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DE102007061766A1 - 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung - Google Patents

4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung Download PDF

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DE102007061766A1
DE102007061766A1 DE102007061766A DE102007061766A DE102007061766A1 DE 102007061766 A1 DE102007061766 A1 DE 102007061766A1 DE 102007061766 A DE102007061766 A DE 102007061766A DE 102007061766 A DE102007061766 A DE 102007061766A DE 102007061766 A1 DE102007061766 A1 DE 102007061766A1
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Franz Dr. Nussbaum
Dagmar Karthaus
Sonja Anlauf
Martina Dr. Klein
Volkhart Min-Jian Dr. Li
Daniel Dr. Meibom
Klemens Dr. Lustig
Jens Dr. Schamberger
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Bayer Healthcare AG
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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidin-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen der Lunge und des Herz-Kreislauf-Systems.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidin-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen der Lunge und des Herz-Kreislauf-Systems.
  • Die Humane Leukozyten-Elastase (HLE, EC 3.4.21.37), auch Humane Neutrophile Elastase (HNE, hNE) genannt, gehört zur Familie der Serinproteasen. Das proteolytische Enzym findet sich in den azurophilen Granula der polymorphkernigen Leukozyten (engl. polymorphonuclear leukocytes, PMN leukocytes). Die intrazelluläre Elastase nimmt eine wichtige Funktion in der Pathogenabwehr wahr, indem über Phagozytose aufgenommene Fremdpartikel abgebaut werden. Aktivierte neutrophile Zellen setzen die HNE aus den Granula in den Extrazellulärraum frei (extrazelluläre HNE), wobei ein Teil der freigesetzten HNE an der Außenseite der neutrophilen Zellmembran verbleibt (membranständige HNE). Das hochaktive Enzym ist in der Lage, eine Vielzahl von Bindegewebsproteinen abzubauen, z. B. die Proteine Elastin, Kollagen und Fibronektin. Elastin kommt in hohen Konzentrationen in allen Gewebetypen vor, die eine hohe Elastizität zeigen, z. B. in der Lunge und in Arterien. Bei einer Vielzahl von pathologischen Prozessen (z. B. Gewebeverletzungen) spielt die HNE eine Rolle beim Gewebeab- und umbau (engl. tissue remodeling). Darüber hinaus ist die HNE ein wichtiger Modulator bei entzündlichen Prozessen. HNE induziert beispielsweise eine erhöhte Genexpression von Interleukin-8 (IL-8).
  • Es wird daher angenommen, dass die HNE bei vielen Erkrankungen, Verletzungen und pathologischen Veränderungen, deren Entstehung und/oder Progression mit einem entzündlichen Geschehen und/oder einem proliferativen und hypertrophen Gewebe- und Gefäßumbau in Zusammenhang steht, eine wichtige Rolle spielt. Dies können insbesondere Erkrankungen und/oder Schädigungen der Lunge oder des Herz-Kreislauf-Systems sein, oder es kann sich hierbei um eine Sepsis, um Krebs-Erkrankungen oder um andere entzündliche Erkrankungen handeln.
  • In diesem Zusammenhang zu nennende Erkrankungen und Schädigungen der Lunge sind insbesondere die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (engl. chronic obstructive pulmonary disease, COPD), das akute Atemwegssyndrom (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS), die zystische Fibrose (engl. cystic fibrosis, CF; auch Mukoviszidose genannt), das Lungenemphysem (engl. lung emphysema) und die akute Lungenschädigung (engl. acute lung injury, ALI). Erkrankungen und Schädigungen des Herz-Kreislauf-Systems, in denen die HNE involviert ist, sind zum Beispiel Gewebeveränderungen bei einer Herzinsuffizienz und Reperfusionsschäden nach einem Myokardinfarkt (engl. acute myocardial infarct, AMI), der kardiogene Schock, das akute Koronar syndrom (engl. acute coronary syndrome, ACS) sowie Aneurysmen. Erkrankungen in Zusammenhang mit einer Sepsis sind beispielsweise eine systemische entzündliche Reaktion (engl. systemic inflammatory response syndrome, SIRS), die schwere Sepsis, der septische Schock und das multiple Organversagen (engl. multi-organ failure, MOF; multi-organ dysfunction, MODS) sowie die intravaskuläre Gerinnung (engl. disseminated intravascular coagulation, DIC). Beispiele für einen Gewebeab- und umbau bei Krebsprozessen sind das Einwandern von Krebszellen in das gesunde Gewebe (Metastasenbildung) und die Neuausbildung von versorgenden Blutgefaßen (Neo-Angiogenese). Andere entzündliche Krankheiten, bei denen die HNE eine Rolle spielt, sind rheumatoide Erkrankungen, zum Beispiel die rheumatoide Arthritis, chronische Darmentzündungen (engl. inflammatory bowel disease, IBD; Morbus Crohn, engl. Crohn's disease, CD) und die Arteriosklerose.
  • Im Allgemeinen geht man davon aus, dass Elastase-vermittelten pathologischen Prozessen ein verschobenes Gleichgewicht zugrunde liegt zwischen der freien Elastase und dem körpereigenen Elastase-Inhibitorprotein (hauptsächlich das alpha-1-Antitrypsin, AAT) [Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Stockley, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 49–52 (1999)]. AAT liegt im Plasma im hohen Überschuss vor und neutralisiert so sehr schnell freie HNE. In verschiedenen pathologischen Prozessen ist die Konzentration an freier Elastase erhöht, so dass lokal die Balance zwischen Protease und Protease-Inhibitor zu Gunsten der Protease verschoben ist. Zudem ist die membranständige Elastase der aktivierten PMN-Zellen vor einer Inhibition durch AAT weitestgehend geschützt. Gleiches gilt für die freie Elastase, die sich in einem erschwert zugänglichen Mikrokompartiment zwischen der neutrophilen Zelle und der angrenzenden Gewebezelle (z. B. Endothelzelle) befindet. Zusätzlich herrschen stark oxidierende Bedingungen im Umfeld von aktivierten Leukozyten (engl. oxidative burst), wodurch AAT oxidiert wird und in der inhibitorischen Wirkung mehrere Größenordnungen verliert.
  • Neue Elastase-inhibierende Wirkstoffe (exogen verabreichte Inhibitoren der HNE) sollten demnach ein niedriges Molekulargewicht aufweisen, um in der Lage zu sein, auch die membranständige HNE und die im geschützten Mikrokompartiment befindliche HNE (s. o.) zu erreichen und zu inhibieren. Hierzu ist auch eine gute Stabilität der Substanzen in vivo notwendig (geringe in vivo-Clearance). Außerdem sollten diese Verbindungen stabil sein unter oxidativen Bedingungen, um im Krankheitsgeschehen nicht an inhibitorischer Potenz zu verlieren.
  • Die Pulmonale Arterielle Hypertonie (PAH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Eine zunehmende Verengung der Lungenstrombahn führt zu einer Mehrbelastung des rechten Herzens, die bis zum Rechtsherzversagen gehen kann. Definitionsgemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von > 25 mmHg in Ruhe oder > 30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert < 20 mmHg). Die Pathophysiologie der pulmonalarteriellen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vasokonstriktion und Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PAH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmuskulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet (M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S–24S). Mit einer Prävalenz von 1–2 pro einer Million handelt es sich bei PAH um eine äußerst seltene Erkrankung. Das mittlere Alter der Patienten wurde auf 36 Jahre geschätzt, nur 10% der Patienten waren über 60 Jahre alt. Deutlich mehr Frauen als Männer sind betroffen (G. E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343–349).
  • Trotz aller Fortschritte in der Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche Standardtherapien (z. B. Prostacyclin-Analoga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren) sind in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Hierbei handelt es sich um primär hämodynamische Therapieprinzipien, die den Gefäßtonus beeinflussen, jedoch keinen direkten Einfluss auf die pathogenen Remodeling-Prozesse haben. Darüber hinaus ist die Anwendbarkeit dieser Medikamente durch die z. T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten verbessert oder stabilisiert werden kann, ist begrenzt (z. B. aufgrund einer Toleranzentwicklung). Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen.
  • Neue Kombinationstherapien sind eine der aussichtsreichsten zukünftigen Therapieoptionen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie. In diesem Zusammenhang ist die Erkundung neuer pharmakologischer Mechanismen zur Behandlung der PAH von besonderem Interesse (Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296–302; E. B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609–619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719–733). Vor allem solche Therapieoptionen, die direkt in das Remodeling-Geschehen eingreifen (anti-Remodeling-Mechanismen, reverse-Remodeling-Mechanismen), könnten Grundlage einer mehr ursächlichen Behandlung sein und somit einen großen Vorteil für die Patienten bringen. Neue Therapien sollten hierbei mit den bekannten kombinierbar sein. Um in einer solchen Kombinationstherapie das Risiko für störende Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten zu minimieren, sollten diese neuen Wirkstoffe metabolisierende P450 CYP-Enzyme nicht oder in nur sehr geringem Maße hemmen.
  • Heute geht man davon aus, dass die Elastase beim pathologischen Remodeling eine zentrale Rolle spielt. In Tiermodellen und in Patienten mit einem erhöhten arteriellen Lungenblutdruck (pulmonale arterielle Hypertension) konnte eine Fragmentierung des Bindegewebes (interne elastische Lamina) festgestellt werden [Rabinovitch et al., Lab. Invest. 55, 632–653 (1986)], und in Tiermodellen für die pulmonale arterielle Hypertension (hypoxisches Ratten- und Mausmodell, Monocrotalin-Rattenmodell) konnte eine erhöhte Elastase-Aktivität gezeigt werden, die mit der Fragmentierung des Bindegewebes einherging [Todorovich-Hunter et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 213–223 (1992)]. Man vermutet, dass der zu beobachtende Gewebeumbau im Verlauf des Krankheitsgeschehens der pulmonalen arteriellen Hypertonie durch ein Elastase-vermitteltes Freisetzen von bindegewebsständigen Wachstumsfaktoren induziert wird, z. B. des basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktors (engl. basic fibroblast growth factor, bFGF) [Rabinovitch, Am. J. Physiol. 277, L5–L12 (1999)]. Im hypoxischen Mausmodell für die pulmonale arterielle Hypertension konnte ein positiver Effekt mit einem überexprimierten Elastase-Inhibitorprotein gezeigt werden [Zaidi et al., Circulation 105, 516–521 (2002)]. Im Monocrotalin-Rattenmodell für die pulmonale arterielle Hypertension konnte eine positive Wirkung mit synthetischen, niedermolekularen Elastase-Inhibitoren gezeigt werden; hierbei war auch ein günstiger Effekt beim Gewebeumbau zu verzeichnen [Cowan et al., Nature Med. 6, 698–702 (2000)]. Alle bisher bekannten niedermolekularen Elastase-Inhibitoren sind jedoch wenig selektiv, chemisch reaktiv und/oder nur begrenzt oral verfügbar, was eine klinische Entwicklung eines oralen Elastase-Inhibitors in diesen Indikationen bisher vereitelte.
  • Der Begriff "pulmonale arterielle Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z. B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind (Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 5S–12S).
  • Die pulmonale arterielle Hypertonie beinhaltet nach dieser Einteilung die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie, PPH, bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH), die persistierende pulmonale Hypertonic der Neugeborenen sowie die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (APAH), welche assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente (z. B. von Appetitzüglern), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, oder mit anderen Erkrankungen wie Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen und Splenektomie.
  • Andere Formen der pulmonalen Hypertonie umfassen beispielsweise die mit Linksherzerkrankungen assoziierte pulmonale Hypertonie, z. B. bei ventrikulären oder valvulären Erkrankungen, die mit Erkrankungen der Atemwege und/oder der Lunge assoziierte pulmonale Hypertonie, z. B. bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, interstitieller Lungenkrankheit oder Lungenfibrose, die auf chronische thrombotische und/oder embolische Erkrankungen zurückzuführende pulmonale Hypertonie, z. B. bei thromboembolischer Obstruktion von Lungenarterien, sowie die durch allgemein entzündliche Krankheitsprozesse oder durch spezielle Ursachen hervorgerufene pulmonale Hypertonie (z. B. bei Schistosomiasis, Sarkoidose und Tumorerkrankungen).
  • Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine langsam fortschreitende Lungenerkrankung, die durch eine Behinderung der Atemströmung charakterisiert ist, welche durch ein Lungenemphysem und/oder eine chronische Bronchitis hervorgerufen wird. Die ersten Symptome der Erkrankung zeigen sich in der Regel ab dem vierten bis fünften Lebensjahrzehnt. In den darauffolgenden Lebensjahren verschlimmert sich häufig die Kurzatmigkeit und es manifestiert sich Husten, verbunden mit einem ausgiebigen und stellenweise eitrigen Auswurf und einer Stenose-Atmung bis hin zu einer Atemnot (Dyspnoe). COPD ist in erster Linie eine Krankheit von Rauchern: Rauchen ist verantwortlich für 90% aller COPD-Fälle und 80–90% aller COPD-Todesfälle. COPD ist ein großes medizinisches Problem und stellt weltweit die sechsthäufigste Todesursache dar. Von den über 45-jährigen Menschen sind ca. 4–6% betroffen.
