DE102008057284A1

DE102008057284A1 - Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker

Info

Publication number: DE102008057284A1
Application number: DE200810057284
Authority: DE
Inventors: Katrin Rimkus; Frank Muskulus; Sandra BRÜCK; Jana Pätz
Original assignee: Ratiopharm GmbH
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 2008-11-14
Filing date: 2008-11-14
Publication date: 2010-05-20

Abstract

Die Erfindung betrifft Trockenverfahren zur Herstellung von Tabletten, enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker. Ferner betrifft die Erfindung kompaktierte Intermediate, enthaltend Lenalidomid und einen Adhäsionsverstärker.

Description

Die Erfindung betrifft Trockenverfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker. Ferner betrifft die Erfindung kompaktierte Intermediate enthaltend Lenalidomid und einen Adhäsionsverstärker.
Lenalidomid ist ein Immunmodulator mit vielfältigen Wirkungen. Er hemmt die Proliferation bestimmter hämatopoetischer Tumorzellen, fördert die von T-Zellen sowie von Natural-Killer-(NK)-Zellen vermittelte Immunität, stimuliert die Erythropoese, hemmt die Angiogenese und die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α und Interleukin-6 und -12. Lenalidomid ist bei Patienten mit multiplem Myelom zugelassen. Das multiple Myelom ist ein bösartiger Tumor der B-Lymphozyten. Trotz Chemo- und Strahlentherapie, Stammzelltransplantation sowie Einsatz von Thalidomid und Bortezomib gilt die Erkrankung im Fachgebiet bisher als unheilbar.
Der IUPAC-Name von Lenalidomid [INN] ist 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion. Die chemische Struktur von Lenalidomid wird in nachstehender Formel (1) dargestellt:
Die Bezeichnung ”Lenalidomid” umfasst hierbei sowohl das (R) als auch das (S)-Enantiomer.
Synthesewege für Lenalidomid wurden von Müller et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 1625–1630, in EP 0 925 294 B1 und in WO 2006/028964 beschrieben. Das gemäß EP 0 925 294 B1 hergestellte Lenalidomid weist nur eine mäßige Fließfähigkeit auf. Dementsprechend wurde zur Herstellung einer Kautablette der Wirkstoff zusammen mit einer Gelatinelösung granuliert (siehe Beispiel 20 von EP 0 925 294 B1 ).
Lenalidomid wird unter dem Handelsnamen Revlimid^® vermarktet und ist derzeit lediglich als Hartgelatinekapsel erhältlich. Hartgelatinekapseln werden von Patienten häufig als unangenehm zum Einnehmen empfunden. Eine Aufgabe der Erfindung war es daher, eine für den Patienten angenehmere Darreichungsform bereit zu stellen.
Revlimid^® enthält Lenalidomid in kristalliner Form und wird in Form von Hartgelatinekapseln mit 5, 10, 15 und 25 mg Lenalidomid vertrieben. Die 5 mg Kapsel weist einen Wirkstoffgehalt von ca. 2,5 Gew.-% auf. Um die erforderliche Gleichförmigkeit des Gehalts (= Content Uniformity) zu gewährleisten, muss kristallines Lenalidomid in mikrovisierter Form verwendet werden (siehe EMEA ”Scientific Discussion” for Revlimid, 2007).
Mit der Mikronisierung von Lenalidomid gehen jedoch einige Nachteile einher. Zunächst resultiert die Mikronisierung in einem Wirkstoff mit unerwünscht niedriger Fließfähigkeit. Ferner ist der mikrovisierte Wirkstoff aufgrund der hohen Toxizität aus Gesichtspunkten der Arbeitssicherheit schwieriger und aufwendiger zu handhaben. Durch die starke Vergrößerung der Oberfläche während der Mikronisierung nimmt zudem die Oxidationsempfindlichkeit des Wirkstoffs zu.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehend genannten Nachteile zu überwinden. Es soll ein Verarbeitungsverfahren für Lenalidomid bereitgestellt werden, das eine Mikronisierung des puren Wirkstoffs nicht erfordert.
