DE102009012465A1

DE102009012465A1 - Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung der Arteriosklerose, sowie zur Schmerzbekämpfung und zur Entzündungshemmung

Info

Publication number: DE102009012465A1
Application number: DE102009012465A
Authority: DE
Inventors: Gertrud Langhoff
Original assignee: Qineva & Co KG GmbH
Current assignee: LANGHOFF, GERTRUD, 51503 ROESRATH, DE
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2009-03-12
Publication date: 2009-12-10
Also published as: DE202008003509U1

Abstract

Beschrieben wird eine pharmazeutische Zubereitung, ein Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen, insbesondere der Arteriosklerose, Behandlung von Entzündungen, sowie Schmerzen. Des Weiteren dient die pharmazeutische Zubereitung zur Verbesserung der Durchblutung, die Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung bzw. der Wirkstoffzusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe der erwähnten Krankheiten und Beschwerden, als auch ein Kit of Parts, umfassend die Komponenten der Wirkstoffzusammensetzung.

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, ein Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen, insbesondere der Arteriosklerose, Behandlung von Entzündungen, sowie Schmerzen. Des Weiteren dient die pharmazeutische Zubereitung zur Verbesserung der Durchblutung, die Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung bzw. der Wirkstoffzusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe der erwähnten Krankheiten und Beschwerden, als auch ein Kit of Parts, umfassend die Komponenten der Wirkstoffzusammensetzung.
Erkrankungen an Arteriosklerose stellen in unserer Gesellschaft einen erheblichen Teil der zu behandelnden Fälle dar. Dadurch entsteht ein nicht unerheblicher volkswirtschaftlicher Schaden durch Behandlungen bei Ärzten und stationärer Aufnahme in Krankenhäuser. Schäden der Volkswirtschaft werden darüber hinaus durch Krankheitstage und Frühverrentungen verursacht.
Unter Arteriosklerose versteht man die Verengung der Arterien, die auf der Basis einer entzündlichen Veränderung des arteriellen Gefäßsystems einhergeht. Theorien zur Entstehung der Arteriosklerose beinhalten die chemische, mechanische oder immunologische Störung der Integrität der Gefäßinnenwand, Störung der Wachstumskontrolle von glatten Muskelzellen der Gefäßwand und Beeinträchtigung des Abbaus gealterter Zellbestandteile. Als ursächliche Bedingung der Arteriosklerose Entstehung gelten Faktoren, die häufig mit der Arteriosklerose korreliert sind, die sogenannten Risikofaktoren. Nach diesem Konzept erhöhen abgesehen von Alter und genetischen Faktoren vor allem Lipoprotein-a, Homocystein, vermehrte Radikalbildung im arteriellen Gefäßsystem, Zigarettenrauch, erhöhter Blutzuckerspiegel, Fettsucht, physische Inaktivität und bedingt auch Hyperlipidämien das Erkrankungsrisiko. So können im Rahmen der Arteriosklerose u. a. Cholesterinwerte ansteigen, die in einem weiteren Stadium, im Rahmen der Gefäßveränderungen einen kleinen Teil der Ablagerungen im Gefäß ausmachen.
Im Rahmen der degenerativen Gefäßveränderungen verliert die Arterienwand zunehmend die Fähigkeit, durch bestimmte Botenstoffe, Einfluss auf die Gefäßerweiterung und Blutgerinnung zu nehmen. Zu diesen Botenstoffen zählen besonders das Prostacyclin und Stickstoffmonoxid.
Arteriosklerose ist eine komplex verlaufende Erkrankung, die häufig mit einer Beeinträchtigung der Herzleistung einhergeht.
Acetylsalicylsäure wird seit Jahren zur Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen eingesetzt. Es zeichnet sich durch blutverdünnende Eigenschaften aus, die durch Hemmung der Thromboxansynthese in den Thrombozyten resultiert. Darüber hinaus fördert es die Bildung von Ferritin (S. Oberle, T. Polte, A. Abate, H. Podhaisky, H. Schröder: Aspirin increases ferritin synthesis in endotheliail cells: a novel antioxidant pathway. Circ. Res. 18; 82 1998, S. 1016–1020). Ferritin ist ein cytoprotektives antioxidatives Protein, das im Zellstoffwechsel freie Eisen-Ionen abfängt und dadurch der sauerstoffabhängigen Radikalbildung entgegenwirkt. Gleiches, also die Unterstützung der Ferritinbildung, gilt auch für Vitamin C, wenngleich mit anderem physiologischen Wirkungsmechanismus. Somit wirken Acetylsalicylsäure und Vitamin C synergistisch.
