungsklebeschicht in einem über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich der Rückschichtvorderseite wird vorzugsweise eine haftklebende Rückschicht verwendet. Vorteilhaft wird durch die Anordnung bzw. Ausgestaltung der partiellen Sicherungsklebeschicht in einem die Speicherschichtanordnung überragenden Bereich der Rückschicht die Applikationsfläche der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung und damit der Wirkstoffeintrag in die Haut nicht reduziert.
Wie eingangs erwähnt, ist der Applikationsseite der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung eines TDS optional eine abziehbare Schutzfolie in Form eines Releaseliners aufgelagert. Bei der Aufbewahrung des TDS wird hierdurch die Speicherschichtanordnung bzw. die partielle Sicherungsklebeschicht vor mechanischen Einflüssen und/oder einem unerwünschten Luftzutritt wirksam geschützt. Durch die Unterbindung eines unerwünschten Luftzutritts wird einer Zersetzung von in der Speicherschichtanordnung, insbesondere der Matrix, enthaltenen Wirkstoffen und insbesondere von sauerstoffempfindlichen Wirkstoffen vorgebeugt und so die Lager- bzw. Langzeitstabilität des Pflasters (nachfolgend wird das TDS auch als Pflaster bezeichnet) verbessert. Zur Applikation eines TDS auf der Haut wird dann zunächst die Schutzfolie des Pflasters abgezogen. Um das Ablösen der Schutzfolie zu erleichtern, ragt diese bei einigen Pflastern über den Rand des restlichen Pflasters hinaus.
Geeignete Materialien für eine Schutzfolie sind beispielsweise Polyester, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Aluminium und Papier, wobei zumindest eine Seite der Prozessfolie eine Silicon-Beschichtung, Polyethylen-Beschichtung, Fluorsilicon-Beschichtung oder Polytetrafluorethylen-Beschichtung aufweist. Als Prozessfolie wird vorzugsweise eine Silicon-beschichtete Folie, insbesondere eine Silicon-beschichtete Polyesterfolie verwendet.
Bei einer bevorzugten Weiterbildung wird eine zweigeteilte Schutzfolie verwendet, deren aneinander liegende Ränder beim Biegen des Pflasters aufstehen und so, ohne den wirkstoffhaltigen Bereich des Pflasters zu berühren, gegriffen werden können. Dabei kann eine Schutzfolie einen ersten Schutzfolienteil und einen zweiten Schutzfolienteil umfassen.
Ausführungsformen können zweckmäßig auch die Ausbildung der Schutzfolienteile aus unterschiedlichen Materialien umfassen, mit welchen unterschiedliche Haftungseigenschaften auf einer wirkstoffhaltigen Matrixanordnung erzielt werden können. Solche unterschiedlichen Haftungseigenschaften können wahlweise durch unterschiedliche Beschichtungen der Schutzfolie, wie zum Beispiel durch Silicon-, Fluorpolymer- oder Fluorsilicon-Beschichtung auf der der wirkstoffhaltigen Matrix zugewandten Seite erreicht werden. Besondere Ausführungsformen weisen einen ersten und einen zweiten Schutzfolienteil auf, die sich in ihren physikalischen und/oder optischen Eigenschaften und/oder ihrer Größe von dem zweiten Schutzfolienteil unterscheiden können.
Um die Gefahr der Kontamination der Finger beim Aufbringen des Pflasters auf die Haut gering zu halten, wird in der Regel empfohlen, zunächst nur einen Teil der zweigeteilten Schutzfolie abzuziehen, während das Pflaster gleichzeitig am vom anderen Teil der Schutzfolie bedeckten Bereich gehalten wird, den freigelegten Teil des Pflasters auf die Haut aufzubringen und anschließend den zweiten Teil der Schutzfolie abzuziehen. Um die Kontaminationsgefahr weiter zu reduzieren, sind die beiden Teile der Schutzfolie bei vorteilhaften Ausführungsformen überlappend angeordnet.
Bevorzugte Ausführungsformen eines transdermalen Applikationssystems umfassen wie erwähnt als Speicherschichtanordnung eine zumindest einen Wirkstoff enthaltende Wirkstoffmatrix und/oder -reservoir. Bestimmte Ausführungsformen können auch mehr als eine wirkstoffhaltige Matrix bzw. mehr als ein wirkstoffhaltiges Reservoir umfassen, wobei die verwendeten Wirkstoffe gleich oder unterschiedlich sein können und in unterschiedlicher Konzentration vorliegen können. So kann beispielsweise eine Speicherschicht ein Hormon aus der Gruppe der Östrogene enthalten und eine zweite oder weitere Speicherschicht ein Hormon aus der Gruppe der Gestagene. Selbstverständlich können auch Wirkstoffe unterschiedlicher Klassen, wie beispielsweise ein Antiemetikum in einem Wirkstoffdepot und ein Opioid in einem zweiten oder weiteren Wirkstoffdepot des erfindungsgemäßen TDS enthalten sein.
Schließlich müssen nicht alle Schichten des erfindungsgemäßen transdermalen Applikationssystems einen Wirkstoff enthalten, sondern das TDS bzw. die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung kann zusätzlich zur zumindest einen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung, insbesondere einer wirkstoffhaltigen Matrixschicht, eine oder mehrere wirkstofffreie Schichten aufweisen, wobei eine wirkstofffreie Schicht auch der Applikationsseite zugehörig sein kann. Dabei kann eine partielle Sicherungsklebeschicht auf eine wirkstofffreie Schicht aufgebracht werden.
Zur Ausbildung einer wirkstoffhaltigen Speicherschicht oder einer wirkstofffreien Schicht des transdermalen Applikationssystems eignen sich alle gewöhnlich für transdermale therapeutische Systeme geeigneten Materialien. Bevorzugt können einer Matrix z. B. Klebrigmacher zugesetzt werden, um - zusätzlich zu der erfindungsgemäßen partiellen Sicherungsklebeschicht - eine selbstklebenden (d. h. haftklebenden) wirkstoffhaltigen Matrix zu erhalten.
Auch kann die Matrix aus einem selbstklebenden Polymer aufgebaut sein. Hierbei zu nennen sind vor allem Polymere, die bei der Herstellung von transdermalen Systemen eingesetzt werden und physiologisch unbedenklich sind, wie z. B. Homo- und Copolymere von (Meth)acrylaten, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyisoprenkautschuke, Styrol-Butadien-Copolymere oder Styrol-Butadien-Styrol-Copolymere und Silicone. Von den (Meth)acrylat-Copolymeren können beispielsweise die Copolymere von Alkylacrylaten und/oder Alkylmethacrylaten und weiteren ungesättigten Monomeren genannt werden, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Dimethylaminoethylacrylamid, Acrylnitril und/oder Vinylacetat.
Prinzipiell kann der Klebstoff der partiellen Sicherungsklebeschicht identisch zu dem Klebstoff der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung und/oder zu einem Klebstoff, welcher sich auf der Rückschicht befindet, sein. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist jedoch der Klebstoff der partiellen Sicherungsklebeschicht unterschiedlich zu einem Klebstoff der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung und/oder zu einem Klebstoff, welcher sich auf der Rückschicht befindet.
Eine Rückschicht im Sinne der vorliegenden Erfindung kann aus einer oder mehreren Schichten, insbesondere auch Folienschichten, aufgebaut sein. Dabei ist vorzugsweise wenigstens eine Schicht okklusiv, d. h. sie kann als Sperrschicht für beispielsweise den Durchtritt von Wirkstoffen, ausgebildet sein. Als Rückschichten eines erfindungsgemäßen TDS werden üblicherweise sogenannte Backingfolien aus beispielsweise Polyester mit einer Stärke von bis zu 500 µm, vorzugsweise aus dem Bereich von 5 bis 250 µm, besonders bevorzugt aus dem Bereich von 10 bis 100 µm, insbesondere aus dem Bereich von 20 bis 50 µm, insbesondere bevorzugt aus dem Bereich von 30 bis 40 µm, verwendet. Solche Rückschichten sind vorteilhaft flexibel, d. h. biegsam und/oder zumindest in eine Richtung elastisch, und können sich um die Ränder der Speicherschichtanordnung bzw. Matrix, d.h. um die in laterale Richtungen weisenden Seitenflächen der Speicherschichtanordnung legen und diese abdecken. Bevorzugt kann die Rückschichtvorderseite eines erfindungsgemäßen TDS die wirkstoffhaltige Speicherschicht in lateraler Ausrichtung auf der Applikationsseite der Speicherschichtanordnung überlappen.