Ferner soll ein Verfahren zur Herstellung einer Lenalidomid-Darreichungsform bereitgestellt werden, das eine hohe Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity) in der Darreichungsform ermöglicht, insbesondere bei niedrigem Wirkstoffanteil (drug load) und bevorzugt unter Vermeidung der Mikronisierung.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung waren bei der Entwicklung von Lenalidomid-Formulierungen weiterhin mit der Tatsache konfrontiert, dass kristallines Lenalidomid in verschiedenen polymorphen Formen existieren kann. Wie in WO 2005/023192 beschrieben, sind diese Polymorphe jedoch häufig nicht stabil, sondern neigen dazu, sich in andere polymorphe Formen umzuwandeln. Beispielsweise kann das häufig verwendete Lenalidomid-Hemihydrat (= Form B) bei Wärmeinwirkung oder in feuchter Umgebung sich in Form A beziehungsweise Form E umwandeln. Wie in WO 2005/023192 beschrieben, weisen die Formen A, B und E jedoch ein unterschiedliches Löslichkeitsprofil auf.
Das unterschiedliche Löslichkeitsprofil führt beim Patienten zu einem unerwünscht ungleichmäßigen Anfluten des Wirkstoffs. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, stabile Lenalidomid-Intermediate bereit zu stellen, die zu einer Darreichungsform verarbeitet werden können, die eine möglichst gleichmäßige Anflutung beim Patienten ermöglicht. Sowohl interindividuelle als auch intraindividuelle Abweichungen sollen weitgehend vermieden werden. Alle Aufgaben sollen sowohl für kristallines als auch für amorphes Lenalidomid gelöst werden.
Weiterhin sollen Darreichungsformen von Lenalidomid bereitgestellt werden, die eine gute Löslichkeit und Bioverfügbarkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilität gewährleisten.
Die Gleichmäßigkeit des Löslichkeitsprofils für Lenalidomid-Formulierungen ist hierbei insbesondere aufgrund der engen therapeutischen Breite des Lenalidomids von Bedeutung.
Die Aufgaben konnten unerwartet durch Trockenverarbeitung von Lenalidomid zusammen mit einem Adhäsionsverstärker gelöst werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker, wobei die Tabletten mittels Trockengranulation oder mittels Direktverpressung hergestellt werden. Ferner sind Gegenstand der Erfindung Tabletten, die nach den nachstehend beschriebenen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlich sind.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff ”Lenalidomid” 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff ”Lenalidomid” alle pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Solvate davon.
Bei den Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate.
Lenalidomid kann im Rahmen dieser Erfindung sowohl in amorpher als auch in kristalliner Form eingesetzt werden.
Der Begriff ”amorph” wird im Rahmen dieser Erfindung als Bezeichnung für den Zustand fester Stoffe verwendet, bei dem die Bausteine (Atome, Ionen oder Moleküle, d. h. im Falle von amorphem Lenalidomid die Lenalidomidmoleküle) keine periodische Anordnung über einen größeren Bereich (= Fernordnung) aufweisen. In amorphen Stoffen sind die Bausteine üblicherweise nicht vollständig regellos und rein statistisch angeordnet, sondern so verteilt, dass eine gewisse Regelmäßigkeit und Ähnlichkeit mit dem kristallinen Zustand hinsichtlich Abstand und Orientierung der nächsten Nachbarn erkennbar sind (= Nahordnung). Amorphe Stoffe weisen folglich bevorzugt eine Nahordnung, aber keine Fernordnung auf.
Feste amorphe Stoffe sind im Gegensatz zu den anisotropen Kristallen isotrop. Sie haben üblicherweise keinen definierten Schmelzpunkt, sondern gehen allmählich über langsames Erweichen in den flüssigen Zustand über. Ihre experimentelle Unterscheidung von kristallinen Stoffen kann mit Hilfe der Röntgenbeugung erfolgen, die für sie keine scharfen, sondern normalerweise nur wenige diffuse Interferenzen bei kleinen Beugungswinkeln liefert.
Kristallines Lenalidomid kann gemäß WO 2005/023192 in acht verschiedenen polymorphen Formen vorliegen (Polymorphe Formen A bis H). Bevorzugt werden im Rahmen dieser Erfindung die polymorphen Formen A, B und/oder E verwendet. Polymorph B (Hemihydrat) ist besonders bevorzugt.
Bei dem Adhäsionsverstärker handelt es sich im Allgemeinen um einen Stoff, welcher geeignet ist, Lenalidomid in kompaktierter oder komprimierter Form zu stabilisieren. Durch den Zusatz des Adhäsionsverstärkers kommt es üblicherweise zu einer Vergrößerung der interpartikulären Oberflächen, an denen sich (z. B. beim Verpressvorgang) Bindungen ausbilden können. Weiterhin zeichnen sich Adhäsionsverstärker dadurch aus, dass Sie die Plastizität der Tablettiermischung erhöhen, so dass bei der Verpressung feste Tabletten entstehen.
