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DE102014012546A1 - Antimykobakteriell wirksame Substanzen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Antimykobakteriell wirksame Substanzen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung Download PDF

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DE102014012546A1
DE102014012546A1 DE102014012546.7A DE102014012546A DE102014012546A1 DE 102014012546 A1 DE102014012546 A1 DE 102014012546A1 DE 102014012546 A DE102014012546 A DE 102014012546A DE 102014012546 A1 DE102014012546 A1 DE 102014012546A1
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antimycobacterially
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nitro
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Ines Rudolph
Peter Imming
Adrian Richter
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Martin Luther Universitaet Halle Wittenberg
Original Assignee
Martin Luther Universitaet Halle Wittenberg
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Abstract

Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Derivaten des 8-Nitro-6-trifluormethyl-1,3-benzothiazin-4-ons, gekennzeichnet dadurch, dass als Substituenten in Position 2 der allgemeinen StrukturformelAmine wie Piperidine, Morpholine, Thiomorpholine, Tetrahydroisochinoline und Spiroverbindungen, eingesetzt werden, die ihrerseits als Substituenten kurze Alkylketten und Carbonylgruppen aufweisen können.

Description

  • Tuberkulose ist die weltweit am weitesten verbreitete bakterielle Infektionskrankheit, die durch verschiedene Arten von Mykobakterien verursacht wird. Sie führt die weltweite Statistik der tödlichen Infektionskrankheiten an. Der wichtigste Erreger der Tuberkulose ist das Mycobacterium tuberculosis. Nach einer Infektion, typischerweise wird über Tröpfcheninfektion vor allem die Lunge befallen, infiltrieren die Erreger die humanen Makrophagen und überdauern in diesen in einer Art Ruhezustand mit nur minimalster Stoffwechselaktivität. Dieser Zustand der Dormanz der Bakterien in den sog. tuberkulösen Granulomen, sowie die generell sehr langsame Teilungsrate des Mycobacterium tuberculosis erschweren die antibiotische Therapie. Bei gesicherter Tuberkulose bzw. hochgradigem Tuberkuloseverdacht müssen daher alle Patienten mit einer Kombinationstherapie aus mehreren speziell gegen Mycobaterium tuberculosis wirksamen Antibiotika behandelt werden. Die Behandlungsdauer erstreckt sich wegen der Notwendigkeit der kompletten Abtötung auch dormanter Bakterien (Sterilisation) über einen ausreichend langen Zeitraum, mindestens 6 Monate bei unkomplizierter nicht-resistenter TB. Die lange Behandlungsdauer mit Antibiotika erhöht die Gefahr der Resistenzbildung. Seit ca. 40 Jahren sind nur vereinzelt neue Medikamente zur Behandlung der Tuberkulose zugelassen worden. Daher besteht hier ein sehr hoher Bedarf an der Entwicklung neuer hochwirksamer und hochselektiver Substanzen gegen Mycobacterium tuberculosis und andere Mykobakterien-Arten, insbesondere im Hinblick auf die immer häufiger auftretenden multidrug-resistenten Keime und extremly drug-resistenter Keime (MDR und XDR). Zur Behandlung einer multiresistenten Tuberkulose ist eine zeitgleiche Einnahme mehrerer Medikamente über einen Zeitraum von mindestens 21 Monaten erforderlich.
  • Bekannt sind Vertreter der Stoffgruppe der Benzothiazinone (BTZ), welche erstmals im Jahr 2009 publiziert wurden1 und zum Patent angemeldet wurden2–6. Es hat sich Rahmen der Prüfung der publizierten Benzothiazinone auf ihre antimikrobielle Wirksamkeit gezeigt, dass das BTZ043 der aussichtsreichste Kandidat im Hinblick auf ein neues Antituberkulotikum ist. Es befindet sich derzeit in der präklinischen Entwicklung.. Weitere sogenannte back-up Vertreter der BTZ in Entwicklungspipeline wären sinnvoll, falls das BTZ043 nicht weiter verfolgt werden kann. Als Nachteil erweisen sich zudem Probleme bei der Stabilität der genannten Benzothiazinone.
  • Es stellte sich somit die Aufgabe, neue, hochwirksame und hochselektive Benzothiazinone und strukturverwandte Derivate herzustellen, welche gegen Multidrug-resistente Keime wirksam sind und über eine hohe Stabilität verfügen, welche den Einsatz als Antibiotikum in der Tuberkulose-Therapie ermöglicht.
