DE102008043736A1

DE102008043736A1 - Biokorrodierbares Implantat mit einer Wirkstoff-enthaltenden Beschichtung

Info

Publication number: DE102008043736A1
Application number: DE200810043736
Authority: DE
Inventors: Matthias Gratz; Alexander Borck
Original assignee: Biotronik VI Patent AG
Current assignee: Biotronik VI Patent AG
Priority date: 2008-11-14
Filing date: 2008-11-14
Publication date: 2010-05-20

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Implantat mit einem Grundkörper, der ganz oder in Teilen aus einem biokorrodierbaren, metallischen Werkstoff besteht, wobei der Werkstoff so beschaffen ist, dass er in wässriger Umgebung zu einem alkalischen Produkt zersetzt wird, und wobei der Grundkörper eine Beschichtung oder eine Kavitätenfüllung aufweist, die aus mindestens einem Wirkstoff besteht oder mindestens einen Wirkstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren ist.

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Implantat mit einem beschichteten Grundkörper aus einem biokorrodierbaren, metallischen Implantatwerkstoff und ein Verfahren zur Herstellung solcher beschichteter Implantate.
Technologischer Hintergrund und Stand der Technik
Implantate haben in vielfältiger Ausführungsform Anwendung in der modernen Medizintechnik gefunden. Sie dienen beispielsweise der Unterstützung von Gefäßen, Hohlorganen und Gangsystemen (endovaskuläre Implantate), zur Befestigung und temporären Fixierung von Gewebeimplantaten und Gewebstransplantationen, aber auch zu orthopädischen Zwecken, z. B. als Nagel, Platte oder Schraube.
So hat sich zum Beispiel die Implantation von Stents als eine der wirkungsvollsten therapeutischen Maßnahmen bei der Behandlung von Gefäßerkrankungen etabliert. Stents haben den Zweck, in Hohlorganen eines Patienten eine Stützfunktion zu übernehmen. Stents herkömmlicher Bauart weisen dazu eine filigrane Tragstruktur aus metallischen Streben auf, die zur Einbringung in den Körper zunächst in einer komprimierten Form vorliegt und am Ort der Applikation aufgeweitet wird. Einer der Hauptanwendungsbereiche solcher Stents ist das dauerhafte oder temporäre Weiten und Offenhalten von Gefäßverengungen, insbesondere von Verengungen (Stenosen) der Herzkranzgefäße. Daneben sind beispielsweise auch Aneurysmenstents bekannt, die zur Stützung beschädigter Gefäßwände dienen.
Stents besitzen eine Umfangswandung von ausreichender Tragkraft, um das verengte Gefäß im gewünschten Maße offen zu halten und einen rohrförmigen Grundkörper durch den der Blutfluss ungehindert weiterläuft. Die Umfangswandung wird in der Regel von einer gitterartigen Tragstruktur gebildet, die es erlaubt, den Stent in einem komprimierten Zustand mit kleinem Außendurchmesser bis zur zu behandelnden Engstelle des jeweiligen Gefäßes einzuführen und dort beispielsweise mit Hilfe eines Ballonkatheters soweit aufzuweiten, dass das Gefäß den gewünschten, vergrößerten Innendurchmesser aufweist. Der Vorgang der Positionierung und Expansion der Stents während der Prozedur und die abschließende Lage des Stents im Gewebe nach Beendigung der Prozedur muss durch den Kardiologen überwacht werden. Dies kann durch bildgebende Verfahren, wie z. B. durch Röntgenuntersuchungen erfolgen.
Das Implantat oder der Stent besitzt einen Grundkörper aus einem Implantatwerkstoff. Ein Implantatwerkstoff ist ein nicht lebendes Material, das für eine Anwendung in der Medizin eingesetzt wird und mit biologischen Systemen in Wechselwirkung tritt. Grundvoraussetzungen für den Einsatz eines Werkstoffes als Implantatwerkstoff, der bei bestimmungsgemäßer Verwendung mit der Körperumgebung in Kontakt steht, ist dessen Körperverträglichkeit (Biokompatibilität). Unter Biokompatibilität wird die Fähigkeit eines Werkstoffes verstanden, in einer spezifischen Anwendung eine angemessene Gewebereaktion hervorzurufen. Dies beinhaltet eine Anpassung der chemischen, physikalischen, biologischen und morphologischen Oberflächeneigenschaften eines Implantates an das Empfängergewebe mit dem Ziel einer klinisch erwünschten Wechselwirkung. Die Biokompatibilität des Implantatswerkstoffs ist weiterhin abhängig vom zeitlichen Ablauf der Reaktion des Biosystems, in das implantiert wird. So treten relativ kurzfristig Reizungen und Entzündungen auf, die zu Gewebeveränderungen führen können. Biologische Systeme reagieren demnach in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Implantatswerkstoffs in verschiedener Weise. Entsprechend der Reaktion des Biosystems können die Implantatswerkstoffe in bioaktive, bioinerte und degradierbare/resorbierbare Werkstoffe unterteilt werden.
Eine biologische Reaktion auf polymere, keramische oder metallische Implantatwerkstoffe hängt von der Konzentration, Einwirkdauer und Art der Zuführung ab. Häufig führt die Gegenwart eines Implantatwerkstoffs zu Entzündungsreaktionen, deren Auslöser mechanische Reize, chemische Stoffe aber auch Stoffwechselprodukte sein können. Der Entzündungsvorgang ist in der Regel begleitet von der Einwanderung neutrophiler Granulozyten und Monozyten durch die Gefäßwände, der Einwanderung von Lymphozyten-Effektorzellen unter Bildung spezifischer Antikörper gegen den Entzündungsreiz, der Aktivierung des Komplementsystems unter Freisetzung von Komplementfaktoren, die als Mediatoren wirken und letztendlich der Aktivierung der Blutgerinnung. Eine immunologische Reaktion ist meist eng mit der Entzündungsreaktion verbunden und kann zur Sensibilisierung und Allergiebildung führen. Bekannte metallische Allergene umfassen beispielsweise Nickel, Chrom und Kobalt, die auch in vielen chirurgischen Implantaten als Legierungskomponenten Verwendung finden. Ein wesentliches Problem der Stentimplantation in Blutgefäße ist die In-Stent Restenose aufgrund eines überschießenden neointimalen Wachstums, das durch eine starke Proliferation der arteriellen glatten Muskelzellen und eine chronische Entzündungsreaktion hervorgerufen wird.
