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DE102007038930B4 - Neue chemische Verbindung und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für die Verwendung in der Tumortherapie - Google Patents

Neue chemische Verbindung und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für die Verwendung in der Tumortherapie Download PDF

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DE102007038930B4
DE102007038930B4 DE102007038930A DE102007038930A DE102007038930B4 DE 102007038930 B4 DE102007038930 B4 DE 102007038930B4 DE 102007038930 A DE102007038930 A DE 102007038930A DE 102007038930 A DE102007038930 A DE 102007038930A DE 102007038930 B4 DE102007038930 B4 DE 102007038930B4
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closo
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Dipl.-Chem. Stadlbauer Sven
Prof. Dr. Hey-Hawkins Evamarie
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Universitaet Leipzig
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Universitaet Leipzig
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6596—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having atoms other than oxygen, sulfur, selenium, tellurium, nitrogen or phosphorus as ring hetero atoms

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Abstract

Verbindung der allgemeinen Formel:wobei A für Sauerstoff, Schwefel oder Selen steht, R1 ausgewählt ist aus Hydroxyl, der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste, der Alkenoxyreste, der substituierten oder unsubstituierten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste, Glycosaminreste oder für A–M+ steht, wobei A– ausgewählt ist aus O–, S– oder Se–, und M+ ein entsprechendes Gegenion ist; R2 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der substituierten oder unsubstituierten ...

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für einen Einsatz in der Tumortherapie mittels Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (Boron Neutron Capture Therapy = BNCT) und zur Behandlung von rheumatoider Arthritis in der Bor-Neutronen-Einfang-Synovectomie (Boron Neutron Capture Synovectomy = BNCS).
  • Das Ziel einer Krebstherapie ist eine hinreichende Selektivität, um normale Zellen zu schützen und alle malignen Zellen zu zerstören, da eine kleine Zahl zurückbleibender maligner Zellen zu einer erneuten Krebsbildung, Metastasenbildung u. ä. führen kann. Ein binäres System, bei dem zwei nichttoxische Komponenten erst beim Zusammentreffen in Tumorzellen das eigentliche Cytotoxin bilden, stellt eine ideale Therapie dar. Die Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (BNCT = Boron Neutron Capture Therapy) geht auf das bereits 1936 von LOCHER1 vorgeschlagene Konzept einer binären Krebstherapie zurück. Eine der beiden Komponenten ist eine nichttoxische, mit dem 10B-Isotop angereicherte Borverbindung, die über eine ausreichende Tumorselektivität verfügt. Die andere Komponente stellt eine nichtionisierende Neutronenstrahlung dar, die mit dem 10B eine Kernreaktion eingeht. Dazu werden thermische Neutronen verwendet. Die nachfolgende Reaktionsgleichung zeigt die Reaktion des Bors mit thermischen Neutronen (nth) und anschließender Zerfallsreaktionen:
    Figure 00010001
  • Die auf das 7Li- und das 4He-Teilchen der BNC-Reaktion übertragene kinetische Energie wird an das umgebende Gewebe abgegeben. Da die energiereichen Folgeprodukte schwere Teilchen sind, vollzieht sich der Energieübertrag schnell und auf einer sehr kurzen Wegstrecke. Die Lineare-Energieübertragungs(LET)-Geschwindigkeit ist bei diesen Spezies hoch, und die enorme Energie, die bei der Neutroneneinfangreaktion freigesetzt wird, ist daher in einem sehr kleinen Volumen konzentriert. Aufgrund dieser hohen Energiedichte werden vor allem die Zellen geschädigt, in denen die LET-Teilchen entstanden sind. Eine Schädigung gesunder Nachbarzellen, die keine 10B-Atome enthalten, wird dadurch weitgehend verhindert.