Bevorzugt basiert eine Rückschicht auf einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyolefinen, Olefin-Copolymerisaten, Polyestern, Co-Polyestern, Polyamiden, Co-Polyamiden, Polyurethanen und dergleichen. Als Beispiele für geeignete Materialien können Polyester und hiervon insbesondere Polyethylenterephthalate als auch Polycarbonate genannt werden, Polyolefine wie z. B. Polyethylene, Polypropylene oder Polybutylene, Polyethylenoxide, Polyurethane, Polystyrole, Polyamide, Polyimide, Polyvinylacetate, Polyvinylchloride, Polyvinylidenchloride, Co-Polymerisate, wie beispielsweise Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymere, oder Ethylen-VinylacetatCopolymerisate.
Ferner kann ein transdermales Applikationssystem bzw. eine wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung zwischen der Speicherschichtanordnung und der Rückschicht eine sogenannte Zwischenschicht aufweisen. Eine solche Zwischenschicht kann dabei einen oder mehrere Haftkleber und eine oder mehrere Folien, sogenannte Zwischenfolien, aufweisen. Bevorzugt ist eine Zwischenschicht okklusiv, d. h. als Sperrschicht für beispielsweise den Durchtritt von Wirkstoffen ausgebildet.
Auch ist denkbar, dass das TDS bzw. die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung eine oder mehrere Zwischenschicht/en in Form einer porösen Membran aufweist. Hierbei ist denkbar, dass die poröse Membran auf deren zur Haut gewandten Seite mit einer weiteren wirkstoffhaltigen Speicherschicht und/oder wirkstofffreien Schicht versehen ist. Insofern die poröse Membran auf der der Haut zugewandten Seite mit einer wirkstofffreien Schicht versehen ist, wird die partielle Sicherungsklebeschicht auf diese Schicht aufgebracht.
Insbesondere basiert dabei eine Zwischenschicht auf einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyolefine, Olefin-Copolymerisate, Polyester, Co-Polyester, Polyamide, Co-Polyamide, Polyurethane und dergleichen. Als Beispiele für geeignete Materialien können Polyester und hiervon insbesondere Polyethylenterephthalate als auch Polycarbonate genannt werden, Polyolefine wie z. B. Polyethylene, Polypropylene oder Polybutylene, Polyethylenoxide, Polyurethane, Polystyrole, Polyamide, Polyimide, Polyvinylacetate, Polyvinylchloride, Polyvinylidenchloride, Co-Polymerisate, wie beispielsweise Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymere, oder Ethylen-VinylacetatCopolymerisate.
Die vorteilhaften transdermalen Applikationssysteme geben den Wirkstoff aus der flächigen Speicherschichtanordnung, bevorzugt der wirkstoffhaltigen Matrix, an die Haut ab, wobei zumindest ein Teil des Wirkstoffs systemisch aufgenommen werden kann. Das transdermale Applikationssystem kann daher auch zur dermalen Abgabe eines Wirkstoffs eingesetzt werden, wie beispielsweise zur Lokalanästhesie der Haut. Des Weiteren kann ein Applikationssystem im Sinne der vorliegenden Erfindung auch einen Duftstoff, wie beispielsweise ein ätherisches Öl aus einer Matrix, abgeben. Vorteilhaft kann der Duftstoff hierbei im Wesentlichen durch eine poröse Rückschicht in die Umgebung abgegeben werden.
Die Wirkstoffe können in verschiedenen Formen in der Zusammensetzung enthalten sein, je nachdem, welche Form die optimalen Abgabeeigenschaften des Wirkstoffs aus dem TDS ergibt. Im Falle von pharmazeutisch wirksamen Substanzen können diese in Form der freien Base oder Säure oder in Form von Salzen, Estern oder anderen pharmakologisch annehmbaren Derivaten oder als Komponenten von molekularen Komplexen vorliegen.
Die im Pflaster enthaltene absolute Wirkstoffmenge bestimmt im Allgemeinen die Zeitspanne, in der eine kontinuierliche Zufuhr in den Organismus aufrechterhalten wird. Deshalb ist eine möglichst hohe Beladung der Speicheranordnung bzw. der Matrix mit Wirkstoffen dann wünschenswert, wenn die Applikationszeit eines Pflasters lang ist, d. h. mehrere Tage bis zu einer Woche beträgt.
Die Menge des Wirkstoffs, der in der Zusammensetzung enthalten sein soll, variiert in Abhängigkeit von dem spezifischen Wirkstoff, der gewünschten therapeutischen Wirkung und der Zeitspanne, während der das TDS für eine Therapie sorgen soll. Bei den meisten Wirkstoffen ist der Durchtritt der Wirkstoffe durch die Haut der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für deren Abgabe. Die Menge des Wirkstoffs und die Freisetzungsgeschwindigkeit werden also typischerweise so gewählt, dass man eine transdermale Abgabe erhält, die während einer längeren Zeitspanne durch eine Zeitabhängigkeit von im Wesentlichen nullter Ordnung gekennzeichnet ist.
Vorteilhaft kann die Menge des Wirkstoffs daher in dem System von mindestens etwa 0,5 Gew.-%, vorzugsweise von mindestens etwa 1,0 Gew.-%, besonders bevorzugt von mindestens etwa 5 Gew.-%, insbesondere von mindestens etwa 10 Gew.-% und/oder bis höchstens etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise bis höchstens etwa 40 Gew.-%, besonders bevorzugt bis höchstens etwa 30 Gew.-%, insbesondere bis höchstens etwa 20 Gew.-%, variieren, wobei sich die Menge des Wirkstoffs auf die getrocknete wirkstoffhaltige Speicherschicht bezieht.
Beispielhafte aktive Arzneimittel bzw. Wirkstoffe, die in dem Pflaster der vorliegenden Erfindung enthalten sein können, sind:

1. Herzaktive Medikamente, zum Beispiel organische Nitrate, wie Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat und Isosorbidmononitrat, Chinidinsulfat, Procainamid, Thiazide, wie Bendroflumethiazid, Chlorothiazid und Hydrochlorothiazid, Nifedipin, Nicardipin, adrenergische Blockiermittel, wie Timolol und Propranolol, Verapamil, Diltiazem, Captopril, Clonidin und Prazosin;
2. Androgene Steroide, wie Testosteron, Methyltestosteron und Fluoxymesteron;
3. Estrogene, wie konjugierte Estrogene, veresterte Estrogene, Estropipat, 17ß-Estradiol, 17ß-Estradiolvalerat, Equilin, Mestranol, Estron, Estriol, 17ß-Ethinylestradiol und Diethylstibestrol;
4. Gestagene, wie Progesteron, 19-Norprogesteron, Norethindron, Norethindronacetat, Chlormadinon, Ethisteron, Etonogestrel, Medroxyprogesteronacetat, Hydroxyprogesteroncaproat, Norethynodrel, Norelgestromin, 17a-Hydroxyprogesteron, Dydrogesteron, Dimethisteron, Ethinylestrenol, Norgestrel, Demegeston, Promegeston und Megestrolacetat;
5. Medikamente mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, zum Beispiel Sedativa, Hypnotika, angstlösende Mittel, Analgetika und Anästhetika, wie Buprenorphin, Naloxon, Haloperidol, Fluphenazin, Pentobarbital, Phenabarbital, Secobarbital, Codein, Lidocain, Tetracain, Dibucain, Cocain, Procain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Prilocain, Benzocain, Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil, Tapentadol und Nicotin;
6. Nährstoffe und Nahrungsergängzungsmittel, wie Vitamine, essentielle Aminosäuren und essentielle Fette;
7. Entzündungshemmende Mittel, wie Hydrocortison, Cortison, Dexamethason, Fluocinolon, Triamcinolon, Prednisolon, Flurandrenolid, Methylprednisolon, Prednison, Methylprednisolon, Corticosteron, Paramethason, Betamethason, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Fenbufen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Suprofen, Indomethacin, Piroxicam, Aspirin, Salicylsäure, Diflunisal, Methylsalicylat, Phenylbutazon, Sulindac, Mefenaminsäure, Tolmetin und dergleichen;