Ein aussichtsreicher Ansatz zur Lösung des Problems liegt in der Verwendung biokorrodierbarer Metalle und deren Legierungen als Implantatwerkstoff, denn zumeist ist eine dauerhafte Stützfunktion durch den Stent nicht erforderlich; das zunächst geschädigte Körpergewebe regeneriert. So wird beispielsweise in DE 197 31 021 A1 vorgeschlagen, medizinische Implantate aus einem metallischen Werkstoff zu formen, dessen Hauptbestandteil Eisen, Zink oder Aluminium sind bzw. ein Element aus der Gruppe der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle. Als besonders geeignet werden Legierungen auf Basis von Magnesium, Eisen und Zink beschrieben. Nebenbestandteile der Legierungen können Mangan, Kobalt, Nickel, Chrom, Kupfer, Cadmium, Blei, Zinn, Thorium, Zirkonium, Silber, Gold, Palladium, Platin, Silizium, Kalzium, Lithium, Aluminium, Zink und Eisen sein. Weiterhin ist aus der DE 102 53 634 A1 der Einsatz einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung mit einem Anteil von Magnesium > 90%, Yttrium 3,7–5,5%, Seltenerdmetallen 1,5–4,4% und Rest < 1% bekannt, die sich insbesondere zur Herstellung einer Endoprothese, zum Beispiel in Form eines selbstexpandierenden oder ballonexpandierbaren Stents, eignet. Der Einsatz von biokorrodierbaren metallischen Werkstoffen in Implantaten dürfte zu einer deutlichen Minderung von Abstoßungs- oder Entzündungsreaktionen führen. Solche biokorrodierbaren Implantate und Stents weisen häufig auch eine Beschichtung oder Kavitätenfüllung mit einem geeigneten Polymer auf.
Ein Problem beim Einsatz dieser biokorrodierbaren Implantate, die ganz oder in Teilen aus einem metallischen Werkstoff bestehen, liegt darin, dass die Abbauprodukte, die bei der Korrosion des Implantats entstehen und freigesetzt werden, oft einen merklichen Einfluss auf den lokalen pH-Wert haben und zu ungewünschten Gewebsreaktionen führen können. Insbesondere beim Abbau von Mg-haltigen biokorrodierbaren Implantatwerkstoffen kann es zu einem Anstieg des pH-Wertes in der unmittelbaren Umgebung kommen. Dieser Anstieg des pH-Werts kann zu einem Phänomen führen, dass unter dem Begriff Alkalose zusammengefasst wird. Der lokale pH-Wert-Anstieg führt dabei zu einem Un gleichgewicht der Ladungsverteilung in den das Gefäß umgebenden glatten Muskelzellen, was dazu führen kann, dass es zu einer lokalen Erhöhung des Muskeltonus im Bereich des Implantats kommt. Dieser erhöhte Druck auf das Implantat kann zum vorzeitigen Verlust der Implantatintegrität führen. Ist das Implantat z. B. ein Stent, so kann es im Zuge einer solchen Vasokonstriktion im Gefäßbereich um den Stent zu einer Restenose oder einer Gefäßlumenbeeinträchtigung kommen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, einen oder mehrere der geschilderten Nachteile des Standes der Technik zu mindern oder zu überwinden.
Erfindungsgemäße Lösung
Die Aufgabe wird durch Bereitstellung eines Implantats gelöst, mit einem Grundkörper, der ganz oder in Teilen aus einem biokorrodierbaren, metallischen Werkstoff besteht, wobei der Werkstoff so beschaffen ist, dass er in wässriger Umgebung zu einem alkalischen Produkt zersetzt wird und wobei der Grundkörper eine Beschichtung oder eine Kavitätenfüllung aufweist, die aus mindestens einem Wirkstoff besteht oder mindestens einen Wirkstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren ist.
Im Folgenden steht der Begriff Inhibitor als Äquivalent für Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren.
Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Lösung liegt darin, dass einer Vasokonstriktion direkt vor Ort durch die Freisetzung des mindestens einen Inhibitors aus der Beschichtung des erfindungsgemäßen Implantats entgegengewirkt wird. Die Auswirkungen einer Alkalose auf das Implantat werden verringert. Somit können längere Standzeiten der Implantate erreicht werden und, wenn das Implantat z. B. ein Stent ist, kann die Gefahr einer Restenose bzw. der Beeinträchtigung des Gefäßlumens im und um den Stentbereich deutlich verringert werden. Somit kann der mit dem Einsatz des Implantats verfolgte Therapiezweck besser, über einen längeren Zeitraum und mit weniger Nebenwirkungen erreicht werden.
Bei Einsatz des erfindungsgemäßen Implantats ist es nicht mehr notwendig, z. B. durch eine mögliche Alkalose verursachte lokalen Vasospasmen und der damit verbundenen Beeinträchtigung der Implantatintegrität bzw. -funktion durch systemische Verabreichung von Medikamenten oder Wirkstoffen entgegenzuwirken. Der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren ist bereits in die Beschichtung des erfindungsgemäßen biokorrodierbaren Implantats eingebettet und wird dann lokal freigesetzt. Somit können insgesamt deutlich geringere Wirkstoffmengen eingesetzt werden, die dann bevorzugt am gewünschten Ort und zum Zeitpunkt des Bedarfs zur Verfügung gestellt werden. Der Patient wird weniger belastet und die Behandlungskosten sind reduziert.