  • Obwohl die Behinderung der Atemströmung nur partiell und zeitlich befristet sein kann, ist COPD nicht heilbar. Behandlungsziel ist folglich eine Verbesserung der Lebensqualität, die Linderung der Symptome, die Verhinderung akuter Verschlechterungen und die Verlangsamung der fortschreitenden Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Bestehende Pharmakotherapien, die sich seit den letzten zwei bis drei Jahrzehnten kaum geändert haben, sind das Verwenden von Bronchodilatoren, um blockierte Atemwege zu öffnen, und in bestimmten Situationen Kortikosteroide, um die Entzündung der Lunge einzudämmen [P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343, 269–280 (2000)]. Die chronische Entzündung der Lunge, hervorgerufen durch Zigarettenrauch oder andere Reizstoffe, ist die treibende Kraft der Krankheitsentwicklung. Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet Immunzellen, die im Zuge der inflammatorischen Reaktion der Lunge verschiedene Chemokine ausschütten. Hierdurch werden neutrophile Zellen und im weiteren Verlauf alveolare Makrophagen zum Lungenbindegewebe und Lumen gelockt. Neutrophile Zellen sezernieren einen Protease-Cocktail, der hauptsächlich HNE und Proteinase 3 enthält. Hierdurch wird lokal die Protease/Antiprotease-Balance zu Gunsten der Proteasen verschoben, was u. a. zu einer unkontrollierten Elasase-Aktivität und in Folge hiervon zu einem überschießenden Abbau des Elastins der Alveolaren führt [J. E. Gadek et al., J. Clin. Invest. 68, 889–898 (1981); Z. Werb et al., J. Invest. Dermatol. 79, 154–159 (1982); A. Janoff, Am. Rev. Respir. Dis. 132, 417–433 (1985); P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343, 269–280 (2000)]. Dieser Gewebeabbau verursacht einen Kollaps der Bronchien. Dies geht einher mit einer verminderten Elastizität der Lunge, was zu einer Behinderung der Atemströmung und beeinträchtigter Atmung führt. Darüber hinaus kann eine häufige und andauernde Entzündung der Lunge zu einem Remodeling der Bronchien und in der Folge zu einer Ausbildung von Läsionen führen. Solche Läsionen tragen zum Auftreten des chronischen Hustens bei, der eine chronische Bronchitis kennzeichnet.
  • Alpha-1-Antitrypsin (AAT) ist ein kleines körpereigenes Protein und stellt, wie oben erwähnt, den wichtigsten endogenen Elastase-Hemmer dar. Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Defizienz dieses Proteins (AATD) ist die Protease/Antiprotease-Balance verschoben. Der Wirkradius und die Wirkdauer der HNE ist in AATD-Patienten entsprechend um einen Faktor 2.5 bzw. 6.5 erhöht [T. G. Liou und E. J. Campbell, Biochemistry 1995, 16171–16177]. AATD-Patienten haben ein erhöhtes Risiko, ein Lungenemphysem oder COPD zu entwickeln, und bei vielen AATD-Patienten ist eine Lungentransplantation indiziert.
  • Die akute Lungenschädigung (ALI) sowie die ausgeprägtere Form hiervon, das akute Lungenversagen (ARDS), sind schwerwiegende Erkrankungen, die mit einer Mortalität von 50–60% einhergehen. Nach der Definition der North American-European Consensus Conference (NAECC) von 1994 sind ALI und ARDS definiert durch eine akute auslösende Erkrankung, bilaterale radiologisch sichtbare Infiltrate, einen PaO2/FiO2-Index von ≤ 300 mmHg (ALI) bzw. ≤ 200 mmHg (ARDS), einen pulmonal-kapillaren Verschlussdruck von < 18 mmHg bzw. fehlende klinische Hinweise auf linksatriale Hypertension.
  • Der Entstehung einer akuten Lungenschädigung können sowohl pulmonale als auch extrapulmonale Erkrankungen vorausgehen. Als lungenspezifische prädisponierende Faktoren gelten Aspiration von Mageninhalt, Pneumonien, Rauchgasvergiftung, Lungenkontusion sowie ein Beinahe-Ertrinken. Vor allem Magensaftaspiration und Pneumonien werden häufig als Ausgangserkrankung für ALI/ARDS pulmonalen Ursprungs gesehen. Als indirekte Ereignisse kommen vor allem Polytrauma, Sepsis, mehrfache Bluttransfusionen, akute Pankreatitis und Verbrennungen vor. Die Inzidenz liegt bei 17.9 Fällen für ALI bzw. 13.5 Fällen für ARDS pro 100000 Einwohner und Jahr [Luhr et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1849–1861 (1999)].
  • Eine zentrale Rolle für die Entstehung dieser Erkrankungen stellen die massiven entzündlichen Veränderungen in der Lunge dar, die durch ein weitverzweigtes System von Mediatoren ausgelöst werden. Eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Lungenschädigung spielen auch die neutrophilen Granulozyten, deren Anzahl sich mit dem Andauern des entzündlichen Prozesses ständig erhöht [Chollet-Martin et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 154, 594–601 (1996)]. Die Wirkung der Mediatoren bedingt eine Schädigung der alveolokapillären Membranen, hieraus resultiert eine Permeabilitätserhöhung der alveolär-kapillären Barriere. Durch die Permeabilitätserhöhung kann proteinreiche Flüssigkeit in die Alveolen und auch in das Interstitium eindringen; es bildet sich ein pulmonales Niederdrucködem aus. Charakteristisch für ALI/ARDS ist, dass es sich hierbei um ein nicht-kardiogen induziertes Ödem handelt. Die Ödemflüssigkeit enthält vor allem Fibrin, Erythrozyten, Leukozyten, hyaline Membranen und andere Proteine. Das proteinreiche Exsudat führt zusammen mit den Produkten von aktivierten Neutrophilen zu einer Dysfunktion des Surfactants. Die inflammatorischen Prozesse führen zur Schädigung und zum Verlust von Pneumozyten des Typs II, die Surfactant bilden, so dass ein Herabsinken der Surfactant-Produktion resultiert. Durch den Surfactant-Mangel erhöht sich die Oberflächenspannung in den Alveolen; Alveolen kollabieren, es bilden sich Atelektasen aus. Bei weiter bestehender Perfusion entsteht somit eine Ventilations-Perfusions-Störung, die in einer Erhöhung des pulmonalen Rechts-Links-Shunts mündet. Des Weiteren sinkt die Compliance herab, der alveoläre Totraum hingegen nimmt zu, denn es gibt auch Areale, die zwar belüftet, aber aufgrund einer pulmonalen Hypertension nicht mehr ausreichend perfundiert werden.
  • In der bronchoalveolaren Waschflüssigkeit von ARDS-Patienten (BALF) konnte eine erhöhte Elastase-Aktivität gemessen werden, die mit dem Schweregrad der Lungenschädigung einhergeht. In Tiermodellen, in denen die Lunge geschädigt wird (z. B. durch Gabe von LPS), kann dieser Effekt nachgestellt werden. Eine Behandlung mit Elastase-Hemmern (z. B. Sivelestat oder Elafin, s. u.) vermindert hier deutlich die Elastase-Aktivität in der BALF und verbessert die Lungenfunktion.
  • Zur Behandlung einer akuten Lungenschädigung, die mit SIRS assoziiert ist, ist ein Elastase-Hemmer in Japan und Südkorea zugelassen (Sivelestat, Elaspol®). Die reversible, aber reaktive Verbindung besitzt nur eine relativ schwache Wirksamkeit gegenüber der HNE (Ki 200 nM) und wirkt ebenfalls gegenüber der Elastase des Pankreas (IC50 5.6 μM). Der Wirkstoff wird intravenös verabreicht, eine orale Applikation ist nicht möglich.
  • Auch Elafin und strukturelle Analoga werden als therapeutisch nutzbare Elastase-Inhibitoren untersucht. Elafin ist ein körpereigenes kleines Protein, welches sowohl Elastase als auch Proteinase 3 hemmt. Aufgrund des proteinergen Charakters ist jedoch eine orale Verabreichung von Elafin nicht möglich.
  • In WO 2004/024700 , WO 2004/024701 , WO 2005/082863 und WO 2005/082864 werden verschiedene 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivate als HNE-Inhibitoren zur Behandlung von chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen, akutem Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz offenbart. Di- und Multimere solcher Verbindungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen werden in WO 2006/082412 , WO 2006/136857 und WO 2007/042815 beansprucht.
  • 4-Aryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivate als Inhibitoren der Calciumkanal-Funktion zur Behandlung von Hypertonie werden in WO 2005/009392 beschrieben. In WO 2007/129060 werden Tetrahydropyrrolopyrimidindione und Multimere hiervon als HNE-Inhibitoren offenbart.
  • Es wurde nun gefunden, dass sich bestimmte 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivate in besonderem Maße für die Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen eignen. Diese im Folgenden beschriebenen Verbindungen sind niedermolekulare, nicht-reaktive und selektive Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), die überraschenderweise eine deutlich stärkere Inhibition dieser Protease im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen zeigen. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine unerwartet niedrige in vitro-Clearance gegenüber Hepatozyten auf und verfügen damit über eine verbesserte metabolische Stabilität. Diese Substanzen stellen somit vielversprechende Ausgangspunkte für neue Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von Erkrankungen der Lunge und des Herz-Kreislauf-Systems dar.
  • Die 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivate der vorliegenden Erfindung zeichnen sich strukturell im Vergleich zu den Verbindungen aus dem Stand der Technik durch einen ortho-Sulfanyl-, ortho-Sulfinyl- oder ortho-Sulfonyl-Substituenten in der 4-Aryl-Kopfgruppe des Dihydropyrimidinons aus, welcher überraschenderweise zu den oben beschriebenen verbesserten Eigenschaften der Verbindungen führt.
  • Im Einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00080001
    in welcher
    A und E beide für C-R7 stehen oder eines der beiden. Ringglieder A und E für N und das andere für C-R7 steht, worin
    R7 jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,
    Z für O oder S steht,
    n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
    R1 für (C1-C6)-Alkyl, das mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
    wobei die genannten (C3-C6)-Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy und/oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können
    und
    die genannten Phenyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
    R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
    R3 für Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -C(=O)-NH2 oder -C(=O)-NH-R8 steht, worin
    R8 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
    wobei (C1-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- und/oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können und in (C1-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl jeweils eine CH2-Gruppe, soweit in einer chemisch stabilen Verbindung resultierend, gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann,
    R4 für Methyl oder Ethyl steht
    oder
    R3 und R4 miteinander verbunden sind und zusammen eine anellierte Gruppe der Formel
    Figure 00100001
    bilden, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit der in Formel (I) abgebildeten 5-Position des Dihydropyrimidin-Rings
    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit der in Formel (I) abgebildeten 6-Position des Dihydropyrimidin-Rings bedeuten
    und
    R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
    wobei (C1-C6)-Alkyl mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Acylamino oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
    R5 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht,
    wobei Phenyl, Pyridyl und Pyrimidinyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
    oder
    R5 für eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-R10, -L1-C(=O)-O-R11, -L2-C(=O)-NR12R13, -L2-SO2-NR12R13, -L2-C(=O)-NR14-NR12R13 oder -L2-SO2-R15 steht, worin
    L1 (C1-C6)-Alkandiyl bedeutet,
    L2 eine Bindung oder (C1-C6)-Alkandiyl bedeutet,
    R10 (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
    R11 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
    R12 und R13 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
    wobei (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und/oder Aminocarbonyl substituiert sein können und wobei in (C1-C6)-Alkyl eine CH2-Gruppe, soweit in einer chemisch stabilen Verbindung resultierend, gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann,
    oder
    R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S, SO oder SO2 enthalten und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono- und/oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
    R14 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet
    und
    R15 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet,
    wobei (C1-C6)-Alkyl mit Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann
    und
    Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
    und
    R6 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachstehend aufgeführten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    (C1-C6)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl, Neopentyl und n-Hexyl.
    (C1-C6)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, Ethan-1,2-diyl (1,2-Ethylen), Ethan-1,1-diyl, Propan-1,3-diyl (1,3-Propylen), Propan-1,1-diyl, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1,4-diyl (1,4-Butylen), Butan-1,2-diyl, Butan-1,3-diyl, Butan-2,3-diyl, Pentan-1,5-diyl (1,5-Pentylen), Pentan-2,4-diyl, 3-Methylpentan-2,4-diyl und Hexan-1,6-diyl (1,6-Hexylen).