  • Erfindungsgemäß wurden folgende Derivate der Benzothiazinone synthetisiert. Desweiteren wurden die im Folgenden genannten den Benzothiazinonen strukturell sehr ähnlichen Benzoxazinon- und Dihydrochinazolin-Derivate synthetisiert:
  • 1. BTZ-Derivate der Grundstruktur 2-Amino-8-nitro-6-trifluormethyl-1,3-benzothiazin-4-on der Strukturformel:
  • Verbindung 1
    Figure DE102014012546A1_0003
  • Verbindung 2
    Figure DE102014012546A1_0004
  • Verbindung 3
    Figure DE102014012546A1_0005
  • Verbindung 4
    Figure DE102014012546A1_0006
  • Verbindung 5
    Figure DE102014012546A1_0007
  • Verbindung 6
    Figure DE102014012546A1_0008
  • Verbindung 7
    Figure DE102014012546A1_0009
  • Verbindung 8
    Figure DE102014012546A1_0010
  • Verbindung 9
    Figure DE102014012546A1_0011
  • Verbindung 61
    Figure DE102014012546A1_0012
  • Verbindung 62
    Figure DE102014012546A1_0013
  • Verbindung 63
    Figure DE102014012546A1_0014
  • Verbindung 64
    Figure DE102014012546A1_0015
  • Verbindung 65
    Figure DE102014012546A1_0016
  • Verbindung 66
    Figure DE102014012546A1_0017
  • Verbindung 67
    Figure DE102014012546A1_0018
  • Verbindung 73
    Figure DE102014012546A1_0019
  • Verbindung 74
    Figure DE102014012546A1_0020
  • Verbindung 75
    Figure DE102014012546A1_0021
  • Verbindung 76
    Figure DE102014012546A1_0022
  • Verbindung 77
    Figure DE102014012546A1_0023
  • Verbindung 78
    Figure DE102014012546A1_0024
  • Verbindung 79
    Figure DE102014012546A1_0025
  • Verbindung 80
    Figure DE102014012546A1_0026
  • Verbindung 81
    Figure DE102014012546A1_0027
  • Verbindung 82
    Figure DE102014012546A1_0028
  • Verbindung 83
    Figure DE102014012546A1_0029
  • Verbindung 84
    Figure DE102014012546A1_0030
  • Verbindung 85
    Figure DE102014012546A1_0031
  • Verbindung 86
    Figure DE102014012546A1_0032
  • Verbindung 87
    Figure DE102014012546A1_0033
  • Verbindung 88
    Figure DE102014012546A1_0034
  • Verbindung 89
    Figure DE102014012546A1_0035
  • Verbindung 90
    Figure DE102014012546A1_0036
  • Verbindung 91
    Figure DE102014012546A1_0037
  • Verbindung 92
    Figure DE102014012546A1_0038
  • Verbindung 93
    Figure DE102014012546A1_0039
  • Verbindung 94
    Figure DE102014012546A1_0040
  • Verbindung 95
    Figure DE102014012546A1_0041
  • Verbindung 96
    Figure DE102014012546A1_0042
  • 2. BTZ-Derivate der Grundstruktur 2-Amino-8-nitro-1,3-benzothiazin-4-on mit unterschiedlichen Substituenten an Positionen 6 und 7 der Strukturformel:
  • Verbindung 10
    Figure DE102014012546A1_0043
  • Verbindung 11
    Figure DE102014012546A1_0044
  • Verbindung 12
    Figure DE102014012546A1_0045
  • Verbindung 13
    Figure DE102014012546A1_0046
  • Verbindung 14
    Figure DE102014012546A1_0047
  • Verbindung 15
    Figure DE102014012546A1_0048
  • Verbindung 16
    Figure DE102014012546A1_0049
  • Verbindung 17
    Figure DE102014012546A1_0050
  • Verbindung 18
    Figure DE102014012546A1_0051
  • Verbindung 19
    Figure DE102014012546A1_0052
  • Verbindung 20
    Figure DE102014012546A1_0053
  • Verbindung 21
    Figure DE102014012546A1_0054
  • Verbindung 22
    Figure DE102014012546A1_0055
  • Verbindung 23
    Figure DE102014012546A1_0056
  • Verbindung 24
    Figure DE102014012546A1_0057
  • Verbindung 25
    Figure DE102014012546A1_0058
  • Verbindung 26
    Figure DE102014012546A1_0059
  • Verbindung 27
    Figure DE102014012546A1_0060
  • Verbindung 28
    Figure DE102014012546A1_0061
  • Verbindung 29
    Figure DE102014012546A1_0062
  • 3. BTZ-Derivate der Grundstruktur 2-Aryl/Heteroaryl-8-nitro-1,3-benzothiazin-4-on der Strukturformel:
  • Verbindung 30
    Figure DE102014012546A1_0063
  • Verbindung 31
    Figure DE102014012546A1_0064
  • Verbindung 32
    Figure DE102014012546A1_0065
  • Verbindung 33
    Figure DE102014012546A1_0066
  • Verbindung 34
    Figure DE102014012546A1_0067
  • Verbindung 35
    Figure DE102014012546A1_0068
  • Verbindung 36
    Figure DE102014012546A1_0069
  • Verbindung 37
    Figure DE102014012546A1_0070
  • Verbindung 38
    Figure DE102014012546A1_0071
  • 4. BTZ-Derivate der Grundstruktur 13-Nitro-2-thia-4,7-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-1(13),3,9,11-tetraen-8-on der Strukturformel:
  • Verbindung 39
    Figure DE102014012546A1_0072
  • Verbindung 40
    Figure DE102014012546A1_0073
  • Verbindung 41
    Figure DE102014012546A1_0074
  • Verbindung 42
    Figure DE102014012546A1_0075
  • Verbindung 43
    Figure DE102014012546A1_0076
  • Verbindung 44
    Figure DE102014012546A1_0077
  • Verbindung 45
    Figure DE102014012546A1_0078
  • Verbindung 46
    Figure DE102014012546A1_0079
  • Verbindung 47
    Figure DE102014012546A1_0080
  • 5. Thiochromenon-Derivat der Strukturformel
  • Verbindung 48
    Figure DE102014012546A1_0081
  • Verbindung 68
    Figure DE102014012546A1_0082
  • Verbindung 69
    Figure DE102014012546A1_0083
  • Verbindung 70
    Figure DE102014012546A1_0084
  • Verbindung 71
    Figure DE102014012546A1_0085
  • Verbindung 72
    Figure DE102014012546A1_0086
  • 6. BOZ-Derivate der Grundstruktur 2-Amino-8-nitro-6-(trifluormethyl)-1,3-benzoxazin-4-on der Strukturformel
  • Verbindung 49
    Figure DE102014012546A1_0087
  • Verbindung 50
    Figure DE102014012546A1_0088
  • Verbindung 51