8. Antihistaminika, wie Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Perphenazin, Triprolidin, Pyrilamin, Chlorcyclizin, Promethazin, Carbinoxamin, Tripelennamin, Brompheniramin, Clorprenalin, Terfenadin und Chlorpheniramin;
9. Respiratorische Mittel, wie Theophillin und ß-adrenerge Agonisten, wie Albuterol, Terbutalin, Metaproterenol, Ritodrin, Carbuterol, Fenoterol, Chinterenol, Rimiterol, Solmefamol, Solerenal und Tetrochinol;
10. Sympathomimetika und Parasympathomimetika, wie Dopamin, Norepinephrin, Phenylpropanolamin, Phenylephrin, Physostigmin, Pseudoephedrin, Amphetamin, Propylhexedrin und Epinephrin;
11. Miotika, wie Pilocarpin und dergleichen;
12. Cholinergische Agonisten, wie Cholin, Acetylcholin, Methacholin, Carbachol, Bethanechol, Pilocarpin, Muskarin und Arecolin;
13. Antimuskarinische oder muskarinische cholinerge Gegenmittel, wie Atropin, Scopolamin, Methscopolamin, Homatropinmethylbromid, Methanthelin, Cyclopentolat, Tropicamid, Propanthelin, Dicyclomin und Eucatropin;
14. Mydriatika, wie Atropin, Cydoperitolat und Hydroxyamphetamin;
15. Psychoanaleptika, wie 3-(2-Aminopropyl)indol, 3-(2-Aminobutyl)indol und dergleichen;
16. Antiinfektionsmittel, wie Antibiotika, einschließlich Penicillin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Sulfacetamid, Sulfamethazin, Sulfadiazin, Sulfamerazin, Sulfamethizol und Sulfisoxazol; antivirale Mittel; antibakterielle Mittel, wie Erythromycin und Clarithromycin, und andere Antiinfektionsmittel einschließlich Nitrofurazon und dergleichen;
17. Dermatologische Mittel, wie Vitamin A und Vitamin E;
18. Humorale Mittel, wie natürliche und synthetische Prostaglandine, zum Beispiel PGE1, PGE2a und PGF2a und das PGEr Analogon Misoprostol;
19. Antispasmodika, wie Atropin, Methanthelin, Papaverin und Methscapolamin;
20. Antidepressiva, wie Isocarboxazid, Phenelzin, Tranylcypromin, Imipramin, Amitriptylin, Trimipramin, Doxepin, Desipramin, Nortriptylin, Protriptylin, Amoxapin, Maprotilin und Trazodon;
21. Antidiabetika, wie Insulin, und Krebsmedikamente, wie Tamoxifen und Methotrexat;
22. Anorektika, wie Dextroamphetamin, Methamphetamin, Phenylpropanolamin, Fenfluramin, Diethylpropion, Mazindol und Phentermin;
23. Antiallergika, wie Antazolin, Methapyrilen, Chlorpheniramin, Mizolastin, Pyrilamin und Pheniramin;
24. Beruhigungsmittel, wie Reserpin, Chlorpromazin und angstlösende Benzodiazepine, wie Alprazolam, Chlordiazepoxid, Clorazepat, Halazepam, Oxazepam, Prazepam, Flurazepam, Triazolam, Lorazepam und Diazepam;
25. Antipsychotika, wie Thiopropazat, Chlorpromazin, Triflupromazin, Mesoridazin, Piperacetazin, Thiondazin, Acetophenazin, Fluphenazin, Perphenazin, Trifluoperazin, Chlorprathixen, Thiothixen, Haloperidol, Bromperidol, Loxapin und Molindon;
26. Abschwellende Mittel, wie Phenylephrin, Ephedrin, Naphazolin, Tetrahydrozolin;
27. Antipyretika, wie Aspirin, Salicylamid und dergleichen;
28. Antimigränemittel, wie Dihydroergotamin und Pizotylin;
29. Medikamente zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, wie Chlorpromazin, Granisetron, Perphenazin, Prochlorperazin, Promethazin, Triethylperazin, Triflupromazin und Trimeprazin;
30. Antimalariamittel, wie 4-Aminochinolin, a-Aminochinolin, Chlorochin und Pyrimethamin;
31. Geschwürhemmende Mittel, wie Misoprostol, Omeprazol und Enprostil;
32. Peptide, wie wachstumshormonfreisetzender Faktor;
33. Medikamente für die Parkinson-Krankheit, Spastizität und akute Muskelspasmen, wie Rotigotin, Levodopa, Carbidopa, Amantadin, Apomorphin, Brorocripton, Selegilin (Deprenyl), Trihexyphenidylhydrochlorid, Benztropinmesylat, Procyclidinhydrochlorid, Baclofen, Diazepam und Dantrolen;
34. Antiestrogen- oder -hormonmittel, wie Tamoxifen oder humanes Chorion-Gonadotropin;
35. Aromatasehemmer, wie Anastrozol;
36. Cholinesteraseinhibitoren, wie Rivastigmin, Physostigmin, Galantamin oder Pyridostigmin;
37. Duftstoffe, wie ätherische Öle, wie Pfefferminzöl, Zitronenöl und dergleichen.

Eine kontinuierliche Abgabe eines Wirkstoffs an die Haut ist gerade für solche Krankheitsbilder wesentlich, für welche eine kontrollierte Therapie über Tage hinweg mit einer kontinuierlichen Abgabe des Wirkstoffs eine Grundvoraussetzung ist. Als bevorzugte Indikation ist hierbei die Therapie von Schmerzen, insbesondere von Krebsschmerzen und/oder neuropathischen und/oder Schmerzen des Muskel- und Bewegungsapparates zu nennen.
Eine weitere bevorzugte Indikation ist die Hormonbehandlung, insbesondere die Empfängnisverhütung und/oder Hormonersatztherapie.
Ebenfalls bevorzugt ist die Behandlung von altersbedingten Erkrankungen, insbesondere von Demenzformen, wie beispielsweise primäre und sekundäre Demenzformen und sonstigen neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, idiopathisches Parkinson-Syndrom und vaskuläre Demenz.
Schließlich kann das erfindungsgemäße transdermale Applikationssystem insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck, Reisekrankheit, in der Palliativmedizin und zur unterstützenden Behandlung von Krebs, insbesondere von Brustkrebs, eingesetzt werden.
Besonders bevorzugte transdermale Applikationssysteme enthalten daher einen Wirkstoff aus der Gruppe der Analgetika, insbesondere Buprenorphin und/oder Fentanyl und/oder Sufentanil und/oder Alfentanil und/oder Remifentanil und/oder Tapentadol, aus der Gruppe der Dopaminagonisten, insbesondere Rotigotin, aus der Gruppe der Cholinesteraseinhibitoren, insbesondere Rivastigmin, aus der Gruppe der Imidazoline, bevorzugt der alpha2-Adrenozeptor-Agonisten, insbesondere Clonidin, aus der Gruppe der Tropan-Alkaloide, bevorzugt der Agonisten der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren, insbesondere Scopolamin, aus der Gruppe der Aromatasehemmer, insbesondere Anastrozol, oder aus der Gruppe der Hormone, insbesondere Estrogen und/oder Estradiol und/oder Ethinylestradiol, Norelgestromin und/oder Etonogestrel.
Weitere bevorzugte Wirkstoffe sind aus der Gruppe der ätherischen Öle ausgewählt, insbesondere aus Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Citronellöl, Kamillenöl, Campher, Menthol, Citrusöl, Zimtöl, Thymianöl, Lavendelöl, Nelkenöl, Teebaumöl, Cajeputöl, Niaouliöl, Kanukaöl, Manukaöl, Latschenkieferöl.
In einer vorteilhaften Ausführungsform enthält eine Speicherschichtanordnung, insbesondere in Form einer wirkstoffhaltigen flächigen Matrixanordnung, mindestens 1 Gew.-%, bevorzugt mindestens 5 Gew.-%, insbesondere mindestens 10 Gew.-%, und/oder höchstens bis 50 Gew.-%, bevorzugt höchstens bis 40 Gew.-%, insbesondere höchstens bis 30 Gew.-%, eines Wirkstoffs (bezogen auf die getrocknete Matrix der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung).
Ein vorteilhaftes TDS kann dabei auch als ein sogenanntes aktives transdermales Applikationssystem ausgebildet sein. Unter einem aktiven transdermalen Applikationssystem wird ein System verstanden, mit Hilfe dessen der Wirkstoff nicht oder nicht ausschließlich über Diffusion aus der Speicherschichtanordnung bzw. wirkstoffhaltigen Matrix abgegeben wird, sondern hierfür weitere technische Mittel, wie sie beispielsweise in iontophoretischen Systemen und/oder elektrophoretischen Systemen eingesetzt werden, wie beispielsweise eine Stromquelle, insbesondere eine Batterie, verwirklicht sind.