  • Die Anforderungen an eine erfolgreiche BNCT sind:
    • 1.) um eine ausreichende Schädigung des Tumorgewebes zu erreichen, muss die Konzentration an 10B zwischen 20 und 35 μg pro Gramm Tumor liegen;
    • 2.) Ausreichende Tumorselektivität und
    • 3.) niedrige Cytotoxizität, sowie hohe Wasserlöslichkeit der Borverbindungen.
  • Obwohl seit den 1960ern verschiedene tumorselektive Borverbindungen synthetisiert und getestet wurden, sind bisher keine ausreichend tumorselektiven Verbindungen gefunden worden. Einen Überblick über die verschiedensten Substanzklassen von BNCT-Reagenzien geben z. B.: A. H. SOLOWAY et al.2 und J. F. VALLIANT et al.3. Phosphorhaltige Borverbindungen wurden auch als BNCT-Reagenzien untersucht. KACZMARCZYK et al. untersuchten 19754 die Phosphate und Pyrophosphate von Dodecaboranen. Die nachfolgende Formel zeigt das Dinatriumsalz von Dodecaboranylmonophosphat:
    Figure 00020001
  • Diese Verbindungen zeigten eine relativ hohe Aufnahmerate in Tumoren. Von TJARKS et al. wurden 2001 Dodecahydro-closo-dodecaboratsubstituierte Bisphosphonate synthetisiert5 und auf Tumorselektivität hin untersucht6:
    Figure 00020002
  • Carbaboranylsubstituierte Monophosphonate wurden von LEMMEN et al. zur Behandlung von calciumreichen Tumoren vorgeschlagen, da einfache Phosphonate eine hohe Affinität zu Knochenzellen haben7,8 Carbaboranylpolyphosphonsäuren wurden mit einer ähnlichen Anwendung bereits in EP 0068584 beschrieben. JP 11-080177 offenbart eine ähnliche Verbindung, die Carbaboranylbisphosphonsäure, für den Einsatz in der BNCT, wobei hier die Bisphosphonsäurereste über einen Alkylspacer mit dem ortho-Carbaboran verbunden sind:
    Figure 00030001
  • Borreiche Oligophosphate der Struktur:
    Figure 00030002
    wurden in WO 96/00113 als BNCT-Reagenz für die Behandlung von Tumoren mit schneller Neutronenstrahlung vorgeschlagen. Der Transport zu den malignen Zellen soll durch Verwendung von Transportmolekülen, wie z. B. unilamellaren Liposomen erfolgen.
  • Die Eigenschaft von Kohlenhydraten, spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche zu erkennen, und letztlich ihre geringe Eigentoxizität machen diese Verbindungen im Hinblick auf einen Einsatz in der BNCT interessant. Ein weiterer Vorteil besteht in der Fähigkeit, die Hydrophobie des Carbaboranylrestes zu kompensieren und dadurch die nichtspezifische Proteinbindung zu begrenzen. Bisher wurden hauptsächlich carbaboranylhaltige Glycoside aus Glucose, Mannose und Lactose synthetisiert.9,10,11 Nachfolgend ist die Struktur von Carbaboranylmaltosid dargestellt:
    Figure 00040001
    Tietze et al. offenbaren die Darstellung von ortho-Carboranen, die über C-C-Verknüpfung mit Zuckerresten verbunden sind.12 Die C-C-Verknüpfung ist dabei essentiell, um die Metabolisierung der Verbindungen in Form von enzymatischer Abspaltung der Zuckerreste zu verhindern. O-glykolysierte Verbindungen werden hierin als nachteilig beschrieben, da sie einer enzymatischen Spaltung unterliegen.