    (C2-C6)-Alkenyl und (C3-C6)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Allyl, Isopropenyl, n-But-2-en-1-yl, n-But-3-en-1-yl, n-Pent-2-en-1-yl, n-Pent-3-en-1-yl, n-Pent-4-en-1-yl, 3-Methylbut-2-en-1-yl und 4-Methylpent-3-en-1-yl.
    (C1-C4)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.
    (C1-C4)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispiel haft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
    Mono-(C1-C4)-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino und tert.-Butylamino.
    Di-(C1-C4)-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N,N-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino.
    (C1-C4)-Acyl [(C1-C4)-Alkanoyl] steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl und iso-Butyryl.
    (C1-C4)-Acylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, n-Butyrylamino und iso-Butyrylamino.
    (C3-C6)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
    4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
    5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl. Bevorzugt sind Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A und E beide für CH stehen
    und
    R2 für Wasserstoff steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Gleichfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Z für O steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A und E beide für CH stehen,
    Z für O steht,
    n für die Zahl 0 oder 2 steht,
    R1 für (C1-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
    wobei die genannten Phenyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
    R2 für Wasserstoff steht,
    R3 für Cyano oder Acetyl steht,
    R4 für Methyl steht
    oder
    R3 und R4 miteinander verbunden sind und zusammen eine anellierte Gruppe der Formel
    Figure 00160001
    bilden, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit der in Formel (I) abgebildeten 5-Position des Dihydropyrimidin-Rings
    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit der in Formel (I) abgebildeten 6-Position des Dihydropyrimidin-Rings bedeuten
    und
    R9 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
    R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -L2-C(=O)-NR12R13, -L2-C(=O)-NH-NR12R13 oder -L2-SO2-R15 steht, worin
    L2 eine Bindung, -CH2-, -CH2CH2- oder -CH(CH3)- bedeutet,
    R12 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet,
    R13 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
    wobei (C1-C6)-Alkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und/oder Aminocarbonyl substituiert sein kann und in (C1-C6)-Alkyl eine CH2-Gruppe, soweit in einer chemisch stabilen Verbindung resultierend, gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann,
    oder
    R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und mit (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder Oxo substituiert sein kann,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
    und
    R15 (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet,
    wobei Phenyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
    und
    R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A und E beide für CH stehen,
    Z für O steht,
    n für die Zahl 2 steht,
    R1 für (C1-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, steht,
    R2 für Wasserstoff steht,
    R3 für Cyano steht,
    R4 für Methyl steht,
    R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH2-C(=O)-NH-R13 oder -SO2-R15 steht, worin
    R13 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet
    und
    R15 (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
    und
    R6 für Wasserstoff steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen gemäß Formel (I) mit der in Formel (I-ent) wiedergegebenen Konfiguration an der 4-Position des Dihydropyrimidin-Rings
    Figure 00180001
    worin A, E, Z, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00190001
    in welcher A, E, n, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in Gegenwart einer Säure oder eines Säureanhydrids in einer 3-Komponenten-Eintopf-Reaktion oder sequentiell mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00190002
    in welcher R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    und einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00190003
    in welcher Z und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    zu einer Verbindung der Formel (I-A)
    Figure 00200001
    in welcher A, E, Z, n, R1, R2, R3, R4 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt und diese im Falle, dass R5 in Formel (I) nicht für Wasserstoff steht, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V) R5A-X (V),in welcher
    R5A die oben angegebene Bedeutung von R5 hat, jedoch nicht für Wasserstoff steht,
    und
    X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
    zu einer Verbindung der Formel (I-B)
    Figure 00210001
    in welcher A, E, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5A und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    reagiert
    und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I-A) bzw. (I-B) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
  • Für den Verfahrensschritt (II) + (III) + (IV) → (I-A) geeignete Lösungsmittel sind übliche organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Dazu zählen beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol or tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet.
  • Als Säure für den Verfahrensschritt (II) + (III) + (IV) → (I-A) eignen sich übliche anorganische oder organische Säuren oder Säureanhydride. Hierzu gehören bevorzugt Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure oder Trifluoressigsäure, Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphonsäuren, oder Phosphorsäure- oder Phosphonsäureanhydride oder -ester wie Polyphosphorsäure, Phosphorsäuretriethylester, Polyphosphorsäureethylester, Phosphorpentoxid oder Propan phosphonsäureanhydrid. Bevorzugt wird Phosphorsäuretriethylester in Kombination mit Phosphorpentoxid verwendet. Die Säure wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.25 Mol bis 100 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (III), eingesetzt.
  • Der Verfahrensschritt (II) + (III) + (IV) → (I-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Für den Verfahrensschritt (I-A) + (V) → (I-B) geeignete Lösungsmittel sind übliche organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Dazu zählen beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methyl-tert.-butylketon, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid verwendet.
  • Als Base für den Verfahrensschritt (I-A) + (V) → (I-B) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid (LDA), organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin, oder Phosphazen-Basen (so genannte "Schwesinger-Basen") wie beispielsweise P1-t-Bu, P2-t-Bu oder P4-t-Bu. Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid, Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin verwendet; besonders bevorzugt ist Natriumhydrid. Die Base wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.1 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (I-A), eingesetzt.
  • Der Verfahrensschritt (I-A) + (V) → (I-B) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +80°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 und R4 miteinander verbunden sind und zusammen eine anellierte Gruppe der Formel
    Figure 00230001
    bilden, worin * und ** die oben beschriebenen Verknüpfungspunkte darstellen und R9 die oben angegebene Bedeutung hat,
    können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (I-C)
    Figure 00230002
    in welcher A, E, Z, n, R1, R2 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    R8A für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00240001
    in welcher A, E, Z, n, R1, R2, R6 und R8A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    bromiert und dann mit einer Verbindung der Formel (VII) R9-NH2 (VII),in welcher R9 die oben angegebene Bedeutung hat,
    zu einer Verbindung der Formel (I-D)
    Figure 00240002
    in welcher A, E, Z, n, R1, R2, R6 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    cyclisierend umsetzt und gegebenenfalls diese anschließend mit einer Verbindung der Formel (V), wie oben beschrieben, in eine Verbindung der Formel (I-E)
    Figure 00250001
    in welcher A, E, Z, n, R1, R2, R5A, R6 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    überführt.
  • Die Bromierung im Verfahrensschritt (I-C) → (VI) wird bevorzugt mit Hilfe von elementarem Brom in einem üblichen inerten Lösungsmittel wie Chloroform bei einer Temperatur von –20°C bis +40°C durchgeführt. Eine im Rest R8A gegebenenfalls vorhandene CC-Doppelbindung [R8A = (C3-C6)-Alkenyl] kann unter diesen Reaktionsbedingungen gleichfalls bromiert werden, dies hat jedoch keine störende Einwirkung bei der nachfolgenden Ringschluss-Reaktion mit der Verbindung (VII).
  • Die Lactam-Bildung im Verfahrensschritt (VI) + (VII) → (I-D) wird vorzugsweise in einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan als inertem Lösungsmittel bei einer Temperatur von –20°C bis +60°C durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Verwendung eines tertiären Am ins, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder N,N-Diisopropylethylamin, als Hilfsbase von Vorteil sein.
  • Die Verbindung der Formel (I-C) ihrerseits ist entsprechend der zuvor beschriebenen Umsetzung (II) + (III) + (IV) → (I-A) zugänglich.
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können, falls zweckmäßig, auch durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R1, R3 und R5 aufgeführten, ausgehend von anderen, nach obigem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile oder elektrophile Substitutionsreaktionen, Übergangsmetall-vermittelte Kupplungsreaktionen (z. B. Suzuki- oder Heck-Reaktion), Oxidation, Reduktion, Hydrierung, Alkylierung, Acylierung, Aminierung, Hydroxylierung, Veretherung, Veresterung, Esterspaltung und -hydrolyse, Bildung von Nitrilen, Carbonamiden, Sulfonamiden, Carbamaten und Harnstoffen, sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen [vgl. auch nachfolgende Reaktionsschemata 2–5 sowie die Ausführungsbeispiele].
  • Eine Trennung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere und/oder Diastereomere kann, je nach Zweckmäßigkeit, auf der Stufe der Verbindungen (I-B) bzw. (I-E) oder auch auf der Stufe der Verbindungen (I-A), (I-C) oder (I-D) erfolgen, wobei letztere dann in separierter Form entsprechend den zuvor beschriebenen Verfahrensschritten weiter umgesetzt werden. Eine solche Auftrennung der Stereoisomeren läßt sich nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchführen; vorzugsweise werden chromatographische Verfahren, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler Phase, verwendet.
  • Die Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V) und (VII) sind kommerziell erhältlich oder als solche literaturbekannt oder sie können nach gängigen, in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind zum Teil literaturbekannt oder sie können in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden [vgl. auch nachfolgende Reaktionsschemata 6–8 und dort angegebene Literatur].
  • Bei dem zuvor beschriebenen Verfahren kann es gegebenenfalls synthetisch zweckmäßig sein, statt der Verbindung der Formel (II) zunächst eine Verbindung der Formel (II-A)
    Figure 00260001
    in welcher A, E und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    Y für eine austauschbare Gruppe wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro oder Amino steht,
    in der geschilderten Reaktionssequenz einzusetzen und den ortho-Thio-Substituenten R1-S(O)n- der Aryl-Kopfgruppe dann auf der Stufe des – der Verbindung (I-A) oder (I-B) entsprechenden – Dihydropyrimidinons im Austausch gegen den Rest Y einzuführen. Die Verbindungen der Formel (II-A) sind gleichfalls zum Teil literaturbekannt oder können analog literaturbekannter Methoden hergestellt werden.
  • Die oben beschriebenen Verfahren können durch die folgenden Reaktionsschemata veranschaulicht werden: Schema 1
    Figure 00270001
    Schema 2
    Figure 00280001
    Schema 3
    Figure 00290001
    Schema 4
    Figure 00300001
    Schema 5
    Figure 00310001
    Schema 6
    Figure 00320001
    Schema 7
    Figure 00330001
    • [vgl. z. B. W. K. Fife, J. Org. Chem. 48, 1375 (1983); H. Vorbrüggen und K. Krolikiewicz, Synthesis, 316 (1983); R. T. Shuman et al., J. Org. Chem. 55, 738 (1990); C. S. Burgey et al., J. Med. Chem. 46 (4), 461 (2003); V. M. Naidan et al., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 55 (2), 346 (1985)].
    Schema 8
    Figure 00340001
    • [vgl. z. B. W. K. Fife, J. Org. Chem. 48, 1375 (1983); H. Vorbrüggen und K. Krolikiewicz, Synthesis, 316 (1983); R. T. Shuman et al., J. Org. Chem. 55, 738 (1990); C. S. Burgey et al., J. Med. Chem. 46 (4), 461 (2003); J. J. Li et al., J. Med. Chem. 39, 1846 (1996); K. N. Dack et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (16), 2061 (1998)].
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind niedermolekulare, nicht-reaktive und selektive Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die überraschenderweise eine deutlich stärkere Inhibition dieser Protease im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen zeigen. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen unerwartet eine niedrigere in vitro-Clearance gegenüber Hepatozyten auf und verfügen damit über eine verbesserte metabolische Stabilität.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und pathologischen Prozessen, insbesondere solchen, bei denen im Zuge eines Entzündungsgeschehens und/oder eines Gewebe- oder Gefäßumbaus die neutrophile Elastase (HNE) involviert ist.
  • Dazu zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Erkrankungen wie die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und andere Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), das akute Atemwegssyndrom (ARDS), akute Lungenschädigung (ALI), alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), Lungenfibrose, Lungenemphysem, zystische Fibrose (CF), akutes Koronarsyndrom (ACS), Herzmuskelentzündungen (Myokarditis), Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Aneurysmen, Sepsis (SIRS), multiples Organversagen (MODS, MOF), Arteriosklerose, entzündliche Erkrankungen der Niere, chronische Darmentzündungen (IBD), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoide Erkrankungen, entzündliche Hauterkrankungen sowie entzündliche Augenerkrankungen.