Implantate im Sinne der Erfindung sind über ein chirurgisches Verfahren in den Körper eingebrachte Vorrichtungen und umfassen Befestigungselemente für Knochen, beispielsweise Schrauben, Platten oder Nägel, chirurgisches Nahtmaterial, Darmklammern, Gefäßclips, Prothesen im Bereich des Hart- und Weichgewebes und Ankerelemente für Elektroden, insbesondere von Schrittmachern oder Defibrillatoren.
Vorzugsweise ist das Implantat ein Stent. Stents herkömmlicher Bauart weisen eine filigrane Stützstruktur aus metallischen Streben auf, die zur Einbringung in den Körper zunächst in einem nicht-expandierten Zustand vorliegt und die am Ort der Applikation dann in einen expandierten Zustand aufgeweitet wird. Der Stent kann vor oder nach dem Crimpen auf einen Ballon beschichtet werden.
Als biokorrodierbar im Sinne der Erfindung werden Legierungen und Elemente bezeichnet, bei denen in physiologischer Umgebung ein Abbau/Umbau stattfindet, so dass der aus dem Werkstoff bestehende Teil des Implantates ganz oder zumindest überwiegend nicht mehr vorhanden ist. Biokorrodierbare metallische Werkstoffe im Sinne der Erfindung umfassen Metalle und Legierungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Eisen, Wolfram, Zink, Molybdän und Magnesium und insbesondere solche biokorrodierbare metallische Werkstoffe, die in wässriger Lösung zu einem alkalischen Produkt korrodieren.
Beispielsweise besteht der metallische Grundkörper aus Reineisen, einer biokorrodierbaren Eisenlegierung, einer biokorrodierbaren Wolframlegierung, einer biokorrodierbaren Zinklegierung oder einer biokorrodierbaren Molybdänlegierung. Vorzugsweise besteht der metallische Grundkörper aus Magnesium. Insbesondere ist der biokorrodierbare metallische Werkstoff eine Magnesiumlegierung.
Unter einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung wird ein metallisches Gefüge verstanden, dessen Hauptkomponente Magnesium ist. Hauptkomponente ist die Legierungskomponente, deren Gewichtsanteil an der Legierung am höchsten ist. Ein Anteil der Hauptkomponente beträgt vorzugsweise mehr als 50 Gew.-%, insbesondere mehr als 70 Gew.-%. Vorzugsweise enthält die biokorrodierbare Magnesiumlegierung Yttrium und weitere Seltenerdmetalle, da sich eine derartige Legierung aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften und hohen Biokompatibilität, insbesondere auch seiner Abbauprodukte, auszeichnet. Besonders bevorzugt wird eine Magnesiumlegierung der Zusammensetzung Seltenerdmetalle 5,2–9,9 Gew.-%, davon Yttrium 3,7–5,5 Gew.-%, und Rest < 1 Gew.-%, wobei Magnesium den auf 100 Gew.-% fehlenden Anteil an der Legierung einnimmt, eingesetzt. Diese Magnesiumlegierung bestätigte bereits experimentell und in ersten klinischen Versuchen ihre besondere Eignung, d. h. zeigt eine hohe Biokompatibilität, günstige Verarbeitungseigenschaften, gute mechanische Kennwerte und ein für die Einsatzzwecke adäquates Korrosionsverhalten. Unter der Sammelbezeichnung „Seltenerdmetalle” werden vorliegend Scandium (21), Yttrium (39), Lanthan (57) und die 14 auf Lanthan (57) folgenden Elemente, nämlich Cer (58), Praseodym (59), Neodym (60), Promethium (61), Samarium (62), Europium (63), Gadolinium (64), Terbium (65), Dysprosium (66), Holmium (67), Erbium (68), Thulium (69), Ytterbium (70) und Lutetium (71) verstanden.
Die Magnesiumlegierung ist so in ihrer Zusammensetzung zu wählen, dass sie biokorrodierbar ist. Als Prüfmedium zur Testung des Korrosionsverhaltens von Legierungen dient künstliches Plasma, wie es nach EN ISO 10993-15:2000 für Biokorrosionsuntersuchungen vorgeschrieben ist (Zusammensetzung NaCl 6,8 g/l, CaCl₂ 0,2 g/l, KCl 0,4 g/l, MgSO₄ 0,1 g/l, NaHCO₃ 2,2 g/l, Na₂HPO₄ 0,126 g/l, NaH₂PO₄ 0,026 g/l). Eine Probe des zu untersuchenden Werkstoffs wird dazu in einem verschlossenen Probenbehälter mit einer definierten Menge des Prüfmediums bei 37°C gelagert. In zeitlichen Abständen – abgestimmt auf das zu erwartende Korrosionsverhalten – von wenigen Stunden bis zu mehreren Monaten – werden die Proben entnommen und in bekannter Weise auf Korrosionsspuren untersucht. Das künstliche Plasma nach EN ISO 10993-15:2000 entspricht einem blutähnlichen Medium und stellt damit eine Möglichkeit dar, eine physiologische Umgebung im Sinne der Erfindung reproduzierbar nachzustellen.
Gemäß einer ersten Variante weist der Grundkörper des Implantats demnach eine Beschichtung auf, die mindestens den in die Beschichtung eingebetteten mindestens einen Inhibitor enthält oder aus mindestens einem dieser besteht.