    Figure DE102014012546A1_0089
  • Verbindung 52
    Figure DE102014012546A1_0090
  • Verbindung 53
    Figure DE102014012546A1_0091
  • Verbindung 54
    Figure DE102014012546A1_0092
  • Verbindung 55
    Figure DE102014012546A1_0093
  • Verbindung 56
    Figure DE102014012546A1_0094
  • Verbindung 57
    Figure DE102014012546A1_0095
  • Verbindung 58
    Figure DE102014012546A1_0096
  • Verbindung 59
    Figure DE102014012546A1_0097
  • Verbindung 60
    Figure DE102014012546A1_0098
  • Verbindung 97
    Figure DE102014012546A1_0099
  • Verbindung 98
    Figure DE102014012546A1_0100
  • Verbindung 99
    Figure DE102014012546A1_0101
  • Verbindung 100
    Figure DE102014012546A1_0102
  • 7. -Derivate der Grundstruktur 2-Amino-8-nitro-6-(trifluormethyl)-1,4-dihydrochinazolin-4-on der Strukturformel
  • Verbindung 101
    Figure DE102014012546A1_0103
  • Verbindung 102
    Figure DE102014012546A1_0104
  • Verbindung 103
    Figure DE102014012546A1_0105
  • Verbindung 104
    Figure DE102014012546A1_0106
  • Verbindung 105
    Figure DE102014012546A1_0107
  • Verbindung 106
    Figure DE102014012546A1_0108
  • Verbindung 107
    Figure DE102014012546A1_0109
  • Verbindung 108
    Figure DE102014012546A1_0110
  • Verbindung 109
    Figure DE102014012546A1_0111
  • Verbindung 110
    Figure DE102014012546A1_0112
  • Verbindung 111
    Figure DE102014012546A1_0113
  • Verbindung 112
    Figure DE102014012546A1_0114
  • Verbindung 113
    Figure DE102014012546A1_0115
  • Verbindung 114
    Figure DE102014012546A1_0116
  • Überraschenderweise zeigten einige dieser Verbindungen eine sehr gute Aktivität gegen Mycobacterium vaccae, ein dem Mycobacterium tuberculosis sehr ähnliches jedoch nicht pathogenes Mykobakterium. Die Minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) gegen M. vaccae betrugen teilweise weniger als 0,005 μM, was vergleichbar mit der Aktivität des BTZ043 gegen M. vaccae ist.
  • Ausführungsbeispiele
  • Das beschriebene Benzothiazinon-Grundgerüst kann nach verschiedenen Synthesewegen hergestellt werden2,3,5,7.
  • Ein erfindungsgemäßer Syntheseweg ermöglicht es, die entsprechenden an Position 2 mit verschiedenen Aminen substituierten Benzothiazinone ausgehend von substituierten 2-Chlorbenzoesäure-Derivaten durch Umsetzung mit Thioharnstoffderivaten in einer 1-Stufen-Synthese herzustellen. Dies erspart Syntheseschritte und führt zu insgesamt höheren Ausbeuten. Die substituierten Thioharnstoff-Derivate wurden in Anlehnung zu beschriebenen Synthesen8,9,19,20 hergestellt. Wegen der hohen Ausbeuten und guten Reproduzierbarkeit erwies sich die Methode zur Herstellung von Thioharnstoffderivaten nach Collins et al. 19 als besonders geeignet. Alle genannten Methoden eignen sich auch zur Herstellung der aufgeführten, an Position 2 mit Aminen substituierten BTZ-Derivate und auch zur Herstellung der bereits beschriebenen BTZs BTZ0432,21 bzw. PBTZ1696.
  • Für die Synthese der an Position 2 mit substituierten Aromaten bzw. Heteroaromaten substituierten Benzothiazinonderivate und die 13-Nitro-2-thia-4,7-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-1(13),3,9,11-tetraen-8-on-Derivate eignen sich die Synthesemethoden nach Nosova et al. und Lipunova et al. 10,11. Das Pyridyl-2-carbothiamid12 und Imidazolidin-2-thion13 wurden nach bekannten Methoden hergestellt.
  • Die Gewinnung der 7- bzw. 12-Amino-substituierten BTZ Derivate erfolgte ausgehend von den entsprechenden 7- bzw. 12-Chloro-Verbindung durch nucleophile Substitution am Aromat mit Überschuss des entsprechenden Amins, einer Hilfsbase, zum Beispiel Diisopropylethylamin in geeigneten dipolar aprotischen Lösungsmitteln, zum Beispiel DMF oder DMSO bei Temperaturen zwischen 0–140°C.
  • Der erfindungsgemäße Syntheseweg eignet sich ebenfalls zur Synthese der Benzoxazin-Derivate. Hierbei werden beispielsweise entsprechende 2-Chlorbenzoesäurederivate d mit entsprechend substituierten Harnstoff-Derivaten umgesetzt. Die unsymmetrisch substituierten Harnstoffe wurden analog zu bekannten Methoden hergestellt14.
  • Der erfindungsgemäße Syntheseweg eignet sich ebenfalls zur Synthese der Dihydrochinazolin-Derivate. Hierbei werden beispielsweise entsprechende 2-Chlorbenzoesäurederivate mit entsprechend substituierten Guanidin-Derivaten umgesetzt.
  • Die substituierten 2-Chlorbenzoesäure-Derivate können analog zu Standardmethoden wie Welch et al. 15 und Roy et al. 16 hergestellt werden.
  • Alle Lösungsmittel wurden vor Gebrauch frisch destilliert. Die Ausgangsmaterialien sind, soweit nicht anders gekennzeichnet, käuflich zu erwerben und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. In einigen Fällen wurden die Synthesen unter Wasserausschluss (Argonatmosphäre) durchgeführt.
  • Beispiel 1 (Verbindung 1)
  • 2-(Morpholin-4-yl)-8-nitro-6-(trifluormethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-on
  • 50 mg 2-Chloro-3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoesäure15 werden in Toluol gelöst, mit 27 μl Thionylchlorid versetzt und für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der erhaltene Rückstand in Toluol aufgenommen und langsam zu einer Lösung aus 34 mg Morpholin-4-carbothioamid8,9 in Toluol gegeben. Der Reaktionsansatz wird für 2 h bei 90°C gerührt und das Rohprodukt nach Abrotieren des Lösungsmittels per Säulenchromatographie gereinigt.
