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Die vorliegende Erfindung betrifft ein aktives Retina-Implantat zur Implantation in ein Auge, mit einem Array von Stimulationselektroden, die Stimulationssignale an Zellen der Retina abgeben.
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Ein derartiges Retina-Implantat ist beispielsweise aus der
WO 2005/000395 A1 bekannt.
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Das bekannte Retina-Implantat dient dazu, einem Verlust des Sehvermögens aufgrund von Retina-Degenerationen entgegenzuwirken. Grundgedanke ist es dabei, einem Patienten einen mikroelektronischen Stimulationschip in das Auge zu implantieren, der durch elektrische Anregung von Nervenzellen das verloren gegangene Sehvermögen ersetzt.
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Dabei gibt es zwei unterschiedliche Ansätze, wie derartige Retina-Prothesen ausgelegt sein können.
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Der in der eingangs erwähnten
WO 2005/000395 A1 sowie bspw. in der
EP 0 460 320 A2 beschriebene subretinale Ansatz verwendet einen in den subretinalen Raum zwischen die äußere Retina und das Pigmentepithel der Retina implantierten Stimulationschip, der auf ein in den Stimulationschip integriertes Array von Photodioden auffallendes Umgebungslicht in elektrische Stimulationssignale für Nervenzellen umsetzt. Diese Stimulationssignale steuern ein Array von Stimulationselektroden an, die die Neuronen der Retina mit ortsaufgelösten elektrischen Stimulationssignale stimulieren, die der von dem Array von Photodioden „gesehenen“ Bildinformation entsprechen.
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Dieses Retina-Implantat stimuliert also die verbleibenden, intakten Neuronen der degenerierten Retina, also Horizontalzellen, Bipolarzellen, Amakrinzellen und möglicherweise auch Ganglienzellen. Das auf das Array von Photodioden oder komplexeren Elementen auftreffende visuelle Bild wird dabei auf dem Stimulationschip in ein elektrisches Stimulationsmuster umgewandelt. Dieses Stimulationsmuster führt dann zur elektrischen Stimulation von Neuronen, von denen die Stimulation dann zu den Ganglienzellen der inneren Retina geleitet und von dort über den Sehnerv in den visuellen Cortex geführt wird.
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Mit anderen Worten, der subretinale Ansatz nutzt die natürliche Verschaltung der ehemals vorhandenen und jetzt zumindest zum Teil degenerierten oder verloren gegangenen Photorezeptoren mit den Ganglienzellen aus, um dem visuellen Cortex in gewohnter Weise Nervenimpulse zuzuführen, die dem gesehenen Bild entsprechen. Das bekannte Implantat ist also ein Ersatz für die verloren gegangenen Photorezeptoren, er wandelt wie sie Bildinformation in elektrische Stimulationsmuster um.
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Im Gegensatz dazu nutzt der epiretinale Ansatz eine aus einem extra-okularen und einem intra-okularen Teil bestehende Vorrichtung, die auf geeignete Weise miteinander kommunizieren. Das extra-okulare Teil umfasst eine Art Kamera und eine mikroelektronische Schaltung, um aufgefangenes Licht, also die Bildinformation, zu kodieren und als Stimulationsmuster an das intra-okulare Teil zu übertragen. Das intra-okulare Teil enthält ein Array von Stimulationselektroden, das Neuronen der inneren Retina kontaktiert und so die dort befindlichen Ganglienzellen unmittelbar elektrisch stimuliert.
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Aus vielerlei Veröffentlichungen ist es bekannt, dass die bei diesen Implantaten erforderliche Übertragung der elektrischen Stimulationssignale von den Stimulationselektroden zu den kontaktierten Zellen besonderer Aufmerksamkeit bedarf. Die Kopplung zwischen einer Stimulationselektrode und dem kontaktierten Gewebe ist größtenteils kapazitiver Natur, so dass zur elektrischen Stimulation nur transiente Signale verwendet werden können. Diese kapazitive Kopplung beruht darauf, dass sich an der Grenzfläche zwischen Elektrode und Elektrolyt im Auge infolge der Elektrodenpolarisation eine Kapazität (Helmholtz-Doppelschicht) ausbildet.
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Vor diesem Hintergrund werden bei bekannten Retina-Implantaten die Stimulationssignale als rechteckförmige monophasische oder biphasische Signalpulse übertragen, die eine bestimmte Wiederholfrequenz, Amplitude und Pulsdauer aufweisen.
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Bei dem subretinalen Implantat gemäß der eingangs erwähnten
WO 2005/000395 wird das auffallende Licht beispielsweise in Spannungspulse mit einer Pulslänge von ca. 500 Mikrosekunden und einem Pulsabstand von vorzugsweise 50 Millisekunden umgewandelt, so dass sich eine Wiederholfrequenz von 20 Hz ergibt, die sich als ausreichend für flimmerfreies Sehen herausgestellt hat. Der Pulsabstand ist dabei ferner ausreichend, um die Elektrodenpolarisation vollständig zurückzuführen. Es wird erwähnt, dass 20 Hz der physiologischen Flimmerfrequenz bei niedriger Umgebungshelligkeit entspricht.
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Humayun et al., "Pattern Electrical Stimulation of the Human Retina", Vision Research 39 (1999) 2569–2576 berichten über Experimente mit epiretinaler Stimulation, bei der biphasische Pulse verwendet werden, die eine kathodische Phase, eine Zwischenphase und eine anodische Phase von jeweils 2 Millisekunden aufweisen. Bei einer Stimulationsfrequenz zwischen 40 und 50 Hz, also deutlich oberhalb der physiologischen Flimmerfrequenz, konnte bei zwei Patienten eine flimmerfreie Wahrnehmung beobachtet werden.
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Jensen und Rizzo, "Responses of ganglion cells to repetitive electrical stimulation of the retina", Journal Neural Eng 4 (2007), S1–S6, berichten über subretinale Stimulationsexperimente an einer isolierten Kaninchen-Retina mit biphasischen Strompulsen unterschiedlicher Länge und Wiederholfrequenz. Bereits bei einem Pulsabstand von kleiner als 400 Millisekunden beobachteten sie eine Abnahme der stimulierten Aktivität für den folgenden Puls.
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Die
WO 2007/128404 A1 beschäftigt sich mit der Frage, wie die Wahrnehmung durch geeignete Wahl von Pulslänge und Wiederholfrequenz der elektrischen Stimulationssignale weiter verbessert werden kann.
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Die Erfinder berichten von Experimenten, bei denen die Netzhaut eines blinden Patienten subretinal mit einer Elektrode mit biphasischen, anodisch beginnenden Pulsen von bis zu 4 Millisekunden Dauer gereizt wurden. Bei Anwendung verschiedener Wiederholfrequenzen, also bei einer Anregung mit einer Dauerfolge von "Blitzen" bestimmter Frequenz, ergab sich folgende Beobachtung:
Bei höheren Frequenzen etwa oberhalb von 10 Hz empfand der Patient nur eine kurze Zeitlang Blitze, danach verschwand die Wahrnehmung der Blitze subjektiv. Bei einer elektrischen Reizung mit einer mittleren Frequenz unterhalb von 10 Hz wurden die Reizimpulse dagegen mindestens über einige Sekunden lang als getrennte Blitze wahrgenommen. Bei Frequenzen von wenigen Hz und darunter wurde dagegen jeder Blitz als Einzelblitz empfunden, die Empfindung bleibt auch über Minuten hin stabil.