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, diabetischer und nicht-diabetischer Nephropathie, der Glomerulonephritis, der Glomerulosklerose, des nephrotischen Syndroms, der hypertensiven Nephrosklerose, der Mikroalbuminurie, der akuten und chronischen Niereninsuffizienz, des akuten und chronischen Nierenversagens, arterieller Hypertonie, Schock, atrialen und ventrikulären Arrhythmien, transitorischen und ischämischen Attacken, Herzmuskelschwäche, Hirnschlag, endothelialer Dysfunktion, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, peripheren Durchblutungsstörungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem und Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, bei erhöhtem Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie bei erhöhten Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), von Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien) sowie metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie), Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), Immunerkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV), Katarakt, Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
    • • die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;
    • • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidornin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
    • • NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
    • • NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355 , WO 01/19776 , WO 01/19778 , WO 01/19780 , WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
    • • Prostacyclin-Analoga, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil oder Epoprostenol;
    • • Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Dicyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-1-yl-ureido)-dodecansäure oder 1-Adamantan-1-yl-3-{5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff;
    • • den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;
    • • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
    • • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
    • • den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika;
    • • bronchodilatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der beta-adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie insbesondere Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Formoterol oder Salmeterol, oder aus der Gruppe der Anticholinergika, wie insbesondere Ipratropiumbromid;
    • • anti-inflammatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Glucocorticoide, wie insbesondere Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason; und/oder
    • • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Bortezomib, Canertinib, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Fasudil, Lonidamin, Leflunomid, BMS-3354825 oder Y-27632, eingesetzt.
  • Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
  • Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA-1049, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
  • Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Aerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die inhalative Applikation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen.
  • A. Beispiele
  • Abkürzungen:
    • aq.
      wässrig, wässrige Lösung
      c
      Konzentration
      cat.
      katalytisch
      CDI
      N,N'-Carbonyldiimidazol
      DC
      Dünnschichtchromatographie
      DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS)
      dest.
      destilliert
      DIEA
      N,N-Diisopropylethylamin
      DMAP
      4-N,N-Dimethylaminopyridin
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d. Th.
      der Theorie (bei Ausbeute)
      ee
      Enantiomerenüberschuss
      ent
      enantiomerenrein, Enantiomer
      eq.
      Äquivalent(e)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      Et
      Ethyl
      GC-MS
      Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
      h
      Stunde(n)
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      konz.
      konzentriert
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
      MCPBA
      meta-Chlorperbenzoesäure
      Me
      Methyl
      min
      Minute(n)
      MPLC
      Mitteldruckflüssigchromatographie
      MS
      Massenspektrometrie
      MTBE
      Methyl-tert.-butylether
      NMR
      Kernresonanzspektrometrie
      Ph
      Phenyl
      PyBOP
      Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat
      rac
      racemisch, Racemat
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      Schmp.
      Schmelzpunkt
      tBu
      tert.-Butyl
      TFA
      Trifluoressigsäure
      TFAA
      Trifluoressigsäureanhydrid
      THF
      Tetrahydrofuran
      UV
      Ultraviolett-Spektrometrie
      v/v
      Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
  • HPLC-, GC-MS- und LC-MS-Methoden:
  • Methode 1 (GC-MS):
  • Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min → 310°C (3 min halten).
  • Methode 2 (analytische HPLC):
  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig)/L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 3 (analytische HPLC):
  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig)/L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B 4.5 min 90% B 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 4 (LC-MS):
  • Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 5 (LC-MS):
  • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 6 (LC-MS):
  • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.0 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Ausgangsverbindungen und Intermediate:
  • Beispiel 1A
  • 4-Methyl-3-(methylsulfanyl)benzonitril
    Figure 00470001
  • Methode A:
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. 3-Fluor-4-methylbenzonitril (3000 mg, 22.2 mmol) und Natriummethanthiolat (1572 mg, 20.2 mmol) werden in DMF (30 ml) vorgelegt, mit Kaliumcarbonat (6973 mg, 50.5 mmol) versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird danach eingeengt, der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol (10:1) aufgeschlämmt und das darin unlösliche Kaliumcarbonat abfiltriert. Das Filtrat wird wieder eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1). Man erhält 2.51 g (64% d. Th.) der gewünschten Verbindung.
  • Methode B:
  • Die Reaktion wird unter Zuhilfenahme eines Chlorlaugenwäschers durchgeführt. 3-Fluor-4-methylbenzonitril (200 g, 1479.9 mmol) wird in DMF (1.5 Liter) vorgelegt, auf 40°C erwärmt und portionsweise (je ca. 25 g) mit Natriummethanthiolat (insgesamt 126.8 g, 1627.9 mmol) versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf 100°C an. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 1.5 h bei 175°C Badtemperatur und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach auf Wasser (7.5 Liter) gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester (jeweils 1875 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (1875 ml) gewaschen, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester 95:5, ca. 30 Liter). Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer und Trocknen im Hochvakuum erhält man 172 g (71% d. Th.) der gewünschten Verbindung.
    GC-MS (Methode 1): Rt = 5.25 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 163.0 (100) [M]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (br. s, 1H).
  • Beispiel 2A
  • 4-Methyl-3-(methylsulfonyl)benzonitril
    Figure 00480001
  • Methode A:
  • 4-Methyl-3-(methylsulfanyl)benzonitril (14050 mg, 80.1 mmol; Beispiel 1A) wird in Dichlormethan (700 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und langsam mit 3-Chlorperbenzoesäure (50923 mg, 206.6 mmol) versetzt. Anschließend wird zunächst 40 min bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallene 3-Chlorbenzoesäure wird abfiltriert, das Filtrat mit 1 N Natronlauge gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1, 1:2). Man erhält 13.65 g (81% d. Th.) der gewünschten Verbindung.
  • Methode B:
  • 3-Chlorperbenzoesäure (2501 g, 10144.4 mmol) wird in 27.2 Liter Dichlormethan gelöst, auf 10°C gekühlt und portionsweise mit 4-Methyl-3-(methylsulfanyl)benzonitril (552 g, 3381.5 mmol; Beispiel 1A) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird 5 h bei RT gerührt. Die ausgefallene 3-Chlorbenzoesäure wird abgesaugt und der Feststoff mit Dichlormethan (3 Liter) nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 1 N Natronlauge (15 Liter) gerührt, das Gemisch filtriert und die organische Phase abgetrennt. Diese wird nochmals mit 1 N Natronlauge (15 Liter) gerührt, von der Natronlauge abgetrennt, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether (4 Liter) aufgeschlämmt, 10 min gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mit etwas Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 613 g (93% d. Th.) der gewünschten Verbindung.
    GC-MS (Methode 1): Rt = 6.59 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 195.0 (100) [M]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (br. s, 1H).
  • Beispiel 3A
  • 4-[2-(Dimethylamino)ethenyl]-3-(methylsulfonyl)benzonitril
    Figure 00490001
  • Methode A:
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. 4-Methyl-3-(methylsulfonyl)benzonitril (13000 mg, 66.6 mmol; Beispiel 2A) und 1,1-Dimethoxy-N,N-dimethylmethanamin (10315 mg, 86.6 mmol) werden 14 h bei 140°C in DMF (200 ml) gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird danach erneut 1,1-Dimethoxy-N,N-dimethylmethanamin (3967 mg, 33.3 mmol) zugegeben und weitere 24 h bei 140°C gerührt. Das DMF wird dann am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand ohne weitere Aufreinigung in der Folgestufe umgesetzt.
  • Methode B:
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. 4-Methyl-3-(methylsulfonyl)benzonitril (612 g, 3134.6 mmol; Beispiel 2A) wird in DMF (6.12 Liter) vorgelegt, mit 1,1-Dimethoxy-N,N-dimethylmethanamin (859 g, 7209.5 mmol) versetzt und 7 h bei 140°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 35 Liter 10%-ige Natriumchlorid-Lösung gegossen und zweimal mit jeweils 10 Liter Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (5 Liter) gewaschen, getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Auf diese Weise erhält man 1098 g (98% d. Th.) der gewünschten Verbindung.
    GC-MS (Methode 1): Rt = 8.95 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 250.0 (10) [M]+.
  • Beispiel 4A
  • 4-Formyl-3-(methylsulfonyl)benzonitril
    Figure 00500001
  • Methode A:
  • 4-[2-(Dimethylamino)ethenyl]-3-(methylsulfonyl)benzonitril (16666 mg, 66.6 mmol; Beispiel 3A) wird in Wasser/THF (1:1, 500 ml) vorgelegt, mit Natriumperiodat (42722 mg, 199.7 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird per Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1). Man erhält 4.6 g (33% d. Th.) der gewünschten Verbindung.
  • Methode B:
  • 4-[2-(Dimethylamino)ethenyl]-3-(methylsulfonyl)benzonitril (1098 g, 3070.5 mmol; Beispiel 3A) wird in THF/Wasser (1:1, 13.8 Liter) vorgelegt, mit Natriumperiodat (1970 g, 9211.4 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Essigsäureethylester (17 Liter) nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser (17 Liter) versetzt, und nach erfolgter Extraktion wird die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (8.5 Liter) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (8.5 Liter) gewaschen, dann getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung des Rückstands erfolgt mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 9:1, 60 Liter). Die Produktfraktionen werden eingeengt, der Rückstand in Petrolether aufgeschlämmt, dann abgesaugt und der Feststoff im Hochvakuum über Nacht getrocknet. Auf diese Weise erhält man 436 g (65% d. Th.) der gewünschten Verbindung.
    GC-MS (Methode 1): Rt = 6.89 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 191.1 (15) [M-18]+, 161.0 (100)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.57 (s, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
  • Beispiel 5A
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
    Figure 00510001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure-allylester (800 mg, 1.54 mmol; Beispiel 4) und Morpholin (1.5 eq., 201 mg, 2.31 mmol) werden in trockenem THF (25 ml) bei RT vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird mehrfach entgast (Evakuierung gefolgt von Belüftung mit Argon). Unter Schutzgas wird Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.05 eq., 89 mg, 0.077 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 90 min bei RT gerührt (HPLC-Monitoring). Das Reaktionsgemisch wird dann eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester (500 ml) aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (50 ml), mit Wasser (50 ml) und mit konz. Kochsalz-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Gromsil C-18 10 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 90:10). Es wird ein farbloser, amorpher Feststoff erhalten (696 mg, 86% Reinheit, 81% d. Th.).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 480.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 478.1 (100) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.64 (br. s, 1H).
  • Beispiel 6A
  • 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat
    Figure 00520001
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril (1.00 g, 2.17 mmol; Beispiel 6) und Triethylamin (659 mg, 6.52 mmol) werden zusammen mit einer Spatelspitze 4-N,N-Dimethylaminopyridin in Dichlormethan (8.3 ml) suspendiert. Anschließend wird Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (875 mg, 4.34 mmol) hinzugefügt. Die entstandene Lösung wird 5 min bei Raumtemperatur nachgerührt und dann mit Wasser (1 ml) versetzt. Weiterhin wird Toluol (7 ml) zum Kolbeninhalt gegeben, und der Ansatz wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel flash-chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan). Die eingeengten Produktfraktionen werden in Ethanol (20 ml) verrührt und der entstehende Feststoff abgesaugt. Man erhält so die Zielverbindung (559 mg, 39% d. Th.).
    HPLC (Methode 3): Rt = 4.92 min (94%); MS (ESIpos): m/z (%) = 626.3 (18) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.88 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.78-8.22 (m, 5H), 8.24 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (s, 1H).
  • Beispiel 7A
  • (rac)-2,3-Dibrompropyl-6-(brommethyl)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
    Figure 00530001
  • Bei 0°C wird zu einer Lösung von (rac)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure-allylester (Beispiel 3; 519 mg, 1.0 mmol) in Chloroform (10 ml) eine Lösung von Brom (335.6 mg, 2.1 mmol, 2.1 eq.) in Chloroform (2 ml) getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Danach zeigt die HPLC-Kontrolle vollständigen Umsatz. Das Gemisch wird mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und anschließend mit 10%-iger wässriger Natriumsulfat-Lösung (2 × 50 ml) sowie gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält einen Feststoff als Rohprodukt (880 mg, quant., Reinheit ca. 94% laut LC-MS), der ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.79 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 759.8 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 714.9 (90), 758.0 (100) [M-H]–.
  • Beispiel 8A
  • 3-Fluor-4-formylbenzonitril
    Figure 00530002
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. 3-Fluor-4-methylbenzonitril (121 g, 895 mmol) und N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal (245 g, 2.06 mol) werden in DMF (1.8 Liter) gelöst und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Der Kolbeninhalt wird danach auf Wasser (2 Liter) gegossen, und es wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand in THF/Wasser (1:1, 2.7 Liter) erneut gelöst. Es wird mit Natriumperiodat (503 g, 2.35 mol) versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird vom ausgefallenen Niederschlag abgetrennt, das Filtrat gewonnen und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses wird per Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Petrolether/Dichlormethan 6:4, dann 4:6, zuletzt reines Dichlormethan). Die Produktfraktionen werden eingeengt. Man erhält 28.0 g (20% d. Th.) der Zielverbindung als weißen kristallinen Feststoff.
    GC-MS (Methode 1): Rt = 3.63 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 149.0 (48) [M]+, 150.0 (5) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.89 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.24 (s, 1H).