Auch kann eine Zusammensetzung des erfindungsgemäßen transdermalen Applikationssystems Mittel enthalten, die bekanntermaßen die Abgabe des Wirkstoffs durch die Haut beschleunigen. Diese Mittel werden als Hautpenetrationsverstärker, Beschleuniger oder Sorptionspromoter bezeichnet; sie werden hier kollektiv als „Verstärker“ bezeichnet. Zu dieser Klasse von Mitteln gehören solche mit diversen Wirkungsmechanismen einschließlich solcher, die die Funktion haben, die Löslichkeit und das Diffusionsvermögen des Wirkstoffs in der Speicherschichtanordnung bzw. wirkstoffhaltigen Matrix zu verbessern, und solche, die die perkutane Resorption verbessern, indem sie zum Beispiel die Fähigkeit des Stratum corneum zur Feuchtigkeitsretention verändern, die Haut aufweichen, die Permeabilität der Haut verbessern, als Penetrationshilfsstoffe oder Haarfollikelöffner wirken oder den Zustand der Haut einschließlich der Grenzschicht verändern. Einige dieser Mittel können mehr als einen Wirkungsmechanismus aufweisen, aber letztlich dienen sie dazu, die Abgabe des Wirkstoffs aus dem erfindungsgemäßen Pflaster zu verbessern.
Einige Beispiele für Penetrationsverstärker sind mehrwertige Alkohole, wie 4-Oxopentansäure, Dipropylenglycol, Propylenglycol und Polyethylenglycol, insbesondere 4-Oxopentansäure, die die Löslichkeit des Wirkstoffs erhöhen, Öle, wie Olivenöl, Squalen und Lanolin, Fettether, wie Cetylether und Oleylether, Fettsäureester, wie Isopropylmyristat, die das Diffusionsvermögen des Wirkstoffs erhöhen, Harnstoff und Harnstoffderivate, wie Allantoin, die die Fähigkeit von Keratin, Feuchtigkeit zurück zu halten, beeinflussen, polare Lösungsmittel, wie Dimethyldecylphosphoxid, Methyloctylsulfoxid, Dimethyllaurylamid, Dodecylpyrrolidon, Isosorbit, Dimethylacetonid, Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid und Dimethylformamid, die die Permeabilität des Keratins beeinflussen, Salicylsäure, die das Keratin aufweicht, Aminosäuren, die Penetrationshilfsstoffe sind; Benzylnicotinat, das ein Haarfollikelöffner ist; aliphatische Tenside mit höherem Molekulargewicht, wie Laurylsulfatsalze, die den Oberflächenzustand der Haut und der verabreichten Wirkstoffe ändern. Zu den weiteren Mitteln gehören Olein- und Linoleinsäure, Ascorbinsäure, Panthenol, butyliertes Hydroxytoluol, Tocopherol, Tocopherylacetat, Tocopheryllinoleat, Propyloleat und Isopropylpalmitat.
Für Wirkstoffe, die eine geringe Löslichkeit in der wirkstoffhaltigen Matrix, bevorzugt in dem Polymersystem aufweisen, kann ein Co-Solvens für den Wirkstoff und das Polymer hinzugefügt werden. Co-Solventien, wie 4-Oxopentansäure, Lecithin, Retinolderivate, Tocopherol, Dipropylenglycol, Triacetin, Propylenglycol, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Mineralöl, flüssiges Silicon, Alkohole, Butylbenzylphthalat und dergleichen, sind je nach der Löslichkeit des Wirkstoffs in dem TDS der vorliegenden Erfindung geeignet. Besonders geeignete Co-Solventien sind 4-Oxopentansäure und Tocopherol.
In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung kann ein Weichmacher oder Klebrigmacher in der Zubereitung enthalten sein, um die Klebeeigenschaften der dermalen Zusammensetzung zu verbessern. Ein Klebrigmacher ist besonders nützlich bei denjenigen Ausführungsformen, bei denen der Wirkstoff das Polymer nicht weich macht. Geeignete Klebrigmacher sind dem Fachmann bekannt, einschließlich aliphatischer Kohlenwasserstoffe, gemischt aliphatischer und aromatischer Kohlenwasserstoffe, aromatischer Kohlenwasserstoffe, substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffe, hydrierter Ester, Polyterpene und hydrierter Baumharze. Der eingesetzte Klebrigmacher ist vorzugsweise mit dem Gemisch der Polymere verträglich.
In bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei dem Klebrigmacher um ein flüssiges Silicon (z. B. 360 Medical Fluid, erhältlich von der Dow Corning Corporation, Midland , M I) oder Mineralöl. Ein flüssiges Silicon ist geeignet für Gemische, die Polysiloxan als Hauptkomponente umfassen. In anderen Ausführungsformen, bei denen zum Beispiel ein Polyacrylat ein wesentlicher Bestandteil des TDS ist, ist 4-Oxopentansäure und/oder Mineralöl, insbesondere 4-Oxopentansäure, ein bevorzugter Klebrigmacher.
Die Zusammensetzung dieser Erfindung kann weiterhin mit verschiedenen Verdickungsmitteln, Füllstoffen und anderen Additiven, die zur Verwendung mit dermalen bzw. transdermalen Zusammensetzungen geeignet sind, versehen werden.
Die Konfiguration des transdermalen Abgabesystems der vorliegenden Erfindung kann jeder Form oder Größe entsprechen, die notwendig oder wünschenswert ist. Zum Beispiel kann eine vorteilhafte Dosierungseinheit eine Größe von mindestens 1 cm², bevorzugt von mindestens 2,5 cm², besonders bevorzugt von mindestens 5cm², insbesondere von mindestens 10 cm², und/oder von höchstens 100 cm², bevorzugt von höchstens 60 cm² besonders bevorzugt von höchstens 40 cm², insbesondere von höchstens 25 cm², aufweisen.
Zum Erhalt der vorteilhaften TDS kann das Aufbringen der partiellen Sicherungsklebeschicht auf die Applikationsseite der Speicherschichtanordnung und/oder auf einen über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich der Rückschichtvorderseite kann in oder zwischen unterschiedlichen Prozessschritten im Produktionsablauf erfolgen.
Beispielsweise kann eine partielle Sicherungsklebeschicht nach der Bereitstellung der flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung, zum Beispiel nach dem Beschichten der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung auf eine Folie, aufgebracht werden. Ein solcher Herstellschritt könnte beispielsweise in einer Kaschierung eines ersten Laminats aus wirkstoffhaltiger Speicherschicht und erster Folie mit einem zweiten Laminat umfassend die partielle Sicherungsklebeschicht und eine zweiten Folie erfolgen, wobei die zweite Folie nach dem Kaschiervorgang als Schutzfolie oder auch als Rückschicht auf dem hierbei erhaltenen Gesamtlaminat verbleiben kann oder die zweite Folie als sogenannte Prozessfolie wieder abgezogen wird und das hierbei entstandene Laminat die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung, die partielle Sicherungsklebeschicht und die erste Folie umfasst.
Alternativ kann das Aufbringen der partiellen Sicherungsklebeschicht jedoch auch mittels eines Druckverfahrens auf die Speicherschichtanordnung und/oder auf einen über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich der Rückschichtvorderseite erfolgen, wobei die mit Hilfe des Druckverfahrens aufgebrachte Speicherschichtanordnung optional einen Trocknungsvorgang durchlaufen kann.
Insofern eine partielle Sicherungsklebeschicht in einem über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich der Rückschichtvorderseite aufgebracht werden soll, kann das Aufbringen der partiellen Sicherungsklebeschicht auch mit Hilfe eines Rakels oder eines Messergießers oder dergleichen erfolgen. Hierbei kann das Aufbringen der partiellen Sicherungsklebeschicht gleichzeitig mit dem Aufbringen der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung auf die Folie oder auch in aufeinanderfolgenden Schritten erfolgen, wodurch sich die Herstelldauer bzw. der Herstellaufwand vorteilhaft reduziert. Jedoch kann das Verfahren auch dahingehend modifiziert werden, dass zunächst die partielle Sicherungsklebeschicht auf die Folie aufgebracht wird und im Anschluss daran die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung.
Auch kann ein vorteilhaftes Verfahren auch so ausgestaltet sein, dass beispielsweise eine wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung und eine erste partielle Sicherungsklebeschicht mit Hilfe eines Rakels oder dergleichen gleichzeitig auf eine Folie aufgebracht werden, wobei die partielle Sicherungsklebeschicht in einen über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden seitlichen Bereich der Rückschichtvorderseite erfolgt. In einem nächsten Schritt kann eine zweite bzw. weitere partielle Sicherungsklebeschicht auf die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung und/oder einen über den Rand der Speicherschichtanordnung überstehenden Bereich, beispielsweise in einem Bereich, welcher die Ecken des fertigen TDS darstellt, aufkaschiert oder aufgedruckt werden.