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Ausgehend von diesen experimentellen Befunden mit implantierten subretinalen Implantaten schlägt die
WO 2007/128404 A1 vor, die Vielzahl von Stimulationselektroden in zumindest zwei Gruppen von Stimulationselektroden zu unterteilen, die zeitlich nacheinander zur Abgabe von Stimulationssignalen angesteuert werden.
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Das gesehene Bild wird also nicht im Ganzen mit einer hohen Wiederholfrequenz auf die Stimulationselektroden abgebildet, vielmehr wird das Bild sozusagen in zumindest zwei Teilbilder zerlegt, die alternierend mit einer geringeren Wiederholfrequenz auf die Stimulationselektroden "durchgeschaltet" werden.
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Werden beispielsweise vier Teilbilder jeweils mit einer Wiederholfrequenz von 5 Hz als Stimulationssignale von jeweils einem Viertel der Stimulationselektroden abgegeben, so wird dennoch jeweils mit einer Teilbildfrequenz von 20 Hz ein neues (Teil)Bild in Form von Stimulationssignalen, also Pulsen, von den Stimulationselektroden an die Zellen der Retina abgegeben.
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Damit wird die örtliche Auflösung möglicherweise etwas reduziert, die für physiologisch flimmerfreies Sehen erforderliche Bildwiederholfrequenz von 20 Hz wird jedoch erreicht.
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Je nach Anzahl und örtlicher "Dichte" der Stimulationselektroden ist es dabei möglich, auch eine größere Anzahl von Teilbildern zu verwenden, sofern die gewünschte örtliche Auflösung dadurch erreicht wird. Bei einer höheren Anzahl von Teilbildern kann dann die Wiederholfrequenz des einzelnen Teilbildes noch weiter reduziert werden, wobei dennoch alle 50 Millisekunden, also mit einer Bildwiederholfrequenz von 20 Hz, ein neues Teilbild in Form eines Musters von Stimulationsimpulsen abgegeben wird.
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Weitz et al., "Improving the spatial resolution of epiretinal implants by inceasing stimulus pulse duration", Science Translational Medicine 7 (318), 318ra203, 16. Dezember 2015, berichten, dass bei epiretinaler Stimulation eine Pulsdauer von 25 Millisekunden verglichen mit kürzeren Pulsdauern dem Patienten eine Bilderkennung mit höherer Auflösung ermöglicht. Sie erwähnen, dass sinusförmige Stimulationspulse von 20 Hz Bipolarzellen in blinder ex-vivo Retina effektiver stimulieren als Rechteckpulse gleicher Frequenz.
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Twyford und Fried, "The retinal response to sinusoidal electrical stimulation ", IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering, TNSRE-2014-00035.R2, diskutieren, dass in Retina-Implantaten und vielen andere neuronalen Implantaten rechteckige Pulsformen für die Stimulationssignale verwendet werden. Sie berichten über epiretinale Experimente an sehenden ex-vivo Retina mit sinusförmigen Stimulationsimpulsen von 5, 10, 25 und 100 Hz, die für jeweils 5 Sekunden kontinuierlich appliziert wurden, und zu messbaren Ergebnissen führten. Die Autoren kommen jedoch zu dem Ergebnis, dass die Anwendung von niederfrequenten sinusförmigen Stimulationssignalen in Retina-Prothesen nicht sinnvoll sein dürfte, da pharmakologische Experimente darauf hinweisen, dass die Stimulation über Photorezeptoren erfolgt, die bei einer blinden Retina ja gerade nicht mehr vorhanden sind.
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Die
US 2012/0083861 A1 beschreibt die Verwendung von niederfrequenten sinusförmigen Stimulationssignalen (LFSS), um selektiv Ganglienzellen zu stimulieren. Für die Anregungsfrequenzen werden Werte unterhalb von 100 Hz und unterhalb von 25 Hz, beispielhaft von 25 Hz und 5 Hz genannt. Bei den durchgeführten Experimenten wurde eine Stimulationselektrode epiretinal positioniert. Die Autoren diskutieren, dass durch die Verwendung von LFSS geringere Anforderungen an die Positionierung der Stimulationselektrode zu stellen sind. Sie sehen für die subretinale Anordnung daher weitere Vorteile. Die Autoren spekulieren ferner, dass durch entsprechende Auswahl der Frequenzen mittels LFSS bestimmte Untergruppen von Ganglienzellen oder Bipolarzellen selektiv aktiviert werden könnten.
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Generell werden also die Stimulationselektroden des elektrischen Retina-Implantats epi- oder subretinal in engen Kontakt mit dem zu stimulierenden Gewebe im Auge gebracht, um die Stimulationssignale abzugeben. Die Stimulationssignale sollten dabei so ausgewählt sein, dass dem Patienten ein möglichst flimmerfreies Sehen mit entsprechend hoher Zeitauflösung ermöglich wird, so dass er nicht nur quasi-statisch die Umgebung (Orientierungssehen) sondern auch sich schnell ändernde Umgebungseindrücke erfassen kann.
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Um die Nervenzellen in der Umgebung der Elektroden zu stimulieren, werden bei den bekannten Implantaten kurze (ca. 0,1 bis 10 Millisekunden lange) bisher in der Regel rechteckförmige elektrische Spannungs- oder Strompulse mit einer bestimmten Wiederholfrequenz (ca. 5 bis 100 Hz) an die Elektroden angelegt. Zwischen den einzelnen Stimulationsimpulsen entstehen so Ruhepausen von ca. 10 bis 200 Millisekunden. Vereinzelt wurden auch sinusförmige Stimulationsimpulse vorgeschlagen.
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Bei einer derartigen retinalen Stimulation wird jedoch ein „fading“ beobachtet, was bedeutet, dass die stimulierten Neuronen nicht durch jeden Puls gereizt werden. Dieses Problem versucht die eingangs erwähnte
WO 2007/128404 A1 durch die beschriebene Teilbildüberlagerung zu lösen, bei der jedes Teilbild, also jeder zugeordnete Bereich von Neuronen mit einer Widerholfrequenz von 5 Hz stimuliert wird.
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Damit ist bereits ein Orientierungssehen möglich, was für blinde Patienten ein großer Fortschritt ist. Angestrebt ist jedoch auch, dem Patienten die hochauflösende Erfassung von sich ggf. schnell ändernden Bildern, bspw. beim Laufen oder Fernsehsehen zu ermöglichen, was mit den aktuell eingesetzten Retina-implantaten noch nicht zufriedenstellend möglich ist.