In einer möglichen Ausführungsform handelt es sich bei dem Adhäsionsverstärker um ein Polymer. Ferner umfasst der Begriff ”Adhäsionsverstärker” auch Stoffe, die sich polymerähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse. Weiterhin umfasst der Adhäsionsverstärker feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Schließlich umfasst der Begriff Adhäsionsverstärker Tenside, insbesondere Tenside, die bei Raumtemperatur in fester Form vorliegen.
Bei dem im Rahmen dieser Erfindung verwendeten Adhäsionsverstärker handelt es sich bevorzugt um ein Polymer, das eine Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 15°C, mehr bevorzugt von 40°C bis 150°C, insbesondere von 50°C bis 100°C aufweist.
Als ”Glasübergangstemperatur” (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen. Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität, ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieses Erfindungsmittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC). Hierzu kann z. B. ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1–20°C/min, bevorzugt 5–15°C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5–25, bevorzugt 10–20°C/min gearbeitet.
Ferner weist das als Adhäsionsverstärker verwendbare Polymer bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 500.000 g/mol auf, mehr bevorzugt von 2.000 bis 90.000 g/mol auf. Wird das zur Herstellung des Intermediats verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0,1 bis 8 mPa/s, mehr bevorzugt von 0,3 bis 7 mPa/s, insbesondere von 0,5 bis 4 mPa/s, gemessen bei 25°C.
Bevorzugt werden zur Herstellung des Intermediats hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende Polymere als Adhäsionsverstärker umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC); mikrokristalline Cellulose, Guar-Mehl, Alginsäure und/oder Alginate; synthetische Polymere wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon^® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic^®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren.
Als Adhäsionsverstärker besonders bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 70.000 g/mol und/oder Polyethylenglykol, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol, sowie HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35% und einem Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35%. Ferner kann bevorzugt mikrokristalline Cellulose verwendet werden, insbesondere solche mit einer spezifischen Oberfläche von 0,7–1,4 m²/g. Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgte mittels Gasadsorptionsmethode nach Brunauer, Emmet und Teller.
Ferner umfasst der Adhäsionsverstärker auch feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Beispiele für geeignete Zuckeralkohole und/oder Disaccharide sind Lactose, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide. Insbesondere wird Lactose und Mannitol als Adhäsionsverstärker verwendet.
Alternativ können auch Wachse wie z. B. Cetylpalmitat oder Carnauberwachs als Adhäsionsverstärker verwendet werden. Ebenfalls können Fette wie Glycerol-Fettsäureester (z. B Glycerolpalmitat, Glycerolbehenat, Glycerollaurat, Glycerolstearat) oder PEG-Glycerolfettsäureester verwendet werden.
Weiterhin sind Gemische der genannten Adhäsionsverstärker möglich.
In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden Lenalidomid und Adhäsionsverstärker in einer Menge verwendet, wobei das Gewichtsverhältnis von Lenalidomid zu Adhäsionsverstärker 10:1 bis 1:100, mehr bevorzugt 1:1 bis 1:75, noch mehr bevorzugt 1:2 bis 1:50, insbesondere 1:5 bis 1:35 beträgt.
Es ist vorteilhaft, wenn der Adhäsionsverstärker in partikulärer Form eingesetzt wird und eine volumenmittlere Teilchengröße (D50) des Adhäsionsverstärkers weniger als 500 μm, bevorzugt 5 bis 200 μm, betragen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann im Allgemeinen in zwei Ausführungsformen durchgeführt werden, nämlich als Trockengranulierverfahren und als Direktkompressionsverfahren. Beide Ausführungsformen werden in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Trockengranulier-Verfahren umfassend die Schritte