Eine Beschichtung im Sinne der Erfindung ist eine zumindest abschnittsweise Auftragung der Komponenten der Beschichtung auf den Grundkörper des Implantats. Vorzugsweise wird die gesamte Oberfläche des Grundkörpers des Implantats von der Beschichtung bedeckt. Die Schichtdicke liegt vorzugsweise im Bereich von 1 nm bis 100 μm, besonders bevorzugt 300 nm bis 15 μm und ganz besonders bevorzugt von 5 μm bis 60 μm. Die Beschichtung kann ein Polymer enthalten, welches eine Trägermatrix bilden kann. Der Gewichtsanteil einer solchen Polymermatrix an den die Beschichtung bildenden Komponenten der Beschichtung beträgt vorzugsweise mindestens 40%, besonders bevorzugt mindestens 70%. Der Gewichtsanteil des mindestens einen Inhibitors der Ryanodin-Rezeptoren an den die Beschichtung bildenden Komponenten der Beschichtung beträgt bevorzugt nicht mehr als 60%, besonders bevorzugt nicht mehr als 30% und ganz besonders bevorzugt liegt er im Bereich von 10% bis 25%. Die Beschichtung kann direkt auf die Implantatoberfläche aufgetragen werden. Die Verarbeitung kann nach Standardverfahren für die Beschichtung erfolgen. Es können einschichtige, aber auch mehrschichtige Systeme (zum Beispiel sogenannte base coat-, drug coat- oder top coat-Schichten) erstellt werden. Die Beschichtung kann unmittelbar auf dem Grundkörper des Implantats aufgebracht sein oder es sind weitere Schichten dazwischen vorgesehen, die beispielsweise der Haftvermittlung dienen.
Alternativ kann die Beschichtung, enthaltend oder bestehend aus dem mindestens einen Inhibitor, als Kavitätenfüllung vorliegen oder Bestandteil einer Kavitätenfüllung sein. Das Implantat, insbesondere der Stent, weist zu diesem Zweck eine oder mehrere Kavitäten auf. Kavitäten befinden sich beispielsweise an der Oberfläche des Implantats und lassen sich beispielsweise durch Laserablation in Nano- bis Mikrometerdimensionen erstellen. Bei Implantaten, insbesondere Stents, mit einem biodegradierbaren Grundkörper kann eine Kavität auch im Innern des Grundkörpers angeordnet sein, so dass die Freisetzung des Material erst nach Freilegung erfolgt. Der Fachmann kann sich bei der Ausgestaltung der Kavität an dem im Stand der Technik beschriebenen Systemen orientieren. Der Begriff „Kavität” umfasst dabei z. B. Löcher und Vertiefungen.
Bevorzugt liegt der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren in einer polymeren Trägermatrix eingebettet vor.
Die Beschichtung der erfindungsgemäßen Implantate kann ein Polymer enthalten, welches eine Trägermatrix bilden kann. Geeignete Polymere sind dem Fachmann bekannt. Besonders geeignete Polymere umfassen z. B. Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (mit niedrigem, mittlerem oder hohem Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Carboxymethylcellulose, Cellulosetriacetat, Cellulosesulfatnatriumsalz, Poly(methylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat), Poly(butylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat), Poly(hexylmethacrylat), Poly(phenylmethacrylat), Poly(methacrylat), Poly(isopropylacrylat), Poly(isobutylacrylat), Poly(octadecyacrylat), Poly(ethylen), Poly(ethylen) niedriger Dichte, Poly(ethylen) hoher Dichte, Poly(propylen), Poly(ethylenglycol), Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenterephthalat), Poly(vinylalkohol), Poly(vinylisobutylether), Poly(vinylacetat), Poly(vinylchlorid) und Poly(vinylpyrrolidon).
Bevorzugte erfindungsgemäße Implantate sind dadurch charakterisiert, dass die Beschichtung oder Kavitätenfüllung mindestens ein wasserunlösliches Polymer enthält. Das wasserunlösliche Polymer ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Ethylcellulose oder Dispersionen von Ethylcelluloseacryl- und/oder -methacrylesterpolymeren, Celluloseacetaten, Cellulosebutyraten, Cellulosepropionaten oder Copolymeren von Acrylaten oder Methacrylaten mit einem niedrigen quaternären Ammoniumgehalt.
Um Zellulose und Derivate davon zu Implantatbeschichtungen verarbeiten zu können, können Lösungsmittel eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugte Lösungsmittel für Zellulose und Derivate davon sind Dimethylacetamid/Lithiumchlorid, Dimethylsulfoxid/Tetrabutylammoniumfluorid und Ammoniak/Cu²⁺([Cu(NH₃)₄]²⁺, Schweizer Reagenz). Besonders geeignet für die Verarbeitung von Ethylcellulose ist Dimethylacetamid/Lithiumchlorid (1).
Die Beschichtung oder die Kavitätenfüllung der erfindungsgemäßen Implantate kann mindestens einen Weichmacher enthalten. Geeignete Weichmacher sind dem Fachmann bekannt. Besonders geeignete Weichmacher umfassen Diethylphthalat, Triethylcitrat, Triethylacetylcitrat, Triacetin, Tributylcitrat, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, Dibutylsebacat und Rizinusöl. Der Weichmacher kann in Mengen zwischen 0 Gew.-% bis 50 Gew.-% enthalten sein, basierend auf dem Gesamtgewicht der Beschichtung.