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Bei den bekannten Implantaten werden zudem Spannungsamplituden größer 1 Volt angelegt, um die Neuronen zuverlässig zu stimulieren. Dieser Spannungswert kann zu Elektrodenschäden führen, da er sich außerhalb des sogenannten „Wasserfensters“ befindet, in welchem keine bzw. sehr geringe chemische Oberflächenreaktionen stattfinden. Spannungswerte von 1.6 Volt (bei monophasischer Stimulation) können auch zu Zellelektroporation führen, das heißt zu einer Schädigung der stimulierten Zellmembran.
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Ein weiteres Problem bei den bekannten Retina-Implantaten ist die Energieversorgung des Stimulationschips.
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Die Energie zur Erzeugung der elektrischen Stimulationssignale kann nämlich auch bei subretinalen Implantaten nicht aus dem einfallenden Nutzlicht selbst gewonnen werden, so dass zusätzlich Fremdenergie benötigt wird. Diese Fremdenergie wird dabei entweder aus zusätzlich in das Auge eingestrahltem nicht-sichtbarem Licht gewonnen, extern beispielsweise induktiv über eine Spule eingekoppelt, oder über ein in das Auge geführte Kabel geleitet.
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Das aus der
WO 2005/000395 A1 bekannte Implantat wird über eingestrahltes IR-Licht oder über induktiv eingekoppelte HF-Energie kabellos mit elektrischer Energie versorgt, wobei in dieser extern zugeführten Fremdenergie Informationen zur Steuerung des Implantates enthalten sein können.
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Da kabellose Retina-Implantate für Anwendungen am Menschen jedoch noch nicht mit einer zufriedenstellenden Qualität zur Verfügung stehen, werden zurzeit nicht nur epiretinale sondern auch subretinale Implantate verwendet, denen die erforderliche Fremdenergie über Kabel zugeführt wird.
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Die
WO 2007/121901 A1 beschreibt bspw. ein subretinales Retina-Implantat, bei dem die Fremdenergie und Steuersignale kabelgebunden zu dem in das Auge implantierten Stimulationschip geleitet werden. Das Kabel wird dabei an der Sklera des Auges angelegt und fixiert, um Kräfte auf das Implantat zu vermeiden.
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Da zum einen auf den Implantaten in der Regel integrierte Schaltkreise vorhanden sind, die mit Gleichspannung betrieben werden, und zum anderen auf den Implantaten selbst wenig Platz zur Verfügung steht, werden die meisten bekannten Implantate unmittelbar mit Gleichspannung versorgt. Bei einer Versorgung mit Wechselspannung würden die auf dem Implantat erforderlichen Gleichrichter insbesondere wegen der benötigten Glättungskondensatoren nämlich zu viel Platz beanspruchen bzw. sich in integrierten Schaltungen auch technisch nicht sinnvoll realisieren lassen.
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Die kabelgebundene Übertragung von Gleichspannung führt jedoch langfristig zu elektrolytischen Zersetzungsprozessen in dem die Kabel umgebenden Gewebe, so dass auch diese Art der Versorgung von Implantaten mit Fremdenergie nicht zufriedenstellend ist.
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Die
WO 2008/037362 A2 schlägt daher vor, das Implantat mit zumindest einer im Wesentlichen rechteckförmigen elektrischen Wechselspannung zu vorsorgen, die gegenüber der Gewebemasse im zeitlichen Mittel zumindest nahezu gleichspannungsfrei ist. Dabei kann die Potentiallage so gewählt werden, dass die Versorgungsspannung im zeitlichen Mittel zumindest nahezu gleichspannungsfrei ist. Auf diese Weise werden die störenden elektrolytischen Zersetzungsprozesse zumindest größtenteils vermieden.
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Trotz der oben beschriebenen, vielversprechenden Ansätze für die Lösung der wesentlichen technologischen Probleme im Zusammenhang mit epi- und vor allem subretinalen Retina-Implantaten, genügen die aktuell verfügbaren Retina-Implantate ggf. noch nicht allen Anforderungen für eine umfassende und zufriedenstellende Patientenversorgung.
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Es bleibt ferner noch zu untersuchen, ob der epi- bzw. subretinale Ansatz für alle Patienten geeignet ist, die an einer Sehbehinderung infolge Verlustes der natürlichen Photorezeptoren leiden, wie dies bei der Retinitis pigmentosa oder der altersbedingten Makuladegeneration der Fall ist.
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Eine weitere Anforderung an Retina-Implantate ist darin zu sehen, dass bei möglichst geringer angelegter Stimulationsstärke (Spannungs- oder Stromamplitude) eine robuste neuronale Aktivität ausgelöst wird. Unter robuster, zuverlässiger Stimulation versteht man die Eigenschaft des stimulierten neuronalen Gewebes bei jeder Präsentation des Stimulus eine elektrische Antwort zu generieren.
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Erklärtes Ziel aller elektrischen Implantate ist es weiterhin, die für die robuste Aktivierung der Zellen benötigte Spannung zu reduzieren. Dies kann z.B. durch die Verwendung von Materialien mit geringer Impedanz erreicht werden, wobei die Langzeitstabilität dieser Materialien noch überprüft werden muss.
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Vor diesem Hintergrund liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Retina-Implantat bereitzustellen, das diesen Beobachtungen Rechnung trägt und Nachteile aus dem Stand der Technik vermeidet bzw. verringert.
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Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, dass das eingangs erwähnten aktive Retina-Implantat zumindest einen Signalgenerator aufweist, der zumindest ein kontinuierliches sinusförmiges Stimulationssignal erzeugt, das zumindest einen einstellbaren Signalparameter umfasst, und dass der zumindest eine Signalgenerator elektrisch mit zumindest einer Stimulationselektrode in Verbindung steht, der er das Stimulationssignal zuleitet, wobei vorzugsweise der Signalparameter ausgewählt ist aus Frequenz, Amplitude, Phase, Offset und/oder Wellenform.
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Erfindungsgemäß erfolgt die Stimulation also mit einem Array von Stimulationselektroden, die mit sinusförmigen Signalen beaufschlagt werden. Diese stammen beispielsweise von zumindest einem kontinuierlich betriebenen Sinussignalgenerator. Amplitude, Frequenz, Offset oder Phasenbeziehung der an den einzelnen Stimulationselektroden anliegenden Sinussignale können für jede Stimulationselektrode oder für Gruppen von Stimulationselektroden individuell und zeitveränderlich eingestellt werden. Diese Signalparameter werden je nach Intensität des Lichtes, das auf die Retina einfällt und von Photodioden gemessen wird, eingestellt. Ein erhöhter Lichteinfall wird in eine erhöhte Stimulationsamplitude oder erhöhte Stimulationsfrequenz gewandelt. Eine Unterdrückung der Aktivität, wie sie bei Verdunkelung des Gesichtsfeldes eintritt, wird durch eine erniedrigte Stimulationsamplitude oder eine phasenverschobene Stimulation erreicht. Eine Verschiebung der Spannungsnulllinie, also ein Offset, kann ebenfalls verwendet werden, um einem erhöhten oder verringerten Lichteinfall Rechnung zu tragen.
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Der Stimulationsparameter des abgegebenen Stimulationssignals kann dabei das Ergebnis einer mathematischen Berechnung ist, wobei die Berechnung entweder analog oder digital erfolgt.