(a) Vermischen von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(b) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(c) Granulierung der Schülpe;
(d) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und
(e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.

Im Schritt (a) werden Lenalidomid und Adhäsionsverstärker, sowie gegebenenfalls weitere (nachstehend beschriebene) pharmazeutische Hilfsstoffe vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Beispielsweise kann die Vermischung in Zwangsmischern oder Freifallmischern erfolgen, z. B. mittels Turbula T 10B (Bachofen AG, Schweiz). Alternativ ist es möglich, dass das Lenandomid zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z. B. 50 bis 95%) vor der Kompaktierung (b) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (c) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen.
Die Mischbedingungen in Schritt (a) und/oder die Kompaktierbedingungen in Schritt (b) werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 30% der Oberfläche der resultierenden Lenalidomid-Teilchen mit Adhäsionsverstärker bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 50% der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 70% der Oberfläche, insbesondere mindestens 90% der Oberfläche.
Im Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (a) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei handelt es sich um eine Trockenkompaktierung, d. h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Die Walzkraft beträgt üblicherweise 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 60 kN/cm, mehr bevorzugt 15 bis 50 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1,5 bis 3 mm, insbesondere 1,8 bis 2,8 mm.
Die verwendete Kompaktiervorrichtung weist bevorzugt eine Kühlvorrichtung auf. Insbesondere wird derart gekühlt, dass die Temperatur des Kompaktats 50°C, insbesondere 40°C nicht überschreitet.
In Schritt (c) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise erfolgt die Granulierung mit dem Gerät Comil^® U5 (Quadro Engineering, USA).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße ((D50)-Wert) von 50 bis 800 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 750 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 500 μm, insbesondere von 200 bis 450 μm.
Weiterhin können die Granulierungsbedingungen so gewählt werden, dass nicht mehr als 55% der Teilchen eine Größe von kleiner 200 μm aufweisen oder der mittleren Teilchendurchmesser (D50) zwischen 100 und 450 μm liegt.
Weiterhin werden die Granulierbedingungen bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Granulate eine Schüttdichte von 0,2 bis 0,85 g/ml, mehr bevorzugt 0,3 bis 0,8 g/ml, insbesondere 0,4 bis 0,7 g/ml aufweisen. Der Hausner-Faktor liegt üblicherweise im Bereich von 1,03 bis 1,3, mehr bevorzugt von 1,04 bis 1,20 und insbesondere von 1,04 bis 1,15. Unter ”Hausner-Faktor” wird hierbei das Verhältnis von Stampfdichte zu Schüttdichte verstanden.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1,8 mm.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren derart angepasst, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (c) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (b) rückgeführt wird. Bevorzugt wird das Granulat aus Schritt (c) 1 bis 5 mal rückgeführt, insbesondere 2 bis 3 mal.
Die aus Schritt (c) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Kapseln und Sachets, enthaltend eine granulierte pharmazeutische Zusammensetzung, die nach dem erfindungsgemäßen Trockengranulierverfahren erhältlich ist.
Bevorzugt wird das aus Schritt (c) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (= Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens).
In Schritt (d) erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. Die Kompression erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln.
Beispiele für geeignete Tablettiermaschinen sind Exzenterpressen oder Rundlaufpressen. Beispielsweise kann eine Fette 102i (Fette GmbH, Germany) verwendet werden. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 2 bis 40 kN, bevorzugt von 2,5 bis 35 kN angewandt.
In Schritt (d) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (c) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden. Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (d) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (a) oder (b) zugesetzt wurde.
Im optionalen Schritt (e) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Tabletten aus Schritt (d) befilmt. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden.
Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/oder Schellack oder natürliche Gummi, wie z. B. Carrageenan.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 1 bis 100 μm.
Neben dem vorstehend beschriebenen Trockenkompaktier- und Granulierverfahren ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein kompaktiertes Intermediat, enthaltend Lenalidomid. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker.
Bezüglich der Eigenschaften des zu verwendenden Lenalidomids und des zu verwendenden Adhäsionsverstärkers wird auf vorstehende Erläuterungen verwiesen. Das erfindungsgemäße Intermediat kann durch die Schritte (a) und (b) des vorstehend erläuterten erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden.
Die Kompaktierungsbedingungen zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats werden üblicherweise so gewählt, dass das erfindungsgemäße Intermediat in Form eines Kompaktats (Schülpe) vorliegt, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1,3 g/cm³, bevorzugt 0,9 bis 1,20 g/cm³, insbesondere 1,01 bis 1,15 g/cm³ beträgt.
Der Ausdruck ”Dichte” bezieht sich hierbei bevorzugt auf die ”Reindichte” (d. h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland, verwendet.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Adhäsionsverstärkers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mehr als 20°C aufweist, bevorzugt > 30°C.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Adhäsionsverstärkers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat lagerstabil ist. Unter ”lagerstabil” wird verstanden, dass im erfindungsgemäßen Intermediat nach 3 Jahren Lagerung bei 25°C und 50% relativer Luftfeuchte der Anteil an kristallinem Lenalidomid – bezogen auf die Gesamtmenge an Lenalidomid – maximal 60 Gew.-%, bevorzugt maximal 30 Gew.-%, mehr bevorzugt maximal 15 Gew.-%, insbesondere maximal 5 Gew.-% beträgt.
Alle vorstehenden Ausführungen zum erfindungsgemäßen Intermediat finden auch für das in Schritt (b) resultierende Verfahrensprodukt Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Intermediate können (wie vorstehend unter Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben) zerkleinert, z. B. granuliert werden. Üblicherweise liegen die erfindungsgemäßen Intermediate in partikulärer Form vor und weisen einen mittleren Teilchendurchmesser (D₅₀) von 1 bis 750 μm, bevorzugt von 1 bis 350 μm, je nach Herstellverfahren, auf.
Der Ausdruck ”mittlerer Teilchendurchmesser” bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung stets auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Naßmessung, mit Ultraschall 60 sek, 2000 rpm, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt und bevorzugt ein Dispergiermittel verwendet wird, in dem sich die zu messende Substanz bei 20°C nicht löst. Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert. Die Ausdrücke ”mittlere Teilchengröße” und ”mittlerer Teichendurchmesser” werden in Rahmen dieser Anmeldung synonym verwendet.
Das erfindungsgemäße Intermediat wird üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung verwendet. Hierzu wird das Intermediat – gegebenenfalls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen – beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Intermediat jedoch – wie vorstehend in Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben – zu Tabletten verpresst.
Im Falle der Direktkompression werden lediglich die Schritte (a) und (d) und gegebenenfalls (e) des vorstehend beschriebenen Verfahrens durchgeführt. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren, umfassend die Schritte