Schließlich kann ein weiteres Verfahren auch das Aufbringen einer wirkstofffreien Schicht auf die Rückseite und/oder die Applikationsseite der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung vorsehen. Vorzugsweise wird eine wirkstofffreie Schicht auf die Applikationsseite der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung aufgebracht, so dass die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung auch eine wirkstofffreie Schicht umfasst.
Zum Erhalt der vorteilhaften TDS kann ein Herstellverfahren optional das Aufbringen einer Schutzfolie direkt oder indirekt auf die Applikationsseite der Speicherschichtanordnung vorsehen, wobei das direkte Aufbringen der Schutzfolie auf die Speicherschichtanordnung so zu verstehen ist, dass die Schutzfolie in direktem Kontakt mit der Speicherschichtanordnung steht bzw. auf diese aufgebracht wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform eines transdermalen Applikationssystems ist die wirkstoffhaltige Speicherschicht in Form eines Speicherschicht-Kerns in dem TDS angeordnet, wobei die Rückschicht in diesem Fall die Speicherschichtanordnung überragt.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines solchen transdermalen Applikationssystems umfasst dabei insbesondere folgende Schritte:

(i) Bereitstellen der flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung, vorzugsweise Stanzen von wirkstoffhaltigen Speicherschicht-Kernen aus der flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung,
(ii) Aufbringen der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung, vorzugsweise der wirkstoffhaltigen Speicherschicht-Kerne, auf die Rückschicht,

(iii) optional Stanzen der transdermalen Applikationssysteme aus dem Gesamtlaminat, wobei jedes transdermale Applikationssystem mindestens einen wirkstoffhaltigen Speicherschicht-Kern umfasst,
(iv) optional Verpacken der transdermalen Applikationssysteme in Beutel und vorzugsweises anschließendes Versiegeln.

Unter „Bereitstellen“ wird dabei sowohl eine Herstellung vor Ort als auch ein Zuliefern einer flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung verstanden. Hierbei kann eine Speicherschichtanordnung, insbesondere eine flächige Matrixanordnung, bereits mit einer die Applikationsseite der Speicherschichtanordnung bedeckenden Schutzfolie versehen sein, welche im weiteren Verlauf der Herstellung auf dieser verbleibt oder optional als Prozessfolie in einem oder mehreren Herstellschritten durch eine alternative Schutzfolie ersetzt werden kann. Auch kann lediglich nur ein Teil einer Schutzfolie der bereitgestellten flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung durch eine alternative Schutzfolie ersetzt werden.
In einem weiteren Schritt wird in analoger Weise eine Rückschicht mit einer Rückseite und einer Vorderseite bereitgestellt, wobei die Vorderseite der Rückschicht auf die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung aufgebracht wird. Eine solche Rückschicht kann optional mit einer vorzugsweise auf deren Vorderseite befindlichen wirkstofffreien Haftkleberschicht versehen sein. Insofern eine Rückschicht darüber hinaus mit einer Schutzfolie zum Schutz der Haftkleberschicht versehen ist, wird diese vor dem Aufbringen der Rückschicht auf die wirkstoffhaltige Speicherschicht entfernt bzw. abgezogen.
Selbstverständlich kann das erfindungsgemäße Verfahren auch so kombiniert werden, dass zunächst die Rückschicht bereitgestellt wird und in einem nächsten Schritt die flächige wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung. Des Weiteren kann ein vorteilhaftes Verfahren weitere Schritte umfassen, wie beispielsweise einen Schritt zum Trocknen der wirkstoffhaltigen Matrix und/oder der partiellen Sicherungsklebeschicht und/oder einen Schritt zum Vereinzeln der TDS, vorzugsweise zum Stanzen, und/oder einen Verpackungsschritt und/oder einen Schritt zum Bedrucken der TDS und/oder der beutelverpackten TDS.
Gemäß einem weiter bevorzugten Verfahren erfolgt die Bereitstellung von Speicherschicht-Kernen aus der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung vorzugsweise durch Stanzen. Vorzugsweise ist die Speicherschichtanordnung bzw. sind die gestanzten Speicherschicht-Kerne auf einer Folie aufgebracht, wobei die Folie auch nach dem Stanzen auf der Speicherschicht verbleibt und so eine vorzugsweise okklusive Trenn- bzw. Zwischenschicht bildet. Alternativ kann eine Trennschicht auch in einem separaten Schritt auf die Speicherschicht aufgebracht werden.
In einem nächsten Schritt werden die Speicherschicht-Kerne mit der Trennschicht gemäß dem oben genannten Schritt (ii) auf die Rückschicht aufgebracht. In diesem Fall ist die Rückschicht vorteilhaft zumindest partiell mit einem Haftkleber auf deren Vorderseite beschichtet, um eine Haftung der Rückschichtvorderseite auf der Trennschicht zu gewährleisten. Bevorzugt ist die Rückschicht ganzflächig mit einem Haftkleber beschichtet. Bevorzugt ragt dabei die Rückschicht über den Rand der Speicherschicht-Kerne bzw. der Speicherschicht-Kerne mit der Trennfolie hinaus und bildet ein sogenanntes Overtape.
Schließlich kann ein vorteilhaftes Verfahren bzw. eine vorteilhafte Vorrichtung die verschiedenen Schritte bzw. Stationen auch in unterschiedlicher Reihenfolge aufweisen, so dass beispielsweise in einem ersten Schritt bzw. in einer ersten Station die Rückschicht und in einer zweiten Station die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung bereitgestellt wird. Anstelle der Rückschicht kann auch eine Prozess- bzw. Schutzfolie bereitgestellt werden.
Alternativ kann ein vorteilhaftes Verfahren bzw. eine vorteilhafte Vorrichtung eine oder mehrere Schritte bzw. Station/en aufweisen, in welchen beispielsweise eine wirkstoffhaltige Speicherschicht auf eine Folie, beispielsweise eine Rückschicht oder eine Prozess- bzw. Schutzfolie aufgebracht wird. In einem nächsten Schritt bzw. einer nächsten Station kann die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung getrocknet und im Anschluss daran die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung mit einer Rückschicht oder Prozess- bzw. Schutzfolie versehen werden.
Auch kann als weiterer Schritt bzw. Station beispielsweise ein Aufwickelschritt bzw. eine Aufwickelstation aufgenommen sein, in welchem/r die mit einer Rückschicht und einer Prozess- bzw. Schutzfolie versehene wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung aufgewickelt und zunächst zwischengelagert wird, wobei die Zwischenlagerung auch außerhalb der Vorrichtung erfolgen kann.
Selbstverständlich kann eine Station auch mehr als eine Funktionen erfüllen. So kann beispielsweise das Aufbringen der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung und der partiellen Sicherungsklebeschicht in einer Station, gleichzeitig oder nacheinander, erfolgen.
Selbstverständlich kann ein Verfahren bzw. eine Vorrichtung dahingehend modifiziert werden, dass dieses weitere Schritte bzw. weitere Einrichtungen bzw. Stationen umfasst, wie beispielsweise eine Druckerstation, welche dazu dient, beispielsweise die Rückschicht des TDS auf deren der Speicherschichtanordnung abgewandten Seite zu bedrucken.
Schließlich umfasst die vorliegende Erfindung ein transdermales Applikationssystem, welches durch eines der Verfahren wie vorgehend beschrieben erhältlich ist.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen in Verbindung mit den Ansprüchen sowie den Figuren. Es sei darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht auf die Ausführungsformen der beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt, sondern durch den Umfang der beiliegenden Patentansprüche bestimmt ist. Insbesondere können die einzelnen Merkmale bei erfindungsgemäßen Ausführungsformen in anderer Anzahl und Kombination als bei den untenstehend angeführten Beispielen verwirklicht sein. Bei der nachfolgenden Erläuterung einiger Ausführungsbeispiele der Erfindung wird auf die beiliegenden Figuren Bezug genommen. Es zeigen jeweils schematisch:

1 eine Untersicht auf ein erstes Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen TDS (ohne Schutzfolie).
2 einen Längsschnitt durch ein erfindungsgemäßen TDS mit einer partiellen Sicherungsklebeschicht gemäß 1 (jedoch hier mit Schutzfolie).
3 eine Untersicht für ein zweites Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen TDS (ohne Schutzfolie).
4 einen Längsschnitt durch ein erfindungsgemäßes TDS gemäß 3 (jedoch hier mit Schutzfolie).