    Ausbeute: 22 mg (33%). Gelber Feststoff. Mr 361,3 g/mol. C13H10F3N3O4S.
    Schmelzpunkt 181–183°C. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, 1H, Ar-H, 4J = 2.1 Hz), 8.76 (d, 1H, Ar-H, 4J = 2.1 Hz), 4.01 (m, 4H, CH2-N-CH2), 3.82 (m, 4H, CH2-O-CH2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.3, 162.6, 143.9, 133.7, 133.5 (q, 3JC,F = 3.7 Hz), 129.9 (q, 2JC,F = 35.93 Hz), 126.8, 126.1 (q, 3JC,F = 3.7 Hz), 122.3 (q, 1JC,F = 272. 5 Hz), 66.3 (bs, 2 CH2), 46.7 (bs, 2 CH2). MS (EI) 361 (M). Elementaranalyse: ber.: C 43,22; H 2,79; N 11,63; S 8,87; gef.: C 43,72; H 2,69; N 11,57; S 8,66.
  • Beispiel 2 (Verbindung 2)
  • 8-Nitro-2-(piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-on
  • 50 mg 2-Chloro-3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoesäure15 werden in Toluol gelöst, mit 27 μl Thionylchlorid versetzt und für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der erhaltene Rückstand in Toluol aufgenommen und langsam zu einer Lösung aus Piperidin-1-carbothioamid8,9 in Toluol gegeben. Der Reaktionsansatz wird für 2 h bei 90°C gerührt und das Rohprodukt nach Abrotieren des Lösungsmittels per Säulenchromatographie gereinigt.
    Ausbeute: 57,8 mg (87%). Gelber Feststoff. Mr 359,3 g/mol. C14H12F3N3O3S.
    Schmelzpunkt 141–144°C. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, 1H, Ar-H, 4J = 2.2 Hz), 8.72 (d, 1H, Ar-H, 4J = 2.2 Hz), 3.95 (m, 4H, CH2-N-CH2), 1.75 (m, 6H, CH2-CH2-CH2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.5, 161.5, 144.0, 134.3, 133.3 (q, 3JC,F = 3.2 Hz), 129.5 (q, 2JC,F = 35.4 Hz), 126.8, 125.9 (q, 3JC,F = 3.7 Hz), 122.4 (q, 1JC,F = 273.0 Hz), 47.9 (bs, 2CH2), 25.9 (bs, 2CH2), 24.3. MS (EI) 359. Elementaranalyse: ber.: C 46,80; H 3,37; N 11,69; S 8,92; gef.: C 46,91; H 3,38; N 11,15; S 9,54.
  • Beispiel 3 (Verbindung 3)
  • 2-(2,6-Dimethylpiperidin-1-yl)-8-nitro-6-(trifluormethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-on
  • 250 mg 2-Chlor-3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoesäure15 werden in Toluol gelöst und nach Zugabe von 130 μl Thionylchlorid 2 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Unter Schutzgasatmosphäre werden 90 mg Kaliumthiocyanat in Aceton gelöst. Das oben erhaltenen 2-Chlor-3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid wird ebenfalls in Aceton gelöst und langsam zugetropft. Anschließend wird der Ansatz für 5 min auf 40°C erhitzt. 125 μl 2,6-Dimethylpiperidin werden in Aceton gelöst und langsam zugegeben, anschließend weitere 30 min gerührt und zum Schluss kurz aufgekocht. Nach Einrotieren des Lösungsmittel wird das Produkt mittels Säulenchromatographie gereinigt und anschließend aus Hexan umkristallisiert.
    Ausbeute: 52 mg (15%). Gelber Feststoff. Mr 387,4 g/mol. C16H16F3N3O3S.
    Schmelzpunkt 134–137°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, 1H, Ar-H, 4J = 2.2 Hz), 8.73 (d, 1H, Ar-H, 4J = 2.2 Hz), 5.48 (bs, 1H, N-CH-CH3), 4.61 (bs, 1H, N-CH-CH3), 1.95 (m, 1H, CH2-CH2-CH2), 1.78 (m, 4H, CH2-CH2-CH2), 1.65 (m, 1H, CH2-CH2-CH2), 1.42 (m, 6H, N-(CH-CH3)2). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.2, 161.9, 144.0, 134.7, 133.2 (q, 3JC,F = 3.5 Hz), 129.4 (q, 2JC,F = 35.4 Hz), 126.9, 125.8 (q, 3JC,F = 3.5 Hz), 122.4 (q, 1JC,F = 273.3 Hz), 50.0, 49.1, 30.5, 29.8, 20.5, 19.9, 14.1. MS (ESI) 388,20 (M+ + 1). Elementaranalyse: ber.: C 49,61; H 4,16; N 10,85; S 8,28; gef.: C 49,99; H 3,99; N 10,84; S 7,76.
  • Beispiel 4 (Verbindung 22)
  • 7-Chlor-2-(morpholin-4-yl)-8-nitro-6-(trifluormethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-on
  • 200 mg 2,4-Dichlor-3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoesäure15–17 werden in 50 ml Toluol gelöst, 95 μl Thionylchlorid zugegeben, der Ansatz unter Rückfluss für 2 h erhitzt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. 120 mg Morpholin-4-carbothioamid8,9 werden in 30 ml Toluol gelöst und solange erhitzt, bis sich eine klare Lösung ausbildet. Dazu werden nun das im ersten Schritt erhaltene 2,4-Dichlor-3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid, gelöst in Toluol langsam zugegeben. Anschließend wird der Reaktionsansatz weitere 12 h bei 70–90°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie gereinigt.