(a) Vermischen von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; und
(d) Direktkompression der resultierenden Mischung zu Tabletten, sowie
(e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.

Grundsätzlich finden auch für die Direktkompression vorstehend gemachte Erläuterungen zu den Schritten (a), (d) und (e) Anwendung.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt im Falle der Direktkompression in Schritt (a) ein gemeinsames Vermahlen von Lenalidomid und Adhäsionsverstärker. Gegebenenfalls können weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden.
Die Mahlbedingungen werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 30% der Oberfläche der resultierenden Lenalidomid-Teilchen mit Adhäsionsverstärker bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 50% der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 70% der Oberfläche, insbesondere mindestens 90% der Oberfläche.
Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, beispielsweise in einer Kugelmühle, Luftstrahlmühle, Stiftmühle, Sichtermühle, Schlagkreuzmühle, Scheibenmühle, Mörsermühle, Rotormühle. Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 0,5 Minuten bis 1 Stunde, bevorzugt 2 Minuten bis 50 Minuten, mehr bevorzugt 5 Minuten bis 30 Minuten.
Es ist im Falle der Direktkompression bevorzugt, dass in Schritt (d) ein Gemisch eingesetzt wird, wobei die Teilchengröße von Wirkstoff und Hilfsstoffen aufeinander abgestimmt ist. Bevorzugt werden Lenalidomid, Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe in partikulärer Form mit einer mittleren Teilchengröße (D50) von 35 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 50 bis 200 μm, insbesondere von 70 bis 150 μm eingesetzt.
Sowohl im Falle der Trockengranulation als auch im Falle der Direktverpressung können neben Lenalidomid und Adhäsionsverstärker noch weitere pharmazeutische Hilfsstoffe eingesetzt werden. Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, insbesondere solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Emulgatoren, Pseudo-Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner und/oder Schmiermittel. Gegebenenfalls können noch weitere Hilfsstoffe verwendet werden.
Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z. B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und Crospovidon. Ebenfalls verwendet werden alkalische Sprengmittel. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen.
Bevorzugt können anorganische alkalische Sprengmittel verwendet werden, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält üblicherweise Füllstoffe. Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z. B. kleiner 70 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch ”Strecken” der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Lactosederivate, Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid, und/oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann Prosolv^® (Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden.
Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet.
Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z. B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil^®.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z. B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat dar.
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die aus dem erfindungsgemäßen Verfahren resultierende Formulierungen (d. h. beispielsweise die erfindungsgemäßen Tabletten)
1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% Lenalidomid und
50 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 75 bis 98 Gew.-%, insbesondere 85 bis 95 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Bei diesen Angaben wird die Menge an Adhäsionsverstärker, die im erfindungsgemäßen Verfahren bzw. zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an Lenalidomid, die in der Formulierung enthalten ist.
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen (d. h. die erfindungsgemäßen Tabletten oder das erfindungsgemäße Granulat, welches aus Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens resultiert und in z. B. Kapseln oder Sachets gefüllt werden kann) sowohl als Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung (immediate release oder kurz ”IR”) als auch mit modifizierter Freisetzung (modified release oder kurz ”MR”) dienen zu können.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine IR-Formulierung wird eine relativ hohe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung

(i) 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% Lenalidomid und
(ii) 2 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 5 bis 25 Gew.-%, insbesondere 12 bis 22 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

In einer bevorzugten Ausführungsform für eine MR-Formulierung wird eine relativ geringe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung

(i) 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% Lenalidomid und
(ii) 0 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,1 bis weniger als 5 Gew.-%, insbesondere 1 bis 4 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

Im Falle der MR-Formulierung ist Croscarmellose oder Crospovidon als Sprengmittel bevorzugt. Im Falle der IR-Formulierung sind alkalische Sprengmittel bevorzugt.
Ferner können für die MR-Formulierung die üblichen Retardierungstechniken verwendet werden.
Die vorstehend genannten pharmazeutischen Hilfsstoffe können in den beiden bevorzugten Ausführungsformen (Trockengranulation und Direktverpressung) eingesetzt werden. Die Tablettierbedingungen werden in beiden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens ferner bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm/mg, aufweisen.
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 50 bis 200 N, besonders bevorzugt von 80 bis 150 N, auf. Die Härte wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 bestimmt.
Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 5%, besonders bevorzugt von kleiner 3%, insbesondere kleiner 2%, auf. Die Friabilität wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity) von 90 bis 110%, bevorzugt von 95 bis 105%, insbesondere von 98 bis 102% vom durchschnittlichen Gehalt auf. Die ”Content Uniformity” wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.6. bestimmt.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer IR-Formulierung gemäß USP-Methode nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30%, bevorzugt mindestens 50%, insbesondere mindestens 70% auf.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer MR-Formulierung gemäß USP-Methode nach 60 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von 10, bevorzugt 20, insbesondere 30%, auf.
Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität, Content Uniformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette für eine IR-Formulierung. Für eine modified release Tablette bezieht sich das Freisetzungsprofil auf die Gesamtformulierung.
Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt) handeln. Ebenfalls kann es sich um Disperstabletten handeln. Unter ”Disperstablette” wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Wie vorstehend erläutert ist Gegenstand der Erfindung nicht nur das erfindungsgemäße Verfahren, sondern auch die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten. Es wurde ferner gefunden, dass die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten bevorzugt eine bimodale Porengrößenverteilung aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind somit Tabletten, enthaltend Lenalidomid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Adhäsionsverstärker sowie gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wobei die Tabletten eine bimodale Porengrößenverteilung aufweisen.
Diese erfindungsgemäße Tablette entsteht, wenn das Granulat aus Verfahrensschritt (c) komprimiert wird. Dieses Komprimat besteht aus Feststoff und Poren. Die Porenstruktur kann durch Bestimmung der Porengrößenverteilung näher charakterisiert werden.
Die Porengrößenverteilung wurde mittels Quecksilberporosimetrie bestimmt. Quecksilberporosimetriemessungen erfolgten mit dem Porosimeter ”Poresizer” der Firma Micromeritics, Norcross, USA. Die Porengrößen wurden hierbei unter Annahme einer Oberflächenspannung von Quecksilber von 485 mN/m berechnet. Aus dem kumulativen Porenvolumen wurde die Porengrößenverteilung als Summenverteilung beziehungsweise Anteil der Porenfraktionen in Prozent errechnet. Der durchschnittliche Porendurchmesser (4V/A) wurde aus dem gesamten spezifischen Quecksilberintrusionsvolumen (Vges_int) und der gesamten Porenfläche (Agesp_por) nach folgender Gleichung ermittelt.
Unter ”bimodaler Porengrößenverteilung” wird verstanden, dass die Porengrößenverteilung zwei Maxima aufweist. Die zwei Maxima sind nicht notwendigerweise durch ein Minimum getrennt, sondern es wird auch eine Kopf-Schulter-Formation als bimodal im Sinne der Erfindung angesehen.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
BEISPIELE