  • Beispiel 9A
  • 4-Formyl-3-(methylsulfanyl)benzonitril
    Figure 00540001
  • 3-Fluor-4-formylbenzonitril (2.00 g, 13.4 mmol; Beispiel 8A) wird in DMSO (27 ml) gelöst und unter Eisbad-Kühlung mit Natriummethanthiolat (1.50 g, 21.5 mmol) versetzt. Es wird 45 min nachgerührt und dann mit Wasser (100 ml) verdünnt. Das dabei ausfallende Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1.36 g (51% d. Th.) der Zielverbindung als gelben kristallinen Feststoff.
    GC-MS (Methode 1): Rt = 5.90 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 177.0 (100) [M]+, 178.0 (11) [M+H]+.
  • Beispiel 10A
  • (rac)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfanyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
    Figure 00550001
  • (rac)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfanyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure-allylester (750 mg, 1.54 mmol; Beispiel 39) wird in THF (10 ml) gelöst und mit Morpholin (201 mg, 2.308 mmol) versetzt. Die Reaktionslösung wird mit Argon gesättigt (30 min Durchleiten von Argon). Anschließend wird Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (7.47 mg, 0.006 mmol) zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Da nach HPLC-Kontrolle nur wenig Umsatz zu beobachten ist, wird erneut Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (7.47 mg, 0.006 mmol) zugesetzt und weitere 3 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wird dann über Kieselgur filtriert und der Rückstand mit THF nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Diethylether (15 ml) umkristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 663 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 448.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 446.3 (100) [M-H]–.
  • Beispiel 11A
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfanyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
    Figure 00560001
  • (rac)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfanyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (663 mg, 1.48 mmol; Beispiel 10A) wird durch präparative HPLC-Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-dicyclopropylmethylamid; Säulendimension: 670 mm × 40 mm; Probenvorbereitung: Probe wird in 20 ml Methanol/Ethylacetat 1:3 gelöst; Injektionsvolumen: 15 ml; Gradienten-Elution: Ethylacetat (100%) → Methanol (100%); Fluss: 80 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 260 nm]. Es werden 279 mg (84% d. Th., 96% ee) des 4S-Enantiomeren als farbloser, amorpher Feststoff erhalten.
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.15 min.
    MS (DCI/NH3): m/z = 448.1 [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.07 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 5.80 (d, 1H), 7.62-7.83 (m, 7H), 8.02 (d, 1H).
    Drehwert: [α]20 Na = +14.0° (c = 0.210 in DMF).
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel 1
  • (rac)-4-{5-Acetyl-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl}-3-(methylsulfonyl)benzonitril
    Figure 00570001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. Phosphorsäuretriethylester (251 mg, 1.38 mmol) und Diphosphorpentoxid (130 mg, 0.918 mmol) werden über Nacht bei 50°C gerührt. Dann wird mit MTBE (5 ml) verdünnt, und 4-Formyl-3-(methylsulfonyl)benzonitril (240 mg, 1.15 mmol; Beispiel 4A), 1-[3-(Trifluormethyl)phenyl]harnstoff (234 mg, 1.15 mmol) sowie 2,4-Pentandion (173 mg, 1.72 mmol) werden hinzugefügt. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether aufgeschlämmt und dann abgesaugt. Man erhält 404 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung.
    MS (DCI/NH3): m/z (%) = 478.2 (100) [M+H]+, 495.2 (28) [M+NH4]+
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.38 min.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.68-7.86 (m, 4H), 8.02 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.37 (s, 1H).
  • Beispiel 2
  • 4-{(4S)-5-Acetyl-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl}-3-(methylsulfonyl)benzonitril
    Figure 00580001
  • (rac)-4-{5-Acetyl-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl}-3-(methylsulfonyl)benzonitril (Beispiel 1, 290 mg) wird durch präparative HPLC-Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak IA, 250 mm × 20 mm; Probenvorbereitung: Probe wird in 30 ml MTBE/Methanol/Acetonitril 1:1:1 gelöst; Injektionsvolumen: 1.0 ml; Eluent: MTBE/Methanol 1:1; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 30°C; Detektion: 220 nm]. Auf diese Weise werden 121 mg (83% d. Th.) des 4S-Enantiomeren als farbloser, amorpher Feststoff erhalten.
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.38 min.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.68-7.88 (m, 4H), 8.02 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.37 (s, 1H).
    Drehwert: [α]20 Na = +18.7° (c = 0.56 in DMF).
  • Beispiel 3
  • (rac)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure-allylester
    Figure 00590001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. Phosphorsäuretriethylester (22.98 g, 126 mmol) und Diphosphorpentoxid (11.94 g, 84.1 mmol) werden über Nacht bei 50°C gerührt. Dann wird mit MTBE (450 ml) verdünnt, und 4-Formyl-3-(methylsulfonyl)benzonitril (22.00 g, 105 mmol; Beispiel 4A), 1-[3-(Trifluormethyl)phenyl]harnstoff (21.47 g, 105 mmol) sowie Allylacetoacetat (22.42 g, 158 mmol) werden hinzugefügt. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Da die Umsetzung nicht vollständig ist, wird die Reaktionsmischung aufkonzentriert, indem ca. 350 ml MTBE abdestilliert werden. Danach wird für weitere 4 h unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether aufgeschlämmt und dann abgesaugt. Der Feststoff wird mit dest. Wasser (350 ml) und anschließend mit Diethylether (50 ml) gewaschen. Man erhält 34.74 g (64% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 520.2 (100) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (br. s, 1H), 8.10 (br. d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure-allylester
    Figure 00600001
  • (rac)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure-allylester (Beispiel 3, 2.33 g) wird durch präparative HPLC-Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-dicyclopropylmethylamid; Probenvorbereitung: jeweils 1 g Probe gelöst in 70 ml THF/Essigsäureethylester/Isohexan 20:25:25; Injektionsvolumen: 8 ml; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 60 ml/min; Temperatur: 24°C; Detektion: 260 nm]. Auf diese Weise werden 0.8 g (69% d. Th., > 99.5% ee) des 4S-Enantiomeren erhalten. Der Enantiomerenüberschuss (ee-Wert) wird chromatographisch bestimmt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-dicyclopropylmethylamid, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 1:1; Fluss: 2 ml/min; Detektion: 260 nm; Rt = 1.45 min].
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 520.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 475.2 (100), 518.2 (100) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (br. s, 1H), 8.10 (br. d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (s, 1H).
  • Beispiel 5
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxamid
    Figure 00610001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (696 mg, 1.45 mmol; Beispiel 5A) und HATU (2 eq., 1104 mg, 2.9 mmol) werden in trockenem DMF (35 ml) bei 0°C vorgelegt und nach kurzem Rühren (20 min) mit Ammoniumchlorid (5 eq., 388 mg, 7.26 mmol) sowie DIEA (7 eq., 1314 mg, 10.16 mmol) versetzt Das Gemisch wird 4 h bei RT gerührt (HPLC-Monitoring). Danach wird eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Gromsil C-18 10 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 90:10). Es wird ein farbloser, amorpher Feststoff erhalten (612 mg, 88% d. Th.).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 479.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 434.1 (100), 477 (40) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (d, 1H).
  • Beispiel 6
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)pheny]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00620001
  • Methode A:
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxamid (560 mg, 1.17 mmol; Beispiel 5) wird in trockenem THF (35 ml) vorgelegt, mit Methoxycarbonylsulfamoyltriethylammoniumhydroxid (Burgess-Reagens; 238 mg, 4.68 mmol) versetzt und bei RT gerührt. Die HPLC-Kontrolle zeigt nach 90 min vollständigen Umsatz. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt (Säule: Gromsil C-18 10 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 90:10). Die Titelverbindung wird als farbloser, amorpher Feststoff erhalten (470 mg, 87% d. Th.).
  • Methode B:
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxamid (10.4 g, 21.7 mmol; Beispiel 5) wird zusammen mit Triethylamin (5.63 g, 55.6 mmol) in trockenem THF (50 ml) gelöst. Unter schwacher Wärmetönung (bis 35°C) wird Trifluoressigsäureanhydrid (11.69 g, 55.6 mmol) zugetropft. Nach 15 min Rühren ist die Umsetzung vollständig (HPLC-Monitoring). Es wird gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (250 ml) zum Ansatz getropft und dann zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, mit 30 g Kieselgel versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das so auf Kieselgel aufgezogene Rohprodukt wird an weiteren 500 g Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 2:1). Es werden 6.46 g (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    Schmp.: 258–259°C
    Drehwert: [α]20 Na = –222.0° (c = 0.48 in DMF)
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 461.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 352.3 (70), 416.1 (100), 459.2 (70) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 3H), 7.95 (br. s, 1H), 8.30-8.40 (m, 4H).
  • Beispiel 7
  • tert.-Butyl-[(6R)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl]acetat
    Figure 00630001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril (290 mg, 630 μmol; Beispiel 6) und Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 30.2 mg, 756 μmol, 1.2 eq.) werden bei 0°C in THF (12 ml) vorgelegt und nach kurzem Rühren (15 min) mit Bromessigsäure-tert.-butylester (175 mg, 882 μmol, 1.4 eq.) versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf RT kommen. Nach 150 min beobachtet man vollständigen Umsatz. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Essigsäureethylester (100 ml) gegeben. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz-Lösung (2 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Gromsil C-18 10 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 90:10). Man erhält die Zielverbindung als Feststoff (309 mg, 85% d. Th.).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 519.1 (100); MS (ESIneg): m/z (%) = 573.4 (100) [M-H]–.
  • Allgemeine Vorschrift 1: Synthese von N-Aminocarbonyl-dihydropyrimidinon-Derivaten
  • 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (Beispiel 6A, 1 eq.) wird in Acetonitril gelöst und unter Rühren mit dem entsprechenden Amin (3 eq.) versetzt. Nach erfolgter Umsetzung (HPLC-Monitoring) wird das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Kromasil C18, 125 mm × 20 mm, 5 μm, 100 Å; Eluent A: Wasser mit 0.01% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 10% B → 2 min 10% B → 9 min 90% B → 12 min 90% B → 12.1 min 10% B → 15 min 10% B; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 254 nm). Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt.
  • Beispiel 8
  • (6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxamid
    Figure 00640001
  • Nach der Allgemeinen Vorschrift 1 wird 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (78.0 mg, 0.125 mmol; Beispiel 6A) mit 2-Amino-1,3-propandiol (34.1 mg, 0.374 mmol) in Acetonitril (1 ml) zur Zielverbindung (50 mg, 69% d. Th.) umgesetzt.
    HPLC (Methode 3): Rt = 4.27 min.
    MS (ESIpos): m/z (%) = 578.3 (100) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (s, 3H), 3.20-3.57 (m, 5H), 3.50 (s, 3H), 4.70 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.74-8.23 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.90-9.02 (br. s, 1H).
  • Beispiel 9
  • (6S)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxamid
    Figure 00650001
  • Nach der Allgemeinen Vorschrift 1 wird 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (197 mg, 0.315 mmol; Beispiel 6A) mit Glycinamid-Hydrochlorid (104 mg, 0.945 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (122 mg, 0.945 mmol) in Acetonitril (2.5 ml) zur Zielverbindung (72 mg, 39% d. Th.) umgesetzt.
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.24 min.
    MS (ESIpos): m/z (%) = 561.3 (100) [M+H]+, 583.2 (50) [M+Na]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.67 (dd, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.72-8.23 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.14 (br. s, 1H).
  • Beispiel 10
  • (6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxamid
    Figure 00660001
  • Nach der Allgemeinen Vorschrift 1 wird 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (80.0 mg, 0.128 mmol; Beispiel 6A) mit 2-Aminoethanol (23.4 mg, 0.384 mmol) in Acetonitril (1 ml) zur Zielverbindung (27 mg, 39% d. Th.) umgesetzt.
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.39 min.
    MS (ESIpos): m/z (%) = 548.2 (100) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (s, 3H), 3.03-3.45 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.74-8.22 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.94 (br. s, 1H).
  • Beispiel 11
  • (6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-N-morpholin-4-yl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxamid
    Figure 00670001
  • Nach der Allgemeinen Vorschrift 1 wird 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (78.0 mg, 0.125 mmol; Beispiel 6A) mit N-Aminomorpholin (38.2 mg, 0.374 mmol) in Acetonitril (1 ml) zur Zielverbindung (46 mg, 61% d. Th.) umgesetzt.
    HPLC (Methode 3): Rt = 4.49 min.
    MS (ESIpos): m/z (%) = 589.3 (100) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.53-2.72 (m, 4H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.74-8.21 (m, 5H), 8.32 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
  • Beispiel 12
  • (6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-N',N'-bis(2-hydroxyethyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carbohydrazid
    Figure 00680001
  • Nach der Allgemeinen Vorschrift 1 wird 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (78.0 mg, 0.125 mmol; Beispiel 6A) mit 2,2'-Hydrazin-1,1-diyldiethanol (45.0 mg, 0.374 mmol) in Acetonitril (1 ml) zur Zielverbindung (40 mg, 51% d. Th.) umgesetzt.