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Unter einem „sinusförmigen Stimulationssignal“ wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl ein den trigonometrischen Formeln folgendes „reines“ Sinussignal als auch ein stetiges, aus einem reinen Sinussignal z.B. mathematisch abgeleitetes Signal verstanden, das bezüglich Aspektverhältnis und/oder Zeitanteil der positiven und negativen Halbwelle und/oder Verhältnis zwischen den Steigungen der positiven und negativen Flanken asymmetrisch ist.
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Das auf benachbarte Stimulationselektroden abgegebenen Stimulationssignal kann eine einstellbare Phasenbeziehung haben, wobei die Kapazität der Stimulationselektroden zur Einstellung der Phase des Stimulationssignals beitragen kann.
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Nach Implantation und Inbetriebnahme eines Retina-Implantats wird die Stimulationsfrequenz der sinusförmigen Stimulationssignale individuell so angepasst, dass der Patient stabile Seheindrücke berichtet. Die verwendeten Stimulationselektroden können entweder metallbasiert sein oder auf einem kapazitiven Material beruhen. Bei Verwendung kapazitiver Elektroden ergibt sich durch sinusförmige Stimulation eine Phasenverschiebung.
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Erfindungsgemäß wird eine Reduzierung der für eine robuste Aktivierung der Zellen benötigte Spannung also nicht durch die Verwendung von bisher unerprobten Materialien mit geringer Impedanz erreicht, sondern durch ein neues Stimulationsprotokoll, das die Verwendung bereits etablierter Materialien erlaubt.
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Das neue Implantat weist zumindest einen Signalgenerator auf, der im einfachsten Fall einen Sinussignalgenerator mit bestimmten Signalparametern umfasst, die über externe Steuerparameter verändert werden können. Das Implantat kann aber auch mehrere Sinussignalgeneratoren oder einen komplexen Signalgenerator aufweisen, in dem Stromquellen, Digital-Analog-Wandler, Mikrocontroller etc. vorgesehen sind, um Stimulationssignale beliebiger Wellenform, Frequenz, Amplitude und Phasenbeziehung zu erzeugen.
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Die in den beiden nachstehend diskutierten Veröffentlichungen beschriebenen Systeme können bei entsprechender Anpassung zur Durchführung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
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Die
US 6,591,138 B1 beschreibt eine in das Gehirn eines Patienten implantierbare Kontrollvorrichtung, die die elektrische Aktivität des Gehirns messtechnisch erfasst und bei bestimmten Messsignalen über implantierte Elektroden sinusförmige Stimulationssignale in das Gehirn abgibt, die eine Grundfrequenz unterhalb von 10 Hz aufweisen. Die Stimulationssignale können hinsichtlich Frequenz, Phase, Wellenform, Zeitdauer und Amplitude von Elektrode zu Elektrode variieren. Auf diese Weise sollen unerwünschte neurologische Zustände verhindert oder beendet werden.
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Ghovanloo und Najafi, " A wireless implantable multichannel microstimulating sytem-on-a-chip with modular architecture", IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering, vol. 15, Nr. 3, September 2007, beschreiben ein u.a. als epiretinales Implantat gedachtes Mikrosystem, das an bis zu 64, in einer Weiterentwicklung an bis zu 2048 Stimulationspunkten mono- oder biphasische Stimulationspulse abgeben kann. Das Implantat ist monolithisch als ASIC aufgebaut und erlaubt die Erzeugung beliebiger Wellenformen für die Stimulationsimpulse sowie eine weitgehende Einstellung der Parameter der einzelnen Stimulationssignale.
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Die Stimulation mit einem Array von Stimulationselektroden, die individuell mit einem sinusförmigen Stimulationssignal beaufschlagt werden, ermöglicht eine Reduzierung der für eine stabile Stimulation benötigten Stimulationsspannung. Damit werden sowohl die Stimulationselektroden als auch das stimulierte Gewebe geschont.
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Ferner wird eine Erhöhung der Stimulationsfrequenz über die bisher optimalen Bereich von 5–7 Hz hinaus möglich. Das von Patienten beschriebene „fading“, also das Abklingen der stimulierten elektrischen Aktivität, wird durch Erhöhen der Stimulationsfrequenz auf wenigstens 10 Hz abgemildert oder vollkommen aufgehoben.
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Die Applikation von Stimulationssignalen mit unterschiedlicher Frequenz und Phasenbeziehung zueinander kann eine ortsspezifische Stimulation ermöglichen.
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Erfindungsgemäß erfolgt die Stimulation mit kleinen Strom- bzw. Spannungsamplituden, die maximale Spannungsamplitude jeder Halbwelle kann jetzt kleiner als 1 Volt sein, sie liegt vorzugsweise in einem Bereich von 50 mV bis 300 mV.
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Bei einer Spannungsamplitude von beispielsweise 100 mV je Halbwelle weist das Stimulationssignal also einen gesamten Spannungshub von 200 mV auf, der symmetrisch zu einer Nulllinie liegen kann, oder aber auch einen Offset aufweisen kann, wenn die Nulllinie verschoben wurde.
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Ferner ist eine kontinuierliche Stimulation mit einer Frequenz größer als 10 Hz, vorzugsweise im Bereich von von 10–100 Hz möglich.
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Bei dieser Stimulationsfrequenz tritt die gewünschte Stimulationswirkung dauerhaft bei jeder Wiederholung einer Stimulationssequenz auf. Bei subretinaler Stimulation ergibt sich somit kein Fading.
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Die Erfindung schafft ferner die Möglichkeit, komplexe raum-zeitliche Stimulationsmuster anzuwenden, um die physiologische Wirkung individuell zu maximieren.
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Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird auf diese Weise vollkommen gelöst.
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Dabei ist es bevorzugt, wenn der Signalparameter individuell für jede Stimulationselektrode einstellbar ist, wobei weiter vorzugsweise der Signalgenerator für jede Stimulationselektrode einen eigenen Sinussignalgenerator aufweist.
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In einer Weiterbildung ist es bevorzugt, wenn ein Bildempfänger vorgesehen ist, der einfallendes Umgebungslicht in elektrische Signale umwandelt, die dem zumindest einen Signalgenerator zugeleitet werden, um den zumindest einen Signalparameter zu beeinflussen.
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Diese elektrischen Signale enthalten damit ortsaufgelöst die erforderliche Bildinformation, mit denen der Signalgenerator dann so angesteuert wird, dass er ein Muster elektrischer Stimulationssignale mit für die einzelnen Stimulationselektroden entsprechend eingestellten Signalparametern abgibt, so dass die Stimulationssignale die Neuronen so stimulieren, dass der Patient das von dem Bildempfänger „empfangene“ Bild sehen kann.
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Dabei ist es bevorzugt, wenn der Bildempfänger ein Array von Bildzellen aufweist, jede Bildzelle einer Stimulationselektrode zugeordnet ist, und das von einer Bildzelle erzeugte elektrische Signal zur Einstellung der Signalparameter des Stimulationssignals verwendet wird, das der zugeordneten Stimulationselektrode zugeleitet wird.