Unter einem Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Wirkstoff zu verstehen, der durch die Inhibition von Ryanodin-Rezeptoren die Freisetzung von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum verhindert. So kann die unkontrolliert ablaufenden Kontraktionen der gesamten Skelettmuskulatur durchbrochen werden (siehe z. B. Krause et al.: Dantrolene – A review of its pharmacology, therapeutic use and new developments. Anaesthesia, 2004, Bd. 59, S. 364–373). Ryanodin-Rezeptoren sind eine Familie membranständiger Kalziumionenkanäle. Bei ihrer Aktivierung fließt Kalzium in das Zellinnere, das Zytosol und eine Muskelkontraktion setzt ein. Es gibt drei Subtypen von Ryanodin-Rezeptoren:

• RYR1 wird hauptsächlich im Skelettmuskel exprimiert, kommt aber auch in den Purkinjezellen des Kleinhirns vor. In der quergestreiften Muskulatur steht RYR1 in direkter Verbindung mit den Dihydropyridin-Rezeptoren in der Membran der transversalen Tubuli. Bei einer durch das Aktionspotenzial des Muskels ausgelösten Konformationsänderung der L-Typ-Kalzium-Kanäle öffnen auch die RYR1-Kanäle. Auf diese Weise kommt es zur initialen Freisetzung von Kalzium-Ionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Zytosol der Muskelzelle. Damit spielt RYR1 eine Schlüsselrolle bei der elektromechanischen Kopplung.
• RYR2 wird in der Herzmuskulatur exprimiert.
• RYR3 wird während der fetalen Entwicklung und in der Neugeborenenzeit in der Skelettmuskulatur exprimiert, bleibt beim Erwachsenen jedoch im wesentlichen auf das Gehirn beschränkt.

Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass überraschender Weise der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren in der Lage ist, neben dem bekannten Effekt auf die willkürlich steuerbare, quergestreifte Skelettmuskulatur, die lang anhaltenden, nicht willkürlich steuerbaren Spasmen (tonische Dauerkontraktion) der Gefäßmuskelzellen der glatten Muskulatur der Blutgefäße (sog. Vasokonspasmen) zu relaxieren, z. B. wenn der mindestens eine Inhibitor in die Beschichtung eines Implantats eingebettet ist, mit einem Grundkörper, der ganz oder in Teilen aus einem biokorrodierbaren, metallischen Werkstoff besteht.
Geeignete Inhibitoren der Ryanodin-Rezeptoren sind dem Fachmann bekannt. Zu dieser Gruppe gehören zum Beispiel Ryanodin, Lokalanästhetika wie beispielsweise Procain oder Tetracain, Dantrolen und Rutheniumrot.
Die Inhibitoren können einzeln oder in Kombination, in der gleichen oder in unterschiedlicher Konzentration verwendet werden.
Zur Verarbeitung und Einbringung des mindestens einen Inhibitors der Ryanodin-Rezeptoren in die Beschichtung des erfindungsgemäßen Stents kann der mindestens eine Inhibitor in einem geeigneten, dem Fachmann bekannten Lösungsmittel bereitgestellt und eingesetzt werden.
Das geeignete Lösungsmittel für Dantrolen kann ausgewählt werden aus niederen Alkoholen mit einer Kettenlänge von C₁ bis C₆, wie z. B. Methanol und Ethanol; aus aliphatischen Diolen, wie zum Beispiel Propylenglycol; aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, bevorzugt mit einer Kettenlänge von C₁ bis C₅, wie z. B. Chloroform und Dichlormethan; aus Ketonen, bevorzugt mit einer Kettenlänge von C₁ bis C₈, wie z. B. Aceton und aus Gemischen davon.
Das geeignete Lösungsmittel für Rutheniumrot kann unter anderem ausgewählt sein aus Wasser und Dimethylsulfoxid (DMSO). Eine etwas geringere Löslichkeit besitzt Rutheniumrot in niederen Alkoholen wie Methanol oder Ethanol, die dennoch als geeignete Lösungsmittel für den Wirkstoff geeignet sind.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird der mindestens eine Inhibitor in einem Lösungsmittel zusammen mit einem Polylactid gelöst. Geeignete Polylactide sind z. B. PLLA (poly-L-lactic acid), PDLLA (poly-D,L-lactic acid), PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) oder Kombinationen davon. Aus dieser Lösung können nach bekannten Verfahren fein verteilte Partikel hergestellt werden mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,2 μm bis 15 μm. Der Wirkstoffgehalt in diesen Partikeln beträgt typischer Weise 10 Gew.-% bis 50 Gew.-% bezogen auf den Feststoff. Die Erfindung betrifft somit auch Partikel, enthaltend mindestens einen Inhibitor und ein Polylactid mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,2 μm bis 15 μm und einem Wirkstoffgehalt von 10 Gew.-% bis 50 Gew.-%. Gegebenenfalls muss der den mindestens einen Inhibitor enthaltenden Polylytid-Lösung ein Lö sungsvermittler zum Vorlösen des Wirkstoffs zugegeben werden. Soll beispielsweise Rutheniumrot zu PLLA gemengt werden, kann der Wirkstoff in Methanol vorgelöst werden.
Solche Partikel können zur Herstellung von Beschichtungen der erfindungsgemäßen Implantate verwendet werden und können somit zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Implantats eingesetzt werden.
Der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren kann in die Beschichtung des Implantats eingebettet sein. Beispielsweise kann der mindestens eine Inhibitor bereits vor der Beschichtung des Implantats in einer oder mehreren der restlichen Beschichtungskomponenten gelöst oder suspendiert vorliegen oder als Prodrug in die Beschichtung eingebettet sein. Als Prodrug liegt der mindestens eine Inhibitor zunächst gekoppelt an Makromoleküle vor, die den mindestens einen Inhibitor in der Beschichtung eingebettet halten. Solche Makromoleküle sind dem Fachmann bekannt, insbesondere kann das Makromolekül Dextran sein. Auch das Mono- oder Polymer der Polymermatrix der Beschichtung kann ein solches Makromolekül im Sinne der Erfindung sein. Das Prodrugsystem zeichnet sich dadurch aus, dass der über chemische Bindungen an das Makromolekül gekoppelte mindestens eine Inhibitor nach Spaltung dieser chemischen Bindungen aus der Polymermatrix freigesetzt wird.