5 eine Untersicht eines dritten Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen TDS (ohne Schutzfolie).
6 eine Untersicht eines vierten Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen TDS (ohne Schutzfolie).
7 ein Ausführungsbeispiel für eine Vorrichtung zur Herstellung des erfindungsgemäßen transdermalen Applikationssystems.

In den 1 und 2 wird schematisch eine erste Ausführungsform eines erfindungsgemäßen TDS 100 gezeigt, welches durch Anordnung einer partiellen Sicherungsklebeschicht auf der Applikationsseite 2 der Speicherschichtanordnung 1 eine verbesserte Klebkraft aufweist. 1 zeigt eine Untersicht auf die Applikationsseite des TDS 100 ohne Schutzfolie und 2 zeigt einen Längsschnitt (entlang der Schnittlinie A-A in 1) durch das TDS 100 mit Schutzfolie.
Das TDS 100 weist als Speicherschichtanordnung 1 eine wirkstoffhaltige Matrix 1 auf, die auf der zum Kontakt mit der Haut vorgesehenen Seite, der Applikationsseite 2, von einer abziehbaren Schutzfolie 4 und auf der anderen Seite, der Rückseite 3, (indirekt) von einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht 5 abgedeckt ist. Im vorliegenden Fall ist die Speicherschichtanordnung 1 beidseitig, auf der Applikationsseite 2 und der Rückseite 3, haftklebend ausgebildet.
Um ein Entfernen der Schutzfolie 4 vor Applikation des TDS 100 von dessen Applikationsseite möglichst zu erleichtern, wird vorzugsweise eine beispielsweise Silicon-beschichtete Schutzfolie 4 verwendet. Geeignete Materialien für eine solche Schutzfolie 4 sind beispielweise Polyester, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Aluminium und Papier, wobei zumindest eine Seite der Schutzfolie 4 eine Silicon-Beschichtung, Polyethylen-Beschichtung, Fluorsilicon-Beschichtung oder Polytetrafluorethylen-Beschichtung aufweist.
Die Matrix 1 eines TDS 100 weist üblicherweise eine Dicke von 10 bis 500 µm auf. Im äußeren Randbereich der Applikationsseite 2 der Matrix 1 sind jeweils partielle Sicherungsklebeschichten 10 angeordnet. Im vorliegenden Fall sind die partiellen kreisförmigen Sicherungsklebeschicht 10 in den jeweiligen Ecken des TDS 100 befindlich. Der Rückseite 3 der Matrix 1 ist die Vorderseite 7 der Rückschicht 5 zugeordnet.
In einer alternativen Ausführungsform des TDS 100', welche in den 3 und 4 dargestellt ist, überragt die Rückschicht 5 die Ränder der Matrix 1 in x- und y-Richtung um eine Distanz d. Dieser überstehende Bereich 6 kann an allen Bereichen der Matrixränder konstant sein, kann an unterschiedlichen Bereichen der Matrixränder jedoch auch unterschiedliche Werte annehmen. Durch die im vorliegenden Fall wirkstoffundurchlässige und über den Rand der Matrix 1 überstehende Rückschicht 5 besteht ein wirksamer Schutz im Hinblick auf eine ungewollte Kontaktierung der Matrixränder durch eine Person oder durch Verpackungsmaterial. 3 zeigt eine Untersicht auf die Applikationsseite des TDS 100' ohne Schutzfolie und 4 zeigt einen Querschnitt (entlang der Schnittlinie A-A in 3) durch das TDS 100' mit Schutzfolie.
Im vorliegenden Fall sind vier partielle Sicherungsklebeschichten 20 in einem über den Rand der Matrix 1 überstehenden Bereich 6 der haftklebenden Rückschichtvorderseite 7 angeordnet. Die partiellen Sicherungsklebeschichten 20 sind hier vorteilhaft rechteckförmig in den jeweiligen Ecken entlang der Längsache L entsprechend der Rechteckform des TDS 100' angeordnet, so dass die auf die Längsachse L des TDS wirkenden Scherkräfte wirksam durch die partielle Sicherungsklebeschicht 20 abgefangen werden können. Es sei hier noch einmal erwähnt, dass auch alternative, z.B. dreieckförmige oder sternförmige Ausführungsformen der partiellen Sicherungsklebeschicht 20 möglich sind. Im vorliegenden Fall ist die Rückschicht auf deren Vorderseite auf der die wirkstoffhaltige Speicherschicht überdeckenden Fläche mit einem Haftkleber beschichtet (nicht dargestellt). Wahlweise kann die Rückschicht jedoch nur partiell auf einer die wirkstoffhaltige Speicherschicht überdeckenden Fläche beschichtet sein oder sie kann ganzflächig, d. h. auch im gesamten, die wirkstoffhaltige Speicherschicht überragenden Bereich mit einem Haftkleber beschichtet sein.
In 5 ist eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform des TDS 100" gezeigt, wobei eine partielle Sicherungsklebeschicht 30 in einem über den Rand der Matrix 1 überstehenden Bereich 6 der Rückschichtvorderseite 7 mit einer Distanz d ringartig umlaufend angeordnet ist. In diesem Fall ist die Rückschicht auf deren Vorderseite nur partiell auf einer die wirkstoffhaltige Speicherschicht überdeckenden Fläche mit einem Haftkleber beschichtet (nicht dargestellt).
6 zeigt eine weitere (vierte) Ausführungsform eines TDS 100" mit zwei partiellen Sicherungsklebeschichten 50 in Form eines Streifens, welche vorteilhaft entlang der Längsachse L auf der Applikationsseite 2 des äußeren Randbereichs der wirkstoffhaltigen Speicherschicht 1 und vier partiellen kreisförmigen Sicherungsklebeschichten 40 in einem über den Rand der Speicherschichtanordnung 1 überstehenden Bereich 6 der Rückschichtvorderseite 7 aufgebracht sind. Im vorliegenden Fall ist nicht nur der die wirkstoffhaltige Speichermatrix 1 überdeckende Bereich der Rückschichtvorderseite 7 mit einem Haftkleber versehen, sondern auch die gesamte Fläche e des über den Rand der Matrix 1 überstehenden Bereichs 6 der Rückschichtvorderseite 7, wobei die partielle Sicherungsklebeschicht auf den Haftkleber des über den Rand der Matrix 1 überstehenden Bereichs 6 der Rückschichtvorderseite 7 aufgebracht ist. Alternativ (nicht in einer Figur dargestellt) kann eine partielle Sicherungsklebeschicht 10, 20, 30, 40, 50 auf der Applikationsfläche 2 der wirkstoffhaltigen Speichermatrix 1 und/oder auf dem über den Rand der Matrix 1 überstehenden Bereich 6 der Rückschichtvorderseite 7 ringartig umlaufend aufgebracht sein.
In 7 ist eine Vorrichtung 200 bzw. Anlage oder Produktionsstraße zur Herstellung der erfindungsgemäßen TDS 100, 100', 100", 100"' dargestellt, wobei die Vorrichtung eine erste Station A zum Bereitstellen zumindest einer flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung 1, vorzugsweise einer Matrixanordnung 1, mit einer Applikationsseite 2 und einer Rückseite 3, eine zweite Station B zum Bereitstellen einer Rückschicht 5 mit einer der Rückseite 3 der Speicherschichtanordnung 1 zugewandten Vorderseite 7, und eine Einrichtung C zum Aufbringen der zumindest einen partiellen Sicherungsklebeschicht 10, 20, 30, 40, 50 aufweist. Eine weitere Station D ermöglicht das Aufbringen einer Schutzfolie 4 auf die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung 1 bzw. die partielle Sicherungsklebeschicht 10, 20, 30, 40, 50.
Die Reihenfolge der Stationen entspricht hier auch den Herstellschritten (i), (ii), (iii) und (iv) eines bevorzugten Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen Verfahrens.
In einem ersten Schritt (i) werden wirkstoffhaltige Speicherschicht-Kerne 1 in Station A aus der flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung 1, welche auf einer Trennschicht aufgebracht ist, ausgestanzt.
In der weiteren Station B der Produktionsstraße werden in einem nächsten Schritt (ii) die wirkstoffhaltigen Speicherschicht-Kerne 1 mit der Trennschicht auf eine haftklebende Rückschicht 5 aufgebracht.