Beim Schmerz spielen Substanzen aus dem Eicosanoidstoffwechsel, wie bestimmte Prostaglandine eine Rolle, die als Schmerzverstärker fungieren. Auch bei Entzündungen spielen Prostaglandine eine bedeutende Rolle. Sowohl in der Schmerz-, als auch in der Therapie von Entzündungen, bewähren sich Acetylsalicylsäure und andere NSAR seit Jahrzehnten. Als gemeinsames Merkmal dieser Substanzen sind vor allem bei chronischer Anwendung, Nebenwirkungen bekannt, die vor allem das Gastro-Intestinalsystem betreffen.
Acetylsalicylsäure hat vor allem in der chronischen Anwendung, wie in der Herzinfarkt- und Schlaganfallprophylaxe üblichen 100 mg Dosierung, teilweise gravierende Nebenwirkungen. Im Mittel erleidet eine Person gastrointestinale Blutungen, wenn 106 Personen 28 Monate lang mit ASS behandelt werden (S. Derry, Y. K. Loke: Risk of gastroinintestinal haemorrhage with Jong term use of aspirin: meta-analysis. Br. Med. J. 321, 2000 S. 1183–1187; R. M. Tramer: Aspirin, like all other drugs, is a poison. Br. Med. J. 321, 2000 S. 1170–1171).
Weitaus gravierender ist eine relativ unbekannte Nebenwirkung, die offensichtlich mit einer funktionellen Beeinträchtigung der Mukosa der Magenschleimhaut einhergeht. ASS verringert (auch in der Langzeittherapie 100 mg/d p. o.) die Vitamin C Spiegel in der Mukosa der Magenschleimhaut (Pharm. Ztg. Nr. 37, 2001 Suppl. S. 9–10). Dadurch können Vitamin C abhängige Entgiftungsreaktionen, die durch die Giftwirkung von Bakterien entstehen können, oft nur unzureichend begrenzt werden. Es ist bekannt, dass die Vitamin C Zufuhr und das Auftreten von Magenkarzinome invers korreliert sind (Vitamine, Spurenelemente und Mineralstoffe Konrad Biesalsk, Thieme Verlag Stuttgart, 2002).
Die regelmäßige Einnahme von 100 mg ASS behindert daneben auch die Resorption von Vitamin B₁₂ (M. G. Van Oijen et al.: of aspirin use with vitamin B12 deficiency (results of the BACH study). Am J. Cardiol., 94, S. 975–977, 2004). Vitamin B₁₂ wird benötigt um die Folatwirkung bei der Remethylierung von Homocystein zu Methionin zu gewährleisten. Durch mangelnde Vitamin B₁₂ Resorption steigt ein gefährlicher Risikofaktor für Herz-Kreislauferkrankungen, Homocystein an.
Zahlreiche Veröffentlichungen haben sich diesem Thema gewidmet. WO-A1-00/32210 offenbart eine Zusammensetzung, die neben Acetylsalicylsäure auch Vitamin C, Fischöl, L-Lysin und L-Prolin aufweist. Allerdings handelt es sich bei den Zusammensetzungen um Pulverformulierungen, die kein Lecithin enthalten. Im Stand der Technik bekannte feste Formulierungen, sei es als Kapsel oder als Tablettenpressling haben darüber hinaus den Nachteil, dass eine rasche Wirkung nicht eintritt und dass eine magenschonende Resorption, wie etwa über die Mundschleimhaut, ausgeschlossen ist.
Im Stand der Technik ( US-4,897,269 , US-4,937,078 und US-4,761,288 ) offenbarte flüssige Formulierungen setzen synthetische Emulgatoren oder Coemulgatoren, sowie Alkohole zur Stabilisierung der Emulsionssysteme ein.
Es war nun Aufgabe der Erfindung, eine Formulierung zur Verfügung zu stellen, welche in ihrer Wirkung bei der Behandlung und Prophylaxe der Arteriosklerose, Entzündungen, sowie Schmerzen im Zusammenhang mit einem/oder mehreren nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR), hier besonders Acetylsalicylsäure, verbessert ist, d. h. bei denen ein beschleunigter Wirkungseintritt gleichzeitig verbesserter Verträglichkeit vorliegt.
Überraschend wurde nun gefunden, dass mit einer Formulierung aus Polyolen, Lecithin und nicht steroidalen Antirheumatika die vorgenannten Probleme gelöst werden konnten. Insbesondere überraschend war zudem, dass die Mucosa der Magenschleimhaut geschützt wird und gleichzeitig die Nebenwirkungen der NSAR limitiert.
Außerdem wurde überraschend festgestellt, dass die Formulierungen einer Sprüh- oder Gefriertrocknung zugeführt werden können, wobei Pulver enthalten werden, in denen die micellare/vesiuläre Struktur und somit eine rasche Resorption weiterhin gewährleistet ist. D. h., bei Auflösung des Pulvers in Wasser bildet sich die ursprüngliche Emulsion wieder aus. Diese Pulver können ebenfalls direkt eingesetzt werden oder zu Tabletten verarbeitet werden ohne, dass der Vorteil der raschen Resorption eingebüßt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung in einer ersten Ausführungsform ist eine flüssige, wässrige Formulierung umfassend:

(a) ein oder mehrere Polyole ausgewählt aus der Gruppe umfassend: Aldosen, Ketosen, reduzierte Aldosen und/oder Ketosen, physiologisch akzeptable Glycoside von Aldosen und/oder Ketosen, C₃-C₆-Tri, -Tetra- -Penta- oder -Hexaole, Maltodextrin oder beliebige Mischungen hiervon,
(b) Lecithin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate,
(c) ein/oder mehrere nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) und/oder deren physiologisch akzeptablen Derivate, vorzugsweise Acetylsalicylsäure, wobei die Komponenten in den folgenden Mengen vorliegen: (a) 5–90 Gew.-% (b) 5–30 Gew.-% (c) 0,01–30 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung.

Komponente (a) ist ausgewählt aus der Gruppe der Polyole, umfassend Aldosen und Ketosen, sowie reduzierte Aldosen und Ketosen oder physiologisch akzeptable Glycoside von Aldosen und Ketosen sowie Inositol. Bevorzugt sind Stoffe, die 3 bis 10, besonders bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polyol ausgewählt aus der Gruppe der C₃-C₆-Tri, -Tetra- -Penta- oder -Hexaole, vorzugsweise Glucose, Fructose, Glycerin, Pentite, weiter bevorzugt Xylit oder Hexit, insbesondere Sorbit, Mannit, Gulit oder Inositol, sowie dessen physiologisch akzeptable Derivate wie z. B. Inositoltriphosphat oder Dinatriuminositat. Komponente (a) liegt in einer Menge von 5–90 Gew.-% vorzugsweise 15–80 Gew.-%, besonders bevorzugt 25–70 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung.
Komponente (b) ist Lecithin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Phosphatidylcholin gewonnen aus Soja- oder Eilecithin. Weiterhin besonders bevorzugt sind Gemische aus mehreren Phospholipiden. Bevorzugte Phospholipide sind Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin und Phosphatidsäure mit einem Gehalt von minimal 50 bis maximal 85 Gew.-% Phosphatidylcholin. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Phospholipiden gewonnen aus Soja- oder Eilecithin. Weiterhin besonders bevorzugt sind Phosphatidylcholine charakterisiert durch eine Kettenlänge der Fettsäure von C₆ bis C₂₀.
Es hat sich gezeigt, dass der Einsatz von Gemischen aus Phospholipiden eine wichtige Funktion für die Stabilisierung und Emulgierung der wässrigen Formulierung übernimmt.
Komponente (b) liegt in einer Menge von 0,1–30 Gew.-%, vorzugsweise 1–15 Gew.-%, besonders bevorzugt 3–8 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung, vor.
Komponente (c) umfasst mindestens ein nicht steroidales Antirheumatikum und/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate.
Komponente (c) ist bevorzugt Acetylsalicylsäure und/oder deren physiologisch akzeptable Derivate wie Salicylsäure, Aminosalicylsäure und/oder ein anderes NSAR ausgewählt aus der Gruppe, Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Flufenamin, Ketoprofen, Mefenamin Naproxen, Paracetamol, Phenylbutazon, Piroxicam und Tiaprofensäure.
Komponente (c) liegt in einer Menge von 0,01–30 Gew.-%, vorzugsweise 0,05–15 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1–8 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung, vor.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen zusätzlich L-Ascorbinsäure und/oder deren physiologisch akzeptable Derivate. Zu den physiologisch akzeptablen Derivaten zählen die Alkali und/oder Erdalkalimetallsalze, wie Na-, K-, Mg-, oder Calciumascorbat. Weiterhin zählt zu den physiologisch akzeptablen Derivaten das L-Ascorbyl-6-palmitat.
L-Ascorbinsäure und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate können in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,8 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung, vorliegen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen zusätzlich L-Carnitin und/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate. Zu den physiologisch akzeptablen Derivaten zählen z. B. L-Carnitin-tartrat oder L-Acyl-Carnitin von C₂-C₂₀-Carbonsäuren. L-Carnitin ist zwingend dafür notwendig, dass Fettsäuren ins Innere der Mitochondrien gelangen. Besonders das Herz-Kreislaufsystem ist auf eine ausreichende Versorgung mit L-Carnitin angewiesen. Es hat sich als nützlich erwiesen im Rahmen der Migräneprophylaxe und Therapie die gesamte, mitochondriale Energiegewinnung aller Zellen zu berücksichtigen. Die Einbeziehung des Herz-Kreislaufes in diese Betrachtungsweise hat sich in der Therapie und Prophylaxe der Arteriosklerose, als auch zur Schmerzbekämpfung, Blutverdünnung und zur Entzündungshemmung als überaus sinnvoll erwiesen. L-Carnitin ist semiessentiell, da es in gewissen Mengen vom Körper selbst hergestellt wird. Die Synthese verläuft über Leber, Niere und Muskeln in vier Schritten, wobei zwei dieser Schritte Vitamin C abhängig sind. In diesem Zusammenhang ist der Einsatz von Vitamin C sinnvoll.
L-Carnitin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate liegen bevorzugt in einer Menge von 0,5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 2 bis 15 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung vor.
Darüber hinaus enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen zusätzlich Aminosäuren, vorzugsweise L-Arginin und/oder L-Lysin und/oder L-Prolin. Die Aminosäuren sind bevorzugt in Mengen bis zu 97 Gew.-%, vorzugsweise 1–95 Gew.-%, besonders bevorzugt von 5 bis 80 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung, enthalten.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen zusätzlich Triglyceride enthaltend mehrfach ungesättigte Fettsäuren und/oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren und/oder deren Ethylester. Bevorzugt eingesetzt werden Öle oder Fette, die mindestens eine Fettsäure ausgewählt aus Linolsäure, alpha-Linolensäure, Di-homo-Gamma-Linolensäure, Gamma-Linolensäure, konjugierte-Linolsäure, umfasst. Besonders bevorzugt ist Fischöl, Krillöl oder Omega-3-Fettsäureethylester.
Die Öle oder Fette zeichnen sich dadurch aus, dass sie die oben genannten Fettsäuren in einer Mengen von 3 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Öl oder Fett, enthalten.
Fischöl und Krillöl zeichnen sich dadurch aus, das sie 10 bis 35 Gew.-% Eicosapenteansäure und Docosahexaensäure in Form ihrer Triglyceride, bezogen auf das Fischöl enthalten. Omega-3-Fettsäureethylester zeichnen sich dadurch aus, dass sie 10 bis 90 Gew.-% Omega-Fettsäuren enthalten.
Darüber hinaus enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen zusätzlich ein oder mehrere Prostaglandinderivate, wie beispielsweise Alprostadil und/oder Prostacyclin und/oder Misoprostol, vorzugsweise in einer Menge bis zu 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 2 Gew.-%, insbesondere 0,05–1 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung.
Darüber hinaus können die Formulierung zusätzlich pflanzliche Inhaltsstoffe oder Pflanzenextrakte aus Rotwein, Cistrusfrüchten, Blaubeer, Acerola, Holunder oder Rotklee, vorzugsweise, Flavonoide/Anthocyanidine wie beispielsweise OPC (Oligomere Procyanidine), Quercetin, Naringin, Rutin, Chrysin, oder andere wie beispielsweise Resveratrol enthalten. Vorzugsweise liegen die Pflanzeninhaltsstoffe in einer Menge bis zu 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 60 Gew.-%, insbesondere 5–30 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung vor.
Insbesondere Herz-Kreislauf schützende sekundäre Pflanzenstoffe wie z. B. OPC (Oligomere Procyanidine), Resveratrol oder Rutin, deren Resorption üblicherweise nur sehr schlecht ist, lassen sich mit den erfindungsgemäßen Formulierungen gut resorbieren. Diese Stoffe zeichnen sich durch hervorragende radikalfangende Eigenschaften aus und sind daher eine ideale Ergänzung. Insbesondere in den erfindungsgemäßen Nanoemulsionen werden die genannten sekundären Pflanzenstoffe wesentlich besser vom Körper resorbiert, und dies auch ohne die Verwendung von Alkohol. Durch die stark verbesserte Resorption müssen geringere Mengen dieser Stoffe eingesetzt werden um einen Effekt zu erzielen.
Darüber hinaus können die Formulierungen zusätzlich ein oder mehrere Bestandteile ausgewählt aus Taurin, Beta-Carotin, Vitamin-A, Lycopin, Zeaxanthin, Astaxanthin, Vitamin K, Vitamin E, Tocotrienole, Vitamin K, biologisch wirksame Selenderivate, oder ein oder mehrere wasserlösliche Vitamine enthalten. Weiterhin können die Formulierungen ein oder mehrere Elemente in ihrer physiologisch akzeptablen Form ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bor, Eisen, Kupfer, Mangan, Zink, Molybdän und Chrom umfassen.
Lediglich beispielhaft sei erwähnt, dass die erfindungsgemäße Formulierung, bezogen auf 100 Gewichtsteile der erfindungsgemäßen Formulierung außerdem unabhängig voneinander enthalten kann:

– 0,1 bis 10 Gew. Teil, vorzugsweise 1–5 Gew. Teile Taurin;
– 0,1 bis 1 Gew. Teil, vorzugsweise 0,3–0,6 Gew. Teile Beta-Carotin;
– 0,03 bis 0,3 Gew. Teile, vorzugsweise, 0,07 bis 0,2 Gew. Teile Vitamin A;
– 0,1 bis 1 Gew. Teil, vorzugsweise 0,3–0,6 Gew. Teile Lycopin
– 0,1 bis 1 Gew. Teil, vorzugsweise 0,3–0,6 Gew. Teile Zeaxanthin
– 0,1 bis 1 Gew. Teil, vorzugsweise 0,3–0,6 Gew. Teile Astaxanthin
– 0,1 bis 5 Gew. Teile, vorzugsweise 0,3 bis 2 Gew. Teile Vitamin E
– 0,1 bis 5 Gew. Teile, vorzugsweise 0,3 bis 2 Gew. Teile Tocotrienole
– 0,1 bis 1 Gew. Teil, vorzugsweise 0,3–0,6 Gew. Teile Vitamin K;
– 10^–5 bis 3 × 10^–5 Gew. Teile, vorzugsweise 1,3 × 10^–4 bis 2,7 × 10^–4 Gew. Teile biologisch wirksames Selen;
– ein oder mehrere der wasserlöslichen Vitamine und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate, Thiamin, Niacin, NADH, NADPH, Pyridoxin, Panthotensäure, Biotin, Cobalamin und Folsäure in den nachfolgenden Gewichtsanteilen:

Vitamin	Von	Bis	Bevorzugt von	Bevorzugt bis
Thiamin	10^–3	0,01	3 × 10^–3	8 × 10^–3
Niacin	2 × 10^–3	0,03	6 × 10^–3	2 × 10^–2
NADH	2 × 10^–3	0,03	6 × 10^–3	2 × 10^–2
Pyridoxin	10^–3	0,01	3 × 10^–3	8 × 10^–3
Panthotensäure	0,01	0,1	0,03	0,08
Biotin	10^–4	10^–3	3 × 10^–4	8 × 10^–4
Folsäure	10^–4	10^–3	3 × 10^–4	8 × 10^–4
Cobalamin	10^–5	10^–4	3 × 10^–5	8 × 10^–4

– ein oder mehrere Elemente in ihrer physilogisch verträglichen Form ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bor, Eisen, Kupfer, Jod, Mangan, Zink, Molybdän und Chrom in den folgenden Gewichtsanteilen:

Element	Von	Bis	Bevorzugt von	Bevorzugt bis
Bor	10⁴	0,01	3 × 10^–4	8 × 10^–4
Eisen	0,01	0,05	0,02	0,03
Kupfer	10^–3	5 × 10^–3	2 × 10^–3	3 × 10^–3
Iod	10^–4	5 × 10^–4	2 × 10^–4	3 × 10^–4
Phosphor	10	90	30	80
Mangan	10^–3	5 × 10^–3	2 × 10^–3	3 × 10^–3
Molybdän	2 × 10^–5	5 ×10^–4	2 × 10^–4	3 × 10^–4