  • In der Tumortherapie werden auch mono- und bisglucuronylierte ortho-Carbaboranderivate eingesetzt, die über eine Amidbindung miteinander verknüpft sind. Dabei spalten Tumorzellspezifische Antikörper das Amid in der Nähe der Tumorzellen, wobei sich das freiwerdende Amin durch eine hohe Affinität zu Liposomen auszeichnet, was den Transport in die Tumorzellen ermöglichen.13
  • Stadlbauer et al. offenbart die Verwendung von Dialkylamino-substituierten ortho-Carbaboranylbisphosphonaten als potentielle BNCT Agentien.14
  • Vyakaranam et al. offenbaren die Verwendung von ortho-Carbaboran-substituiertem Adenosindiphosphat für die Tumortherapie mittels BNCT.15,16 Auf Grund der Selektivität dieser Verbindungen gegenüber Turmorzellen, erfolgt der Einbau in die DNA der Tumorzellen.
  • Keines der bisher synthetisierten BNCT-Reagenzien verfingt über ausreichende Tumorselektivität, ein optimales Verhältnis von Wasserlöslichkeit für den Transport im Blut und Lipophilie für den Transport durch die Zellmembran, sowie über ausreichende in vivo Stabilität.
  • Deshalb ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen für die Verwendung in der Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (Boron Neutron Capture Therapy = BNCT) anzugeben, die insbesondere über ausreichende Zellselektivität und in vivo Stabilität verfügen. Die Verbindungen sollen dabei möglichst gezielt von Tumorzellen, insbesondere Karzinomazellen, aufgenommen werden und sich in diesen anreichern.
  • Gelöst wird die Aufgabe durch Carbaboranylderivate von Glycophosphonsäureestern, insbesondere Mono-/Oligo-Carbaboranylbis-/oligophosphonsäureester von Glycosiden, der allgemeinen Formel:
    Figure 00050001
  • In der obigen Formel 1 und den nachfolgenden Formeln steht:
    H für 1H (normaler Wasserstoff), 2H (Deuterium) oder 3H (Tritium) und
    A für Sauerstoff, Schwefel oder Selen. Die Verbindungen stellen somit Phosphonate, Thiophosphonate bzw. Selenophosphonate dar.
  • R1 ist ausgewählt aus Hydroxy (OH), sowie der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste (allgemeine Formel OAlkyl), der Alkenoxyreste (allgemeine Formel OAlkenyl), der O-Glycosidreste, Thioglycosidreste und Glycosylaminreste und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste oder Glycosylaminreste. Alternativ steht R1 für A–, bevorzugt ausgewählt aus O–, S– oder Se– (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und ein entsprechendes Gegenion M+. Das Gegenion M+ ist bevorzugt ein Ammoniumkation der Formel [NR4]+ oder ein Phosphoniumkation der Formel [PR4]+ mit R = Alkyl oder ein Kation eines Elementes, welches bevorzugt ausgewählt ist aus einer der folgenden Gruppen:
    • I. Alkalimetalle, wie z. B. Li, Na, K,
    • II. Erdalkalimetalle, wie z. B. Mg, Ca, Sr, Ba
    • III. Übergangsmetalle, wie z. B. Sc, Y, Ti, Zr, Fe, Co, Ni, Cu, Zn
    • IV. Elementen der Gruppe 13, wie z. B. Al, Ga, In.
  • Bevorzugte R in [NR4]+ oder [PR4]+ sind ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl, n-Butyl.
  • R2 und R4 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe der Alkoxyreste (allgemeine Formel OAlkyl), der Alkenoxyreste, der O-Glycosidreste, Thioglycosidreste und Glycosylaminreste und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste oder Glycosylaminreste. Alternativ steht R2 und/oder R4 für A– ausgewählt aus O–, S– oder Se– (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und ein entsprechendes Gegenion M+, bevorzugt ausgewählt aus den oben genannten Kationen.
  • In dieser und den nachfolgenden Formeln sind die einzelnen • unabhängig voneinander ausgewählt aus B-H, B-Alkyl oder B-Halogen.