Nachfolgend wird die partielle Sicherungsklebeschicht 30 in einem dritten Schritt (iii) bzw. einer dritten Station C bzw. Einrichtung C mit Hilfe eines Druckverfahrens ringartig umlaufend auf den über den Rand der Speicherschichtanordnung 1 überstehenden Bereich 6 der Rückschicht 5 aufgebracht. Im vorliegenden Fall ist der über den Rand der Speicherschichtanordnung 1 überstehende Bereich 6 der Rückschicht 5 ganzflächig mit einem Haftkleber beschichtet, welcher sich in dessen Haftklebereigenschaften vom Haftkleber der partiellen Sicherungsklebeschicht 30 unterscheidet.
Schließlich wird in einem weiteren Schritt (iv) bzw. einer weiteren Einrichtung bzw. Station D eine Schutzfolie 4 zum Erhalt eines Gesamtlaminats aufgebracht.
Optional können in nachfolgenden Schritten bzw. Stationen (nicht dargestellt) anschließend transdermale Applikationssysteme 100" aus dem Gesamtlaminat ausgestanzt werden, wobei jedes transdermale Applikationssystem 100" mindestens einen wirkstoffhaltigen Speicherschicht-Kern 1 umfasst. In einer weiteren Station bzw. Einrichtung (nicht dargestellt) können die gestanzten TDS 100" in Beutel verpackt und anschließend versiegelt werden. Prinzipiell kann das Gesamtlaminat aus Schritt (iv) auch zunächst in oder außerhalb der Vorrichtung 200 zwischengelagert und bei Bedarf gemäß der oben genannten optionalen Schritte gestanzt und verpackt werden.
Im vorliegenden Fall erfolgt die Auftragung der partiellen Sicherungsklebeschicht in einer separaten Station. Prinzipiell kann die Auftragung der partiellen Sicherungsklebeschicht/en jedoch auch auf einen oder mehrere Herstellschritte verteilt sein, wie oben erläutert.
Beispiele
Beispiel 1:
Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen transdermalen Systems mit partieller Sicherungsklebeschicht wird ein Polyacrylat-Klebstoff (DT 387-2054, Henkel, Deutschland) in Ethylacetat verdünnt. In einem separaten Gefäß wird der Wirkstoff Buprenorphin in 2-Propanol suspendiert. Anschließend werden die vorbereiteten Gemische zusammengeführt und ggf. weiter mit 2-Propanol verdünnt, bis ein Feststoffgehalt von 50 % erreicht ist. Das Gemisch wird anschließend auf eine intermediäre Schutzfolie („Prozessfolie I“) aufgetragen, getrocknet und auf der von der Schutzfolie abgewandten Seite mit einer Rückschicht kaschiert, so dass ein Laminat mit einer wirkstoffhaltigen, haftklebenden Matrix erhalten wird. Geeignete Materialien für eine Prozessfolie sind beispielsweise Polyester, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Aluminium und Papier, wobei zumindest eine Seite der Prozessfolie eine Silicon-Beschichtung, Polyethylen-Beschichtung, Fluorsilicon-Beschichtung oder Polytetrafluorethylen-Beschichtung aufweist.
In einem separaten Ansatz wird ein wirkstofffreies Laminat mit einer Matrix bestehend aus Polyacrylat-Klebstoff (DT 387-2051, Henkel, Deutschland) hergestellt. Dazu wird der Klebstoff mit Ethylacetat auf einen Feststoffgehalt von 40 % verdünnt. Der Klebstoff wird anschließend auf eine intermediäre Schutzfolie („Prozessfolie II“) aufgetragen, getrocknet und mit einer weiteren intermediären Schutzfolie („Prozessfolie III“) mit einer von der Prozessfolie II unterschiedlichen Siliconisierung und damit unterschiedlichen Abziehkraft kaschiert. Aus diesem wirkstofffreien Laminat werden anschließend in einem Stanzvorgang (und/oder Schneidevorgang) Klebepunkte einer definierten Größe vereinzelt.
Auf die Applikationsseite des getrockneten wirkstoffhaltigen Laminats wird nach Abziehen der intermediären Schutzfolie (Prozessfolie I) die partielle Sicherungsklebeschicht in Form von Klebepunkten in vorgegebenen Abständen so laminiert, dass diese im Bereich der Ecken der nachfolgend gestanzten TDS zu liegen kommen. Die Applikationsseite mit der partiellen Sicherungsklebeschicht wird anschließend mit einer Schutzfolie versehen und TDS mit einer Größe von 50 cm² gestanzt.
Beispiel 2:
In einer weiteren Ausführungsform wird zur Herstellung eines erfindungsgemäßen transdermalen Systems mit partieller Sicherungsklebeschicht zunächst ein Polyacrylat-Klebstoff (DT 387-2054, Henkel, Deutschland) in Ethylacetat verdünnt. In einem separaten Gefäß wird Buprenorphin in 2-Propanol suspendiert. Anschließend werden die vorbereiteten Gemische zusammengeführt und ggf. weiter mit 2-Propanol verdünnt, bis ein gewünschter Feststoffgehalt von 50 % erreicht ist. Das Gemisch wird anschließend auf eine Schutzfolie (Prozessfolie I) aufgetragen, getrocknet und auf der von der Schutzfolie abgewandten Seite mit einer Trennschicht (Hostaphan MN15 DMF; Mitsubishi Polyester Film GmbH, Deutschland) kaschiert, sodass ein Laminat mit einer wirkstoffhaltigen, haftklebenden Matrix erhalten wird. Dieses Wirkstofflaminat wird nachfolgend in Kerne der Größe von 50 cm² gestanzt.
In einem weiteren Ansatz wird eine wirkstofffreie Klebstofflösung umfassend eine Mischung aus Polyacrylat-Klebstoffen (DT 387-2051 und DT 387-2054, Henkel, Deutschland) erzeugt. Dazu werden die Klebstoffe gemischt und mit Ethylacetat auf einen Feststoffgehalt von 40 % verdünnt.
Zur Herstellung der Sicherungsklebeschicht wird in einem separaten Ansatz eine weitere wirkstofffreie Klebstofflösung umfassend einen Polyacrylat-Klebstoff (DT 387-2051, Henkel, Deutschland) hergestellt. Dazu wird der Klebstoff mit Ethylacetat auf einen Feststoffgehalt von 40 % verdünnt.
Beide wirkstofffreie Klebstofflösungen werden zur Erzeugung eines wirkstofffreien Laminats („Overtape“) verwendet. Hierfür werden die Klebstofflösungen mittels eines in mindestens drei Kompartimente aufgeteilten Rakels auf eine intermediäre Schutzfolie (Prozessfolie II) aufgebracht, getrocknet und auf der von der Schutzfolie abgewandten Seite mit einer Rückschicht kaschiert. Die äußeren Kompartimente des Rakels werden dabei für die Auftragung der Klebstofflösung für die Sicherungsklebeschicht verwendet, sodass das hierdurch entstehende wirkstofffreie Laminat die Sicherungsklebeschicht an dessen Längsseiten in streifenartiger Form aufweist.
Das wirkstofffreie Overtape-Laminat wird auf die der Applikationsseite gegenüberliegende Seite der wirkstoffhaltigen Kerne so aufgebracht, dass es auf der Trennschicht aufliegt. Nachfolgend werden TDS mit einer Größe von 75 cm² ausgestanzt. Das Overtape überragt dabei die wirkstoffhaltige Fläche der Kerne um mindestens die Breite der Streifen der Sicherungsklebeschicht.
Es wird abschließend noch einmal darauf hingewiesen, dass es sich bei den vorhergehend detailliert beschriebenen Beispielen lediglich um Ausführungsbeispiele handelt, welche vom Fachmann in verschiedenster Weise modifiziert werden können, ohne den Bereich der Erfindung zu verlassen. Weiterhin schließt die Verwendung der unbestimmten Artikel „ein“ bzw. „eine“ nicht aus, dass die betreffenden Merkmale auch mehrfach vorhanden sein können. Ebenso schließen die Begriff „Station“ und „Einrichtung“ bzw. „Anlage“ nicht aus, dass die betreffenden Komponenten aus mehreren zusammenwirkenden Teil-Komponenten bestehen, die gegebenenfalls auch räumlich verteilt sein können.