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die Formulierungen Coffein und/oder deren physiologisch unbedenklichen Derivate wie z. B. Coffeincitrat oder Coffeinhydrochlorid. Die Formulierungen enthalten vorzugsweise 0,1–20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,2–10 Gew.-%, insbesondere 0,3–5 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die Formulierungen Extrakte aus Stevia rebaudiana enthaltend etwa 10–25 Gew.-% Steviolglykoside, bezogen auf den Trockenextrakt, die eine etwa 300-fach stärkere Süßkraft besitzen als Zucker. Die Formulierungen enthalten vorzugsweise 0,1–20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,2–10 Gew.-%, insbesondere 0,3–2 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden erfindungsgemäßen Formulierung ist die Formulierung im Wesentlichen frei von primären leichtflüchtigen Alkoholen (VOC) und/oder ethoxylierten oder anderen synthetischen Tensiden, insbesondere im Wesentlichen frei von Ethanol.
Die erfindungsgemäßen flüssigen wässrigen Formulierungen bilden Micellen/Vesikel aus, in denen insbesondere lipophile Stoffe solubilisiert werden können. Die Ausbildung der Micellen macht es zudem möglich, konzentrierte flüssige Formulierungen herzustellen, die beispielsweise einen Wassergehalt unterhalb von 40 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Formulierung, aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die flüssigen wässrigen Formulierungen als Emulsion in Form eines micellaren Konzentrats vor. Die Micellen in den erfindungsgemäßen flüssigen, wässrigen Formulierungen weisen bevorzugt einen mittleren Durchmesser von weniger als 250 nm, bevorzugt von 10 bis 250 nm, weiter bevorzugt von 50 bis 230 nm und insbesondere von 130 bis 210 nm auf. In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die flüssigen wässrigen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung transparent vor.
Der mittlere Durchmesser der Micellen/Vesikel kann mit dem Fachmann geläufigen Verfahren bestimmt werden, beispielsweise einem Coulter Counter N24. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Nano-Emulsionen kann über handelsübliche Hochdruckhomogenisatoren erfolgen, mit denen die erfindungsgemäßen Formulierungen homogenisiert werden. Insbesondere, wenn die vorliegenden erfindungsgemäßen Formulierungen als Nano-Emulsion (mittlerer Durchmesser der Micellen von 10 bis 250 nm) vorliegt, können die Formulierungen schnell vom Körper aufgenommen werden. Es hat sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen, insbesondere die micellaren Konzentrate zu einer deutlich schnelleren und erhöhten Resorption sowohl hydrophiler als auch lipophiler Bestandteile, also auch Substanzen ausgewählt aus der Gruppe der nicht steroidalen Antirheumatika erfolgt. Insbesondere wenn die vorliegenden wässrigen flüssigen Formulierungen als Nano-Emulsionen vorliegen ist es auch möglich, ohne synthetische Emulgatoren bzw. Co-Emulgatoren und Alkoholen (Ethanol) zu arbeiten.
Die wässrigen erfindungsgemäßen Formulierungen, insbesondere die nanoskaligen vesikulären Formulierungen bieten folgende Vorteile gegenüber herkömmlichen kristallinen oder in Öl gelösten Darreichungsformer nichtsteroidaler Antirheumatika:
In den erfindungsgemäßen Formulierungen liegt der Wirkstoff, also das nichtsteroidale Antirheumatikum in Vesikeln vor. Die Vesikel weisen eine sehr große spezifische Oberfläche auf, wodurch sich eine große Interaktionsfläche ergibt. Zusätzlich werden die Vesikel durch eine Phospholipidschicht stabilisiert. Die Wirkstoff-Vesikel weisen eine modifizierte Partikeloberfläche auf, die hydrophil ist und ermöglicht daher die freie Beweglichkeit der Vesikel im wässrigen Milieu. Überraschend wurde zudem gefunden, dass die nanoskaligen Vesikel einen erhöhten Lösungsdruck aufweisen, was die Resorptionsfähigkeit deutlich verbessert. Nicht nur dass die Resorption deutlich verbessert ist, zusätzlich werden typische Nebenwirkungen der nichtsteroidalen Antirheumatika, wie z. B. Ulceration der Mageschleimhaut durch das Lecithinvesikel limitiert.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zudem direkt, d. h. unverändert und ohne weitere Hilfsstoffe einem geeigneten Trocknungsverfahren zugeführt werden, wobei nanoskalige vesikulär strukturierte Pulver erhalten werden können.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auch getrocknet werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Feststoff, erhältlich aus einer erfindungsgemäßen Formulierung durch Trocknung, vorzugsweise Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung. Es hat sich dabei überraschender Weise herausgestellt, dass in den getrockneten Feststoffen die micellare Struktur erhalten bleibt, so dass beim Auflösen des Feststoffs in Wasser die ursprüngliche micellare/vesikulär strukturierte Emulsion zurückgewonnen werden kann. Dies hat erhebliche Vorteile, da sich so die erfindungsgemäße Formulierung einfach als pharmazeutische Feststoffzubereitungen formulieren lassen.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen Feststoffe so vor, dass sie zusätzlich eine Polycarbonsäure, vorzugsweise Citronensäure und/oder Polycarbonsäuresalz, vorzugsweise Citronensäuresalz, insbesondere Calcium- und/oder Magnesiumcitrat oder Gluconsäure und/oder Gluconsäuresalz, insbesondere Na-, Mg-, oder Ca-Gluconate aufweisen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen Feststoffe so vor, dass sie zusätzlich Hydrogencarbonat, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat, aufweisen.