    Ausbeute: 156 mg (60%). Gelber Feststoff. Mr 395,7 g/mol. C13H9ClF3N3O4S.
    Schmelzpunkt 262–267°C. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H, Ar-H,), 3.95 (m, 4H, CH2-N-CH2), 3.82 (t, 4H, CH2-O-CH2, 3J = 4.272 Hz). MS (EI) 395. Elementaranalyse: ber.: C 39,45; H 2,29; N 10,62; S 8,10; gef.: C 39,78; H 2,15; N 10,64; S 7,68.
  • Beispiel 5 (Verbindung 25)
  • 2,7-Bis(morpholin-4-yl)-8-nitro-6-(trifluormethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-on
  • 74 mg 7-Chlor-2-(morpholin-4-yl)-8-nitro-6-(trifluormethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-on werden in 30 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 130 μl Morpholin und 30 μl Hünig Base wird der Ansatz 1–2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mittels Säulenchromatographie aufgereinigt.
    Ausbeute: 42 mg (49%). Gelber Feststoff. Mr 446,4 g/mol. C17H17F3N4O5S.
    Schmelzpunkt 249–251°C. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H, Ar-H), 3.94 (bs, 4H, (CH2) -N-(CH2)), 3.78 (m, 4H, CH2-O-CH2), 3.75 (m, 4H, CH2-O-CH2), 3.10 (m, 4H, (CH2)-N-(CH2)). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.5, 160.4, 146.7, 146.0, 132.2 (q, 3JC,F = 5.8 Hz), 131.0, 129.4 (q, 2JC,F = 31.2 Hz), 122.6 (q, 1JC,F = 274.0 Hz), 120.3, 66.9 (O-(CH2)2), 66.3 (O-(CH2)2), 51.5 (N-(CH2)2), 46.8 (N-(CH2)2). MS (EI) 446 (M). Elementaranalyse: ber.: C 45,74; H 3,84; N 12,55; S 7,18; gef.: C 45,67; H 3,86; N 11,83; S 7,21.
  • Beispiel 6 (Verbindung 30)
  • 8-Nitro-2-(pyridin-2-yl)-6-(trifluormethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-on
  • 538 mg 2-Chloro-3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoesäure15 werden in Toluol gelöst, mit 290 μl Thionylchlorid versetzt und für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der erhaltene Rückstand in Toluol aufgenommen und zu einer Lösung aus 138 mg Pyridin-2-carbothioamid12 in Toluol gegeben. Der Reaktionsansatz wird für 3 h unter Rückfluss erhitzt und das Rohprodukt nach Abrotieren des Lösungsmittels per Säulenchromatographie gereinigt.
    Ausbeute: 179 mg (51%). Gelber Feststoff. Mr 353,3 g/mol. C14H6F3N3O3S.
    Schmelzpunkt: 202–206°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, 1H, Ar-H, 4J = 2.1 Hz), 8.87 (d, 1H, Ar-H, 4J = 2.1 Hz), 8.80 (d, 1H, Het-Ar-H, 3J = 4.8 Hz), 8.52 (d, 1H, Het-Ar-H, 3J = 7.9 Hz), 7.94 (dt, 1H, Het-Ar-H, 3J = 7.9 Hz, 3J = 7.7 Hz, 4J = 1.7 Hz), 7.60 (ddd, 1H, Het-Ar-H, 3J = 7. 7 Hz, 3J = 4.8 Hz, 4J = 1.2 Hz). MS (EI) 353 (M). Elementaranalyse: ber.: C 47,60; H 1,71; N 11,89; S 9,08; gef.: C 47,52; H 1,47; N 11,51; S 9,23.
  • Beispiel 7 (Verbindung 34)
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-8-nitro-6-(trifluormethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-on
  • 200 mg 2-Chloro-3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoesäure15 werden in Toluol gelöst, mit 80 μl Thionylchlorid versetzt und für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der erhaltene Rückstand in Toluol aufgenommen und zu einer Lösung aus 93 mg 4-Methoxythiobenzamid in Toluol gegeben. Der Reaktionsansatz wird für 1 h unter Rückfluss erhitzt und das Rohprodukt nach Abrotieren des Lösungsmittels per Säulenchromatographie gereinigt.
    Ausbeute: 39 mg (14%). Hellgelber Feststoff. Mr 382,3 g/mol. C16H0F3N2O4S.
    Schmelzpunkt: 244–245°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, 1H, Ar-H, 4J = 1.6 Hz), 8.81 (d, 1H, Ar-H, 4J = 1.6 Hz), 8.24 (d, 2H, Ar-H, 3J = 9.0 Hz), 7.00 (d, 2H, Ar-H, 3J = 9.0 Hz), 3.87 (s, 3H, OCH3). MS (EI) 382 (M). Elementaranalyse: ber.: C 50,27; H 2,37; N 7,33; S 8,39; gef.: C 50,14; H 2,37; N 6,94; S 7,58.
  • Beispiel 8 (Verbindung 40)
  • 12-Chlor-13-nitro-11-(trifluormethyl)-2-thia-4,7-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-1(13),3,9,11-tetraen-8-on
  • 100 mg 2,4-Dichlor-3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoesäure15-17 werden in Toluol gelöst, 48 μl Thionylchlorid zugegeben, der Ansatz unter Rückfluss für 2 h erhitzt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der so erhaltenen Rückstand in Toluol gelöst, mit 60 μl Phosphoroxychlorid versetzt und unter Argonatmosphäre langsam zu einer Lösung aus 51 mg Imidazolidin-2-thion13 in Toluol gegeben. Der Reaktionsansatz wird weitere 2 h bei 90°C gerührt, anschließend mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie gereinigt.
    Ausbeute: 34 mg (30%). Hellgelber Feststoff. Mr 351,7 g/mol. C11H5ClF3N3O3S.