    HPLC (Methode 3): Rt = 4.23 min.
    MS (ESIpos): m/z (%) = 607.3 (100) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.70 (t, 4H), 3.20 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.74-8.37 (m, 6H), 8.44 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
  • Beispiel 13
  • (6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxamid
    Figure 00690001
  • Nach der Allgemeinen Vorschrift 1 wird 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (75.0 mg, 0.120 mmol; Beispiel 6A) mit 2-Amino-2-methylpropanol (32.1 mg, 0.360 mmol) in Acetonitril (0.96 ml) zur Zielverbindung (51 mg, 74% d. Th.) umgesetzt.
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.65 min.
    MS (ESIpos): m/z (%) = 576.2 (100) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.13-3.28 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.98 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.74-8.23 (m, 5H), 8.30 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.98 (br. s, 1H).
  • Beispiel 14
  • (6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxamid
    Figure 00700001
  • Nach der Allgemeinen Vorschrift 1 wird 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (46.5 mg, 0.074 mmol; Beispiel 6A) mit 2-(2-Aminoethoxy)ethanol (23.4 mg, 0.223 mmol) in Acetonitril (1 ml) zur Zielverbindung (30 mg, 68% d. Th.) umgesetzt.
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.39 min.
    MS (ESIpos): m/z (%) = 592.2 (100) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.26-3.43 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.74-8.23 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.90 (br. s, 1H).
  • Beispiel 15
  • (6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-N-cyclopropyl-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxamid
    Figure 00710001
  • Nach der Allgemeinen Vorschrift 1 wird 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (80.0 mg, 0.128 mmol; Beispiel 6A) mit Cyclopropylamin (21.9 mg, 0.384 mmol) in Acetonitril (1 ml) zur Zielverbindung (45 mg, 65% d. Th.) umgesetzt.
    HPLC (Methode 3): Rt = 4.83 min.
    MS (ESIpos): m/z (%) = 544.2 (100) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.28-0.65 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 2.51-2.61 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.74-8.19 (m, 5H), 8.30 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.72 (br. s, 1H).
  • Beispiel 16
  • (6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-N-(1,1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxamid
    Figure 00720001
  • Nach der Allgemeinen Vorschrift 1 wird 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (78.0 mg, 0.125 mmol; Beispiel 6A) mit Tetrahydrothiophen-3-amin-1,1-dioxid (50.6 mg, 0.374 mmol) in Acetonitril (1 ml) zur Zielverbindung (52 mg, 66% d. Th.) umgesetzt.
    HPLC (Methode 3): Rt = 4.55 min.
    MS (ESIpos): m/z (%) = 622.3 (70) [M+H]+, 639.3 (38) [M+NH4]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.79 (s, 3H), 1.92-2.37 (m, 2H), 2.90-3.35 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.72-8.18 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.13 (br. s, 1H).
  • Beispiel 17
  • (6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-N-(2-methoxyethyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxamid
    Figure 00730001
  • Nach der Allgemeinen Vorschrift 1 wird 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (78.0 mg, 0.125 mmol; Beispiel 6A) mit 2-Methoxyethylamin (28.1 mg, 0.374 mmol) in Acetonitril (1 ml) zur Zielverbindung (55 mg, 78% d. Th.) umgesetzt.
    HPLC (Methode 3): Rt = 4.72 min.
    MS (ESIpos): m/z (%) = 562.3 (100) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.17-3.32 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.74-8.23 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.90 (br. s, 1H).
  • Beispiel 18
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3-{[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00740001
  • Nach der Allgemeinen Vorschrift 1 wird 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (135 mg, 0.216 mmol; Beispiel 6A) mit (S)-(–)-3-Pyrrolidinol (56.4 mg, 0.647 mmol) in Acetonitril (1.7 ml) zur Zielverbindung (48 mg, 38% d. Th.) umgesetzt.
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.21 min.
    MS (DCI/NH3): m/z = 574 [M+H]+, 591.3 [M+NH4]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59-1.95 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 2.86-3.36 (m, 2H), 3.44-3.72 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 4.87 und 5.08 (jeweils d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.73-8.43 (m, 7H).
  • Beispiel 19
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3-{[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]carbonyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00750001
  • Nach der Allgemeinen Vorschrift 1 wird 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (135 mg, 0.216 mmol; Beispiel 6A) mit (R)-(+)-3-Pyrrolidinol (56.4 mg, 0.647 mmol) in Acetonitril (1.7 ml) zur Zielverbindung (92 mg, 74% d. Th.) umgesetzt.
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.21 min.
    MS (ESI): m/z (%) = ESI+ 574.2 (10) [M+H]+, ESI– 618.1 (100) [M-H+HCOOH]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.63-1.88 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 2.95-3.23 (m, 2H), 3.34-3.84 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.17 und 4.26 (jeweils br. s, 1H), 4.86 und 4.91 (jeweils br. s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.73-8.25 (m, 6H), 8.34-8.41 (m, 1H).
  • Beispiel 20
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00760001
  • Nach der Allgemeinen Vorschrift 1 wird 4-Nitrophenyl-(6S)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxylat (78 mg, 0.125 mmol; Beispiel 6A) mit N-(2-Hydroxyethyl)piperazin (48.7 mg, 0.374 mmol) in Acetonitril (1.0 ml) zur Zielverbindung (68 mg, 85% d. Th.) umgesetzt.
    HPLC (Methode 3): Rt = 4.18 min.
    MS (ESIpos): m/z (%) = 617.3 (100) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.81 (s, 3H), 2.03-2.73 (m, 4H), 2.94-3.87 (m, 11H, darin t bei 3.47, s bei 3.51), 4.41 (br. s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.91-8.52 (m, 7H).
  • Beispiel 21
  • 2-[(6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl]essigsäure
    Figure 00770001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. tert.-Butyl-[(6R)-5-cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl]acetat (350 mg, 609 μmol; Beispiel 7) wird in Dichlormethan (60 ml) vorgelegt und mit Trifluoressigsäure (20 ml) versetzt. Der Ansatz wird 90 min bei RT gerührt. Danach werden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird in Toluol (50 ml) aufgenommen und erneut im Vakuum eingeengt. Diese Prozedur wird noch einmal wiederholt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Gromsil C-18 10 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 90:10). Die Titelverbindung wird als farbloser Feststoff erhalten (290 mg, 92% d. Th.).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 519.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 352.1 (100), 415.9 (70), 517.0 (50) [M-H]–.
  • Beispiel 22
  • 2-[(6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl]acetamid
    Figure 00780001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. 2-[(6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl]essigsäure (90 mg, 174 μmol; Beispiel 21) wird in DMF (3 ml) vorgelegt, bei 0°C mit HATU (330 mg, 868 μmol, 5 eq.) versetzt und für 20 min gerührt. Anschließend wird Ammoniumchlorid (18.1 mg, 340 μmol, 5 eq.) sowie N,N-Diisopropylethylamin (224 mg, 1736 μmol, 10 eq.) zugesetzt und das Gemisch bei RT gerührt, bis vollständiger Umsatz erreicht ist (nach einigen Stunden; HPLC-Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule: Gromsil C-18 10 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 90:10). Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (85 mg, 94% d. Th.).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 501.1 (70), 518.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 516.7 (80) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 3.15 (br. d, 1H), 3.40 (s, 3H), 4.05 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.65-8.05 (m, 4H), 8.40 (m, 3H).
  • Beispiel 23
  • 2-[(6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)acetamid
    Figure 00790001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. 2-[(6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl]essigsäure (45 mg, 87 μmol; Beispiel 21) wird in DMF (1.5 ml) vorgelegt, bei 0°C mit HATU (165 mg, 434 μmol, 5 eq.) versetzt und für 20 min gerührt. Anschließend wird 2-Aminoethanol (26.5 mg, 434 μmol, 5 eq.) sowie N,N-Diisopropylethylamin (56 mg, 434 μmol, 5 eq.) zugesetzt und das Gemisch 16 h bei RT gerührt, bis vollständiger Umsatz erreicht ist (HPLC-Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule: Gromsil C-18 10 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 90:10). Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (40 mg, 82% d. Th.).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 562.1 (100) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.05 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.65-8.10 (m, 5H), 8.30-8.45 (m, 3H).
  • Beispiel 24
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3-{2-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00800001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. 2-[(6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl]essigsäure (45 mg, 87 μmol; Beispiel 21) wird in DMF (1.5 ml) vorgelegt, bei 0°C mit HATU (165 mg, 434 μmol, 5 eq.) versetzt und für 20 min gerührt. Anschließend wird 4-Piperidinethanol (33.6 mg, 260 μmol, 3 eq.) sowie N,N-Diisopropylethylamin (56 mg, 434 μmol, 5 eq.) zugesetzt und das Gemisch 16 h bei RT gerührt, bis vollständiger Umsatz erreicht ist (HPLC-Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule: Gromsil C-18 10 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 90:10). Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (26 mg, 48% d. Th., ca. 80% Reinheit).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/Z (%) = 630.2 (100) [M+H]+.
  • Beispiel 25
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-3-[2-oxo-2-(3-oxopiperazin-1-yl)ethyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00810001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. 2-[(6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl]essigsäure (50 mg, 96 μmol; Beispiel 21) wird in DMF (2 ml) vorgelegt, bei 0°C mit HATU (183 mg, 482 μmol, 5 eq.) versetzt und für 20 min gerührt. Anschließend wird 2-Oxopiperazin (48.3 mg, 482 μmol, 5 eq.) sowie N,N-Diisopropylethylamin (62 mg, 482 μmol, 5 eq.) zugesetzt und das Gemisch 30 min bei RT gerührt, bis vollständiger Umsatz erreicht ist (HPLC-Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule: Gromsil C-18 10 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 90:10). Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (32 mg, 55% d. Th.).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 601.2 (100) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.20-3.65 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 2H), 4.45 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.65-8.10 (m, 5H), 8.30-8.45 (m, 3H).
  • Beispiel 26
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3-{2-[4-hydroxypiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00820001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. 2-[(6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl]essigsäure (45 mg, 87 μmol; Beispiel 21) wird in DMF (1.5 ml) vorgelegt, bei 0°C mit HATU (165 mg, 434 μmol, 5 eq.) versetzt und für 20 min gerührt. Anschließend wird 4-Hydroxypiperidin (43.9 mg, 434 μmol, 5 eq.) sowie N,N-Diisopropylethylamin (56 mg, 434 μmol, 5 eq.) zugesetzt und das Gemisch 16 h bei RT gerührt, bis vollständiger Umsatz erreicht ist (HPLC-Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule: Gromsil C-18 10 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 90:10). Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (51 mg, 98% d. Th.).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 602.1 (100) [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.65-8.10 (m, 4H), 8.30-8.45 (m, 3H).
  • Beispiel 27
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-3-(methylsulfonyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00830001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril (69.1 mg, 150 μmol; Beispiel 6) wird in THF (2 ml) vorgelegt und bei 0°C mit Natriumhydrid (60% in Mineralöl; 7.2 mg, 180 μmol) versetzt. Es wird auf RT erwärmt und 20 min gerührt. Anschließend wird eine Lösung von Methansulfonylchlorid (20.6 mg, 180 μmol, 1.2 eq.) in THF (1 ml) langsam zugetropft. Nach 16 h Reaktionszeit wird Methansulfonylchlorid (6.7 mg, 60 μmol, 0.4 eq.) nachgegeben und erneut für 60 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule: Gromsil C-18 10 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 80:20). Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (47 mg, 58% d. Th.).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 539.0 (30) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 353.3 (100), 415.9 (50), 457.2 (80), 535.6 (100) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), ~ 3.40 (2s, 6H), 7.30 (s, 1H), 7.75-8.35 (m, 6H), 8.55 (s, 1H).
  • Beispiel 28
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-3-(isopropylsulfonyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00840001
  • Analog zur Herstellung von Beispiel 27 werden (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril (100 mg, 217 μmol; Beispiel 6), Natriumhydrid (60%, 11.2 mg, 282 μmol) und 2-Propansulfonylchlorid (40.3 mg, 282 μmol) für 16 h miteinander umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (88 mg, 72% d. Th.).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 567.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 565.2 (100) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.75-8.25 (m, 6H), 8.55 (s, 1H).
  • Beispiel 29
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-3-{[2-(trifluormethoxy)phenyl]sulfonyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00850001
  • Analog zur Herstellung von Beispiel 27 werden (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril (100 mg, 217 μmol; Beispiel 6), Natriumhydrid (60%, 11.2 mg, 282 μmol) und [2-(Trifluormethoxy)phenyl]sulfonylchlorid (73.6 mg, 282 μmol) für 16 h miteinander umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (115 mg, 77% d. Th.).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 685.0 (40) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 457.5 (100), 683.6 (80) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 7.35-8.40 (m, 11H), 8.60 (s, 1H).