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Jede Bildzelle beeinflusst so die Signalparameter des Stimulationssignals, das der zugeordneten Stimulationselektrode zuleitet wird.
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Der Bildempfänger kann dabei als externer Bildempfänger ausgebildet sein, der außerhalb des Auges angeordnet wird.
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Die extern aufgenommene und weiterverarbeitete Bildinformation wird dabei wie bei den bekannten epiretinalen Implantaten in Form von elektrischen Signalen über Kabel oder drahtlos auf das Implantat übertragen. Dort werden diese Signale ggf. weiterverarbeitet und dann als „internes Bild“ verwendet, um den oder die Signalgeneratoren so anzusteuern, dass die Signalparameter der Stimulationssignale so verändert werden, dass die Neuronen dann über die Stimulationselektroden so stimuliert werden, dass das gesehene Bild erkannt wird.
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Von den bekannten epiretinalen Implantaten können dabei die konstruktiven Details der externen Bildempfänger, der Verarbeitungselektronik sowie der „Datenübertragung“ in das Auge – ggf. mit entsprechender Anpassung – übernommen werden.
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Alternativ kann der Bildempfänger auch als implantierbarer Bildempfänger ausgebildet sein, der ebenfalls in das Auge implantiert wird.
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Mit dieser Alternative ist ein wesentlicher Vorteil verbunden.
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Bei einem außen am Auge angebrachten Bildempfänger kann nämlich die Augenbewegung nicht genutzt werden, die eine wichtige Funktion bei der Objektfindung erfüllt. Der Patient würde also trotz unterschiedlicher Augenstellungen immer dasselbe Bild sehen, solang er den Kopf stillhält. Das ist für ihn verwirrend und würde nach Erkenntnis der Erfinder den Nutzen des Implantates verringern. Es wurde zwar schon vorgeschlagen, bei außen angebrachten Bildempfängern eine sog. eye-tracking Steuerung zu verwenden, mit der die Augenbewegung erfasst und genutzt werden soll. Dieser Ansatz erweist sich jedoch als sehr aufwändig, wobei noch keine Erfahrungen vorliegen, ob dies mit hinreichender Genauigkeit möglich sein wird.
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Wenn jedoch auch der Bildempfänger in das Auge implantiert wird, kann der Patient die natürliche Augenbewegung und die Kopfbewegung in der üblichen Weise verwenden, um Bilder zu sehen und nach Objekten abzusuchen.
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Von den eingangs erwähnten subretinalen Implantaten können dabei die konstruktiven Details der implantierten Arrays von Photodioden, der Steuer- und Verarbeitungselektronik sowie der Energieübertragung in das Auge – ggf. mit entsprechender Anpassung – übernommen werden, weshalb die Offenbarung der eingangs erwähnten Schutzrechte hiermit durch Bezugnahme zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gemacht wird.
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Das neue Implantat kann also sub- oder epiretinal eingesetzt werden.
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Dabei ist es bevorzugt, wenn der Bildempfänger und der oder die Signalgeneratoren integriert in einem Chip angeordnet sind.
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Hier ist von Vorteil, dass der neue Chip sich einfacher implantieren lässt als ein Implantat aus zwei Chips bzw. Bauteilen.
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Allgemein ist es bevorzugt, wenn das Implantat eine Abschaltvorrichtung umfasst, die in Abhängigkeit von externen Steuersignalen zumindest den oder die Signalgeneratoren ein- und ausschaltet.
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Hier ist von Vorteil, dass auch bei kontinuierlichen Stimulationssignalen der Effekt des Schließens der Augenlider erreicht werden kann.
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Weitere Vorteile ergeben sich aus der Beschreibung und der beigefügten Zeichnung.
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Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
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Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung ist in der Zeichnung dargestellt und wird in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert. Es zeigen:
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1 eine schematische Darstellung eines ersten Ausführungsbeispiels des neuen Retina-Implantates in nicht maßstabsgetreuer Darstellung;
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2 eine schematische Darstellung eines zweiten Ausführungsbeispieles des neuen Retina-Implantates in nicht maßstabsgetreuer Darstellung;
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3 eine schematische Darstellung eines menschlichen Auges, in das das Retina-Implantat gemäß 2 eingesetzt ist, ebenfalls nicht maßstabgetreu;
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4 eine schematische Darstellung eines dritten Ausführungsbeispieles des neuen Retina-Implantates in nicht maßstabsgetreuer Darstellung;
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5 eine schematische Darstellung eines Signalgenerators, wie er in den Implantaten aus den 1 bis 4 eingesetzt wird, um die aus den empfangenen Bildsignalen sinusförmige Stimulationssignale mit entsprechenden Signalparametern zu erzeugen;
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6 eine für die Stimulationssignale verwendbare sinusförmige Signalform mit asymmetrischem Aspektverhältnis;
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7 eine weitere für die Stimulationssignale verwendbare sinusförmige Signalform mit asymmetrischen Steigungen; und
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8 eine zusammenfassende Darstellung der Ergebnisse einer 5-minütigen subretinalen Dauerstrichstimulation einer blinden ex-vivo Retina.
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In 1 ist schematisch ein erstes Ausführungsbeispiel eines aktiven Retina-Implantats 10 dargestellt, wobei die Abmaße nicht maßstabgetreu wiedergegeben sind.
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Das Retina-Implantat 10 ist über ein Kabel 11 mit einer Versorgungseinheit 12 und mit einem implantierbaren Bildempfänger 13 verbunden, auf dem ein Array 14 von Bildzellen 15 angeordnet ist, die bspw. als Photodioden ausgebildet sind. Auf dem Retina-Implantat 10 ist ein Array 16 von Stimulationselektroden 17 zur Abgabe von elektrischen Stimulationssignalen angeordnet.
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Die Versorgungseinheit 12 versorgt das Retina-Implantat 10 über das Kabel 11 mit elektrischer Energie und ggf. mit Steuersignalen, über die verschiedene Funktionen des Retina-Implantates beeinflusst oder eingestellt werden können.
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Der Bildempfänger 13 wandelt über seine Bildzellen 14 einfallendes Umgebungslicht in ortsaufgelöste elektrische Signale um, die zu dem Retina-Implantat 10 geleitet und dort – ggf. nach weiterer Verarbeitung – über die Stimulationselektroden 17 als elektrische Stimulationssignale an Zellen der Retina abgegeben werden, um diese zu stimulieren.
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Das Retina-Implantat 10 kann epi- oder subretinal eingesetzt werden.
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An dem Kabel 11 sind Befestigungslaschen 18 vorgesehen, mit denen das Kabel 11 an der Sklera des Auges der Person befestigt werden kann, der das Retina-Implantat 10 eingepflanzt wird. Auf diese Weise wird vermieden, dass Kräfte auf das Retina-Implantat 10 ausgeübt werden, die zu einer mechanischen Belastung und/oder Verlagerung des Retina-Implantates 10 führen könnten.