Ein Prodrugsystem im Sinne der Erfindung liegt auch vor, wenn der mindestens eine Inhibitor zunächst verkapselt vorliegt und diese wirkstofftragenden Kapseln in der Polymermatrix eingebettet vorliegen. Der Wirkstoff wird dann nach Implantation des Implantats aus der Kapsel und damit aus der Polymermatrix freigesetzt. Dem Fachmann sind geeignete Formulierungen solcher Verkapselungen insbesondere aus dem Bereich der Galenik bekannt.
Besondere bevorzugt ist der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dantrolen und Rutheniumrot. Die Inhibitoren können einzeln oder in Kombination, in der gleichen oder in unterschiedlicher Konzentration verwendet werden, wobei Dantrolen als Inhibitor für die erfindungsgemäßen Implantaten insbesondere bevorzugt ist.
Bei Dantrolen handelt es sich um einen Wirkstoff aus der Klasse der Muskelrelaxantien, auch bezeichnet als 1-[5-(4-Nitrophenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin; IUPAC: 1-[{5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl}methylidenamino]imidazolidin-2,4-dion; CAS-Nummer: 7261-97-4.
Der Wirkstoff Dantrolen wird als verschreibungspflichtiges Fertigpräparat in folgenden Formulierungen angeboten: Dantamacrin^® (CH); Dantrium^® (D); Dantamacrin^® (A) und das noch in der klinischen Erprobung befindliche Ryanodex (Gerbershagen et al.: Comparison of Therapeutic Effectiveness of Dantrolene and Ryanodex in Porcine Malignant Hyperthermie. Anesthesiology, 2007, Bd. 107, S. A1922).
Dantrolen ist ein Hydantoin-Derivat und wird als Arzneistoff, oral in Kapselform zur Behandlung von spastischen Syndromen mit krankhaft gesteigerter Skelettmuskelspannung und intravenös bei der malignen Hyperthermie und beim malignen neuroleptischen Syndrom eingesetzt.
Der Wirkstoff Dantrolen ist nur wenig löslich in Wasser (146 mg·l^–1 bei 25°C). Zur Verarbeitung und Einbringung des Inhibitors in die Beschichtung des erfindungsgemäßen Stents wird der Inhibitor bevorzugte in einem Lösungsmittel ausgewählt aus Chloroform, Propylenglycol und Aceton bereitgestellt und eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Wirkstoff Dantrolen in einem Lösungsmittel zusammen mit einem Polylactid gelöst. Geeignete Polylactide sind z. B. PLLA (poly-L-lactic acid), PDLLA (poly-D,L-lactic acid), PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) oder Kombinationen davon. Aus dieser Lösung können nach bekannten Verfahren fein verteilte Partikel hergestellt werden mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,2 μm bis 15 μm. Der Wirkstoffgehalt in diesen Partikeln beträgt typischer Weise 10 Gew.-% bis 50 Gew.-% bezogen auf den Feststoff.
Das erfindungsgemäße Implantat kann eine weitere, innere oder äußere Beschichtung aufweisen. Eine weitere äußere Schicht kann die Beschichtung oder Kavitätenfüllung umfassend den mindestens einen Inhibitor ganz oder in Teilen bedecken. Diese äußere Beschichtung kann ein degradierendes Polymer enthalten oder daraus bestehen, insbesondere ein Polymer aus der Klasse der PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid)) oder der PLGA-PEG Blockcopolymere. Gegebenenfalls können in diese weitere, äußere Schicht ein oder mehrere weitere pharmazeutische Wirkstoffe eingebettet sein, die frei eluieren können oder bei Degradation der äußeren Beschichtung freigesetzt werden. Eine solche weitere, äußere Beschichtung kann dazu verwendet werden in einem Mehrschichtensystem die Freisetzung des mindestens einen Inhibitors aus der Beschichtung des Implantats zu verzögern. Zunächst wird die weitere äußere Beschichtung degradiert, erst dann ist die innere Beschichtung zugänglich, aus der dann der mindestens eine Inhibitor freigesetzt wird.
Der oder die weiteren pharmazeutischen Wirkstoffe sind bevorzugt ausgewählt aus den folgenden Arzneistoffklassen: antimikrobielle, antimitotische, antimyotische, antineoplastische, antiphlogistische, antiproliferative, antithrombotische und vasodilatatorische Mittel. Besonders bevorzugte pharmazeutische Wirkstoffe sind Triclosan, Cephalosporin, Aminoglycosid, Nitrofurantoin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin sowie Sulfonamide, Metronidazol, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Vinblastin, Vincristin, Epothilone, Endostatin, Verapamil, Statine wie Cerivastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin sowie Lovastatin, Angiostatin, Angiopeptin, Taxane wie Paclitaxel, Immunsuppressiva oder -modulatoren wie z. B. Rapamycin oder dessen Derivate, Methotrexat, Colchicin, Flavopiridol, Suramin, Cyclosporin A, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, Steroiden wie Dexamethason, Prednisolon, Corticosteron, Budesonid, Östrogen, Hydrocortison sowie Mesalamin, Sulfasalazin, Heparin und seinen Derivaten, Urokinase, PPack, Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Enoxoparin, Hirudin, r-Hirudin, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Flavonoiden wie 7,3',4'-trimethoxyflavon sowie Dipyramidol, Trapidil sowie Nitroprusside. Die pharmazeutischen Wirkstoffe werden einzeln oder kombiniert in gleicher oder unterschiedlicher Konzentration eingesetzt.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung mindestens eines Inhibitors der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, in einer Beschichtung eines Implantats mit einem Grundkörper, der ganz oder in Teilen aus einem biokorrodierbaren, metallischen Werkstoff besteht.