  • Beispiel 30
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-3-((chlormethyl)sulfonyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00850002
  • Analog zur Herstellung von Beispiel 27 werden (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril (100 mg, 217 μmol; Beispiel 6), Natriumhydrid (60%, 11.3 mg, 282 μmol) und Chlormethansulfonsäurechlorid (42 mg, 282 μmol) für 3 h miteinander umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (86 mg, 69% d. Th.).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 573.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 571.1 (100) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.80-8.35 (m, 6H), 8.60 (s, 1H).
  • Beispiel 31
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-3-(ethylsulfonyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00860001
  • Analog zur Herstellung von Beispiel 27 werden (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril (100 mg, 217 μmol; Beispiel 6), Natriumhydrid (60%, 11.2 mg, 282 μmol) und Ethansulfonsäurechlorid (36 mg, 282 μmol) für 3 h miteinander umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (99 mg, 83% d. Th.).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 553.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 416.2 (50), 551.2 (90) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.70-8.35 (m, 6H), 8.55 (s, 1H).
  • Beispiel 32
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-3-(cyclopropylsulfonyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00870001
  • Analog zur Herstellung von Beispiel 27 werden (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril (100 mg, 217 μmol; Beispiel 6), Natriumhydrid (60%, 11.2 mg, 282 μmol) und Cyclopropylsulfonylchlorid (39.7 mg, 282 μmol) für 16 h miteinander umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (57 mg, 47% d. Th.).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.07 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 565.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 416.2 (80), 563.2 (80) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.30 (br. m, 1H), 0.85 (br. m, 1H), 1.15 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.75-8.35 (in, 6H), 8.55 (s, 1H).
  • Beispiel 33
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00880001
  • Der Ansatz wird unter Argon durchgeführt. (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril (75 mg, 163 μmol; Beispiel 6) wird in THF (2 ml) vorgelegt und mit Natriumhydrid (60% in Mineralöl; 9.2 mg, 228 μmol) versetzt. Nach 20 min Rühren wird Iodmethan (32.4 mg, 14.2 μl, 228 μmol) zugegeben und das Gemisch für weitere 120 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Kromasil-100A, C-18 5 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 80:20). Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (18 mg, 23% d. Th.).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 475.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 473.2 (100) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.65-8.40 (m, 6H), 8.45 (s, 1H).
  • Beispiel 34
  • (rac)-4-{6-Methyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl}-3-(methylsulfonyl)benzonitril
    Figure 00890001
  • (rac)-2,3-Dibrompropyl-6-(brommethyl)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (758.2 mg, 1.0 mmol; Beispiel 7A) wird unter Argon-Schutzgasatmosphäre mit einer 1 M Lösung von Methylamin in THF (20 ml, 20.0 mmol, 20 eq.) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Gromsil C-18 10 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 90:10). Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (328 mg, 67% d. Th.).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 491.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 489.1 (100) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.65 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H).
  • Beispiel 35
  • 4-{(4S)-6-Methyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl}-3-(methylsulfonyl)benzonitril
    Figure 00900001
  • (rac)-4-{6-Methyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl}-3-(methylsulfonyl)benzonitril (Beispiel 34, 190 mg) wird durch präparative HPLC-Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Probenvorbereitung: Probe wird in 70 ml Methanol/Acetonitril/MTBE 25:10:35 gelöst; Injektionsvolumen: 1 ml; Eluent: MTBE/Methanol 75:25 (0–7 min); Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 30°C; Detektion: 220 nm]. Auf diese Weise werden 97 mg (100% d. Th., > 99.0% ee) des 4S-Enantiomeren erhalten. Der Enantiomerenüberschuss (ee-Wert) wird chromatographisch bestimmt [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: MTBE/Methanol 75:25; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: 220 nm; Rt = 6.62 min].
    LC-MS (Methode 5): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 491.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 446.2 (70), 489.2 (100) [M-H]–.
  • Beispiel 36
  • 4-{(4S)-6-Methyl-3-(methylsulfonyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl}-3-(methylsulfonyl)benzonitril
    Figure 00910001
  • Analog zur Herstellung von Beispiel 27 werden 4-{(4S)-6-Methyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl}-3-(methylsulfonyl)benzonitril (20 mg, 41 μmol; Beispiel 35), Natriumhydrid (60%, 2.3 mg, 57 μmol) und Methansulfonylchlorid (6.5 mg, 57 μmol) für 2 h miteinander umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (1.7 mg, 7% d. Th.). Daneben werden 6.4 mg (32% d. Th.) des Ausgangsmaterials zurückgewonnen.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 569.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 568.4 (100) [M-H]–.
  • Beispiel 37
  • (rac)-2-{4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4,5,6,7-hexahydro-3H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}acetamid
    Figure 00910002
  • Die Titelverbindung wird ausgehend von (rac)-4-{6-Methyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl}-3-(methylsulfonyl)benzonitril (Beispiel 34) analog zur mehrstufigen Darstellung von 2-[(6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl]acetamid (Beispiel 22) aus (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril gewonnen.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 548.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 546.1 (100) [M-H]–
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.70 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.75-7.85 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.20-8.30 (m, 2H), 8.35 (s, 1H) [eine Methylgruppe durch Lösungsmittel-Peak verborgen].
  • Beispiel 38
  • (rac)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-N-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4,5,6,7-hexahydro-3H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-3-carboxamid
    Figure 00920001
  • Die Titelverbindung wird ausgehend von (rac)-4-{6-Methyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl}-3-(methylsulfonyl)benzonitril (Beispiel 34) analog zur mehrstufigen Darstellung von (6S)-5-Cyano-6-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-carboxamid (Beispiel 10) aus (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimid in-5-carbonitril gewonnen.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 578.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 489.2 (100), 576 (70) [M-H]–.
  • Beispiel 39
  • (rac)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfanyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure-allylester
    Figure 00930001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. Phosphorsäuretriethylester (1.46 g, 8.04 mmol) und Diphosphorpentoxid (761 mg, 5.36 mmol) werden über Nacht bei 50°C gerührt. Dann wird mit MTBE (27 ml) verdünnt, und 4-Formyl-3-(methylsulfanyl)benzonitril (1.18 g, 6.70 mmol; Beispiel 9A), 1-[3-(Trifluormethyl)phenyl]harnstoff (1.37 g, 6.70 mmol) sowie Allylacetoacetat (1.43 g, 10.1 mmol) werden hinzugefügt. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether aufgeschlämmt und dann abgesaugt. Man erhält 978 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 488.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 486.2 (65) [M-H]–.
  • Beispiel 40
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfanyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxamid
    Figure 00940001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfanyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (240 mg, 0.536 mmol; Beispiel 11A) wird in THF (5 ml) gelöst und mit PyBOP (419 mg, 0.805 mmol) und Triethylamin (380 mg, 3.76 mmol) versetzt. Nach kurzem Rühren wird auf 0°C abgekühlt und mit Ammoniumchlorid (143 mg, 2.68 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt und der Kolbeninhalt dann in 1 N Salzsäure gegeben. Es wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Salzsäure und mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt. Man erhält 161 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 447.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 445.3 (100) [M-H]–.
  • Beispiel 41
  • (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfanyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
    Figure 00950001
  • Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. (4S)-4-[4-Cyano-2-(methylsulfanyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxamid (95.0 mg, 0.213 mmol; Beispiel 40) wird in THF (4 ml) gelöst und mit Methoxycarbonylsulfamoyl-triethylammoniumhydroxid (Burgess-Reagens; 101 mg, 0.426 mmol) versetzt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur zeigt die HPLC-Kontrolle vollständigen Umsatz an. Es wird mit Essigsäureethylester (4 ml) verdünnt und mit Wasser (1 ml) versetzt. Die Mischung wird dann über eine Merck Extrelut® NT3-Säule gegeben und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Nach dem Einengen der Produktfraktionen erhält man 96.0 mg (quantitativ) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 3): Rt = 4.61 min.
    MS (DCI/NH3): m/z = 429.1 [M+H]+, 446.1 [M+NH4]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 7.67-7.89 (m, 7H), 8.28 (s, 1H).
  • B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
  • Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in den nachstehend beschriebenen Assays gezeigt werden:
  • Abkürzungen:
    • AMC
      7-Amido-4-methylcumarin
      BNP
      brain natriuretic peptide
      BSA
      bovine serum albumin
      HEPES
      N-(2-Hydroxyethyl)piperazin-N'-2-ethansulfonsäure
      HNE
      humane neutrophile Elastase
      IC
      Inhibitionskonzentration
      MeOSuc
      Methoxysuccinyl
      NADP
      Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat
      v/v
      Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
      w/v
      Gewicht zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
  • B-1. In vitro HNE-Inhibitionstest
  • Die Wirkstärke der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in einem in vitro-Hemmtest ermittelt. Die HNE-vermittelte amidolytische Spaltung eines geeigneten Peptidsubstrates führt hierbei zu einer Fluoreszenzlichtzunahme. Die Signalintensität des Fluoreszenzlichtes ist direkt proportional zur Enzymaktivität. Die Wirkkonzentration einer Testverbindung, bei der die Hälfte des Enzyms inhibiert ist (50% Signalintensität des Fluoreszenzlichtes), wird als IC50-Wert angegeben.
  • Ausführung:
  • In einer 384 Loch-Mikrotiterplatte werden in einem Testvolumen von insgesamt 50 μl Testpuffer (0.1 M HEPES pH 7.4, 0.5 M NaCl, 0.1% w/v BSA, 1% v/v DMSO), Enzym (80 pM HNE; Fa. Serva, Heidelberg) und Substrat (20 μM MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC; Fa. Bachem, Weil am Rhein) bei An- und Abwesenheit der Testsubstanz zwei Stunden bei 37°C inkubiert. Die Fluoreszenzlichtintensität der Testansätze wird gemessen (Ex. 380 nm, Em. 460 nm). Die IC50-Werte werden durch eine Auftragung der Fluoreszenzlichtintensität gegenüber der Wirkstoffkonzentration ermittelt.
  • Für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentative IC50-Werte sind in der folgenden Tabelle A wiedergegeben: Tabelle A: Hemmung der humanen neutrophilen Elastase (HNE)
    Ausführungsbeispiel Nr. IC50 [nM]
    2 10.0
    6 0.5
    10 < 0.3
    12 < 0.3
    14 < 0.3
    18 < 0.3
    20 1.9
    22 0.45
    27 < 0.3
    32 < 0.3
    33 < 0.3
    36 < 0.3
    41 < 0.3
  • B-2. Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie
  • Die Monocrotalin-induzierte pulmonale Hypertonie der Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für die pulmonale arterielle Hypertonie. Das Pyrrolizidin-Alkaloid Monocrotalin wird nach subkutaner Injektion in der Leber zum toxischen Monocrotalinpyrrol metabolisiert und führt innerhalb weniger Tage zu einer Endothelschädigung im Lungenkreislauf, gefolgt von einem Remodeling der kleinen pulmonalen Arterien (Mediahypertrophie, de novo-Muskularisierung). Eine einmalige subkutane Injektion ist ausreichend, um bei Ratten innerhalb von 4 Wochen eine ausgeprägte pulmonale Hypertonie zu induzieren [Cowan et al., Nature Med. 6, 698–702 (2000)].
  • Für das Modell werden männliche Sprague-Dawley-Ratten verwendet. An Tag 0 erhalten die Tiere eine subkutane Injektion von 60 mg/kg Monocrotalin. Die Behandlung der Tiere beginnt erst frühestens 14 Tage nach der Monocrotalin-Injektion und erstreckt sich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen. Am Studienende erfolgen hämodynamische Untersuchungen der Tiere sowie eine Ermittlung der arteriellen und zentralvenösen Sauerstoffsättigung. Für die hämodynamische Messung werden die Ratten initial mit Pentobarbital (60 mg/kg) anästhesiert. Anschließend werden die Tiere tracheotomiert und künstlich beatmet (Frequenz: 60 Atemzüge/min; Verhältnis Inspiration zu Exspiration: 50:50; positiver endexspiratorischer Druck: 1 cm H2O; Atemzugvolumen: 10 ml/kg Körpergewicht; FIO2: 0.5). Die Narkose wird durch Isofluran-Inhalationsnarkose aufrechterhalten. Der systemische Blutdruck wird in der linken A. carotis mittels eines Millar-Microtip-Katheters ermittelt. Ein Polyethylenkatheter wird über die rechte V. jugularis in den rechten Ventrikel vorgeschoben zur Bestimmung des rechten Ventrikeldruckes. Das Herzminutenvolumen wird mittels Thermodilution ermittelt. Im Anschluß an die Hämodynamik wird das Herz entnommen und das Verhältnis rechter zu linker Ventrikel inklusive Septum bestimmt. Weiterhin werden Plasmaproben zur Bestimmung von Biomarkern (zum Beispiel proBNP) und Plasma-Substanzspiegeln gewonnen.