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Bei dem Retina-Implantat 10 aus 1 wird der Bildempfänger 13 außerhalb des Auges angeordnet, bspw. in einer Brille, die der Patient trägt. Das Retina Implantat 10 wird dann bspw. epiretinal implantiert, wobei die Übertragung von Energie, Steuersignalen und Bildinformationen auch drahtlos erfolgen kann, wie dies als solches aus verschiedenen Publikationen bekannt ist.
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In bevorzugten Ausführungsbeispielen ist der Bildempfänger 13 jedoch implantierbar ausgebildet, so dass er wie das Retina-Implantat 10 selbst in das Auge implantiert wird. Diese Anordnung ist in 2 gezeigt, wo der Bildempfänger 13 neben dem Retina-Implantat 10 angeordnet ist, mit dem er in dem gezeigten Ausführungsbeispiel über ein Kabel 19 verbunden ist.
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Da diesem subretinalen Implantat auch der Bildempfänger in das Auge implantiert wird, kann der Patient die natürliche Augenbewegung und die Kopfbewegung in der üblichen Weise verwenden, um Bilder zu sehen und nach Objekten abzusuchen.
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Von den eingangs erwähnten subretinalen Implantaten können die konstruktiven Details der implantierten Arrays von Photodioden, der Steuer- und Verarbeitungselektronik sowie der Energieübertragung in das Auge – ggf. mit entsprechender Anpassung – übernommen werden.
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Das Retina-Implantat 10 und der Bildempfänger 13 aus 2 sind dazu bestimmt, in ein menschliches Auge 20 implantiert zu werden, das in 3 sehr schematisch dargestellt ist. Der Einfachheit halber sind nur die Linse 21 sowie die Retina 22 gezeigt, in die das Implantat 10 und der Bildempfänger 13 eingepflanzt wurden.
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Retina-Implantat 10 und Bildempfänger 13 werden dabei vorzugsweise in den so genannten subretinalen Raum eingebracht, der sich zwischen dem Pigment-Epithel und der Fotorezeptorschicht bildet. Sofern die Fotorezeptorschicht degeneriert oder verloren ist, bildet sich der subretinale Raum zwischen dem Pigment-Epithel und der Schicht der Bipolar- und Horizontalzellen. Das Retina-Implantat 10 wird dabei so platziert, dass die in 2 gezeigten Stimulationselektroden 17 die elektrischen Stimulationssignale an Zellen in der Retina 22 abgeben können.
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Durch einen Pfeil 23 angedeutetes sichtbares Licht, dessen Strahlengang bei 24 zu sehen ist, wird über die Linse 21 auf den Bildempfänger 13 geleitet, wo das sichtbare Licht 23 in elektrische Signale umgewandelt wird, die zu dem Retina-Implantat 10 geleitet und dort in elektrische Stimulationssignale gewandelt werden.
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Retina-Implantat 10 und implantierbarer Bildempfänger 13 können dabei – wie in 2 gezeigt, nebeneinander angeordnet sein, wobei sie als getrennte Einheiten in bspw. unterschiedlicher Technologie ausgeführt sein können. Beide Implantate 10, 13 können aber auch neben- oder übereinander auf einer gemeinsamen Folie angeordnet oder in einen Mikrochip integriert sein.
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Das Array 14 von Bildzellen 15 ist in 3 als schwarze Fläche dargestellt.
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Die Stimulationselektroden 17 sind dabei in definierter geometrischer Anordnung vorgesehen und weisen zueinander einen Abstand von 50 µm auf, der in 2 mit a bezeichnet ist.
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Diese Anordnung kann matrixförmig mit Reihen und Spalten – wie in 1 und 2 angeordnet – oder strahlförmig sein, um unterschiedliche Muster erzeugen zu können, die für eine optimale Erkennung sorgen.
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In 3 ist noch zu erkennen, dass das Kabel 11 seitlich aus dem Auge herausgeführt und dort außen auf der Sklera mit den Befestigungslaschen 18 befestigt wird, bevor das Kabel weiter zu der externen Versorgungseinheit 12 führt.
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Die Versorgungseinheit
12 wird dann in nicht näher gezeigter Art und Weise außerhalb des Auges beispielsweise am Schädel des Patienten befestigt. Über die Versorgungseinheit
12 wird elektrische Energie zu dem Implantat
10 und dem Bildempfänger
13 gesandt, wobei gleichzeitig auch Steuersignale übermittelt werden können, die die Funktionsweise des Implantates so beeinflussen, wie dies beispielsweise in der eingangs erwähnten
WO 2005/000395 A1 beschrieben ist, deren Inhalt hiermit zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gemacht wird.
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Die Energieversorgung kann dabei über im Wesentlichen rechteckförmige elektrische Wechselspannungsspannungen erfolgen, die gegenüber der Gewebemasse im zeitlichen mittel nahezu gleichspannungsfrei sind, wie dies in der eingangs erwähnten
WO 2008/037362 beschrieben ist, deren Inhalt hiermit ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gemacht wird
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Es sei noch erwähnt, dass die Abmaße insbesondere des Retina-Implantates 10, des Bildempfängers 13, der Befestigungslaschen 18 sowie der externen Versorgungseinheit 12 in den 1, 2 und 3 weder maßstäblich noch in richtiger Größenrelation zueinander dargestellt sind.
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Bildempfänger 13 und Retina-Implantat 10 können alternativ auch integriert in einem Chip 26 ausgebildet sein, wie dies in 4 schematisch gezeigt wird. Der Chip 26 lässt sich einfacher implantieren als ein Implantat aus zwei Chips bzw. Bauteilen. Ferner liegen dann der Ort der Aufnahme der Bildinformation (durch den Bildempfänger 13) und der Ort der Abgabe der elektrischen Stimulationssignale sehr dicht beieinander, so dass der Patient keine oder nahezu keine Prismenfehler wahrnimmt.
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Der Chip 26 weist einen Träger 27 auf, auf dem eine Eingangsstufe 28 zu erkennen, der über das Kabel 11 externe Fremdenergie und ggf. Steuersignale zugeführt werden. Die Eingangsstufe 28 ist mit einer Einheit 29 verbunden, die in diesem Falle eine Vielzahl von Bildzellen 15 aufweist, die einfallendes sichtbares Licht in elektrische Signale umwandelt, die dann über die neben den jeweiligen Bildzellen 15 angedeuteten Stimulationselektroden 17 als elektrische Anregungsmuster an Nervenzellen der Retina abgegeben werden.
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Die Verarbeitung der von den Bildzellen 15 erzeugten elektrischen Signale erfolgt in einem Signalgenerator 31, der sinusförmige Stimulationssignale mit individuellen Signalparametern für die verschiedenen Stimulationselektroden 17 erzeugt, die dann zurück zu den Stimulationselektroden 17 geführt werden.
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In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass die 4 lediglich eine schematische, den logischen Aufbau wiedergebende Darstellung des Chips 26 ist, die tatsächliche geometrische Anordnung der einzelnen Komponenten kann dazu führen, dass beispielsweise jede Bildzelle 15 in unmittelbarer Nachbarschaft einen Signalgenerator 31 aufweist.