Ein weiterer Gegenstand ist ein Granulat, eine Kautablette, eine Tablette, Dragee oder Kapsel enthaltend den erfindungsgemäßen Feststoff.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung umfassend eine erfindungsgemäße Formulierung oder einen erfindungsgemäßen Feststoff.
Ein weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung umfassend eine erfindungsgemäße Formulierung oder einen erfindungsgemäßen Feststoff zur Therapie oder Prophylaxe der Arteriosklerose, als auch zur Schmerzbekämpfung, Blutverdünnung und zur Entzündungshemmung bei Mensch und Tier.
Die erfindungsgemäße Formulierung der pharmazeutischen Zubereitung wird im Allgemeinen so dosiert, dass die Menge an zugeführter Acetylsalicylsäure und/oder deren physiologisch akzeptables Derivat und/oder eines der beispielhaft erwähnten NSAR in einer Menge von 20 mg bis 1500 mg/Tag, vorzugsweise 30 mg bis 1000 mg/Tag, besonders bevorzugt 80 mg bis 500 mg/Tag verabreicht werden.
Die mengenmäßigen Anteile der Komponenten (a) und (b) können auf Basis der Menge der Komponente (c) auf Grundlage der oben genannten prozentualen Anteile berechnet werden.
Weiterhin können übliche Bestandteil, wie Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Verdicker und gängige physiologisch unbedenkliche Trennmittel in den erfindungsgemäßen Formulierung enthalten sein.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in mehrere Einzeldosierungen über den Tag hinweg verabreicht werden. Darüber hinaus ist es auch möglich, die Komponenten (a) bis (c) einzeln zu verabreichen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Kit of Parts, umfassend die Komponenten (a) bis (c), wobei wenigstens eine der Komponenten räumlich getrennt von den anderen vorliegt. Das Kit of Parts kann dabei ein Behältnis sein, in dem sich zwei oder mehrere Kompartimente befinden, in den die Komponenten (a) bis (c) enthalten sind. In dem erfindungsgemäßen Kit können die einzelnen Komponenten unabhängig voneinander in Form eines micellaren Konzentrates, eines sprühgetrockneten Pulver oder daraus gewonnenen Tabletten, Dragees, Kapseln vorliegen. In einer bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Kit mindestens ein Kompartiment auf und einen zusätzlichen Behälter, wobei in wenigstens einem der Kompartimente und/oder in dem Behälter zwei der Komponenten ausgewählt aus den Komponenten (a) bis (c) enthalten sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Feststoffs, dadurch gekennzeichnet, dass eine erfindungsgemäße Formulierung getrocknet wird, vorzugsweise sprühgetrocknet oder gefriergetrocknet.
Bevorzugt ist es, dass eine flüssige wässrige Formulierung des emulsionsartigen wasserlöslichen Konzentrates einer Sprütrocknung oder Gefriertrocknung zugeführt wird, derart, dass Vesikel im erhaltenen Gut erhalten bleiben.
Bevorzugt erfolgt die Trocknung bei Temperaturen unterhalb 100°C. Die Trocknung kann darüber hinaus derart erfolgen, dass Teilkomponenten der erfindungsgemäßen Formulierung in einen Feststoff überführt werden und die restlichen Komponenten anschließend auf die bereits ausgebildeten Feststoffe aufgebracht, vorzugsweise aufgesprüht werden.
Das emulsionsartige, wasserlösliche, Konzentrat kann zusammen mit einer weiteren wässrigen Formulierung A, enthaltend eine Polycarbonsäure vorzugsweise Citronensäure und/oder Polycarbonsäuresalz, vorzugsweise Citronensäuresalz, insbesondere Calcium- und/oder Magnesiumcitrat oder Gluconsäure und/oder Gluconsäuresalz, insbesondere Na-, Mg- oder Ca-Gluconate, der Sprüh- oder Gefriertrocknung zugeführt wird, bevorzugt derart, dass Micellen im getrockneten Sprühgut erhalten bleiben.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Gel, das die erfindungsgemäße flüssige Formulierung oder den erfindungsgemäßen Feststoff umfasst. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Gele erhältlich in dem der erfindungsgemäßen wässrigen Formulierung ein Gelbildner, beispielsweise Carbomer oder Hyaluronsäure, zugesetzt wird. Das Gel ist insbesondere für die topische Applikation hervorragend geeignet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Arteriosklerose, Entzündungen, Schmerzen sowie Verbesserung der Durchblutung umfassend eine erfindungsgemäße Formulierung oder eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierung oder der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose, Entzündungen, Schmerzen sowie Verbesserung der Durchblutung bei Mensch und Tier. Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung oder die erfindungsgemäße Formulierung in einem Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, vorzugsweise in einem Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose, Entzündungen, Schmerzen sowie Verbesserung der Durchblutung verwendet werden und kann dann beispielsweise in den oben genannten Dosierungen zur Anwendung kommen. Ausführungsbeispiel 1:

Rohstoff Menge in Gewichtsprozent

Sojaphospholipid Phospholipon 86G 5

Glucose 55

Acetylsalicylsäure 2

Wasser ad 100
Die Komponeneten werden in Wasser dispergiert und homogenisiert. Teilchengröße des micellaren Konzentrates 50 nm. Homogenisator: Panda 2 K, NS 10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei 400 bar. Ausführungsbeispiel 2:

Rohstoff Menge in Gewichtsprozent

Sojaphospholipid Phospholipon 86G 5

K-Ascorbat 10

Glucose 35

Acetylsalicylsäure 5

Wasser ad 100
Die Komponeneten werden in Wasser dispergiert und homogenisiert. Teilchengröße des micellaren Konzentrates 50 nm. Homogenisator: Panda 2 K, NS 10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei 400 bar. Ausführungsbeispiel 3:

Rohstoff Menge in Gewichtsprozent

Sojaphospholipid Phospholipon 86G 5

K-Ascorbat 10

Glucose 20

L-Carnitin 10

Acetylsalicylsäure 5

Wasser ad 100
Die Komponeneten werden in Wasser dispergiert und homogenisiert. Teilchengröße des micellaren Konzentrates 50 nm. Homogenisator: Panda 2 K, NS 10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei 400 bar. Ausführungsbeispiel 4:

Rohstoff Menge in Gewichtsprozent

Sojaphospholipid Phospholipon 86G 5

Glucose 25

L-Lysin 10

L-Ascorbinsäure 10

L-Carnitin 10

Acetylsalicylsäure 5

Coffein 2

Wasser ad 100
Die Komponeneten werden in Wasser dispergiert und homogenisiert. Teilchengröße des micellaren Konzentrates 130 nm. Homogenisator: Panda 2 K, NS 10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei 400 bar. Ausführungsbeispiel 5:

Rohstoff Menge in Gewichtsprozent

Sojaphospholipid Phospholipon 86G 5

Glucose 30

L-Lysin 10

L-Ascorbinsäure 10

Blaubeerextrakt 5

L-Carnitin 5

Acetylsalicylsäure 5

Wasser ad 100
Die Komponeneten werden in Wasser dispergiert und homogenisiert. Teilchengröße des tiefblauen micellaren Konzentrates 180 nm. Homogenisator: Panda 2 K, NS 10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei 600 bar. Ausführungsbeispiel 6:

Rohstoff Menge in Gewichtsprozent

Sojaphospholipid Phospholipon 86G 5

K-Ascorbat 10

Glucose 40

L-Carnitin 5

Diclofenac 1

Wasser ad 100

Die Komponeneten werden in Wasser dispergiert und homogenisiert. Teilchengröße des micellaren Konzentrates 45 nm. Homogenisator: Panda 2 K, NS 10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei 400 bar. Ausführungsbeispiel 7: Feststoffformulierung

Rohstoff	Menge in Gewichtsprozent
Nanoskalig, vesikulär strukturiertes Granulat (mittlere Vesikelgröße 120 nm) hergestellt aus getrockneter Emulsion bestehend aus Lecithin, Ascorbylpalmitat, Maltodextrin und Kochsalz (Soluthin MD^®*))	97
Diclofenac-Natrium	3

*) Soluthin MD^® ex Phospholipid GmbH, Köln

Soluthin MD^® wird bei 70°C im Trockenturm mit einer 5%igen wässrigen Diclofenac-Natrium Lösung besprüht. Dabei wird das Granulat mit dem Declofenac-Natrium ummantelt. Dieses Granulat setzt mit Wasser, schon in der Mundhöhle wieder eine nanoskalig vesikulär strukturierte Emulsion frei.
Ergebnisse der micellaren Konzentrate bezüglich der Verträglichkeit betreffend Magenbeschwerden an jeweils 10 Probanden.
Die in den Ausführungsbeispielen aufgeführten micellaren Konzentrate wurden jeweils 6 Monate 10 Probanden 1 mal täglich verabreicht. Dabei wurden an Wirkstoffen für

Ausführungsbeispiel 1: 100 mg Acetylsalicylsäure
Ausführungsbeispiel 2: 100 mg Acetylsalicylsäure und 200 mg Kaliumascorbat
Ausführungsbeispiel 3: 40 mg Diclofenac-Natrium.
Ausführungsbeispiel 4: 100 mg Acetylsalicylsäure, 200 mg L-Carnitin, 200 mg L-Ascorbinsäure und 200 mg L-Lysin.
Ausführungsbeispiel 5: 100 mg Acetylsalicylsäure, 200 mg L-Ascorbinsäure und 200 mg L-Lysin, 100 mg L-Carnitin und 100 mg Blaubeerextrakt eingesetzt.

Die Bewertungen erstrecken sich von 1 bis 5

1: sehr gute Wirkung
2: gute Wirkung
3: befriedigende Wirkung
4: mäßige Wirkung
5: keine Wirkung

Probanden	Bewertung Ausführung 1	Bewertung Ausführung 2	Bewertung Ausführung 3	Bewertung Ausführung 4	Bewertung Ausführung 5
1	2	1	2	2	1
2	3	2	2	2	2
3	2	2	1	1	1
4	4	1	1	1	1
5	2	1	1	2	1
6	1	1	1	1	1
7	1	2	1	3	3
8	2	3	2	1	1
9	2	2	1	1	1
10	2	2			2

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- WO 00/32210 A1 [0011]
- US 4897269 [0012]
- US 4937078 [0012]
- US 4761288 [0012]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- S. Oberle, T. Polte, A. Abate, H. Podhaisky, H. Schröder: Aspirin increases ferritin synthesis in endotheliail cells: a novel antioxidant pathway. Circ. Res. 18; 82 1998, S. 1016–1020 [0006]
- S. Derry, Y. K. Loke: Risk of gastroinintestinal haemorrhage with Jong term use of aspirin: meta-analysis. Br. Med. J. 321, 2000 S. 1183–1187 [0008]
- R. M. Tramer: Aspirin, like all other drugs, is a poison. Br. Med. J. 321, 2000 S. 1170–1171 [0008]
- Pharm. Ztg. Nr. 37, 2001 Suppl. S. 9–10 [0009]
- Vitamine, Spurenelemente und Mineralstoffe Konrad Biesalsk, Thieme Verlag Stuttgart, 2002 [0009]
- M. G. Van Oijen et al.: of aspirin use with vitamin B12 deficiency (results of the BACH study). Am J. Cardiol., 94, S. 975–977, 2004 [0010]
- NS 10012 [0065]
- NS 10012 [0066]
- NS 10012 [0067]
- NS 10012 [0068]
- NS 10012 [0069]
- NS 10012 [0070]

