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DE102008025751A1 - New 4-(1H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-3-yl)-pyridin-2-yl-amine derivatives are serine kinase modulators, useful to treat solid tumors, tumor growth, tumor metastasis, AIDS, occlusive neointimal lesions, arteriosclerosis, coronary artery disease - Google Patents

New 4-(1H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-3-yl)-pyridin-2-yl-amine derivatives are serine kinase modulators, useful to treat solid tumors, tumor growth, tumor metastasis, AIDS, occlusive neointimal lesions, arteriosclerosis, coronary artery disease Download PDF

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Publication number
DE102008025751A1
DE102008025751A1 DE102008025751A DE102008025751A DE102008025751A1 DE 102008025751 A1 DE102008025751 A1 DE 102008025751A1 DE 102008025751 A DE102008025751 A DE 102008025751A DE 102008025751 A DE102008025751 A DE 102008025751A DE 102008025751 A1 DE102008025751 A1 DE 102008025751A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
atoms
stereoisomers
formula
tautomers
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102008025751A
Other languages
German (de)
Inventor
Dieter Dr. Dorsch
Christian Dr. Sirrenberg
Thomas J.J. Prof. Dr. Müller
Eugen Merkul
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE102008025751A priority Critical patent/DE102008025751A1/en
Publication of DE102008025751A1 publication Critical patent/DE102008025751A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyridin-2-yl-amine derivatives (I) and their salts, tautomers, stereoisomers, and subsequently their mixtures in all ratios are new. 4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyridin-2-yl-amine derivatives of formula (I) and their salts, tautomers, stereoisomers, and subsequently their mixtures in all ratios are new. R 1>H, A, -[C(R 6>) 2] nAr 1>, -[C(R 6>) 2] nHet, -[C(R 6>) 2] ncycloalkyl, COA, COAr 1>, CON(R 6>) 2or CON(R 6>)Ar 1>; R 2>H, A or -[C(R 6>) 2] nAr 1>; R 3>H, A, OR 6>, N(R 6>) 2, -[C(R 6>) 2] nAr 1>, -[C(R 6>) 2] nHet, -[C(R 6>) 2] ncycloalkyl, O[C(R 6>) 2] nN(R 6>) 2or O[C(R 6>) 2] nHet; R 4>H, A, Hal, CN, -[C(R 6>) 2] nAr 1>, -[C(R 6>) 2] nHet, -[C(R 6>) 2] ncycloalkyl, OR 6>or N(R 6>) 2; R 5>, R 6>H or 1-6C-alkyl; A : 1-10C-alkyl, in which one or two CH 2groups are optionally substituted by O or S atoms and/or -CH=CH-groups and/or 1-7 H atoms are optionally substituted by F, or cyclic cycloalkyl 3-7C-alkyl, which is substituted replaced by 1-6C-alkyl; Hal : F, Cl, Br or I; Ar 1>phenyl optionally 1-3 times substituted by Hal, A, OR 6>, N(R 6>) 2, NO 2, CN, COOR 6>, CON(R 6>) 2, NR 6>COA, NR 6>SO 2A, COR 6>, SO 2N(R 6>) 2and/or S(O) pA; Het : optionally 1 or 2 times saturated or aromatic heterocycle with 1-4 N, O and/or S, which is optionally 1 or 2 times substituted by H, A, OR 6>, N(R 6>) 2, NO 2, CN, COOR 6>, CON(R 6>) 2, NR 6>COA, NR 6>SO 2A, COR 6>, SO 2N(R 6>) 2, S(O) pA and/or =O; n : 0-4; and p : 0-2. Independent claims are included for: (1) the preparation of (I); and (2) the use of (I) for the preparation of a medicament to treat tumors, tumor growth, tumor metastasis and/or AIDS. [Image] ACTIVITY : Cytostatic; Anti-HIV; Antiarteriosclerotic; Cardiant; Vasotropic; Antiarthritic; Osteopathic. MECHANISM OF ACTION : Serine kinase modulator; Threonine kinase modulator.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

Figure 00010001
worin
R1 H, A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet, -[C(R6)2]nCycloalkyl, COA, COAr, CON(R6)2 oder CON(R6)Ar,
R2 H, A oder -[C(R6)2]nAr,
R3 H, A, OR6, N(R6)2, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet, -[C(R6)2]nCycloalkyl, O(C(R6)2]nN(R6)2 oder O[C(R6)2]nHet,
R4 H, A, Hal, CN, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet, -[C(R6)2]nCycloalkyl, OR6 oder N(R6)2
R5 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R6 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Cycloalkyl Cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, das zusätzlich durch Alkyl mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2 und/oder S(O)pA substituiertes Phenyl,
Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6, SO2NR6, S(O)pA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S-Atomen,
n 0, 1, 2, 3 oder 4,
p 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.The invention relates to compounds of the formula I.
Figure 00010001
wherein
R 1 is H, A, - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, - [C (R 6 ) 2 ] n Het, - [C (R 6 ) 2 ] n cycloalkyl, COA, COAr, CON (R 6 ) 2 or CON (R 6 ) Ar,
R 2 is H, A or - [C (R 6 ) 2 ] n Ar,
R 3 is H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, - [C (R 6 ) 2 ] n Het, - [C (R 6 ) 2 ] n Cycloalkyl, O (C (R 6 ) 2 ] n N (R 6 ) 2 or O [C (R 6 ) 2 ] n Het,
R 4 is H, A, Hal, CN, - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, - [C (R 6 ) 2 ] n Het, - [C (R 6 ) 2 ] n cycloalkyl, OR 6 or N (R 6 ) 2
R 5 is H or alkyl having 1-6 C atoms,
R 6 is H or alkyl having 1-6 C atoms,
A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups by O or S atoms and / or by -CH = CH groups and / or also 1-7 H atoms by F can be replaced
Cycloalkyl Cyclic alkyl having 3-7 C atoms, which may additionally be substituted by alkyl having 1-6 C atoms,
Hal F, Cl, Br or I,
Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , NR 6 COA, NR 6 SO 2 A, COR 6 , SO 2 N (R 6 ) 2 and / or S (O) p A substituted phenyl,
Het an unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , NR 6 COA, NR 6 SO 2 A, COR 6 , SO 2 NR 6 , S (O) p A and / or = O (carbonyl oxygen) substituted mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N-, and / or O and / or S atoms,
n 0, 1, 2, 3 or 4,
p 0, 1 or 2
mean,
and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.Of the Invention was based on the object, new compounds with valuable Find properties, especially those for the production of medicines can be used.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.It has been found that the compounds of formula I and their Salts with good compatibility very valuable pharmacological Own properties.

Insbesondere zeigen sie eine inhibierende Wirkung der Zeltproliferation/Zellvitalität als Antagonisten oder Agonisten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Bekämpfung und/oder Behandlung von Tumoren, Tumorwachstum und/oder Tumormetastasen verwendet werden. Die antiproliferative Wirkung kann in einem Proliferationsassay/Vitalitätsassay getestet werden.Especially show an inhibiting effect of cell proliferation / cell vitality as antagonists or agonists. The invention Compounds can therefore be used to control and / or Treatment of tumors, tumor growth and / or tumor metastasis used become. The antiproliferative effect may be in a proliferation assay / vitality assay be tested.

Amino-pyrimidinylderivate sind in WO 2006/050076 und von P. M. Fresneda et al. in Tetrahedron 57 (2001) 2355–2363 beschrieben.Amino-pyrimidinyl derivatives are in WO 2006/050076 and from PM Fresneda et al. in Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363 described.

Dementsprechend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krebs verabreicht, einschließlich solider Karzinome, wie zum Beispiel Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom).Accordingly be the compounds of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment administered by cancer, including solid carcinomas, such as carcinomas (eg, the lungs, the pancreas, the Thyroid, bladder or colon), myeloid Diseases (eg myeloid leukemia) or adenomas (eg. Villous colon adenoma).

Zu den Tumoren zählen weiterhin die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsen- und/oder Brustkarzinom.To the tumors continue to include monocyte leukemia, Brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinoma, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma, pancreatic and / or breast carcinoma.

Die Verbindungen sind ferner nützlich bei der Behandlung der durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1) induzierten Immunschwäche.The Compounds are also useful in the treatment of immunodeficiency induced by HIV-1 (human immunodeficiency virus type 1).

Als krebsartige hyperproliferative Erkrankungen sind Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie anzusehen. Insbesondere krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.When cancerous hyperproliferative diseases are brain cancer, lung cancer, Squamous cell cancer, bladder cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, liver cancer, Kidney cancer, colorectal cancer, breast cancer, head cancer, cervical cancer, esophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia and acute leukemia. In particular, cancerous cell growth is a disease that an object of the present invention. Subject of the present Invention are therefore compounds of the invention as drugs and / or drugs in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and use of compounds of the invention for the preparation a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis the said diseases as well as a method of treatment the said diseases comprising the administration of one or a plurality of inventive compounds to a Patients in need of such administration.

Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln” als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation/Vitalität wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit erreicht, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.It can be shown that the invention Compounds have antiproliferative activity. The invention Compounds are given to a patient with a hyperproliferative Administered disease, z. To inhibit tumor growth, for the reduction of those associated with a lymphoproliferative disorder Inflammation, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair etc. The present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes. As used herein The term "treating" is used as a reference both on the prevention of diseases as well as the treatment of pre-existing ones Suffering used. The prevention of proliferation / vitality is administered by administration of the invention Links reached before development of the obvious disease, z. To prevent tumor growth. As an alternative, the Compounds for the treatment of persistent diseases by stabilization or improvement of the patient's clinical symptoms.

Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.Of the The host or patient may be of any mammalian species, z. A primate species, especially humans; Including rodents Mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, Dogs, cats, etc. Animal models are for experimental Investigations of interest, being a model for treatment to provide a human disease.

Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Zellproliferation, Zellvitalität oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die Menge nach der Behandlung zurückbleibenden Zellen werden dann bestimmt.The Susceptibility of a particular cell the treatment with the compounds according to the invention can be determined by testing in vitro. Typically will a culture of the cell with an inventive Compound at different concentrations for a period of time incubated sufficient to allow the active agents Induce cell death or cell proliferation, cell vitality or to inhibit migration, usually between about an hour and a week. For testing in vitro cultured cells from a biopsy sample can be used. The Amount remaining after treatment remaining cells then determined.

Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50% Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.The Dose varies depending on the specific used Connection, specific disease, patient status, etc. Typically, one therapeutic dose is sufficient to treat the unwanted cell population in the target tissue significantly increased diminish while maintaining the patient's viability becomes. The treatment is generally continued until a significant Reduction is present, for. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no unwanted Cells are detected more in the body.

Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantatstenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.It There are many with a deregulation of cell proliferation and the Cell death (apoptosis) associated diseases. The suffering of interest include, but are not limited to, the following ailments limited. The compounds of the invention are useful in treating a variety of ailments, in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells in the intimal layer of a vessel present, resulting in limited blood flow this vessel, z. B. in neointimal occlusive Lesions. To occlusive graft vascular disease Of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic denture restenosis, Restenosis after angioplasty or stent placement and the like.

Die Verbindungen der Formel I, wirken auch als Regulatoren, Modulatoren oder Inhibitoren von Proteinkinasen, insbesondere des Typs Serin/Threonin-Kinase.The compounds of formula I, also act as regulators, modulators or inhibitors of prote incinases, in particular of the serine / threonine kinase type.

Durch Proteinkinasen hervorgerufene Erkrankungen sind durch eine anomale Aktivität oder Hyperaktivität solcher Proteinkinasen gekennzeichnet. Anomale Aktivität betrifft entweder: (1) die Expression in Zellen, die gewöhnlich diese Proteinkinasen nicht exprimieren; (2) erhöhte Kinasen-Expression, die zu unerwünschter Zellproliferation, wie Krebs, führt; (3) erhöhte Kinasen-Aktivität, die zu unerwünschter Zellproliferation, wie Krebs, und/oder zu Hyperaktivität der entsprechenden Proteinkinasen führt. Hyperaktivität bezieht sich entweder auf eine Amplifikation des Gens, das eine bestimmte Proteinkinase codiert, oder die Erzeugung eines Aktivitäts-Spiegels, der mit einer Zellproliferationserkrankung korreliert werden kann (d. h. mit steigendem Kinase-Spiegel steigt die Schwere eines oder mehrerer Symptome der Zellproliferationserkrankung) die biologische Verfügbarkeit einer Proteinkinase kann auch durch das Vorhandensein oder Fehlen eines Satzes von Bindungsproteinen dieser Kinase beeinflusst werden.By Protein kinase-induced diseases are characterized by an abnormal Activity or hyperactivity of such protein kinases characterized. Abnormal activity concerns either: (1) expression in cells, usually these protein kinases do not express; (2) increased kinase expression, the leads to unwanted cell proliferation, such as cancer; (3) increased kinase activity leading to unwanted Cell proliferation, such as cancer, and / or hyperactivity of the corresponding protein kinases leads. hyperactivity refers either to an amplification of the gene, the one certain protein kinase, or the generation of an activity level, which can be correlated with a cell proliferative disease (i.e., as the kinase level increases, the severity of one or more increases multiple symptoms of cell proliferation disease) the biological Availability of a protein kinase may also be due to the presence or lack of a set of binding proteins of this kinase become.

Die wichtigsten Krebsarten, die unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt werden können, umfassen Kolorektalkrebs, kleinzelligen Lungenkrebs, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, das multiple Myelom sowie das Nierenzellkarzinom und das Endometriumkarzinom, bersonders auch Krebsarten, in denen PTEN mutiert ist, u. a. Brustkrebs, Prostata-Krebs und Glioblastom.The most important cancers using an inventive Compound can treat, include colorectal cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, the multiple Myeloma and renal cell carcinoma and endometrial carcinoma, bersonders also cancers in which PTEN is mutated, u. a. breast cancer Prostate cancer and glioblastoma.

Zudem können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebs-Chemotherapien und -bestrahlungen additive oder synergistische Effekte zu erzielen und/oder, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebs-Chemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.moreover can the compounds of the invention used to treat certain existing cancer chemotherapies and irradiations to achieve additive or synergistic effects and / or the effectiveness of certain existing cancer chemotherapies and irradiations.

Unter Verbindungen der Formel I versteht man auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen, ferner pharmazeutisch verwendbare Derivate. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), Salze, die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.Under Compounds of the formula I are also understood as meaning the hydrates and solvates these compounds, and pharmaceutically acceptable derivatives. The invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), Salts, the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Among solvates of the compounds become deposits of inert solvent molecules understood by the connections that are due to their mutual Train attraction. Solvates are z. As mono- or dihydrates or alcoholates.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.Under pharmaceutically usable derivatives are understood z. As the salts the compounds of the invention as well as so-called Prodrug compounds.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.Under Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, Sugars or oligopeptides modified compounds of the formula I, which in the organism rapidly to the effective compounds of the invention be split.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61–67 (1995) beschrieben ist.These include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) is described.

Der Ausdruck ”wirksame Menge” bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z. B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.Of the Expression "effective amount" means the amount of one Medicinal product or a pharmaceutical active substance containing a biological or medical response in a tissue, system, animal or causes people who z. B. by a researcher or physician sought or desired.

Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck ”therapeutisch wirksame Menge” eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Moreover, the term "therapeutically effective amount" means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in:
improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a clinical picture, a disease state, a condition, a disorder or side effects or even a reduction in the progression of a disease, a condition or a disorder.

Die Bezeichnung ”therapeutisch wirksame Menge” umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.The Term "therapeutically effective amount" also the amounts that are effective, the normal physiological Increase function.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z. B. Gemische zweier Diastereomerer z. B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.object The invention also relates to the use of mixtures of the compounds the formula I, z. B. mixtures of two diastereomers z. B. in proportion 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000.

Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.Especially These are preferably mixtures of stereoisomeric compounds.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1–13 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man

  • a) eine Verbindung der Formel II
    Figure 00080001
    worin R eine Schutzgruppe bedeutet, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III R1-NH2 IIIworin R1 A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nCycloalkyl oder -[C(R6)2]nHet bedeutet, und Ar, Cycloalkyl, Het, R6 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gleichzeitig oder anschließend die Schutzgruppe R abspaltet, oder
  • b) eine Verbindung der Formel IV
    Figure 00090001
    worin R eine Schutzgruppe bedeutet, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zuerst in einer Masuda-Kupplung zu einer Bor-Verbindung umsetzt und anschließend in einer Suzuki-Kupplung mit einer Verbindung der Formel V
    Figure 00090002
    worin R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gleichzeitig oder anschließend die Schutzgruppe R abspaltet, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
The invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-13 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, characterized in that
  • a) a compound of formula II
    Figure 00080001
    wherein R is a protective group, R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1, with a compound of formula III R 1 -NH 2 III wherein R 1 is A, - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, - [C (R 6 ) 2 ] n is cycloalkyl or - [C (R 6 ) 2 ] n Het, and Ar, cycloalkyl, Het, R 6 and n have the meanings given in claim 1, and simultaneously or subsequently the protective group R is split off, or
  • b) a compound of formula IV
    Figure 00090001
    wherein R is a protecting group, R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1, first reacted in a Masuda coupling to a boron compound and then in a Suzuki coupling with a compound of formula V
    Figure 00090002
    wherein R 1 and R 3 have the meanings given in claim 1, and simultaneously or subsequently the protective group R is split off, and / or converts a base or acid of the formula I into one of its salts.

Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.Above and below, the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given for the formula I, unless expressly stated otherwise.

A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C-Ato me. A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, more preferably e.g. B. trifluoromethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl. In A können auch eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein. So bedeutet A z. B. auch 2-Methoxy-ethyl.A very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl , Pentafluoroethyl or 1,1,1-trifluoroethyl. In A, one or two CH 2 groups may be replaced by O or S atoms and / or by -CH = CH groups. So A means z. As well as 2-methoxy-ethyl.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.cycloalkyl preferably denotes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.

Ar bedeutet z. B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonylphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Methylaminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Aminocarbonylphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p- Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, p-Iodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.Ar means z. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-methylsulfonylphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p-methylaminophenyl, o-, m- or p-dimethylaminophenyl, o-, m- or p-aminosulfonylphenyl, o-, m- or p-methylaminosulfonylphenyl, o-, m- or p-aminocarbonylphenyl, o-, m- or p-carboxyphenyl, o-, m- or p-methoxycarbonylphenyl, o-, m- or p-ethoxycarbonylphenyl, o-, m- or p-acetylphenyl, o-, m- or p-formylphenyl, o-, m- or p-cyanophenyl, more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, p-iodophenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, 2-fluoro-4-bromophenyl, 2,5-difluoro-4-bromophenyl or 2,5-dimethyl-4-chlorophenyl.

Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal und/oder OR6 substituiertes Phenyl.Ar is preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or OR 6 phenyl.

Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.Het irrespective of further substitutions, e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferred 1,2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1,2,4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1,2,4-thiadiazole-3 or -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4 or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5-isoindolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4 or 5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.The Heterocyclic radicals may also be partially or completely be hydrogenated.

Unsubstituiertes Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.unsubstituted Het can so z. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2-or 3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2-or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1, -2, -3, -4 or 5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, 3- or 4-pyrazolyl, 1,4-dihydro-1-, 2-, -3- or 4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, 2-, -3-, -4-, -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2, -3- or -4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxane-2-, -4- or -5-yl, Hexahydro-1-, -3- or -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4- or 5-pyrimidinyl, 1-, 2- or 3-piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8-quinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-isoquinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (difluoromethylenedioxy) phenyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5- or 6-yl, 2,3- (2-oxo-methylenedioxy) -phenyl or also 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6 or -7-yl, further preferred 2,3-dihydrobenzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxofuranyl.

Het bedeutet weiterhin vorzugsweise einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A substituierten ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S-Atomen.Het further preferably means an unsubstituted or a or mono- or binuclear aromatic substituted by A Heterocycle having 1 to 4 N, and / or O and / or S atoms.

Het bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl oder 1,3-Benzodioxolyl.Het more preferably means unsubstituted or mono- or di-double A substituted furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, Tetrazolyl, thiadiazole, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, Benzimidazolyl, indazolyl, quinolyl or 1,3-benzodioxolyl.

R1 bedeutet vorzugsweise H, A oder -[C(R6)2]nAr.R 1 is preferably H, A or - [C (R 6 ) 2 ] n Ar.

R1 bedeutet besonders bevorzugt H, Phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl.R 1 particularly preferably denotes H, phenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o -, m- or p-methoxyphenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl.

R2 bedeutet vorzugsweise H.R 2 is preferably H.

R3 bedeutet vorzugsweise H oder N(R6)2.R 3 is preferably H or N (R 6 ) 2 .

R3 bedeutet besonders bevorzugt H oder NH2.R 3 particularly preferably denotes H or NH 2 .

R4 bedeutet vorzugsweise H.R 4 is preferably H.

R5 bedeutet vorzugsweise H.R 5 is preferably H.

R6 bedeutet vorzugsweise H, Methyl oder Ethyl.R 6 is preferably H, methyl or ethyl.

n bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2.n is preferably 0, 1 or 2.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.Hal is preferably F, Cl or Br, but also I, more preferably F or Cl.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.For the entire invention applies that all the radicals, that occur multiple times, may be the same or different, d. H. are independent of each other. The connections of the Formula I can have one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms. The Formula I encompasses all these forms.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ik ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 H, A, COAr oder -[C(R6)2]n Ar,
bedeutet;
in Ib R2 H bedeutet;
in Ic R3 H oder N(R6)2 bedeutet;
in Id R4 H bedeutet;
in Ie R5 H bedeutet;
in If A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
bedeutet;
in Ig A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
bedeutet;
in Ih Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal und/oder OR6 substituiertes Phenyl,
bedeutet;
in Ii Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A substituierten ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S-Atomen
bedeutet;
in Ij Het unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl oder 1,3-Benzodioxolyl,
bedeutet;
in Ik R1 H, A, COAr oder -[C(R6)2]nAr,
R2 H,
R3 H oder N(R6)2,
R4 H,
R5 H,
R6 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal und/oder OR6 substituiertes Phenyl,
n 0, 1 oder 2
bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Accordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Ik, which correspond to the formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I, wherein however
in Ia R 1 is H, A, COAr or - [C (R 6 ) 2 ] n Ar,
means;
in Ib R 2 is H;
in Ic R 3 is H or N (R 6 ) 2 ;
in Id R 4 denotes H;
in Ie R 5 is H;
in If A is unbranched or branched alkyl having 1-8 C atoms, in which one CH 2 group may be replaced by oxygen and / or also 1-7 H atoms by F,
means;
unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms in Ig A, in which 1-7 H atoms may be replaced by F,
means;
unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or OR 6 in Ih Ar,
means;
in Ii Het an unsubstituted or mono- or di-substituted by A mono- or binuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N-, and / or O and / or S atoms
means;
in Ij Het unsubstituted or mono- or di-substituted by A furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazole, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, Quinolyl or 1,3-benzodioxolyl,
means;
in Ik R 1 H, A, COAr or - [C (R 6 ) 2 ] n Ar,
R 2 H,
R 3 is H or N (R 6 ) 2 ,
R 4 H,
R 5 H,
R 6 is H or alkyl having 1-6 C atoms,
A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F,
Ar unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or OR 6 phenyl,
n 0, 1 or 2
mean;
and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The Compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as in the literature (eg in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) are described, under reaction conditions, for the said reactions are known and suitable. It can one also from known, not mentioned here Make use of variants.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt. Die Verbindungen der Formel II und der Formel III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.links of the formula I can preferably be obtained by Compounds of formula II with a compound of formula III implements. The compounds of formula II and of formula III are usually known. If they are new, they can be prepared by methods known per se.

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel und erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.The Reaction takes place in an inert solvent and takes place usually in the presence of an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, Pyridine or quinoline.

Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.Also the addition of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other weak acid salt the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, Calcium or cesium can be cheap.

Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa –15° und 150°, normalerweise zwischen 40° und 130°, besonders bevorzugt zwischen 60° und 110°C.The Response time varies depending on the conditions used a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -15 ° and 150 °, normally between 40 ° and 130 °, more preferably between 60 ° and 110 ° C.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.When inert solvents are suitable for. B. hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, Diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or Dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.

Besonders bevorzugt sind Glykolether, wie Ethylenglycolmonomethylether, THF, Dichlormethan und/oder DMF.Especially preferred are glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl ether, THF, Dichloromethane and / or DMF.

Bevorzugte Schutzgruppen sind z. B. Sulfonylschutzgruppen, wie Tosyl oder Mesyl, ferner Schutzgruppen wie z. B. BOC.preferred Protecting groups are for. Sulfonyl protecting groups such as tosyl or mesyl, also protective groups such. BOC.

Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV und mit einer Verbindung der Formel V, umsetzt.links of the formula I can furthermore preferably be obtained by reacting compounds of the formula IV and with a compound of the Formula V, translates.

Die Verbindungen der Formel IV und der Formel V sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The Compounds of the formula IV and of the formula V are generally known. If they are new, they can be known Methods are produced.

Zuerst wird die Verbindung der Formel IV in einer Masuda-Kupplung zu einer Bor-Verbindung umgesetzt und das Zwischenprodukt anschließend in einer Suzuki-Kupplung mit der Verbindung der Formel V umgesetzt.First becomes the compound of formula IV in a Masuda coupling to a Boron compound reacted and the intermediate subsequently implemented in a Suzuki coupling with the compound of formula V.

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie sie dem Fachmann für eine Masuda- und Suzuki-Kupplung bekannt sind.The reaction takes place in an inert solvent and under conditions as known to those skilled in the art are known for a Masuda and Suzuki coupling.

Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.The Compounds of formulas I can also be obtained by removing them from their functional derivatives by solvolysis, in particular hydrolysis, or freed by hydrogenolysis.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR'-Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which contain, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups, corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom, are bonded to an N atom is to carry an amino protecting group, for. For example, those corresponding to Formula I but containing an NHR 'group (where R' represents an amino-protecting group, e.g., BOC or CBZ) instead of an NH 2 group.

Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R''O-phenylgruppe enthalten (worin R'' eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).Further preference is given to starting materials which, instead of the H atom, are a hydroxy group carry a hydroxy protecting group, e.g. For example, those of the formula I. but instead of a hydroxyphenyl group, a R''O-phenyl group (where R "represents a hydroxy protecting group).

Es können auch mehrere – gleiche oder verschiedene – geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.It can also be several - same or different - protected Amino and / or hydroxy groups in the molecule of the starting material to be available. If the existing protection groups from each other They are different, they can in many cases be cleaved selectively.

Der Ausdruck ”Aminoschutzgruppe” ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck ”Acylgruppe” ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (”Carbobenzoxy”), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.Of the The term "amino protecting group" is well known and refers to groups that are suitable, an amino group to protect (block) from chemical reactions, but are easily removable after the desired chemical reaction performed elsewhere in the molecule has been. Typical of such groups are in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or Aralkyl groups. Since the amino protecting groups are according to the desired Reaction (or reaction sequence) is their nature and Size otherwise not critical; prefers However, those with 1-20, especially 1-8 C atoms. The term "acyl group" is in the context of the present proceedings in the broadest sense specific. It encloses of aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids derived acyl groups and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such Acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; aryloxyalkanoyl like POA; Alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr, Pbf or Pmc. Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.

Der Ausdruck ”Hydroxyschutzgruppe” ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u. a. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).Of the Term "hydroxy protecting group" is also generic and refers to groups that are suitable for a hydroxy group to protect against chemical reactions, but easy are removable after the desired chemical reaction been performed elsewhere in the molecule is. Typical of such groups are those mentioned above unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, furthermore also alkyl groups. The nature and size The hydroxy protecting group is not critical since it is the desired one chemical reaction or reaction sequence are removed again; preferred are groups having 1-20, in particular 1-10 C-atoms. Examples for hydroxy protecting groups u. a. tert-butoxycarbonyl, Benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, Benzyl and tert-butyl are particularly preferred. The COOH groups in aspartic acid and glutamic acid are preferred protected in the form of their tert-butyl esters (eg Asp (OBut)).