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Der Chip 26 ist über eine bei 32 angedeutete externe Masse mit dem Gewebe verbunden, in das das Implantat eingebracht wird. Ferner ist noch eine interne elektrische Masse 33 angedeutet, die in dem gezeigten Ausführungsbeispiel nicht mit der externen Masse 32 verbunden ist.
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Alternativ zu der insoweit beschriebenen kabelgebundenen Energieversorgung kann der Chip
26 auch induktiv über eine externe Sendespule mit HF-Energie versorgt werden, die von einer Empfangsspule in/an dem Auge empfangen und dann gleichgerichtet wird, um den Chip
26 mit der erforderlichen Gleichspannung zu versorgen, wie dies z.B. in der
WO 2009/090047A1 beschrieben ist.
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Der Chip kann auch über Infrarotstrahlung mit Energie versorgt werden, wie dies ausführlich in der
WO 2004/067088 A1 beschrieben ist, deren Inhalt hiermit ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gemacht wird.
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5 zeigt beispielhaft einen Signalgenerator 31, dem gegenüber sehr schematisch eine Retina 22 und daran anschließend neuronales Gewebe 33 angedeutet ist, das über Nervenbahnen 34 mit dem nicht gezeigten visuellen Cortex verbunden ist. Bei intakter Retina 22 wird einfallendes Licht 23 von der Retina 22 in elektrische Signale gewandelt und an Zellen des neuronalen Gewebes 33 abgegeben, das die elektrischen Signale dann über die Nervenbahnen 34 zu dem visuellen Cortex weiterleitet.
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Die Aufgabe der bei den hier in Rede stehenden Patienten nicht oder nicht mehr voll funktionsfähigen Retina 22 übernimmt das erfindungsgemäße Retina-Implantat 10.
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Der Signalgenerator 31 weist für jede Stimulationselektrode 17 einen Sinussignalgenerator 35 auf, der ein sinusförmiges Stimulationssignal mit einstellbaren Signalparametern erzeugt.
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Jedem Sinussignalgenerator 35 ist eine Einstellvorrichtung 36 zugeordnet, der über Leitungen 37 die von den Bildzellen 15 abgegebenen elektrischen Signale zugeleitet werden, die das gesehene Bild repräsentieren.
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Die elektrischen Signale der Bildzellen 15 beeinflussen Frequenz, Amplitude, relative (bezogen auf Stimulationssignale für benachbarte Stimulationselektroden) Phase und/oder relativen (wieder bezogen auf Stimulationssignale für benachbarte Stimulationselektroden) Offset des jeweils erzeugten Stimulationssignals, das dann über Leitungen 38 zu den Stimulationselektroden 17 geleitet wird.
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Der Signalgenerator 31 kann in Abhängigkeit von den individuellen, durch die elektrischen Signale auf den Leitungen 37 bestimmten Signalparametern, die Stimulationssignale auch mit Hilfe von Stromquellen, Analog-Digital-Wandlern, Mikroprozessoren etc. erzeugen.
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Die Leitungen 37, 38 sind auch in 4 gezeigt, wo durch Doppelstriche angedeutet ist, dass jeweils mehrere Leitungen 37 und 38 vorgesehen sind.
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Der Patient kann das Retina-Implantat 10 beispielsweise über Steuersignale auf dem Kabel 11 aktiv ein- und ausschalten, um in Ruhephasen oder während der Nachtruhe so einen Effekt (Dunkelzustand) wie beim Schließen der Augenlider zu erhalten. Durch die kontinuierliche Abgabe von sinusförmigen Stimulationssignalen an die Stimulationselektroden 17 erhält der Patient ansonsten ggf. ein dauerhaftes „Grundbild“ vermittelt, das auch beim Schließen der Augenlider nicht verschwindet.
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Die hierzu vorgesehene Abschaltvorrichtung 39 ist in 4 durch ein Rechteck in der Eingangsstufe 28 angedeutet. Die Abschaltfunktion kann als Hardwarebaustein oder als Softwarebaustein realisiert sein.
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Im Einsatz können die Frequenzen der Stimulationssignale, die einzelnen Stimulationselektroden 17 oder Gruppen von Stimulationselektroden 17 zugeleitet werden, individuell so eingestellt werden, dass der Patient einen über das gesamte stimulierte Bild gleichmäßigen Seheindruck wahrnimmt.
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Durch diese individuelle Frequenzeinstellung kann nach Erkenntnissen der Erfinder den physiologisch unterschiedlichen Gegebenheiten der einzelnen Patienten Rechnung getragen werden, so dass alle Stimulationselektroden 17 ihre Stimulationssignale an die jeweils zugeordneten Zellen des neuronalen Gewebes 33 abgeben.
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Ohne hierauf festgelegt zu werden, ist eine gegenwärtig für diesen Effekt verfolgte Erklärung die, dass durch eine Veränderung der Sinusfrequenz des Stimulationssignales die durch das Stimulationssignal angesprochenen Zellen des neuronalen Gewebes 33 ausgewählt werden können.
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Statt rein trigonometrischer Sinussignale können auch von der reinen Sinusform abweichende Stimulationssignale verwendet werden, wie sie beispielhaft in den 6 und 7 gezeigt sind.
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6 zeigt ein einen Amplitudenhub 40 aufweisendes sinusförmiges Signal 41 mit asymmetrischem Aspektverhältnis, bei dem der anodische Anteil 42 eine andere, hier größere Amplitude aufweist als der kathodische Anteil 43.
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Damit wird der Erkenntnis Rechnung getragen, dass bei epi- und subretinaler Stimulation anodische Signalkomponenten eine andere Stimulationsschwelle aufweisen können als kathodische Signalkomponenten.
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Ohne den Amplitudenhub 40 vergrößern zu müssen, kann so eine effektivere Stimulation erfolgen.
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7 zeigt ein sinusförmiges Signal 44 mit asymmetrischen Steigungen, bei dem die fallende Flanke 45 eine andere, hier größere Steigung aufweist als die ansteigende Flanke 46.
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Damit wird der Erkenntnis Rechnung getragen, dass bei epi- und subretinaler Stimulation die stimulierte Aktivität – ggf. in Abhängigkeit von der Stimulationsfrequenz – vorrangig mit einer der beiden Flanken assoziiert ist.
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Bezüglich Aspektverhältnis und/oder Flankensteigung asymmetrische sinusförmige Signale lassen sich durch einfache mathematische Operationen aus rein trigonometrischen Sinussignalen generieren.
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Messungen der Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben ergeben, dass blinde Retinas mit sinusförmigen elektrischen Spannungen über subretinal und über epiretinal positionierte Elektroden stimuliert werden können. Die Experimente umfassten die Aufnahme der Ganglienzellaktivität und die Aufzeichnung des während der Stimulation fließenden Gesamtstromes zur späteren Bestimmung der pro Stimulationsphase übertragenen Ladung. Zum Vergleich mit im klinischen Bereich verwendeten Stimulationsparametern wurden Retinas mit biphasischen Stimulationspulsen gleicher Dauer sowie mit kurzen, pulsförmigen anodischen Stimulationspulsen gleicher Frequenz angeregt.