Claims

Flüssige, wässrige Formulierung umfassend: (a) ein oder mehrere Polyole ausgewählt aus der Gruppe umfassend: Aldosen, Ketosen, reduzierte Aldosen und/oder Ketosen, physiologisch akzeptable Glycoside von Aldosen und/oder Ketosen, C₃-C₆-Tri, -Tetra- -Penta- oder -Hexaole, Maltodextrin oder beliebige Mischungen hiervon, (b) Lecithin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate, (c) ein/oder mehrere nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) und/oder deren physiologisch akzeptablen Derivate, vorzugsweise Acetylsalicylsäure, wobei die Komponenten in den folgenden Mengen vorliegen: (a) 5–90 Gew.-% (b) 5–30 Gew.-% (c) 0,01–30 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung.
Formulierung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (b) Lecithin, bevorzugt Soja und/oder Eilecithin, besonders bevorzugt Phosphatidylcholine, die einen C₆-bis C₂₀-Fettsäurerest, insbesondere C₈-Fettsäurerest tragen, ist.
Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente (c) Acetylsalicylsäure und/oder deren physiologisch akzeptable Derivate wie Salicylsäure, Aminosalicylsäure und/oder ein anderes NSAR, ausgewählt aus der Gruppe, Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Flufenamin, Ketoprofen, Mefenamin Naproxen, Paracetamol, Phenylbutazon, Piroxicam und Tiaprofensäure, ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glycerin, Pentite, bevorzugt Glucose, Fructose, Xylit oder Hexit, insbesondere Sorbit, Mannit, Gulit oder Inositol, sowie dessen physiologisch akzeptable Derivate wie beispielsweise Inositoltriphosphat und/oder Dinatriuminositat.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zusätzlich L-Ascorbinsäure und/oder deren physiologisch akzeptable Derivate enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zusätzlich L-Carnitin und/oder deren physiologisch akzeptable Derivate enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung zusätzlich Aminosäuren, vorzugsweise L-Arginin und/oder L-Lysin und/oder L-Prolin enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zusätzlich Triglyceride, umfassend mehrfach ungesättigte Fettsäurereste und/oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren und/oder deren Ethylester enthält, bevorzugt Öle oder Fette umfassend mindestens einen Fettsäurerest, ausgewählt aus Linolsäure, alpha-Linolensäure, Di-homo-Gamma-Linolensäure, Gamma-Linolensäure, konjugierte-Linolsäure. Besonders bevorzugt Fischöl, Krillöl, Omega-3-Fettsäureethylester.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zusätzlich ein oder mehrere Prostaglandinderivate, beispielsweise Alprostadil und/oder Prostacyclin und/oder Misoprostol enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zusätzlich pflanzliche Inhaltsstoffe oder Pflanzenextrakte enthalten, beispielsweise aus Rotwein, Cistrusfrüchten, Blaubeer, Acerola, Holunder oder Rotklee, vorzugsweise, Flavonoide/Anthocyanidine, beispielsweise OPC (Oligomere Procyanidine), Quercetin, Naringin, Rutin, Chrysin oder Resveratrol.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zusätzlich ein oder mehrere Bestandteile ausgewählt aus Taurin, Beta-Carotin, Vitamin-A, Lycopin, Zeaxanthin, Astaxanthin, Vitamin K, Vitamin E, Tocotrienole, Vitamin K, biologisch wirksame Selenderivate, ein oder mehrere wasserlösliche Vitamine oder ein oder mehrere Elemente in ihrer physiologisch akzeptablen Form ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bor, Eisen, Kupfer, Phosphor, Mangan, Zink, Molybdän und Chrom enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zusätzlich Coffein und/oder deren physiologisch unbedenklichen Derivate enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung zusätzlich Extrakte aus Stevia rebaudiana enthält, vorzugsweise mit einem Anteil von etwa 10–25% Steviolglykoside, bezogen auf den Trockenextrakt.
Formulierung nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung im Wesentlichen frei ist von primären leichtflüchtigen Alkoholen (VOC) und/oder ethoxylierten oder anderen synthetischen Tensiden.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung als Emulsion vorliegt, die Micellen mit einem mittleren Durchmesser von weniger als 250 nm, vorzugsweise von 10 bis 250 nm, besonders bevorzugt von 130 nm bis 210 nm aufweisen.
Feststoff erhältlich aus einer Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 durch Trocknung, insbesondere Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung.
Feststoff gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass er zusätzlich eine Polycarbonsäure, vorzugsweise Citronensäure und/oder Polycarbonsäuresalz, vorzugsweise Citronensäuresalz, insbesondere Calcium und/oder Magnesiumcitrat oder Gluconsäure und/oder Gluconsäuresalz, insbesondere Na-, Mg- oder Ca-Gluconate aufweist.
Feststoff gemäß einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass er zusätzlich Hydrogencarbonat, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat, enthält.
Gel umfassend eine Formulierung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 15 oder einem Feststoff gemäß mindestens einem der Ansprüche 16 bis 18.
Pharmazeutische Zubereitung umfassend eine Formulierung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 oder einem Feststoff gemäß einem der Ansprüche 16 bis 18 oder ein Gel gemäß Anspruch 19.
Granulat, Kautablette, Tablette, Dragee oder Kapsel enthaltend den Feststoff gemäß mindestens einem der Ansprüche 16 bis 18.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20 zur Prophylaxe und/oder Therapie der Arteriosklerose, als auch zur Schmerzbekämpfung, Blutverdünnung und zur Entzündungshemmung bei Mensch und Tier.