  • B-3. Tiermodell des akuten Lungenversagens
  • Elastase-induziertes Lungenversagen an Maus, Ratte oder Hamster ist ein weit verbreitetes Tiermodell für akutes Lungenversagen (auch: "acute lung injury", "acute respiratory distress syndrome") [Tremblay et al., Chest 121, 582–588 (2002); Kuraki et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 166, 596–500 (2002)]. Die Behandlung der Tiere erfolgt 1 Stunde vor orotrachealer Instillation der humanen neutrophilen Elastase (HNE). 2 Stunden nach der orotrachealen HNE-Instillation wird eine bronchoalveolare Lavage durchgeführt und der Hämoglobingehalt sowie das Differentialzellbild in der Lavage bestimmt.
  • B-4. Tiermodell des Lungenemphysems
  • Elastase-induziertes Lungenemphysem an Maus, Ratte oder Hamster ist ein weit verbreitetes Tiermodell für Lungenemphysem [Sawada et al., Exp. Lung Res. 33, 277–288 (2007)]. Die Tiere erhalten eine orotracheale Instillation porciner Pankreas-Elastase. Die Behandlung der Tiere beginnt am Tag der Instillation der porcinen Pankreas-Elastase und erstreckt sich über einen Zeitraum von 3 Wochen. Am Studienende wird die Lungen-Compliance bestimmt und eine Alveolarmorphometrie durchgeführt.
  • B-5. CYP-Inhibitionstest
  • Die Fähigkeit von Substanzen, CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 im Menschen inhibieren zu können, wird untersucht mit gepoolten Human-Lebermikrosomen als Enzymquelle in Gegenwart von Standardsubstraten (s. u.), die CYP-spezifische Metaboliten bilden. Die Inhibitionseffekte werden bei sechs verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen untersucht [2.8, 5.6, 8.3, 16.7, 20 (oder 25) sowie 50 μM], mit dem. Ausmaß der CYP-spezifischen Metabolitenbildung der Standardsubstrate in Abwesenheit der Testverbindungen verglichen und die entsprechenden IC50-Werte berechnet. Ein Standard-Inhibitor, der eine einzelne CYP-Isoform spezifisch inhibiert, wird immer mit inkubiert, um Ergebnisse zwischen verschiedenen Serien vergleichbar zu machen.
  • Durchführung:
  • Die Inkubation von Phenacetin, Diclofenac, Tolbutamid, Dextromethorphan oder Midazolam mit Human-Lebermikrosomen in Gegenwart von jeweils sechs verschiedenen Konzentrationen einer Testverbindung (als potentiellem Inhibitor) wird auf einer Workstation durchgeführt (Tecan, Genesis, Crailsheim, Deutschland). Standard-Inkubationsgemische enthalten 1.3 mM NADP, 3.3 mM MgCl2 × 6H2O, 3.3 mM Glukose-6-phosphat, Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase (0.4 U/ml) und 100 mM Phosphat-Puffer (pH 7.4) in einem Gesamtvolumen von 200 μl. Testverbindungen werden bevorzugt in Acetonitril gelöst. 96-Lochplatten werden eine definierte Zeit bei 37°C mit gepoolten Human-Lebermikrosomen inkubiert. Die Reaktionen werden durch Zugabe von 100 μl Acetonitril, worin sich ein geeigneter interner Standard befindet, abgestoppt. Gefällte Proteine werden durch Zentrifugation abgetrennt, die Überstände werden vereinigt und mittels LC-MS/MS analysiert.
  • B-6. Hepatozytenassay zur Bestimmung der metabolischen Stabilität
  • Die metabolische Stabilität von Testverbindungen gegenüber Hepatozyten wird bestimmt, indem die Verbindungen bei niedrigen Konzentrationen (bevorzugt unter 1 μM) und bei niedrigen Zellzahlen (bevorzugt bei 1·106 Zellen/ml) inkubiert werden, um möglichst lineare kinetische Bedingungen im Versuch sicherzustellen. Sieben Proben aus der Inkubationslösung werden in einem festgelegten Zeitraster für die LC-MS-Analytik entnommen, um die Halbwertszeit (d. h. den Abbau) der jeweiligen Verbindung zu bestimmen. Aus dieser Halbwertszeit werden unterschiedliche "Clearance"-Parameter (CL) und "Fmax"-Werte berechnet (s. u.).
  • Die CL- und Fmax-Werte stellen ein Maß für den Phase 1- und Phase 2-Metabolismus der Verbindungen in den Hepatozyten dar. Um den Einfluss des organischen Lösungsmittels auf die Enzyme in den Inkubationsansätzen möglichst klein zu halten, wird dessen Konzentration im Allgemeinen auf 1% (Acetonitril) bzw. 0.1% (DMSO) begrenzt.
  • Für alle Spezies und Rassen wird mit einer Hepatozyten-Zellzahl in der Leber von 1.1·108 Zellen/g Leber gerechnet. CL-Parameter, deren Berechnung auf Halbwertszeiten beruhen, die über die Inkubationszeit hinausgehen (üblicherweise 90 Minuten), können nur als grobe Richtwerte angesehen werden.
  • Die berechneten Parameter und deren Bedeutung sind:
    Fmax well-stirred [%] maximal mögliche Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation
    Berechnung: (1-CLblood well-stirred/QH)·100
    CLblood well-stirred [L/(h·kg)] berechnete Blut-Clearance (well stirred-Modell)
    Berechnung: (QH·CL'intrinsic)/(QH + CL'intrinsic)
    CL'intrinsic [ml/(min·kg)] maximale Fähigkeit der Leber (der Hepatozyten), eine Verbindung zu metabolisieren (unter der Annahme, dass der Leberblutfluss nicht geschwindigkeitslimitierend ist)
    Berechnung: CL'intrinsic,apparent·speziesspezifische Hepatozytenzahl [1.1·108/g Leber]·speziesspezifisches Lebergewicht [g/kg]
    CL'intrinsic,apparent [ml/(min·mg)] normiert die Eliminationskonstante, indem diese durch die eingesetzte Hepatozyten-Zellzahl x (x·106/ml) dividiert wird
    Berechnung: kel [1/min]/(Zellzahl [x·106]/Inkubationsvolumen [ml])
    • (QH = speziesspezifischer Leberblutfluss).
  • Für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentative Werte aus diesem Assay nach Inkubation der Verbindungen mit Ratten-Hepatozyten sind in der folgenden Tabelle B wiedergegeben: Tabelle B: berechnete Blut-Clearance und Bioverfügbarkeit nach Inkubation mit Ratten-Hepatozyten
    Ausführungsbeispiel Nr. CLblood [L/(h·kg)] Fmax [%]
    6 0.2 96
    10 1.5 65
    12 1.7 59
    22 0.2 95
    27 0.4 91
    32 0.1 97
    33 0.6 87
    36 0.5 88
  • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
    • 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral applizierbare Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
  • Herstellung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
  • i. v.-Lösung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
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    • - WO 2004/024701 [0023]
    • - WO 2005/082863 [0023]
    • - WO 2005/082864 [0023]
    • - WO 2006/082412 [0023]
    • - WO 2006/136857 [0023]
    • - WO 2007/042815 [0023]
    • - WO 2005/009392 [0024]
    • - WO 2007/129060 [0024]
    • - WO 00/06568 [0070]
    • - WO 00/06569 [0070]
    • - WO 02/42301 [0070]
    • - WO 03/095451 [0070]
    • - WO 01/19355 [0070]
    • - WO 01/19776 [0070]
    • - WO 01/19778 [0070]
    • - WO 01/19780 [0070]
    • - WO 02/070462 [0070]
    • - WO 02/070510 [0070]
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    • - Sawada et al., Exp. Lung Res. 33, 277–288 (2007) [0187]

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 01030001
    in welcher A und E beide für C-R7 stehen oder eines der beiden Ringglieder A und E für N und das andere für C-R7 steht, worin R7 jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, Z für O oder S steht, n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, R1 für (C1-C6)-Alkyl, das mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei die genannten (C3-C6)-Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy und/oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können und die genannten Phenyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein können, R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R3 für Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -C(=O)-NH2 oder -C(=O)-NH-R8 steht, worin R8 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, wobei (C1-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- und/oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können und in (C1-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl jeweils eine CH2-Gruppe, soweit in einer chemisch stabilen Verbindung resultierend, gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann, R4 für Methyl oder Ethyl steht oder R3 und R4 miteinander verbunden sind und zusammen eine anellierte Gruppe der Formel
    Figure 01040001
    bilden, worin * die Verknüpfungsstelle mit der in Formel (I) abgebildeten 5-Position des Dihydropyrimidin-Rings und ** die Verknüpfungsstelle mit der in Formel (I) abgebildeten 6-Position des Dihydropyrimidin-Rings bedeuten und R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, wobei (C1-C6)-Alkyl mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Acylamino oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, R5 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, wobei Phenyl, Pyridyl und Pyrimidinyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder R5 für eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-R10, -L1-C(=O)-O-R11, -L2-C(=O)-NR12R13, -L2-SO2-NR12R13, -L2-C(=O)-NR14-NR12R13 oder -L2-SO2-R15 steht, worin L1 (C1-C6)-Alkandiyl bedeutet, L2 eine Bindung oder (C1-C6)-Alkandiyl bedeutet, R10 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, R11 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten, wobei (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und/oder Aminocarbonyl substituiert sein können und wobei in (C1-C6)-Alkyl eine CH2-Gruppe, soweit in einer chemisch stabilen Verbindung resultierend, gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann, oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S, SO oder SO2 enthalten und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono- und/oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, R14 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet und R15 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei (C1-C6)-Alkyl mit Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann und Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein können, und R6 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A und E beide für CH stehen, Z für O steht, n für die Zahl 0 oder 2 steht, R1 für (C1-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Phenyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein können, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Cyano oder Acetyl steht, R4 für Methyl steht oder R3 und R4 miteinander verbunden sind und zusammen eine anellierte Gruppe der Formel
    Figure 01070001
    bilden, worin * die Verknüpfungsstelle mit der in Formel (I) abgebildeten 5-Position des Dihydropyrimidin-Rings und ** die Verknüpfungsstelle mit der in Formel (I) abgebildeten 6-Position des Dihydropyrimidin-Rings bedeuten und R9 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, wobei (C1-C4)-Alkyl mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -L2-C(=O)-NR12R13, -L2-C(=O)-NH-NR12R13 oder -L2-SO2-R15 steht, worin L2 eine Bindung, -CH2-, -CH2CH2- oder -CH(CH3)- bedeutet, R12 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet, R13 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, wobei (C1-C6)-Alkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und/oder Aminocarbonyl substituiert sein kann und in (C1-C6)-Alkyl eine CH2-Gruppe, soweit in einer chemisch stabilen Verbindung resultierend, gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann, oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und mit (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder Oxo substituiert sein kann, wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und R15 (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet, wobei Phenyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, und R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A und E beide für CH stehen, Z für O steht, n für die Zahl 2 steht, R1 für (C1-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Cyano steht, R4 für Methyl steht, R5 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH2-C(=O)-NH-R13 oder -SO2-R15 steht, worin R13 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet und R15 (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, und R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 01090001
    in welcher A, E, n, R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Säure oder eines Säureanhydrids in einer 3-Komponenten-Eintopf-Reaktion oder sequentiell mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 01090002
    in welcher R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, und einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 01100001
    in welcher Z und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (I-A)
    Figure 01100002
    in welcher A, E, Z, n, R1, R2, R3, R4 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese im Falle, dass R5 in Formel (I) nicht für Wasserstoff steht, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V) R5A-X (V),in welcher R5A die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung von R5 hat, jedoch nicht für Wasserstoff steht, und X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, zu einer Verbindung der Formel (I-B)
    Figure 01110001
    in welcher A, E, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5A und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, reagiert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I-A) bzw. (I-B) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
  5. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
  6. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), von chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), der akuten Lungenschädigung (ALI), des akuten Atemwegssyndroms (ARDS), des Lungenemphysems, der alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD) und der zystischen Fibrose (CF).
  7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
  8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kinase-Inhibitoren, Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, Prostacyclin-Analoga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren, beta-adrenerge Rezeptor-Agonisten, Anticholinergika und Glucocorticoide.
  9. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung und/oder Prävention von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), von chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), der akuten Lungenschädigung (ALI), des akuten Atemwegssyndroms (ARDS), des Lungenemphysems, der alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD) und der zystischen Fibrose (CF).
  10. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), von chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), der akuten Lungenschädigung (ALI), des akuten Atemwegssyndroms (ARDS), des Lungenemphysems, der alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD) und der zystischen Fibrose (CF) bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 7 bis 9 definiert.
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