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Als Modellsystem diente Retina einer blinden Mauslinie (rd1, 8 Wochen alt, Bezug: Charles River), die in subretinaler oder in epiretinaler Konfiguration auf ein Mikroelektrodenarray (MEA) aufgebracht wurde. Während der Messungen wurde die Netzhaut mit begastem (Carbogen) Ames Medium (Sigma) perfundiert. Die Temperatur im Bad wurde auf 37°C gehalten.
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Es wurden zwei verschiedene MEA Typen mit Iridiumoxid Elektroden verwendet: (i) Standard MEAs mit 200µm Elektrodenabstand und 30µm Elektrodendurchmesser sowie (ii) HD-MEAs (Elektrodenabstand 30µm, Elektrodendurchmesser 10µm). Durch gleichzeitige Stimulation mit 8 Elektroden wurde ein Elektrodenfeld von entweder 430 µm × 430 µm oder von 70 µm × 70 µm stimuliert. Das Elektrodenmaterial war Iridiumoxid. Alle verwendeten Stimulationsspannungen wurden von einem STG 2004 (Multi Channel Systems MCS GmbH) erzeugt. Bei der Sinusanregung wurde ein Spannungsteiler zwischen STG 2004 und den MEA Adapter geschalten, um eine möglichst hohe Auflösung zu erreichen. Als Gegenelektrode wurde eine externe Ag/AgCl im Bad positioniert.
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Die durch Elektrostimulation ausgelösten Zellantworten wurden für subretinale Stimulation mit Hilfe eines flexiblen Mikroelektrodenarrays (Flex MEA) gemessen. Der Stimulationsstrom wurde über einen Widerstand (10 Ohm) bestimmt, der zwischen Ag/AgCl Elektrode und Systemmasse lag.
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Sinusförmige Stimulationssignale mit Frequenzen von 10 und 25 Hz wurden bei Signalamplituden von 15, 50, 100, 150 und 200 mV getestet. Für beide Frequenzen war eine Stimulation der Retina mit Amplituden von 200 mV messbar.
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Danach wurde abgeschätzt, wie stabil die stimulierte Aktivität über der Zeitdauer der Stimulation von 5 Minuten ist, ob also die durch die ersten Pulse ausgelöste Aktivität vergleichbar mit der durch die letzten Pulse ausgelösten Aktivität ist. Werden die ersten 18 und die letzten 18 Sekunden der 5-minütigen Stimulation mit 200 mV Amplitude und 25 Hz verglichen, so ist kein Unterschied in der stimulierten Aktivität zu erkennen, d.h. es tritt hier kein fading auf, wie es z.B. für pulsförmige Stimulation berichtet wurde.
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Aus den erzielten Ergebnissen konnte geschlossen werden, dass sinusförmige Dauerstimulation stabile Antworten generiert, bei denen in 70% (und oft 100%) der Stimulationszyklen mindestens ein retinales Aktionspotenzial über 5 Minuten generiert.
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Im Vergleich zu Anregungen mit rechteckförmigen Stimulationspulsen gleicher Frequenz ergab sich, dass die sinusförmige Stimulation bei 200 mV Anregungsamplitude eine deutlich höhere Aktivität in den stimulierten Ganglienzellen erregte.
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Es konnte damit gezeigt werden, dass mit subretinal applizierten sinusförmigen Spannungen der Amplitude 200 mV die blinde Retina zuverlässig stimuliert werden kann. Im Mittel tritt bei einer Stimulationsfrequenz von 10 Hz (25Hz) bei 80% (70%) aller Stimuli mindestens 1 Aktionspotenzial / Spike in der gemessenen Zelle auf.
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Die Stabilität der induzierten Antwort ist hierbei höher als im Fall biphasischer Rechteckstimuli oder nach anodischen, kurzen Pulsen. Mit sinusförmigen Spannungen können pro Stimulation mehr Aktionspotenziale ausgelöst werden als über die Kontrollstimuli.
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Weitere Experimente ergaben, dass auch nach 60 minütiger Stimulation sowohl im epiretinalen als auch im subretinalen Ansatz kein Nachlassen der gemessenen Stimulationsantwort erfolgte.
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Ferner konnte gezeigt werden, dass sich Änderungen der Stimulationsfrequenz und der Stimulationsamplitude unmittelbar in der Stimulationsantwort widerspiegeln.
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In 8 sind beispielhaft die Ergebnisse einer 5-minütigen subretinalen Dauerstrichstimulation einer blinden ex-vivo Retina dargestellt. Jeder Strich in der oberen Abbildung entspricht einem gemessenen Aktionspotential. Gezeigt sind die Messergebnisse für die ersten und die letzten zwanzig Sinuskurven.
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In der unteren Abbildung ist der Zeitverlauf des Anregungssignals gezeigt, das hier ein reiner Sinus mit einer Frequenz von 25 Hz und einem Gesamthub von 400 mV war.
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Der 8 ist um einen zu entnehmen, das die Stimulation robust ist, auch nach 5minütiger kontinuierlicher Stimulation werden die Aktionspotentiale noch reproduzierbar angeregt, ein fading ist nicht zu erkennen.
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Ferner ist in 8 zu erkennen, dass hier die Aktionspotentiale überwiegend in dem anodischen Stimulationsanteil ausgelöst werden. Diesem Ergebnis kann z.B. dadurch Rechnung getragen werden, dass die Wellenform der Stimulationssignale asymmetrisch ausgelegt wird, beispielsweise mit kürzerem kathodischem Anteil und/oder steilerer negativer Flanke.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- WO 2005/000395 A1 [0002, 0005, 0032, 0110]
- EP 0460320 A2 [0005]
- WO 2005/000395 [0011]
- WO 2007/128404 A1 [0014, 0016, 0027]
- US 2012/0083861 A1 [0024]
- WO 2007/121901 A1 [0034]
- WO 2008/037362 A2 [0037]
- US 6591138 B1 [0052]
- WO 2008/037362 [0111]
- WO 2009/090047 A1 [0118]
- WO 2004/067088 A1 [0119]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Humayun et al., "Pattern Electrical Stimulation of the Human Retina", Vision Research 39 (1999) 2569–2576 [0012]
- Jensen und Rizzo, "Responses of ganglion cells to repetitive electrical stimulation of the retina", Journal Neural Eng 4 (2007), S1–S6 [0013]
- Fried, "Temporal properties of network-mediated responses to repetitive stimuli are dependetn upon retinal ganglion cell type ", Journal Neural Eng 13 (2016), 1–12 [0021]
- Weitz et al., "Improving the spatial resolution of epiretinal implants by inceasing stimulus pulse duration", Science Translational Medicine 7 (318), 318ra203, 16. Dezember 2015 [0022]
- Twyford und Fried, "The retinal response to sinusoidal electrical stimulation ", IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering, TNSRE-2014-00035.R2 [0023]
- Ghovanloo und Najafi, " A wireless implantable multichannel microstimulating sytem-on-a-chip with modular architecture", IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering, vol. 15, Nr. 3, September 2007 [0053]