  • R3 ist ausgewählt aus der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste (allgemeine Formel OAlkyl), der Alkenoxyreste, der O-Glycosidreste, Thiogylcosidreste, Glycosylaminreste und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten Reste oder ein Phosphonatrest mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00060001
    wobei R5 und R6 in Formel 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxyl (OH), der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste (allgemeine Formel OAlkyl), der Alkenoxyreste, der O-Glycosidreste, Thioglycosidreste und Glycosylaminreste und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste oder Glycosylaminreste. Alternativ steht R5 und/oder R6 für A– ausgewählt aus O–, S– oder Se– (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und ein entsprechendes Gegenion M+, bevorzugt ausgewählt aus den oben genannten Kationen. Bevorzugte Alkoxyreste oder Alkenoxyreste an R1 und/oder R3 und/oder R4 und gegebenenfalls R5 und R6 haben eine Kettenlänge von C1 bis C10, vorzugsweise von C1 bis C3, und sind vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy.
  • Bevorzugte O-Glycosidreste an R1 und/oder R2 und/oder R3 und/oder R4 und gegebenenfalls R5 und R6 sind Mono- oder Disaccharide. Bevorzugte O-Glycosidreste an den Resten R1 bis R6 sind Allose, Altrose, Glucose, Mannose, Gulose, Idose, Galactose, Talose, Lactose, Maltose und Saccharose und (z. B. Halogen- oder Alkyl-) substituierte Verbindungen der genannten O-Glycosidreste. Besonders bevorzugte O-Glycosidreste an den Resten R1 bis R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Glucose, Mannose, Galactose, Lactose und Saccharose. Bevorzugte Thioglycosidreste an R1 und/oder R2 und/oder R3 und/oder R4 und gegebenenfalls R5 und R6 sind Thiomono- oder disaccharide. Bevorzugte Thioglycosidreste an den Resten R1 bis R6 sind Thioallose, Thioaltrose, Thioglucose, Thiomannose, Thiogulose, Thioidose, Thiogalactose, Thiotalose, Thiolactose, Thiomaltose und Thiosaccharose und (z. B. Halogen- oder Alkyl-) substituierte Verbindungen der genannten Thioglycosidreste. Besonders bevorzugte Thioglycosidreste an den Resten R1 bis R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Thioglucose, Thiomannose, Thiogalactose, Thiolactose und Thiosaccharose. Bevorzugte Glycosaminreste an R1 und/oder R2 und/oder R3 und/oder R4 und gegebenenfalls R5 und R6 sind Mono- oder Diglycosylamine. Bevorzugte Glycosylaminreste an den Resten R1 bis R6 sind Glucosamin, N-Acetylglucosamin, Galactosamin, N-Acetylgalactosamin, Lactosamin, N-Acetyllactosamin, Neuraminsäure, N-Acetylneuraminsäure (Sialinsäure) und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten Glycosylaminreste. Besonders bevorzugte Glycosylaminreste an den Resten R1 bis R6 sind Galactosamin, N-Acetylgalactosamin, Neuraminsäure und N-Acetylneuraminsäure.
  • Unter der Bezeichnung Carbaboran (auch Carboran) versteht man ikosaedrische Borcluster, in denen ein oder mehrere BH–-Gruppen formal durch CH-Gruppen ersetzt sind. Neben den geschlossenen (closo) treten auch offene Käfigstrukturen wie nido-, arachno- und hypho-Carbaborane auf.
  • Bevorzugte Carbaboranreste CB sind closo- oder nido-Dicarbaborane, vorzugsweise unsubstituierte oder substituierte meta-Carbaborane (wie z. B. 1,7-Dicarba-closo-dodecaboran(12)) oder para-Carbaboran. ortho-Carbaborane sind weniger bevorzugt. Die substituierten Carbaborn sind bevorzugt an den Boratomen mit Alkylgruppen (bevorzugt Methylgruppen), Deuterium, Tritium, Halogenen (wie Chlor, Brom oder Iod) substituiert. Im Falle des Iod sind alle Isotope, auch die radioaktiven eingeschlossen. Besonders bevorzugt ist das unsubstituierte 1,7-Dicarba-closo-dodecaboran(12).