    Schmelzpunkt: 157–166°C. 1H NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 8.67 (s, 1H, Ar-H), 4.10 (m, 4H, CH2-CH2). MS (EI) 351 (M). Elementaranalyse: ber.: C 37,57; H 1,43; N 11,95; S 9,12; gef.: C 38,02; H 1,52; N 11,31; S 8,61.
  • Beispiel 9 (Verbindung 41)
  • 12-Chlor-11-fluor-13-nitro-2-thia-4,7-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-1(13),3,9,11-tetraen-8-on
  • 750 mg 2,4-Dichlor-5-fluor-4-nitrobenzoesäure werden in Toluol gelöst, mit 713 μl Thionylchlorid versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der so erhaltene Rückstand in Toluol gelöst und unter Argonatmosphäre zu einer Lösung aus 204 mg Imidazolidin-2-thion13 in Pyridin gegeben. Anschließend wird für 40 min auf 50°C erhitzt, der Ansatz auf Eiswasser gegossen und der Niederschlag abgetrennt. Der erhaltene Niederschlag wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und die organische Phase einrotiert. Das so erhaltenen Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie gereinigt.
    Ausbeute: 47 mg (8%). Hellgelber Feststoff. Mr 301,7 g/mol. C10H5ClFN3O3S.
    Schmelzpunkt: 135–137°C. 1H NMR (500 MHz, Aceton-d6) δ 7.71 (d, 1H, Ar-H, 3JH,F = 8.7 Hz), 4.34 (m, 2H, CH2), 3.82 (m, 2H, CH2). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 178.0, 162.9, 156.0 (d, 1JC,F = 252.2 Hz), 147.7, 138.4 (d, 3JC,F = 7.8 Hz), 118.4 (d, 2JC,F = 24.9), 118.2 (d, 3JC,F = 4.1 Hz), 113.8 (d, 2JC,F = 23.9 Hz), 46.2, 41.3. MS (EI) 301 (M).
  • Beispiel 10 (Verbindung 43)
  • 11-Fluor-12-(morpholin-4-yl)-13-nitro-2-thia-4,7-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-1(9),3,10,12-tetraen-8-on
  • 50 mg des Produkts aus Beispiel 9 werden in DMF gelöst. Nach Zugabe von 196 μl Morpholin wird der Ansatz 4,5 h gerührt, anschließend auf Eiswasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie gereinigt.
    Ausbeute: 24 mg (41%). Gelbe Nadeln. Mr 352,3 g/mol. C14H13FN4O4S.
    Schmelzpunkt: 202–203°C. 1H NMR (500 MHz, CD3OD + Aceton-d6) δ 8.06 (d, 1H, Ar-H, 3JH,F = 12.7 Hz), 4.03 (m, 2H, CH2), 3.97 (m, 2H, CH2), 3.71 (m, 4H, CH2-O-CH2), 3.16 (m, 4H, CH2-N-CH2). MS (EI) 352 (M). Elementaranalyse: ber.: C 47,72; H 3,72; N 15,90; S 9,10; gef.: C 47,46; H 3,71; N 15,22; S 9,07.
  • Beispiel 11 (Verbindung 49)
  • 2-(2,6-Dimethylpiperidin-1-yl)-8-nitro-6-(trifluormethyl)-4H-1,3-benzoxazin-4-on
  • 500 mg 2-Chlor-3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoesäure15 werden in Toluol gelöst und nach Zugabe von 261 μl Thionylchlorid 2 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Unter Schutzgasatmosphäre werden 150 mg Kaliumcyanat in Aceton gelöst. Das oben erhaltenen 2-Chlor-3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid wird ebenfalls in Aceton gelöst und langsam zugetropft. Anschließend wird der Ansatz für 5 min auf 40°C erhitzt. 250 μl 2,6-Dimethylpiperidin werden in Aceton gelöst und langsam zugegeben, anschließend weitere 30 min gerührt und zum Schluss kurz aufgekocht. Nach einrotieren des Lösungsmittel wird das Produkt mittels Säulenchromatographie gereinigt.
    Ausbeute: 44 mg (7%). Hellgelber Feststoff. Mr 371,3 g/mol. C16H16F3N3O4.
    Schmelzpunkt: 120–123°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, 1H, Ar-H, 4J = 2.2 Hz), 8.55 (d, 1H, Ar-H, 4J = 2.3 Hz), 4.97 (bs, 1H, N-CH-CH3), 4.80 (bs, 1H, N-CH-CH3), 1.89 (m, 1H, CH2-CH2-CH2), 1.75 (m, 4H, CH2-CH2-CH2), 1.60 (m, 1H, CH2-CH2-CH2), 1.39 (m, 6H, N-(CH-CH3)2). MS (EI) 371 (M). Elementaranalyse: ber.: C 51,75; H 4,34; N 11,32; gef.: C 51,78; H 4,08; N 11,11.
  • Beispiel 13 Verbindung (90)
  • 2-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one
  • 133 mg 2-Chloro-3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoesäure15 werden in Toluol gelöst, mit 65 μl Thionylchlorid versetzt und für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der erhaltene Rückstand in Toluol aufgenommen und langsam zu einer Lösung aus 100 mg 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbothioamide19 in Toluol gegeben. Der Reaktionsansatz wird für 1 h bei 110°C gerührt und das Rohprodukt nach Abrotieren des Lösungsmittels per Säulenchromatographie gereinigt.