Die Erfindung betrifft auch einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, zur Prophylaxe oder Therapie von lokalen Vasospasmen, sowie die Verwendung eines Inhibitors der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, zu einer solchen Prophylaxe oder Therapie.
Daneben betrifft die Erfindung einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, zur lokalen Prophylaxe oder Therapie von lokalen Vasospasmen, sowie die Verwendung eines Inhibitors der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, zu einer solchen Prophylaxe oder Therapie.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, zur Prophylaxe oder Therapie einer Restenose oder einer Gefäßlumenbeeinträchtigung in einem Gefäßabschnitt, der mit einem Stent versorgt wurde, sowie die Verwendung eines Inhibitors der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, zu einer solchen Prophylaxe oder Therapie.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Implantats, umfassend folgende Schritte:

a) Bereitstellung einer Lösung enthaltend mindestens einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, ein Polylactid und ein geeignetes Lösungsmittel;
b) Herstellen von Partikeln enthaltend den mindestens einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, und ein Polylactid mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,2 μm bis 15 μm und einem Wirkstoffgehalt von 10 Gew.-% bis 50 Gew.-%;
c) Herstellen einer Suspension aus den Partikeln aus Schritt b) sowie einer Lösung enthaltend ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (mit niedrigem, mittlerem oder hohem Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat; Celluloseacetatphthalat, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylethylcellulose einschließlich der Natriumsalze; Cellulosetriacetat, Cellulosesulfatnatriumsalz, bevorzugt ist das Polymer Ethylzellulose; und
d) Beschichtung eines Implantats mit der Suspension aus Schritt c).

Geeignete Polylactide sind z. B. PLLA (poly-L-lactic acid), PDLLA (poly-D,L-lactic acid), PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) oder Kombinationen davon.
Geeignete Lösungsmittel als Bestandteil der Lösung aus Schritt a) können ausgewählt werden aus niederen Alkoholen mit einer Kettenlänge von C₁ bis C₆, wie z. B. Methanol und Ethanol; aus aliphatischen Diolen, wie zum Beispiel Propylenglycol; aus verzweigten und unverzweigten halogenierten Kohlenwasserstoffen, bevorzugt mit einer Kettenlänge von C₁ bis C₅, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid und Dichlormethan; aus verzweigten und unverzweigten Ketonen, bevorzugt mit einer Kettenlänge von C₁ bis C₈, wie z. B. Aceton, sowie aus Gemischen davon. Besonders bevorzugte Lösungsmittel für Dantrolen sind Chloroform, Propylenglycol und Aceton, ganz besonders bevorzugt Chloroform oder Aceton. Das bevorzugte Lösungsmittel für Rutheniumrot ist Wasser.
In einem bevorzugten Verfahren werden die Partikel aus Schritt b) in einem Sprühverfahren hergestellt.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, welche den Erfindungsgegenstand aber nicht einschränken sollen.
Ausführungsbeispiel 1 – Partikel enthaltend Polylactid und Dantrolen
30 mg (0,095 mmol) Dantrolen werden in 100 ml Chloroform zusammen mit 100 mg Poly-L-Lactid; L210 von Boehringer Ingelheim bei Raumtemperatur gelöst und mit einer Sprühvorrichtung durch einen 50°C warmen Luftvorhang auf ein Target aus PTFE gesprüht. Der Sprühnebel wird so eingestellt, dass homogene, fein verteilte Partikel mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,1–10 μm entstehen. Der Dantrolengehalt dieser Partikel beträgt 30 Gew.-%.
Die so erhaltenen Partikel können in eine Beschichtung des erfindungsgemäßen Implantats eingebettet werden.
Ausführungsbeispiel 2 – Ethylcellulose-Lösung enthaltend Dantrolen
10 g Ethylcellulose (Aquacoat^®, Ethocel^®) wird in 100 ml Dimethylacetamid/Lithiumchlorid-Lösung (1:1) bei Raumtemperatur gelöst. 0,13 g der Partikel aus Ausführungsbeispiel 1 werden im 10 ml der erhaltenen Ethylzellulose-Dimethylacetamid/Lithiumchlorid-Lösung suspendiert. Der Dantrolengehalt der erhaltenen Ethylcellulose-Dantrolen-Lösung (der Polymermischung) beträgt 2,6 Gew.-%.
Ethylcellulose ist in einer Vielzahl von organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Ether und chlorierten Kohlenwasserstoffen löslich. Die Löslichkeit nimmt mit steigendem Substitutionsgrad zu.
Die so erhaltene Polymermischung kann in einem Sprühprozess unter Verwendung eines ständig gerührten Vorlagegefäßes und einer Zweistoffdüse mit ausreichend großem Medienspalt zur Beschichtung eines erfindungsgemäßen Implantats verarbeitet werden.
Ausführungsbeispiel 3 – Matrix enthaltend Polylactid und Rutheniumrot
10 mg Rutheniumrot werden in 5 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren zu 95 ml Chloroform zusammen mit 0,1 g Poly-L-Lactid; L210 von Boehringer Ingelheim bei Raumtemperatur gelöst. Neben Methanol kann auch DMSO als Lösungsvermittler eingesetzt werden.
Die so erhaltene Matrix kann durch kann in einem Sprühprozess unter Verwendung eines ständig gerührten Vorlagegefäßes und einer Zweistoffdüse mit ausreichend großem Medienspalt zur Beschichtung eines erfindungsgemäßen Implantats verarbeitet werden. Der Rutheniumrotgehalt dieser Schicht beträgt 10 Gew.-%.