Beispiel 1: Direktverpressung von kristallinem Lenalidomid

Lenalidomid (Form B)	5 mg
Lactosemonohydrat (Tablettose; Meggle)	50 mg
MCC (Avicel^® PH 102)	55 mg
Magnesiumstearate	1 mg
Siliciumdioxid (Aerosil^® 300)	0.5 mg
Crosscarmellose (Acdisol^®)	5 mg

Lenalidomid wurde zusammen mit Lactose 10 min im Freifallmischer (Turbula) vorgemischt. Anschließend wurden alle weiteren Bestandteile bis auf Magnesiumstearat ergänzt und weitere 30 min gemischt. Nach Zusatz von Magnesiumstearat wurde nochmals 2 min nachgemischt. Die Fertigmischung wurde auf einer Rundläuferpresse mit 7 mm rund biconvex Stempeln verpresst. Die Tabletten wiesen eine Härte von ca. 50–85 N auf. Anschließend konnten die Tabletten optional mit einem Film (Coating) versetzt werden. Beispiel 2: Trockengranulation von amorphem Lenalidomid

Lenalidomid (amorph) 5 mg

Povidon^® VA 64 10 mg

Talkum 1 mg

Prosolv^® 90 90 mg

Natriumbicarbonat 30 mg

Magnesiumstearate 1.3 mg

Aerosil^® 300 0.8 mg
Ein Intermediat aus amorphem Lenalidomid und Povidon^® VA 64 wurde durch Sprühtrocknung hergestellt. Das Intermediat wurde zusammen mit der Hälfte vom Prosolv^® 90, Magnesiumstearate, Aerosil^® und dem gesamten Natriumbicarbonat 5 min vorgemischt und kompaktiert. Anschließend wurde das Material über 1,0 mm Siebmühle gebrochen (Comil^®) und mit den Restmaterialien zu Tabletten verpresst.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- EP 0925294 B1 [0005, 0005, 0005]
- WO 2006/028964 [0005]
- WO 2005/023192 [0011, 0011, 0023]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Müller et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 1625–1630 [0005]

Claims

Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker, wobei die Tabletten mittels Trockengranulation oder mittels Direktverpressung hergestellt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte (a) Vermischen von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (b) Kompaktierung zu einer Schülpe; (c) Granulierung der Schülpe; (d) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und (e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Kompaktierung (b) in einem Walzenkompaktierer durchgeführt wird und die Walzkraft 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 50 kN/cm beträgt.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Granulierungsbedingungen im Schritt (c) so gewählt werden, dass nicht mehr als 55% der Teilchen eine Größe von kleiner 200 μm aufweisen oder der mittlere Teilchendurchmesser (D50) zwischen 100 und 450 μm liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte (a) Vermischen von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; und (d) Direktkompression der resultierenden Mischung zu Tabletten, sowie (e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei in Schritt (a) ein gemeinsames Vermahlen von Lenalidomid und Adhäsionsverstärker erfolgt.
Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei in Schritt (d) ein Gemisch aus Lenalidomid, Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffen mit einer mittleren Teilchengröße (D50) von 50 bis 250 μm eingesetzt wird.
Tablette, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
Tablette enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker, wobei die Tablette eine bimodale Porenverteilung aufweist.
Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker.
Intermediat nach Anspruch 10, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1,3 g/cm³, bevorzugt 0,9 bis 1,20 g/cm³ beträgt.
Intermediat nach Anspruch 10 oder 11, wobei als Adhäsionsverstärker ein Polymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von weniger als 90.000 g/mol und einer Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 20°C nach zweimaligem Aufheizen eingesetzt wird.
Intermediat nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei als Adhäsionsverstärker ein Zuckeralkohol eingesetzt wird.
Intermediat nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei das Gewichtsverhältnis von Lenalidomid zu Adhäsionsverstärker 5:1 bis 1:75 beträgt.
Tabletten gemäß Anspruch 8 oder 9 mit einer Friabilität von kleiner 3%, mit einer Gleichförmigkeit des Gehalts von 95 bis 105% und mit einer Härte von 50 bis 150 N.