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Phosphoratome der Formel 1 direkt an ein Kohlenstoffatom eines Carbaboranrestes gebunden.
  • Da bei einem Teil der Verbindungen die Phosphoratome chiral sind, treten mehrere Diastereomere und Enantiomere auf, die in der vorliegenden Erfindung alle eingeschlossen sind.
  • (CB)m steht für ein Carbaboran oder eine Kette mit m Carbaboranresten. m ist eine ganze Zahl von 0 bis 5, bevorzugt ausgewählt aus 0, 1, 2 und 3. Wenn m = 0, ist R3 direkt an den Phosphor (P) gebunden. Die einzelnen Carbaboranreste der Kette (CB)m sind entweder direkt über 2 C-Atome miteinander verknüpft, wie z. B. im 1,1'-Bis(meta-Carbaboran) oder über einen divalenten Rest mit bevorzugt 1 bis 5 Nichtwasserstoffatomen, bevorzugt ausgewählt aus Kohlenstoff, Phosphor und Silicium.
  • Bevorzugt ist der divalente Rest ein Phosphinat- oder Phosphinitrest der allgemeinen Formel:
    Figure 00090001
    wobei A die oben genannte Bedeutung hat und T ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest (der Formel OAlkyl oder OAlkenyl) oder ein Alkyl oder Arylrest, oder ein Carbaboran-haltiger Rest ist (wie oben zu (CB)m definiert).
  • Bevorzugt hat ein Carbaboran-haltiger Rest T folgende Struktur:
    Figure 00090002
    wobei die einzelnen • unabhängig voneinander ausgewählt sind aus B-H, B-Alkyl oder B-Halogen, A, R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen haben und das obere C im Carbaboran an den Phosphor (s. Formel 3) gebunden ist.
  • Im Falle, dass der in Formel 1 bezeichnete Carbaboran-haltige Rest aus Carbaboranresten besteht, die über einen divalenten Phosphonitrest, der einen Carbaboran-haltigen Rest gemäß Formel 4 trägt, verbunden sind, haben die Verbindungen gemäß Formel 1 beispielsweise folgende Struktur:
    Figure 00100001
    Vorteilhaft wird in den erfindungsgemäßen Verbindungen über die Phosphonatreste eine ausreichende Calciumaffinität und zum anderen durch die Glycosidreste eine Erkennung durch Lectinrezeptoren auf der Tumorzelloberfläche erreicht.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen werden nachfolgend aufgeführt:
    Figure 00100002
    wobei A ein Sauerstoff, Schwefel oder Selen darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten O-Glycosiden (O in Formel 7) oder Thioglycosiden (S in Formel 7 ausgewählt sind;
    Figure 00110001
    wobei A– ausgewählt aus O–, S– oder Se– (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und M+ ein Kation ausgewählt aus den oben genannten darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten ausgewählt sind;
    Figure 00110002
    wobei A ein Sauerstoff, Schwefel oder Selen darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten ausgewählt sind;
    Figure 00110003
    wobei A– ausgewählt aus O–, S– oder Se– (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und M+ ein Kation ausgewählt aus den oben genannten darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten ausgewählt sind;
    Figure 00120001
    wobei A– ausgewählt aus O–, S– oder Se– (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und M+ ein Kation ausgewählt aus den oben genannten darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten ausgewählt sind.
  • Die Herstellung der closo-Carbaborane erfolgt in bekannter Weise aus nido- bzw. arachno-Boranen durch Pyrolyse oder elektrische Entladung in Gegenwart von Acetylen (bzw. substituierten Acetylenen) und Lewisbasen, wie Acetonitril, Alkylaminen oder Alkylsulfiden. Die folgende Reaktionsgleichung zeigt die Synthese des closo-Carbaborans (Wasserstoffatome nur teilweise dargestellt):
    Figure 00120002
  • Von dem closo-[B12H12]2–-Anion leitet sich durch formalen Austausch von zwei [BH]–-Gruppen durch CH-Gruppen das isoelektronische, neutrale closo-Dicarbadodecaboran(12) (C2B10H12) ab. Aufgrund der Ikosaederstruktur sind drei verschiedene Isomere möglich, das 1,2-, das 1,7- und das 1,12-Dicarba-closo-dodecaboran(12). Oft werden diese Verbindungen auch als ortho-, meta- und para-Carbaborane bezeichnet (Formel 13).