    Ausbeute: 140 mg (71%). Gelber Feststoff. Mr 437,4 g/mol. C19H14F3N3O4S.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, 1H, Ar-H, 4J = 1.6 Hz), 8.77 (d, 1H, Ar-H, 4J = 1.6 Hz), 7.15 (d, 1H, Ar-H, 3J = 8.4 Hz), 6.83 (dd, 1H, Ar-H, 3J = 8.4 Hz), 6.76 (m, 1H, Ar-H) 5.02 (m, 2H, CH2-N-CH2-CH2), 4.15 (m, 2H, CH2-N-CH2-CH2), 3.81 (s, 3H, -O-CH3), 3.03 (m 2H, CH2-N-CH2-CH2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.1, 162.3, 143.8, 134.2, 133.5, 129.7 (q, 2JC,F = 36.2 Hz), 127.7, 126.9, 126.0, 122.4 (q, 1JC,F = 272.5 Hz), 113.06, 55.4, 47.8, 44.6, 29.0. MS (ESI) 438.
  • Synthese von 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbothioamid nach Collins et al.19 für Verbindung 88
  • 288 mg Thiocarbonyldiimidazol werden in Tetrahydrofuran gelöst, nach Zugabe von 230 mg 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wird 2 h bei Raumtemperatur und 1 h bei 55°C gerrührt. 2/3 des Tetrahydrofurans werden unter Vakuum entfernt und es erfolgt die Zugabe von 1 ml 2 M NH3-Lösung in Methanol. Nach 15 h bei Raumtemperatur wird erneut 1 ml 2 M NH3-Lösung in Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch für 8 h auf 50°C erwärmt. Die Aufreinigung erfolgte durch Umkristallisation aus Isopropanol/Diisopropylether.
    Ausbeute: 179 mg (57%). weißer Feststoff. Mr 222,3 g/mol. C11H14N2OS.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08 (m, 1H, Ar-H), 6.78 (m, 2H, Ar-H), 4.84 (unter Lsgm. Signal), 3.96 (bs, 2H, CH2-N-CH2-CH2), 3.79 (s, 3H, -O-CH3), 2.91 (t, 2H, CH2-N-CH2-CH2, 3J = 5.9 Hz). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 181.1, 158.4, 136.7, 127.6, 126.1, 113.4, 112.8, 55.5, 49.1, 45.4, 28.8. MS (ESI) 223 (M).
  • Beispiel 14 (Verbindung 101)
  • 8-Nitro-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-6-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinazolin-4-one
  • 98 mg 2-Chloro-3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoesäure15 werden in Toluol gelöst, mit 96 μl Thionylchlorid versetzt und für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der erhaltene Rückstand in Toluol aufgenommen und langsam zu einer Lösung aus 100 mg 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-carboxamid Hydroiodid in Toluol gegeben. Der Reaktionsansatz werden 37 μl Diazabicycloundecen zugesetzt und es wird für 2 h bei 110°C gerührt. Das Rohprodukt nach Abrotieren des Lösungsmittels per Säulenchromatographie gereinigt.
    Ausbeute: 10 mg (7,8%). Gelber Feststoff. Mr 390,3 g/mol. C18H13F3N4O3
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (bs, 1H, -NH), 8.55 (s, 1H, Ar-H), 8.29 (s, 1H, Ar-H), 7.27 (m, 4H, Ar-H), 4.99 (s, 2H, CH2-N-CH2-CH2), 4.07 (t, 2H, CH2-N-CH2-CH2, 3J = 5.7 Hz) 3.08 (t, 2H, CH2-N-CH2-CH2, 3J = 5.7 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.4, 151.4, 134.2, 131.7, 128.7, 128.4, 127.6, 127.0, 126.6, 126.4, 123.0 (q, 1JC,F = 271.6 Hz), 122.8, 118.6, 46.6, 42.9, 28.5. MS (ESI) 391.
  • Beispiel 15
  • Bestimmung der MHK gegen M. vaccae
  • Die Bestimmung der MHK erfolgt im Mikrodilutionstest. Zur Herstellung des Inokulums werden 20 ml Test-Nährlösung für Mykobakterien mit 0,5 ml Vorkultur beimpft und 48 h bei 32°C geschüttelt. Anschließend wird das Inokulum nach McFarland Standard 0,5 eingestellt und auf 106 KBE/ml verdünnt. In jedes Vial der Mikrotiterplatten werden 50 μl Müller-Hinton-Bouillon gegeben sowie die Reihe 1 jeweils mit 50 μl der Prüfsubstanzlösung beimpft. Die Verdünnung der Prüfsubstanz bis Reihe 12 erfolgt in Halbschritten. Anschließend werden in jedes Vial 50 μl Inokulum gegeben und die Platte 42 h bei 37°C bebrütet. Die Auswertung erfolgt optisch mithilfe eines Ablesespiegels, mit dem die niedrigste Konzentration, bei der kein sichtbares Wachstum auftritt, festgestellt wird. Des Weiteren erfolgt die Auswertung mittels Resazurin-Reduktionsassay18.
  • Die ermittelten MHK einiger Testsubstanzen (1) lagen im einstelligen μM-Bereich und deutlich darunter, für die Verbindungen 84 und 90 wurden MHKs kleiner als 0,01 μg/ml, entsprechend kleiner als 10 nmol/l gefunden. Für das Vergleichsantituberkulotikum Isoniazid betrug die MHK gegen M. vaccae 11,4 μmol/L. Somit weisen die hier neu vorgestellten BTZ und BOZ Derivate deutlich geringere MHK-Werte auf als die Referenzsubstanz Isoniazid.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
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    • Nosova et al. [0008]
    • Lipunova et al. [0008]
    • Welch et al. [0012]
    • Roy et al. [0012]

Claims (20)

  1. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Derivaten des 8-Nitro-6-trifluormethyl-1,3-benzothiazin-4-ons, gekennzeichnet dadurch, dass als Substituenten in Position 2 der allgemeinen Strukturformel
    Figure DE102014012546A1_0117
    Amine wie Piperidine, Morpholine, Thiomorpholine, Tetrahydroisochinoline und Spiroverbindungen, eingesetzt werden, die ihrerseits als Substituenten kurze Alkylketten und Carbonylgruppen aufweisen können.