Ausführungsbeispiel 4 – Beschichtung eines Stents
Ein Stent aus der biokorrodierbaren Magnesiumlegierung WE43 (4 Gew.-% Yttrium, 3 Gew.-% Seltenerdmetalle außer Yttrium, Rest Magnesium und herstellungsbedingte Verunreinigungen) wird wie folgt beschichtet:
Der Stent wird von Staub und Rückständen gereinigt und in eine geeignete Stentbeschichtungsapparatur (DES Coater, Eigenentwicklung Fa. Biotronik) eingespannt. Mit Hilfe eines Airbrush Systems (Fa. EFD oder Spraying System) wird der sich drehende Stent unter konstanten Umgebungsbedingungen (Raumtemperatur; 42% Luftfeuchte) halbseitig mit der Polymermischung aus Ausführungsbeispiel 2 oder 3 beschichtet. Bei einem Düsenabstand von 20 mm ist ein 18 mm langer Stent nach ca. 10 min beschichtet. Nach Erreichen der beabsichtigten Schichtmasse wird der Stent 5 min bei Raumtemperatur getrocknet, ehe nach Drehen des Stents und erneutem Einspannen die unbeschichtete Seite auf dieselbe Weise beschichtet wird. Der fertig beschichtete Stent wird für 36 h bei 40°C in einem Vakuumofen (Vakucell; Fa. MMM) getrocknet.
Eine Schichtdicke der aufgetragenen Beschichtung beträgt beispielsweise etwa 20 μm.
Besonders bevorzugt beträgt die Schichtdicke mit der Polymermischung aus Ausführungsbeispiel 4 größer 50 μm. Dies hat den Vorteil, dass sich die derart beschichteten, eine Wirkstoffbeladung von 10 Gew.-% aufweisenden Stents durch eine besonders verzögerte Wirkstofffreisetzungen auszeichnen.
Ausführungsbeispiel 5 – Mehrschichtensystem
Ein Stent aus der biokorrodierbaren Magnesiumlegierung WE43 (4 Gew.-% Yttrium, 3 Gew.-% Seltenerdmetalle außer Yttrium, Rest Magnesium und herstellungsbedingte Verunreinigungen) wird erst mit der Polymermischung aus Ausführungsbeispiel 2 oder 3 beschichtet, wie in Ausführungsbeispiel 4 beschrieben. Dazu wird der Stent von Staub und Rückständen gereinigt und in eine geeignete Stentbeschichtungsapparatur (DES Coater, Eigenentwicklung Firma Biotronik) eingespannt. Nach Erreichen der beabsichtigten Schichtmasse von ca. 10–30 μg wird der Stent bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet und es wird eine zweite Polymerschicht aus einem PLGA-PEG-Blockcopolymer (RPG d 5055; Boehringer Ingelheim) aufgesprüht.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- DE 19731021 A1 [0007]
- DE 10253634 A1 [0007]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- EN ISO 10993-15:2000 [0019]
- EN ISO 10993-15:2000 [0019]
- Krause et al.: Dantrolene – A review of its pharmacology, therapeutic use and new developments. Anaesthesia, 2004, Bd. 59, S. 364–373 [0028]
- Gerbershagen et al.: Comparison of Therapeutic Effectiveness of Dantrolene and Ryanodex in Porcine Malignant Hyperthermie. Anesthesiology, 2007, Bd. 107, S. A1922 [0041]

Claims

Implantat mit einem Grundkörper, der ganz oder in Teilen aus einem biokorrodierbaren, metallischen Werkstoff besteht, wobei der Werkstoff so beschaffen ist, dass er in wässriger Umgebung zu einem alkalischen Produkt zersetzt wird und wobei der Grundkörper eine Beschichtung oder eine Kavitätenfüllung aufweist, die aus mindestens einem Wirkstoff besteht oder mindestens einen Wirkstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren ist.
Implantat nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, dass der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ryanodin, Lokalanästhetika, Dantrolen und Rutheniumrot, einzeln oder in Kombination.
Implantat nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Implantat ein Stent ist.
Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem der biokorrodierbare, metallische Werkstoff eine Magnesiumlegierung ist.
Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch charakterisiert, dass der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren in eine polymere Trägermatrix eingebettet ist.
Implantat nach Anspruch 5, dadurch charakterisiert, dass die polymere Trägermatrix ein wasserunlösliches Polymer enthält oder aus diesem besteht.
Implantat nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch charakterisiert, dass die polymere Trägermatrix einen Weichmacher enthält.
Partikel enthaltend mindestens einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren und ein Polylactid mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,2 μm bis 15 μm und einem Wirkstoffgehalt von 10 Gew.-% bis 50 Gew.-%.
Verwendung der Partikel nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Implantats nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren zur Prophylaxe oder Therapie von lokalen Vasospasmen.
Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren zur Prophylaxe oder Therapie einer Restenose oder einer Gefäßlumenbeeinträchtigung in einem Gefäßabschnitt, der mit einem Stent versorgt wurde.
Verfahren zur Herstellung eines Implantats nach einem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend folgende Schritte: a) Bereitstellung einer Lösung enthaltend mindestens einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren, ein Polylactid und ein geeignetes Lösungsmittel; b) Herstellen von Partikeln enthaltend den mindestens einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren und ein Polylactid mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,2 μm bis 15 μm und einem Wirkstoffgehalt von 10 Gew.-% bis 50 Gew.-%; c) Herstellen einer Suspension aus den Partikeln aus Schritt b) sowie einer Lösung enthaltend ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Carboxymethylcellulose, Cellulosetriacetat und Cellulosesulfatnatriumsalz; und d) Beschichtung eines Implantats mit der Suspension aus Schritt c).
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer Ethylcellulose ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass das geeignete Lösungsmittel aus Schritt a) Chloroform oder Aceton enthält oder daraus besteht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Polylactid ausgewählt ist aus PLLA (poly-L-lactic acid), PDLLA (poly-D,L-lactic acid), PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) oder Kombinationen davon.