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt – je nach der benutzten Schutzgruppe – z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).The In-freedom setting of the compounds of formula I from their functional Derivatives succeed - depending on the protective group used - z. B. with strong acids, convenient with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic Acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible but not always required. As inert Solvents are preferably organic, for example Carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as Dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, as well as water. Furthermore, mixtures of the aforementioned solvents in question. TFA is preferably in excess without Addition of another solvent used, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in the ratio 9: 1. The reaction temperatures for the cleavage is suitably between about 0 and about 50 °, preferably working between 15 and 30 ° (room temperature).

Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15–30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15–30°.The groups BOC, OBut, Pbf, Pmc and Mtr can, for. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl are cleaved in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20–30° und 1–10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20–30°.hydrogenolytically removable protecting groups (eg, CBZ or benzyl) can be used z. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (For example, a noble metal catalyst such as palladium, appropriate on a carrier such as coal) are split off. As a solvent are the above specified, in particular z. For example, alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF. The hydrogenolysis is usually at temperatures between about 0 and 100 ° and Printing between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar performed. A hydrogenolysis of CBZ group succeeds z. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.

Pharmazeutische Salze und andere FormenPharmaceutical salts and other forms

Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z. B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malst, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.The let said compounds of the invention to use in their final non-salt form. on the other hand The present invention also encompasses the use of these Compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, those of various organic and inorganic acids and Bases can be derived by methods known in the art. Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of the formula I are produced mostly conventionally. If the compound of the formula I is a carboxylic acid group contains, can be one of their appropriate Form salts by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt. Such Bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, Sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as Barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. B. Potassium ethanolate and sodium propanolate; as well as various organic Bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine. The aluminum salts the compounds of formula I are also included. at certain compounds of formula I can be acid addition salts by forming these compounds with pharmaceutical harmless organic and inorganic acids, eg. As hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or Hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like as well as alkyl and Monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, as well as other organic acids and their corresponding Salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, Benzoate, salicylate, ascorbate and the like. Accordingly belong to pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I the following: acetate, adipate, alginate, Arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, Bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, Chloride, chlorobenzoate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, Dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, Fumarate, Galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, Gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, Hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, Iodide, isethionate, isobutyrate, lactate, lactobionate, malte, maleate, Malonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methyl benzoate, Monohydrogen phosphate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, Oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenylacetate, 3-phenylpropionate, Phosphate, phosphonate, phthalate, but no limitation represents.

Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer Ionenaustauscherharze, z. B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.Farther are among the base salts of the invention Compounds aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III) -, Iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium, Sodium and zinc salts, but not a limitation should represent. Preferred among the above-mentioned salts Ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts Calcium and magnesium. To salts of the compounds of the formula I, derived from pharmaceutically acceptable non-toxic organic Derive bases, salts include primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic Amines and basic ion exchange resins, eg. Arginine, betaine, Caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), Dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, Lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, Piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, Triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl) methylamine (Tromethamine), which are not limiting should.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z. B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1- C4)Alkylsulfaten, z. B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-C18)Alkylhalogeniden, z. B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C1-C4)Alkylhalogeniden, z. B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, e.g. Methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, e.g. For example, dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (C 10 -C 18 ) alkyl halides, e.g. Decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl (C 1 -C 4 ) alkyl halides, e.g. As benzyl chloride and phenethyl bromide quaternize. With such salts can be both water and oil-soluble compounds of the invention are prepared.

Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.To the abovementioned pharmaceutical salts, which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, Gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, Mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, Stearate, sulphate, sulphosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and Tromethamine, which is not a limitation should.

Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.The Acid addition salts of basic compounds of the formula I. are prepared by using the free base form with a sufficient amount of the desired acid in contact with it, whereby in the usual way the salt represents. The free base can be brought into contact salt form with a base and isolate the free base to usual Regenerate way. The free base forms differ in certain sense of their corresponding salt forms in relation to certain physical properties such as solubility in polar solvents; in the context of the invention correspond to the Salts, however, otherwise their respective free base forms.

Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.As mentioned are the pharmaceutically acceptable base addition salts the compounds of the formula I with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines. preferred Metals are sodium, potassium, magnesium and calcium. preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, Choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.

Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.The Base addition salts of acidic according to the invention Compounds are made by using the free Acid form with a sufficient amount of the desired Base brings into contact, making the salt on usual Way. Leave the free acid by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner regenerate. The free acid forms differ in a sense, of their corresponding salt forms in relation to certain physical properties such as solubility in polar solvents; correspond within the scope of the invention the salts, however, otherwise their respective free acid forms.

Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.contains a compound of the invention more than one Group which can form such pharmaceutically acceptable salts, thus, the invention also encompasses multiple salts. To typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, Difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this should not be a limitation.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck ”pharmazeutisch unbedenkliches Salz” im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.in the In view of the above, it can be seen that under the Expression "pharmaceutically acceptable salt" in The present context is understood to mean an active substance which has a Contains compound of formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form compared to the active ingredient to the free form of the active ingredient or any other salt form the active ingredient used previously improved pharmacokinetic properties. The pharmaceutically acceptable Salt form of the drug can also be a desired confer pharmacokinetic properties on which it used to be did not dispose of, and may even have the pharmacodynamics of this Active substance in terms of its therapeutic efficacy in the body influence positively.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.object The invention furthermore relates to medicaments containing at least one Compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, Solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all circumstances, as well as, if applicable, carrier and / or auxiliaries.

Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.pharmaceutical Formulations may take the form of dosage units containing a contain predetermined amount of active ingredient per unit dose, presented become. Such a unit may for example be 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg contain a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical Formulations may take the form of dosage units containing a contain predetermined amount of active ingredient per unit dose, presented become. Preferred unit dosage formulations are those the one daily dose or partial dose as stated above or a corresponding one Fraction of it containing an active ingredient. You can continue Such pharmaceutical formulations with one of the pharmaceutical Fachgebiet generally produce known method.

Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.Pharmaceutical formulations may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) routes. Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).

An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z. B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen dargereicht werden.At the oral administration adapted pharmaceutical formulations can be used as separate units, such as B. capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or nonaqueous liquids; Eatable Foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or Water-in-oil liquid emulsions are presented.

So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht-toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z. B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u. ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z. B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.So can be, for example, in oral administration in the form of a tablet or capsule, the active component with a oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert Carrier, such. As ethanol, glycerol, water u. ä. combine. Powders are made by adding the compound to a suitable fine size crushed and with a similarly, pharmaceutical excipient, such as As an edible carbohydrate such as Starch or mannitol is mixed. A flavor, Preservative, dispersant and dye also be present.

Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z. B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z. B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.capsules are prepared by mixing a powder mixture as described above made and shaped gelatin shells filled with it become. Lubricants and lubricants such. B. fumed silica, Talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol In solid form, the powder mixture before the filling process be added. An explosive or solubilizer, such as As agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate, can also be added to the availability of the drug to improve after ingestion of the capsule.

Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z. B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z. B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u. ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u. ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u. ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z. B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z. B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z. B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z. B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z. B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.Furthermore may, if desired or necessary, appropriate Binders, lubricants and disintegrants, as well as dyes be incorporated into the mixture. To the suitable binders include starch, gelatin, natural Sugar, such as As glucose or beta-lactose, sweeteners from corn, natural and synthetic gums, such as B. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, Waxes, u. Ä. To those used in these dosage forms Lubricants include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, Sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like. Ä. To The explosives include, but are not limited to starch, methylcellulose, agar, bentonite, xanthan gum u. Ä. The tablets are formulated by, for example a powder mixture is prepared, granulated or dry-pressed, a lubricant and a disintegrant are added and the Whole is pressed into tablets. A powder mixture is prepared by the suitably comminuted compound with a diluent or a base, as described above, and optionally with a binder, such as. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a slows dissolver, such as As paraffin, a resorption accelerator, such as. B. one quaternary salt and / or an absorbent, such as z. As bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed. The Powder mixture can be granulated by adding with a binder, such as. Syrup, starch paste, Acadia mucus or wetting solutions of cellulosic or polymeric materials and pressed through a sieve. As an alternative to granulation you can run the powder mixture through a tabletting machine leave unevenly formed lumps, which are broken up into granules. The granules can by adding stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to be greased to stick to the tablet molds to prevent. The greased mixture is then compressed into tablets. The compounds of the invention may also combined with a free-flowing inert carrier and then without performing the granulation or dry compression steps be pressed directly into tablets. A transparent one or opaque protective layer, consisting of a seal made of shellac, a layer of sugar or polymer material and a glossy layer of wax, may be present. These coatings Dyes can be added to differentiate between To be able to distinguish dosage units.

Orale Flüssigkeiten, wie z. B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z. B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u. ä. können ebenfalls zugegeben werden.oral Liquids, such. Solution, syrups and elixirs, can be prepared in the form of dosage units, so that a given quantity is a given Amount of the compound contains. Syrups can be prepared, by placing the compound in an aqueous solution with appropriate taste is dissolved while Elixir using a non-toxic alcoholic vehicle getting produced. Suspensions can be by dispersion of the compound in a non-toxic vehicle. Solubilizers and emulsifiers, such. B. ethoxylated Isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, Flavor additives, such as. B. peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, u. ä. can also be added.

Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u. ä.The unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules. The formulation can also be prepared to prolong the release or retarded, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like. ä.

Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z. B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.The Compounds of formula I and salts, solvates and physiological functional derivatives thereof can also be in the form of liposome delivery systems, such as Small unilamellar vesicles, large unilamellar ones Vesicles and multilamellar vesicles, administer.

Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z. B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.liposomes can be made of different phospholipids, such as. Cholesterol, Stearylamine or phosphatidylcholines are formed.

Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z. B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.The Compounds of the formula I and the salts, solvates and physiological functional derivatives thereof may also be used monoclonal antibody as an individual carrier, to which the compound molecules are coupled, fed become. The compounds can also be soluble Polymers coupled as targeted drug carrier become. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl radicals, include. Furthermore, the connections to a class of biodegradable polymers used to obtain a controlled Release of a drug are suitable, for. B. polylactic acid, Polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoester, Polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.

An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels Iontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.Pharmaceutical formulations adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient. For example, the drug can be delivered from the patch by iontophoresis, as in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986) generally described.

An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.At the topical administration adapted pharmaceutical compounds can be used as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, Solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils be formulated.

Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z. B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl-Basis formuliert werden.For Treatments of the eye or other external tissues, z. As mouth and skin, the formulations are preferably as applied topical ointment or cream. When formulated into a Ointment may be the active ingredient with either a paraffinic or an ointment a water-miscible cream base can be used. alternative The active ingredient can be a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil basis.

Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.To the adapted to the topical application to the eye pharmaceutical Formulations include eye drops, where the active ingredient in a suitable carrier, in particular an aqueous Solvent, dissolved or suspended.

An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.At the topical application in the mouth adapted pharmaceutical Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.

An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einläufen dargereicht werden.At rectal administration adapted pharmaceutical formulations can be in the form of suppositories or enemas be presented.

An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20–500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d. h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.At the nasal administration adapted pharmaceutical formulations, in which the carrier is a solid a coarse powder with a particle size, for example in the range of 20-500 microns that in the way as snuff is absorbed, d. H. by Quick inhalation via the nasal passages from a close to the nose held container with the powder. suitable Formulations for administration as a nasal spray or nose drops comprising a liquid as a carrier substance Active substance solutions in water or oil.

An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.At administration by inhalation adapted pharmaceutical Formulations include fine particulate dusts or nebulae, which are pressurized by means of various types Dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators produced can be.

An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.At the vaginal administration adapted pharmaceutical formulations Can be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations are presented.

Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z. B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z. B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.Included among the pharmaceutical formulations adapted for parenteral administration aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing anti-oxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners. The formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. As sealed ampoules and vials, and are stored in freeze-dried (lyophilized) state, so that only the addition of the sterile carrier liquid, eg. As water for injections, immediately before use is required. Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.

Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.It It is understood that the formulations in addition to the above particularly mentioned constituents others common in the art Means with respect to the respective type of formulation included can; for example, for the oral administration suitable formulations flavorings contain.

Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z. B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z. B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z. B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.A therapeutically effective amount of a compound of formula I depends depends on a number of factors, including B. the Age and weight of the animal, the exact disease state, the the treatment needs, as well as its severity, the condition the formulation as well as the route of administration, and ultimately will determined by the attending physician or veterinarian. However, it lies an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth, e.g. Colon or breast carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg Body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day. Thus, would be for a 70 kg adult Mammals the actual amount per day for usually between 70 and 700 mg, this amount being Single dose per day or more commonly in a series of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day can be so that the total daily dose is the same. A effective amount of a salt thereof may be used as a proportion of the effective Amount of the compound of the invention per se be determined. It can be assumed that similar Dosages for the treatment of the other, mentioned above Disease conditions are suitable.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.object The invention further comprises medicaments containing at least one Compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable Salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and at least one other drug.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

  • (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
  • (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
The invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • (a) an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and
  • (b) an effective amount of another drug.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formell und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.The Set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules. The set can z. B. separate ampoules contain, in each of which an effective Amount of a compound of the formula and / or its pharmaceutical usable salts and stereoisomers, including theirs Mixtures in all proportions, and effective Amount of another active pharmaceutical ingredient dissolved or in lyophilized form.

VERWENDUNGUSE

Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung und Bekämpfung von Krebserkrankungen.The Present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, in particular for the People in the treatment and control of cancer.

Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom Darmkrebs. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.The The present invention includes the use of the compounds of Formula I and / or their physiologically acceptable salts for the preparation a medicine for the treatment or prevention of cancer. preferred Carcinomas for treatment come from the brain cancer group, Urogenital tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, Laryngeal carcinoma and lung carcinoma colon cancer. Another group preferred forms of cancer are monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell Lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.

Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Bekämpfung einer durch Tumore bedingten Krankheit bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.Also included is the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment and / or control of a tumor-related disease in a mammal, which method is intended for a sick mammal in need of such treatment. administered a therapeutically effective amount of a compound of the invention. The therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by a person skilled in the art be determined without any great effort.

Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.Especially preferred is the use for treating a disease wherein the disease is a solid tumor.

Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge.Of the solid tumor is preferably selected from the group tumors of squamous epithelium, bladder, stomach, kidneys, of the head and neck, the esophagus, the cervix, of the thyroid, intestine, liver, brain, the Prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach, of the larynx and / or the lungs.

Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.Of the solid tumor is further preferably selected from the Group lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, Glioblastomas, colon carcinoma and breast carcinoma.

Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.Farther preferred is the use for treating a tumor of the blood and immune system, preferably selected for the treatment of a tumor from the group of acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.object The invention furthermore relates to the use of the invention Compounds for the treatment of bone pathologies, where the bone pathology from the group osteosarcoma, osteoarthritis and rickets.

Die Verbindungen der Formel I können auch gemeinsam mit anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen Eignung für das behandelte Leiden ausgewählt werden, verabreicht werden.The Compounds of the formula I can also be used together with others well-known therapeutics due to their respective suitability selected for the condition being treated become.

Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. „Östrogenrezeptormodulatoren” bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381, LY117081, Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.The Present compounds are also suitable for combination with known Anticancer agents. These include known anticancer agents the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, Retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, Prenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, Reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors. The Present compounds are particularly suitable for common Application with radiotherapy. "Estrogen receptor modulators" refers refers to compounds that bind to estrogen interfere with or inhibit the receptor, independently of how this happens. To the estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY117081, toremifene, fulvestrant, 4- [7- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-benzopyrano- 3-yl] -phenyl-2,2-dimethylpropanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and SH646, which however, should not be limiting.

„Androgenrezeptormodulatoren” bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.Refers to "androgen receptor modulators" focus on compounds that bind to androgens to the receptor disturb or inhibit, regardless of how this happens. Include androgen receptor modulators for example finasteride and other 5α-reductase inhibitors, Nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole and abiraterone acetate.

„Retinoidrezeptormodulatoren” bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis- Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.Refers to "retinoid receptor modulators" refers to compounds that inhibit the binding of retinoids to the receptor disturb or inhibit, regardless of how this happens. To such retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis-retinoic acid, α-difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.

„Zytotoxika” bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase-Hemmer.Refers to "cytotoxic agents" focus on compounds primarily through direct exposure on cell function lead to cell death or cell myosis inhibit or disturb these, including alkylating agents, Tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors and topoisomerase inhibitors.

Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cispiatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu[diamin-platin(II)]bis[diamin(chlor)platin(II)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyldaunorubicin (siehe WO 00/50032 ), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.The cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, Sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermine, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, dibromodulcite, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improvisulfan-tosylate, trofosfamide, nimustine, dibrospidium chloride, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cispiatine, Irofulvene, Dexifosfamide, cis-Amine dichloro (2-methylpyridine) platinum, Benzylguanine, Glufosfamide, GPX100, (trans, trans, trans) -bis-mu (hexane-1.6 -diamine) -mu [diamine-platinum (II)] bis [diamine (chloro) -platinum (II)] - tetrachloride, diarizidinylspermine, arsenic trioxide, 1- (11-dodecylamino-10-hydroxyundecyl) -3,7-dimethylxanthine, zorubicin , Idarubicin, daunorubicin, bisantrene, mitoxantrone, pirarubicin, pinafid, valrubicin, amrubicin, antineoplaston, 3'-desamino-3'-morpholino-13-deoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, galarubicin, elinafide, MEN10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl daunorubicin (see WO 00/50032 ), which should not be limiting.

Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin-sulfat, 3',4'-Dideshydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797. Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden-chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de] pyrano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]chinolin-10,13(9H,15H)-dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-l-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna.To the microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, Vindesine sulfate, 3 ', 4'-dideshydro-4'-deoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulin isethionate, auristatin, Cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunine, cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, Anhydrovinblastine, N, N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-proline-t-butylamide, TDX258 and BMS188797. Topoisomerase inhibitors are for example topotecan, Hycaptamine, irinotecan, rubitecan, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-chartreusine, 9-Methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4,5-kl] acridine-2- (6H) propanamine, 1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9 -hydroxy-4-methyl-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3 ', 4': b, 7] indolizino [1,2b] quinoline-10,13 (9H, 15H) -dione, Lurtotecan, 7- [2- (N-isopropylamino) ethyl] - (20S) camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etoposide-phosphate, teniposide, sobuzoxan, 2'-dimethylamino-2'-deoxy-etoposide, GL331, N- [2- (dimethylamino) ethyl] -9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido [4,3-b] carbazole-1-carboxamide, asulacrine, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylamino] ethyl] -5- [4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl] -5,5a, 6,8,8a, 9 -hexohydrofuro (3 ', 4': 6,7) naphtho (2,3-d) -1,3-dioxol-6-one, 2,3- (methylenedioxy) -5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo [c] phenanthridinium, 6,9-bis [(2-aminoethyl) amino] benzo [g] isoquinoline-5,10-dione, 5- (3-aminopropylamino) -7,10-dihydroxy-2- (2-hydroxyethylaminomethyl) -6H-pyrazolo [4,5,1-de] acridin-6-one, N- [1- [2 (diethylamino) ethylamino] -7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl] formamide, N- (2- (dimethylamino) ethyl) acridine-4-carboxamide, 6 - [[2- (dimethylamino) ethyl] amino] -3-hydroxy-7H-indeno [2,1-c] quinoline 7-on and Dimesna.

Zu den „antiproliferativen Mitteln” zählen Antisense-RNA- und -DNA-Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001, sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabinocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno-heptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd-thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel” beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmern” angeführt wurden, wie Trastuzu mab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z. B. US-Patent Nr. 6,069,134 ).Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and INX3001, and antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabinocfosfate, Fosteabin Sodium Hydrate, Raltitrexed, Paltitrexide, Emitefur, Tiazofurin, Decitabine, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabine, 2'-Deoxy-2'-methylidenecytidine, 2'-fluoromethylene-2'-deoxycytidine, N- [5- (2,3- Dihydrobenzofuryl) sulfonyl] -N '- (3,4-dichlorophenyl) urea, N6- [4-deoxy-4- [N 2 - [2 (E), 4 (E) -tetradecadienoyl] -glycylamino] -L-glycero-BL -manno-heptopyranosyl] adenine, aplidine, ecteinascidin, troxacitabine, 4- [2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino [5,4-b] [1,4] thiazine -6-yl- (S) -ethyl] -2,5-thienoyl-L-glutamic acid, aminopterin, 5-fluorouracil, alanosine, 11-acetyl-8- (carbamoyloxymethyl) -4-formyl-6-methoxy-14- oxa-1,11-diazatetracyclo (7.4.1.0.0) -tetradeca-2,4,6-trien-9-ylacetic acid ester, swainsonine, lometrexo l, dexrazoxane, methioninase, 2'-cyano-2'-deoxy-N4-palmitoyl-1-BD-arabinofuranosylcytosine and 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone. The "antiproliferative agents" also include other monoclonal antibodies against growth factors than those already listed under the "angiogenesis inhibitors", such as Trastuzu mab, as well as tumor suppressor genes, such as p53, which can be delivered via recombinant virus-mediated gene transfer (see e.g. U.S. Patent No. 6,069,134 ).

Wirkungsnachweis von pharmakologischen Inhibitoren auf die Proliferation/Vitalität von Tumorzellen in vitroProof of pharmacological effect Inhibitors on the proliferation / vitality of tumor cells in vitro

1.0 Hintergrund1.0 Background

In der vorliegenden Versuchsbeschreibung wird die Hemmung der Tumorzellproliferation/Tumorzellvitalität durch Wirkstoffe beschrieben.In The present study describes the inhibition of tumor cell proliferation / tumor cell vitality described by active ingredients.

Die Zellen werden in geeigneter Zelldichte in Mikrotiterplatten (96-well Format) ausgesät und die Testsubstanzen werden in Form einer Konzentrationreihe zugegeben. Nach vier weiteren Tagen der Kultivierung in serumhaltigem Medium kann die Tumorzellproliferation/Tumorzellvitalität mittels eines Alamarblue-Testsystem bestimmt werden.The Cells are in suitable cell density in microtiter plates (96-well Format) and the test substances are in the form added to a concentration series. After four more days the Culture in serum-containing medium may include tumor cell proliferation / tumor cell vitality be determined by means of an Alamarblue test system.

2.0 Versuchsdurchführung2.0 experimental procedure

2.1 Zellkultur2.1 cell culture

Beispielsweise käuflich erhältliche Colon-Carcinom-Zelllinien, Zelllinien des Eierstocks, Zellinien der Prostata oder Zelllinien der Brust etc.For example commercially available colon carcinoma cell lines, Ovarian cell lines, prostate cell lines or cell lines the breast etc.

Die Zellen werden in Medium kultiviert. In Abständen von mehreren Tagen werden die Zellen mit Hilfe von Trypsin-Lösung von den Kulturschalen abgelöst und in geeigneten Verdünnung in frischem Medium ausgesät. Die Zellen werden bei 37° Celsius und 10% CO2 kultiviert.The cells are cultured in medium. At intervals of several days, the cells are detached from the culture dishes with the aid of trypsin solution and diluted at appropriate dilution in fresh medium sown. The cells are cultured at 37 ° C and 10% CO 2 .

2.2. Aussaat der Zellen2.2. Sowing the cells

Eine definierte Zellzahl (z. B. 2000 Zellen) werden pro Kultur/well in einem Volumen von 180 μl Kulturmedium in Mikrotiterplatten (96-well Zellkulturplatten) mit einer Mehrkanalpipette ausgesät. Die Zellen werden anschließend in eienm CO2-Brutschrank (37°C und 10% CO2) kultiviert.A defined cell number (eg 2000 cells) are per culture / well in a volume of 180 μl of culture medium in microtiter plates (96-well cell culture plates) seeded with a multichannel pipette. The cells are then placed in a CO2 incubator (37 ° C and 10% CO2).

2.3. Zugabe der Testsubstanzen2.3. Addition of the test substances

Die Testsubstanzen werden beispielsweise in DMSO gelöst und anschließend in entsprechender Konzentration (gegebenenfalls einer Verdünnungsreihe) im Zellkulturmedium eingesetzt. Die Verdünnungs-stufen können je nach Effizienz der Wirkstoffe und gewünschter Spreizung der Konzentrationen angepasst werden. Die Testsubstanzen werden in entsprechenden Konzentrationen mit Zellkulturmedium versetzt. Die Zugabe der Testsubstanzen zu den Zellen kann am selben Tag wie die Aussat der Zellen erfolgen. Dazu wird aus der Vorverdünnungsplatte jeweils 20 μl Substanzlösung in die Kulturen/wells gegeben. Die Zellen werden für weitere 4 Tage bei 37° Celsius und 10% CO2 kultiviert.The test substances are dissolved, for example, in DMSO and then used in the cell culture medium in appropriate concentration (optionally a dilution series). The dilution levels can be adjusted depending on the efficiency of the active ingredients and the desired spread of the concentrations. The test substances are mixed in appropriate concentrations with cell culture medium. The addition of the test substances to the cells can take place on the same day as the sowing out of the cells. For this purpose, 20 μl of the substance solution is added to the cultures / wells from the predilution plate. The cells are cultured for a further 4 days at 37 ° C and 10% CO 2 .

2.4. Messung der Farbreaktion2.4. Measurement of the color reaction

Pro well werden jeweils 20 μl AlamarBlue Reagenz gegeben und die Microtiterplatten werden beispielsweise für weitere sieben Stunden in einem CO2-Brutschrank (bei 37°C und 10% CO2) inkubiert. Die Platten werden an einem Reader mit einem Fluoreszenzfilter bei einer Wellenlänge von 540 nm gemessen. Die Platten können direkt vor der Messung leicht geschüttelt werden.Per well, 20 μl AlamarBlue reagent are added and For example, the microtiter plates are used for more seven hours in a CO2 incubator (at 37 ° C and 10% CO2). The plates are attached to a reader with a fluorescence filter measured at a wavelength of 540 nm. The plates can shake lightly just before the measurement become.

3. Auswertung3. Evaluation

Der Extinktionswert der Mediumkontrolle (keine Verwendung von Zellen und Testsubstanzen) wird von allen anderen Extinktionswerten subtrahiert. Die Kontrollen (Zellen ohne Testsubstanz) werden gleich 100 Prozent gesetzt und alle anderen Extinktionswerte hierzu in Beziehung gesetzt (beispielsweise in % der Kontrolle) ausgedrückt: Rechnung:

Figure 00380001
The absorbance value of the medium control (no use of cells and test substances) is subtracted from all other extinction values. The controls (cells without test substance) are set equal to 100 percent and all other extinction values are related to this (expressed as% of control, for example): Invoice:
Figure 00380001

Die Bestimmung von IC50 Werten (50%ige Hemmung) erfolgt mit Hilfe von Statistikprogrammen wie z. B. RS1.The determination of IC 50 values (50% inhibition) is carried out with the aid of statistical programs such. B. RS1.