  2. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Derivaten des 8-Nitro-1,3-benzothiazin-4-ons, gekennzeichnet dadurch, dass als Substituenten in Position 2 der allgemeinen Strukturformel
    Figure DE102014012546A1_0118
    Amine wie Piperidin und Morpholin, in Position 7 Wasserstoff oder Halogene oder Amine wie Morpholin, Pyrrolidin und Dimethylamin, sowie in Position 6 Halogene oder Trifluormethylgruppen eingesetzt werden.
  3. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Derivaten des 8-Nitro-1,3-benzothiazin-4-ons, gekennzeichnet dadurch, dass als Substituenten in Position 2 der allgemeinen Strukturformel
    Figure DE102014012546A1_0119
    substituierte oder unsubstituierte Aromaten oder Heteraromaten, in Position 7 Wasserstoff oder Halogene, sowie in Position 6 Halogene oder Trifluormethylgruppen eingesetzt werden.
  4. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Derivaten des 13-Nitro-2-thia-4,7-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-1(13),3,9,11-tetraen-8-ons, gekennzeichnet dadurch, dass an Position 12 der allgemeinen Strukturformel
    Figure DE102014012546A1_0120
    Wasserstoff oder Halogene oder Amine wie Morpholin, Pyrrolidin und Dimethylamin, sowie in Position 11 Halogene oder Trifluormethylgruppen eingesetzt werden.
  5. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Thiochromenon-Derivaten des Benzothiazinons.
  6. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Benzoxazin-Derivaten, gekennzeichnet dadurch, dass an Position 2 der allgemeinen Strukturformel
    Figure DE102014012546A1_0121
    Amine wie alkylsubstituierte oder unsubstituierte Piperidine, Morpholine, Thiomorpholine, Tetrahydroisochinoline oder Piperazine eingesetzt werden.
  7. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Dihydrochinazolin Derivaten, gekennzeichnet dadurch, dass an Position 2 der allgemeinen Strukturformel
    Figure DE102014012546A1_0122
    Amine wie alkylsubstituierte oder unsubstituierte Piperidine, Morpholine, Thiomorpholine, Tetrahydroisochinoline oder Piperazine eingesetzt werden.
  8. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Derivaten des 8-Nitro-6-trifluormethyl-1,3-benzothiazin-4-ons nach Anspruch 1 der Strukturformeln
    Figure DE102014012546A1_0123
    Figure DE102014012546A1_0124
    Figure DE102014012546A1_0125
    Figure DE102014012546A1_0126
  9. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Derivaten des 8-Nitro-1,3-benzothiazin-4-ons nach Anspruch 2 der Strukturformeln
    Figure DE102014012546A1_0127
    Figure DE102014012546A1_0128
    Figure DE102014012546A1_0129
  10. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Derivaten des 8-Nitro-1,3-benzothiazin-4-ons nach Anspruch 3 der Strukturformeln
    Figure DE102014012546A1_0130
    Figure DE102014012546A1_0131
  11. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Derivaten des 13-Nitro-2-thia-4,7-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-1(13),3,9,11-tetraen-8-ons nach Anspruch 4 der Strukturformeln
    Figure DE102014012546A1_0132
    Figure DE102014012546A1_0133
  12. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Thiochromenon-Derivaten des Benzothiazinons nach Anspruch 5 der Strukturformeln
    Figure DE102014012546A1_0134
  13. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Benzoxazin-Derivaten nach Anspruch 6 der Strukturformeln
    Figure DE102014012546A1_0135
    Figure DE102014012546A1_0136
  14. Antimykobakteriell wirksame Substanzen bestehend aus Dihydrochinazolin-Derivaten nach Anspruch 7 der Strukturformeln
    Figure DE102014012546A1_0137
    Figure DE102014012546A1_0138
  15. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Benzothiazinons nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 8 bis 12, gekennzeichnet dadurch, dass die in Position 2 mit Aminen substituierten Benzothiazinone mittels einer 1-Stufen-Synthese aus substituierten 2-Chlorbenzoesäure-Derivaten und Thioharnstoff-Derivaten hergestellt werden.
  16. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Benzoxazinons nach einem der Ansprüche 6 und 13, gekennzeichnet dadurch, dass die in Position 2 mit Aminen substituierten Benzoxazinone mittels einer 1-Stufen-Synthese aus substituierten 2-Chlorbenzoesäure-Derivaten und Harnstoff-Derivaten hergestellt werden.
  17. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Dihydrochinazolin nach einem der Ansprüche 7 und 14, gekennzeichnet dadurch, dass die in Position 2 mit Aminen substituierten Dihydrochinazoline mittels einer 1-Stufen-Synthese aus substituierten 2-Chlorbenzoesäure-Derivaten und Guanidin-Derivaten hergestellt werden.
  18. Verwendung von Derivaten des Benzothiazinons nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 8 bis 12 als Wirkstoff gegen Mycobacterium tuberculosis und andere Mykobakterien-Arten sowie gegen resistente, multidrug-resistente Keime (MDR) und extremly multidrug-resistente (XDR) Mykobakterien-Stämme.
  19. Verwendung von Derivaten des Benzoxazins nach einem der Ansprüche 6 und 13 als Wirkstoff gegen Mycobacterium tuberculosis und andere Mykobakterien-Arten sowie gegen resistente, multidrug-resistente Keime (MDR) und extremly multidrug-resistente (XDR) Mykobakterien-Stämme.
  20. Verwendung von Derivaten des Dihydrochinazolins nach einem der Ansprüche 7 und 14 als Wirkstoff gegen Mycobacterium tuberculosis und andere Mykobakterien-Arten sowie gegen resistente, multidrug-resistente Keime (MDR) und extremly multidrug-resistente (XDR) Mykobakterien-Stämme.
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