Bezugszeichenliste

1: Wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung (Matrixschichtanordnung)
2: Applikationsseite der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung (1)
3: Rückseite der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung (1)
4: Schutzfolie
5: Rückschicht
6: überstehender Bereich der Rückschichtvorderseite (7)
7: Vorderseite der Rückschicht (5)
10: Partielle Sicherungsklebeschicht
20: Partielle Sicherungsklebeschicht
30: Partielle Sicherungsklebeschicht
40: Partielle Sicherungsklebeschicht
50: Partielle Sicherungsklebeschicht
d: Breite des überstehenden Bereiches der Rückschicht (5) über den Rand der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung (1)
e: Fläche des überstehenden Bereiches der Rückschicht (5) über den Rand der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung (1)

Claims

Transdermales Applikationssystem (100, 100', 100", 100'") aufweisend - zumindest eine flächige, wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung (1), vorzugsweise eine Matrixanordnung (1), mit einer Applikationsseite (2) und einer Rückseite (3), - eine Rückschicht (5) mit einer der Rückseite (3) der Speicherschichtanordnung (1) zugewandten Vorderseite (7), wobei die Speicherschichtanordnung (1) auf ihrer Applikationsseite (2) in einem äußeren Randbereich und/oder die Rückschicht (5) auf ihrer Vorderseite (7) in einem über den Rand der Speicherschichtanordnung (1) überstehenden Bereich (6) eine partielle Sicherungsklebeschicht (10, 20, 30, 40, 50) aufweist.
Transdermales Applikationssystem gemäß Anspruch 1, wobei die partielle Sicherungsklebeschicht (10, 20, 30, 40, 50) in einer Ecke und/oder entlang einer Seite eines äußeren Randbereichs angeordnet ist.
Transdermales Applikationssystem gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei an zumindest jeder Ecke jeweils eine partielle Sicherungsklebeschicht (10, 20, 30, 40, 50) angeordnet ist.
Transdermales Applikationssystem gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, mit einer ringartig entlang eines äußeren Randbereichs des Applikationssystems umlaufenden partiellen Sicherungsklebeschicht (30).
Transdermales Applikationssystem gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die partielle Sicherungsklebeschicht (10, 20, 30, 40, 50) rund, ringartig, rechteckförmig, dreieckförmig oder sternförmig ist.
Transdermales Applikationssystem gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis der Fläche der auf der Applikationsseite (2) der Speicherschichtanordnung (1) befindlichen partiellen Sicherungsklebeschicht (10, 50) zu der Oberfläche der Applikationsseite (2) der Speicherschichtanordnung (1) und/oder das Verhältnis der Fläche der in einem über den Rand der Speicherschichtanordnung (1) überstehenden Bereich (6) der Rückschichtvorderseite (7) befindlichen partiellen Sicherungsklebeschicht (20, 30, 40, 50) zu der Oberfläche des über den Rand der Speicherschichtanordnung (1) überstehenden Bereiches (6) der Rückschichtvorderseite (7) bei mindestens 1:100, bevorzugt bei mindestens 1:50, insbesondere bei mindestens 1:20 und/oder bei höchstens 1:0.1, bevorzugt bei höchstens 1:0.5, insbesondere bei höchstens 1:2 liegt.
Transdermales Applikationssystem gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die partielle Sicherungsklebeschicht (10, 50) auf der Applikationsseite (2) der Speicherschichtanordnung (1) angeordnet ist und das Flächenverhältnis der partiellen Sicherungsklebeschicht (10, 50) zu der Fläche der Speicherschichtanordnung (1) bei bei mindestens 1:70, bevorzugt bei mindestens 1:50, besonders bevorzugt bei mindestens 1:40, insbesondere bei mindestens 1:25, und/oder bei höchstens 1:5, bevorzugt bei höchstens 1:10, besonders bevorzugt bei höchstens 1:15, insbesondere bei höchstens 1:20, liegt.
Transdermales Applikationssystem gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die partielle Sicherungsklebeschicht (20, 30, 40) in einem über den Rand der Speicherschichtanordnung (1) überstehenden Bereich (6) der Rückschichtvorderseite (7) angeordnet ist und das Verhältnis der Fläche der partiellen Sicherungsklebeschicht (20, 30, 40) zu der Fläche des über den Rand der Speicherschichtanordnung (1) überstehenden Bereiches (6) der Rückschichtvorderseite (7) bei mindestens 1:10, bevorzugt bei mindestens 1:5, insbesondere bei mindestens 1:2, und/oder bei höchstens 1:0.1, bevorzugt bei höchstens 1:0.2, insbesondere bei höchstens 1:0.5, liegt.
Transdermales Applikationssystem gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die wirkstoffhaltige Speicherschichtanordnung (1) haftklebend ausgebildet ist und/oder die Rückschicht (5) auf ihrer Vorderseite (7) zumindest in dem über den Rand der Speicherschichtanordnung (1) überstehenden Bereich (6) haftklebend ausgebildet ist, wobei der Klebstoff der partiellen Sicherungsklebeschicht (10, 20, 30, 40, 50) vorzugsweise unterschiedlich zu einem Klebstoff der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung (1) und/oder unterschiedlich zu einem Klebstoff in einem überstehenden Bereich der Rückschicht (5) ist.
Transdermales Applikationssystem gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die partielle Sicherungsklebeschicht (10, 20, 30, 40, 50) einen oder mehrere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe enthält.
Transdermales Applikationssystem gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Rückschicht (5) okklusiv ausgebildet ist.
Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Applikationssystems, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst: (i) Bereitstellen einer flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung (1), vorzugsweise einer Matrixanordnung (1), mit einer Applikationsseite (2) und einer Rückseite (3), (ii) Bereitstellen einer Rückschicht (5) mit einer der Rückseite (3) der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung (1) zugewandten Vorderseite (7), wobei eine partielle Sicherungsklebeschicht (10, 20, 30, 40, 50) in einem äußeren Randbereich der Applikationsseite (2) der Speicherschichtanordnung (1) und/oder in einem äußeren Randbereich des über den Rand der Speicherschichtanordnung (1) überstehenden Bereiches (6) der Rückschichtvorderseite (7) angeordnet wird.
Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Applikationssystems gemäß Anspruch 12, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst: (i) Bereitstellen der flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung (1), vorzugsweise Stanzen von wirkstoffhaltigen Speicherschicht-Kernen (1) aus der flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung (1), (ii) Aufbringen der wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung (1) vorzugsweise der wirkstoffhaltigen Speicherschicht-Kerne (1) auf die Rückschicht (5), und wobei ferner folgende Schritte enthalten sind: (iii) optional Stanzen der transdermalen Applikationssysteme (100, 100', 100", 100"`), wobei jedes transdermale Applikationssystem mindestens einen wirkstoffhaltigen Speicherschicht-Kern (1) umfasst, (iv) optional Verpacken der transdermalen Applikationssysteme (100, 100', 100", 100'") in Beutel und vorzugsweises anschließendes Versiegeln.
Vorrichtung zur Herstellung eines transdermalen Applikationssystems umfassend: - eine erste Station (A) zum Bereitstellen zumindest einer flächigen wirkstoffhaltigen Speicherschichtanordnung (1), vorzugsweise einer Matrixanordnung, mit einer Applikationsseite (2) und einer Rückseite (3), - eine zweite Station (B) zum Bereitstellen einer Rückschicht (5) mit einer der Rückseite (3) der Speicherschichtanordnung (1) zugewandten Vorderseite (7), - eine Einrichtung (C) zum Aufbringen zumindest einer partiellen Sicherungsklebeschicht (10, 20, 30, 40, 50), wobei die partielle Sicherungsklebeschicht (10, 20, 30, 40, 50) in einem äußeren Randbereich der Applikationsseite (2) der Speicherschichtanordnung (1) und/oder in einem äußeren Randbereich des über den Rand der Speicherschichtanordnung (1) überstehenden Bereiches (6) der Rückschichtvorderseite (7) angeordnet wird.
Verwendung eines transdermalen Applikationssystems (100, 100', 100", 100"') gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur medizinischen, tiermedizinischen oder kosmetischen Anwendung, wobei die in der Speicherschichtanordnung (1), insbesondere der Matrixanordnung (1), enthaltenen Wirkstoffe bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe der Analgetika, insbesondere Buprenorphin und/oder Fentanyl und/oder Sufentanil und/oder Alfentanil und/oder Remifentanil und/oder Tapentadol, aus der Gruppe der Dopaminagonisten, insbesondere Rotigotin, aus der Gruppe der Cholinesteraseinhibitoren, insbesondere Rivastigmin, aus der Gruppe der Imidazoline, bevorzugt der alpha2-Adrenozeptor-Agonisten, insbesondere Clonidin, aus der Gruppe der Tropan-Alkaloide, bevorzugt der Agonisten der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren, insbesondere Scopolamin, aus der Gruppe der Aromatasehemmer, insbesondere Anastrozol, und/oder aus der Gruppe der Hormone, insbesondere Estrogen, Estradiol, Ethinylestradiol, Norelgestromin und/oder Etonogestrel.