IC50-Daten erfindungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben. Material Best. Nr. Hersteller Mikrotiterplatten für die Zellkultur (Nunclon Surface 96-well Plate) 167008 Nunc DMEM P04-03550 Pan Biotech PBS (10 ×) Dulbecco 14200-067 Gibco 96-well Platten (Polypropylen) 267334 Nunc AlamarBlueTM BUF012B Serotec FCS 1302 Pan Biotech GmbH Trypsin/EDTA Solution 10 × L 2153 Biochrom AG 75 cm2 Kulturflaschen 353136 BD Falcon A2780 93112519 ECACC Colo205 CCL222 ATCC MCF7 HTB22 ATCC PC3 CRL-1435 ATCC

  • APCI-MS (atmospheric Pressure chemical ionization – mass spectrometry) (M+H)+.
IC 50 data of compounds according to the invention are given in Table 1. material Order no. Manufacturer Microtiter plates for cell culture (Nunclon Surface 96-well Plate) 167008 Nunc DMEM P04-03550 Pan Biotech PBS (10 ×) Dulbecco 14200-067 Gibco 96-well plates (polypropylene) 267334 Nunc AlamarBlue TM BUF012B Serotec FCS 1302 Pan Biotech GmbH Trypsin / EDTA Solution 10 × L 2153 Biochrom AG 75 cm 2 culture bottles 353136 BD Falcon A2780 93112519 ECACC Colo205 CCL222 ATCC MCF7 HTB22 ATCC PC3 CRL-1435 ATCC
  • APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M + H) + .

HPLC-GradientensystemHPLC gradient

Säule:Pillar:

  • ChromolithPerformance RP-18e (Merck KGaA, Cat. 1.02129.0001)Chromolith Performance RP-18e (Merck KGaA, Cat 1.02129.0001)

Eluenten:eluent:

  • Eluent A: 0.1 M wässr. NaH2PO4Eluent A: 0.1 M aq. NaH2PO4
  • Eluent B: Acetonitril + 10% WasserEluent B: acetonitrile + 10% water
  • Flußrate: 4 ml/minFlow rate: 4 ml / min

Gradient:Gradient:

  • 0 min 1% B0 min 1% B
  • 1 min 1% B1 min 1% B
  • 7 min 99% B7 min 99% B
  • 8 min 99% B8 min 99% B

Beispiel 1example 1

Die Herstellung von 4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyridin-2-ylamin (”A1”) erfolgt analog nachstehendem Schema

Figure 00390001
The preparation of 4- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) -pyridin-2-ylamine ("A1") is carried out analogously to the scheme below
Figure 00390001

Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 35 mg (0.03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 344 mg (1.00 mmol) tert-Butyl-3-iod-(1H)-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carboxylat in 5 ml Dioxan wird nacheinander mit 0.42 ml (3.00 mmol) Triethylamin und 0.22 ml (1.5 mmol) 4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan versetzt und die Mischung unter Stickstoff bei 80°C 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt; es werden nacheinander 5 ml Methanol, 173 mg (1.0 mmol) 4-Brompyridin-2-amin und 823 mg (2.5 mmol) Caesiumcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 100°C gerührt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und verteilt das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol/verdünntem wässrigem Ammoniak als Laufmittel chromatographiert: 4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyridin-2-ylamin (”A1”) als gelbe Kristalle; ESI 211;
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 5.85 (s, 2H), 6.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.19 (dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 4.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 12.1 (bs, 1H).
A solution of 35 mg (0.03 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) -palladium and 344 mg (1.00 mmol) of tert-butyl-3-iodo (1H) -pyrrolo [2,3-b] pyridine-1-carboxylate in nitrogen 5 ml of dioxane are mixed successively with 0.42 ml (3.00 mmol) of triethylamine and 0.22 ml (1.5 mmol) of 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane and the mixture is stirred under nitrogen at 80 ° C. for 3 hours , The reaction mixture is cooled to room temperature; 5 ml of methanol, 173 mg (1.0 mmol) of 4-bromopyridine-2-amine and 823 mg (2.5 mmol) of cesium carbonate are added successively. The reaction mixture is stirred for 18 hours at 100.degree. Allow to cool to room temperature and partition the reaction mixture between dichloromethane and water. The organic phase is dried over sodium sulfate, evaporated and chromatographed on a silica gel column with dichloromethane / methanol / dilute aqueous ammonia as eluent: 4- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) -pyridin-2-ylamine ("A1") as yellow crystals; ESI 211;
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 5.85 (s, 2H), 6.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.19 (dd, J 1 = 8.2 Hz, J 2 = 4.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (i.e. , J = 8.2 Hz, 1H), 12.1 (bs, 1H).

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen

Figure 00400001
Figure 00410001
Analogously, the following compounds are obtained
Figure 00400001
Figure 00410001

Die benötigten Brompyridinderivate zur Herstellung von ”A8” bis ”A10” werden nach folgenden Schemata hergestellt:

Figure 00410002
durchgeführt nach A. Jozwiak et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, 3254 ;
Figure 00410003
durchgeführt nach J. Zhang et al., Synlett 2001, 643 .The required bromopyridine derivatives for the production of "A8" to "A10" are prepared according to the following schemes:
Figure 00410002
performed after A. Jozwiak et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, 3254 ;
Figure 00410003
performed after J. Zhang et al., Synlett 2001, 643 ,

Beispiel 2Example 2

Die Herstellung von Butyl-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyridin-2-yl]-amin (”A3”)

Figure 00420001
The Preparation of Butyl [4- (1H-Pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) -pyridin-2-yl] -amine ("A3")
Figure 00420001

Eine Lösung von 371 mg (2.00 mmol) 4-Brom-2-fluorpyridin und 299 mg (4.0 mmol) n-Butylamin in 2 ml Pyridin werden 21 Stunden im geschlossenen Druckrohr auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 5 ml Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat 7:1 als Laufmttel chromatographiert: 4-Brom-N-butylpyridin-2-amin als gelber Feststoff;
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.42 (sextett, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (quintett, 7.6 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 4.6 (bs, 1H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
A solution of 371 mg (2.00 mmol) of 4-bromo-2-fluoropyridine and 299 mg (4.0 mmol) of n-butylamine in 2 ml of pyridine are heated to 100 ° C. for 21 hours in a closed pressure tube. The reaction mixture is cooled to room temperature, treated with 5 ml of water and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on a silica gel column with petroleum ether / ethyl acetate 7: 1 as Laufmttel: 4-bromo-N-butylpyridin-2-amine as a yellow solid;
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ [ppm] = 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.42 (sextet, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (quintet, 7.6 Hz, 2H), 3.19- 3.25 (m, 2H), 4.6 (bs, 1H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H).

Figure 00420002
Figure 00420002

Die Reaktion wird durchgeführt wie für ”A1” beschrieben (siehe Beispiel 1).The Reaction is performed as described for "A1" (see Example 1).

Man erhält Butyl-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyridin-2-yl]-amin (”A3”) als hellgelben Feststoff; ESI 267;
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39 (sextett, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 3.25-3.31 (m, 2H), 6.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 6.83 (dd, J = 5.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 12.1 (bs, 1H).
Butyl [4- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) -pyridin-2-yl] amine ("A3") is obtained as a pale yellow solid; ESI 267;
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39 (sextet, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 3.25 -3.31 (m, 2H), 6.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 6.83 (dd, J = 5.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 12.1 (bs, 1H).

Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten

Figure 00430001
Figure 00440001
Analogously, the following compounds are obtained
Figure 00430001
Figure 00440001

Beispiel 3Example 3

Die Verbindungen ”A4” bis ”A7” können alternativ wie folgt aus ”A1” hergestellt werden: 3.1 Umsetzung von ”A1” zu ”A4”:

Figure 00440002

  • Literatur: J. Yin et al., Organic Letters 2002, Vol. 4, 3481 .
The connections "A4" to "A7" can alternatively be made from "A1" as follows: 3.1 Implementation of "A1" to "A4":
Figure 00440002
  • Literature: J. Yin et al., Organic Letters 2002, Vol. 4, 3481 ,

Beispiel 4Example 4

Die Verbindungen ”A4” bis ”A7” können alternativ wie folgt aus 3-(2-Chlorpyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin hergestellt werden: 4.1 Umsetzung von 3-(2-Chlor-pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin zu ”A4”:

Figure 00450001

  • Literatur: J. Yin et al., Organic Letters 2002, Vol. 4, 3481 .
Tabelle 1 Inhibierung auf die Proliferation/Vitalität von Tumorzellen IC50 von erfindungsgemäßen Verbindungen Verbindung Nr. IC50 Zellen A2780 (Eierstock) ”A1” A ”A2” A IC50: 10 nM–1 μM = A 1 μM–10 μM = B > 10 μM = C The compounds "A4" to "A7" can alternatively be prepared from 3- (2-chloropyridin-4-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine as follows: 4.1 Reaction of 3- (2-chloro) pyridin-4-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine to "A4":
Figure 00450001
  • Literature: J. Yin et al., Organic Letters 2002, Vol. 4, 3481 ,
TABLE 1 Inhibition on the proliferation / vitality of tumor cells IC 50 of compounds according to the invention Connection no. IC 50 cells A2780 (ovary) "A1" A "A2" A IC 50 : 10 nM-1 μM = A 1 μM-10 μM = B > 10 μM = C

Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:The The following examples refer to drugs:

Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, abge in injection jars abge filled, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.

Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.you melts a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and lets cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

Beispiel C: LösungExample C: Solution

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4·2H2O, 28,48 g Na2HPO4·12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution of 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of bidistilled water is prepared , Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Beispiel D: SalbeExample D: Ointment

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.you mixes 500 mg of an active ingredient of the formula I with 99.5 g Vaseline under aseptic conditions.

Beispiel E: TablettenExample E: Tablets

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.One Mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual Pressed into tablets, so that each Tablet contains 10 mg of active ingredient.

Beispiel F: DrageesExample F: dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogous Example E tablets are pressed, which subsequently in the usual way with a coating of sucrose, Potato starch, talc, tragacanth and dye coated become.

Beispiel G: KapselnExample G: Capsules

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I are in the usual way in hard gelatin capsules filled so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient contains.

Beispiel H: AmpullenExample H: Ampoules

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.A Solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l in duplicate distilled water is filtered sterile, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

  • - WO 2006/050076 [0005] WO 2006/050076 [0005]
  • - WO 00/50032 [0122] WO 00/50032 [0122]
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  • - A. Jozwiak et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, 3254 [0138] - Jozwiak et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, 3254 [0138]
  • - J. Zhang et al., Synlett 2001, 643 [0138] - J. Zhang et al., Synlett 2001, 643 [0138]
  • - J. Yin et al., Organic Letters 2002, Vol. 4, 3481 [0143] J. Yin et al., Organic Letters 2002, Vol. 4, 3481 [0143]
  • - J. Yin et al., Organic Letters 2002, Vol. 4, 3481 [0144] J. Yin et al., Organic Letters 2002, Vol. 4, 3481 [0144]

Claims (22)

Verbindungen der Formel I
Figure 00480001
worin R1 H, A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet, -[C(R6)2]nCycloalkyl, COA, COAr, CON(R6)2 oder CON(R6)Ar, R2 H, A oder -[C(R6)2]nAr, R3 H, A, OR6, N(R6)2, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet, -[C(R6)2]nCycloalkyl, O[C(R6)2]nN(R6)2 oder O[C(R6)2]nHet, R4 H, A, Hal, CN, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet, -[C(R6)2]nCycloalkyl, OR6 oder N(R6)2 R5 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R6 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Cycloalkyl Cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, das zusätzlich durch Alkyl mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann, Hal F, Cl, Br oder I, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2 und/oder S(O)pA substituiertes Phenyl, Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6, SO2NR6, S(O)pA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S-Atomen, n 0, 1, 2, 3 oder 4, p 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Compounds of the formula I
Figure 00480001
wherein R 1 is H, A, - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, - [C (R 6 ) 2 ] n Het, - [C (R 6 ) 2 ] n cycloalkyl, COA, COAr, CON (R 6 ) 2 or CON (R 6 ) Ar, R 2 H, A or - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, R 3 H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, - [C (R 6 ) 2 ] n Het, - [C (R 6 ) 2 ] n cycloalkyl, O [C (R 6 ) 2 ] n N (R 6 ) 2 or O [ C (R 6 ) 2 ] n Het, R 4 H, A, Hal, CN, - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, - [C (R 6 ) 2 ] n Het, - [C (R 6 ) 2 ] n is cycloalkyl, OR 6 or N (R 6 ) 2 R 5 is H or alkyl having 1-6 C atoms, R 6 is H or alkyl having 1-6 C atoms, A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms and / or by -CH = CH groups and / or also 1-7 H atoms by F, cycloalkyl cyclic alkyl with 3 -7 C atoms, which may additionally be substituted by alkyl having 1-6 C atoms, Hal F, Cl, Br or I, Ar unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 6 , N ( R 6 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , NR 6 COA, NR 6 SO 2 A, COR 6 , SO 2 N (R 6 ) 2 and / or S (O) p A is substituted phenyl, Het is an unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , NR 6 COA, NR 6 SO 2 A, COR 6 , SO 2 NR 6 , S (O) p A and / or = O (carbonyl oxygen) substituted mono- or bicyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N-, and / or O and / or S atoms, n is 0, 1, 2, 3 or 4, p is 0, 1 or 2, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 H, A, COAr oder -[C(R6)2)nAr, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to claim 1, wherein R 1 represents H, A, COAr or - [C (R 6 ) 2 ) n Ar, as well as their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to claim 1 or 2, wherein R 2 is H, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R3 H oder N(R6)2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to claim 1, 2 or 3, wherein R 3 is H or N (R 6 ) 2 , and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–4, worin R4 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-4, wherein R 4 signifies H, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including their Mi in all circumstances. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–5, worin R5 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-5, wherein R 5 is H, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–6, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-6, wherein A is unbranched or branched alkyl having 1-8 C atoms, in which one CH 2 group may be replaced by oxygen and / or also 1-7 H atoms by F. , as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–7, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of the claims 1-7, in which A is unbranched or branched alkyl with 1-6 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F, means such as their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all Conditions. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–7, worin Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal und/oder OR6 substituiertes Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-7, wherein Ar is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or OR 6 , as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all circumstances. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–9, worin Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A substituierten ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of the claims 1-9, in which Het an unsubstituted or one or mono- or binuclear aromatic heterocycle which is substituted twice by A with 1 to 4 N, and / or O and / or S atoms, means such as their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all Conditions. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–10, worin Het unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl oder 1,3-Benzodioxolyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of the claims 1-10, in which Het unsubstituted or one or two times A substituted furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, Tetrazolyl, thiadiazole, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, Benzimidazolyl, indazolyl, quinolyl or 1,3-benzodioxolyl, means such as their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all Conditions. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–10, worin R1 H, A, COAr oder -[C(R6)2]nAr, R2 H, R3 H oder N(R6)2, R4 H, R5 H, R6 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal und/oder OR6 substituiertes Phenyl, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-10, wherein R 1 is H, A, COAr or - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, R 2 H, R 3 H or N (R 6 ) 2 , R 4 H R 5 is H, R 6 is H or alkyl having 1-6 C atoms, A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F, Ar is unsubstituted or mono-, phenyl which is substituted twice or three by Hal and / or OR 6 , n is 0, 1 or 2, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe
Figure 00520001
Figure 00530001
Figure 00540001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Compounds according to claim 1, selected from the group
Figure 00520001
Figure 00530001
Figure 00540001
and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1–13 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
Figure 00550001
worin R eine Schutzgruppe bedeutet, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III R1-NH2 III worin R1 A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nCycloalkyl oder -[C(R6)2]nHet bedeutet, und Ar, Cycloalkyl, Het, R6 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gleichzeitig oder anschließend die Schutzgruppe R abspaltet, oder b) eine Verbindung der Formel IV
Figure 00560001
worin R eine Schutzgruppe bedeutet, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zuerst in einer Masuda-Kupplung zu einer Bor-Verbindung umsetzt und anschließend in einer Suzuki-Kupplung mit einer Verbindung der Formel V
Figure 00560002
worin R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gleichzeitig oder anschließend die Schutzgruppe R abspaltet, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Process for the preparation of compounds of the formula I according to Claims 1-13 and their pharmaceutically usable salts, tautomers and stereoisomers, characterized in that a) a compound of the formula II
Figure 00550001
where R is a protective group, R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1, with a compound of formula III R 1 -NH 2 III wherein R 1 is A, - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, - [C (R 6 ) 2 ] n is cycloalkyl or - [C (R 6 ) 2 ] n Het, and Ar, cycloalkyl, Het, R 6 and n have the meanings given in claim 1, and simultaneously or subsequently the protective group R is split off, or b) a compound of the formula IV
Figure 00560001
wherein R is a protecting group, R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1, first reacted in a Masuda coupling to a boron compound and then in a Suzuki coupling with a compound of formula V
Figure 00560002
wherein R 1 and R 3 have the meanings given in claim 1, and simultaneously or subsequently the protective group R is split off, and / or converts a base or acid of the formula I into one of its salts.
Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1–13 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.Medicament containing at least one compound of the formula I according to claims 1-13 and / or their pharmaceutically usable salts, tautomers and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and optionally Carrier and / or auxiliaries. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1–13 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Tumorwachstum, Tumormetastasen und/oder AIDS.Use of compounds according to claims 1-13 and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors, Tumor growth, tumor metastasis and / or AIDS. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopfs und/oder der Lunge stammt.Use according to claim 16, wherein the tumor is group of tumors of squamous epithelium, bladder, stomach, of the kidneys, of the head and neck, of the esophagus, of the cervix, of the thyroid, intestine, liver, brain, the Prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach, of the larynx and / or lungs. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Kolonkarzinom, Glioblastome und/oder Brustkarzinom stammt.Use according to claim 16, wherein the tumor is the group monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell Lung carcinoma, pancreatic cancer, colon carcinoma, Glioblastoma and / or breast carcinoma. Verwendung nach Anspruch 16, wobei es sich um einen Tumor des Blut- und Immunsystems handelt.Use according to claim 16, which is a Tumor of the blood and immune system acts. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.Use according to claim 16, wherein the tumor is the group of acute myelotic leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1–13 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, wobei eine thera peutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.Use of compounds of the formula I according to claim 1-13 and / or their physiologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors, wherein a therapeutically effective amount of a compound of formula I in combination with a compound from the group 1) estrogen receptor modulator, 2) androgen receptor modulator, 3) retinoid receptor modulator, 4) cytotoxic agent, 5) antiproliferative agent, 6) prenyl-protein transferase inhibitor, 7) HMG-CoA reductase inhibitors, 8) HIV protease inhibitors, 9) reverse transcriptase inhibitors and 10) other angiogenesis inhibitors. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1–13 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.Use of compounds of the formula I according to claim 1-13 and / or their physiologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors a therapeutically effective amount of a compound of formula I in combination with radiotherapy and a compound from the group 1) estrogen receptor modulator, 2) androgen receptor modulator, 3) retinoid receptor modulator, 4) cytotoxic agent, 5) antiproliferative Agent, 6) prenyl-protein transferase inhibitors, 7) HMG-CoA reductase inhibitors, 8) HIV protease inhibitors, 9) reverse transcriptase inhibitors, and 10) another angiogenesis inhibitor is administered.
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