  • Durch Erhöhung der Temperatur können aus dem ortho-Isomer die beiden anderen thermodynamisch stabileren Isomere erzeugt werden. Die folgende Reaktionsgleichung zeigt die thermisch induzierte Isomerisierung des ortho-Carbaborans:
    Figure 00130001
  • Die drei Isomere des Carbaborans unterscheiden sich zum Teil erheblich in ihren physikalischen Eigenschaften. So nimmt der Schmelzpunkt von 295°C für das ortho-Isomer über 272°C für das meta- bis auf 261°C für das para-Isomer ab. Gegenüber thermischen, hydrolytischen und oxidativen Einflüssen sind alle drei Isomere stabil. Weiterhin weisen die Wasserstoffatome der beiden CH-Gruppen eine gegenüber den Wasserstoffatomen der BH-Gruppe leicht erhöhte Acidität auf. Darauf beruht die Möglichkeit zur selektiven Funktionalisierung der Kohlenstoffatome durch elektrophile Substitution oder Deprotonierung durch starke Basen und anschließendem Umsatz mit elektrophilen Reagenzien. Ortho- und meta-Carbaborane lassen sich durch Verwendung von starken Basen unter Abspaltung von Bor in offene, nestförmige nido-Carbaborane überführen.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Arzneimittel, welches mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich vorteilhaft zur Radiotherapie von Tumoren, insbesondere Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (BNCT = Boron Neutron Capture Therapy). Der Begriff Tumore schließt dabei im Sinne der Erfindung benigne (gutartige) und maligne (bösartige), d. h. Karzinome mit ein. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von primären und metastasierenden Gehirntumoren (Glioblastoma multiforme), Knochentumoren, sowie zur Behandlung von calcifizierenden Tumoren des Weichteilgewebes, Melanomen, Kopf- und Halstumoren und Lebertumoren.
  • Für die Bor-Neutronen-Einfang-Therapie werden bevorzugt mit dem 10B-Isotop angereicherte Verbindungen verwendet.
  • Durch ihren Gehalt an Zuckerresten binden die erfindungsgemäßen Verbindungen spezifisch an Rezeptoren auf der Oberfläche von karzinogenen Zellen. Vorteilhaft sind die Verbindungen selbst nicht toxisch, weisen eine geringe unspezifische Proteinbindung auf und sind gut wasserlöslich.
  • Bestandteil der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Radiotherapie von Tumoren und Karzinomen durch Verabreichung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen und anschließender Bestrahlung des Tumorgewebes mit einer Neutronenstrahlung, bevorzugt mit einer Energie von 0,01 eV bis 1 MeV, besonders bevorzugt 0,02 eV bis 25 keV (Bor-Neutronen-Einfang-Therapie – BNCT = Boron Neutron Capture Therapy). Die Neutronenstrahlung wird vorzugsweise aus thermischen (durchschnittlich 0,025 eV) bzw. epithermischen (0,5 eV bis 10 keV) Neutronen gebildet.
  • Nach bevorzugt parenteraler oder auch oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen binden diese an die Tumor bzw. Karzinomzellen. Die Verabreichung erfolgt bevorzugt intravenös, intra-arteriell, intracranial, intrathecal oder direkt in das Tumorgewebe oder umliegende Gewebe (d. h. z. B. intracerebral im Falle eines Hirntumors). Durch die Bestrahlung mit einer vorzugsweise nichtionisierenden Neutronenstrahlung mit bevorzugt von 5 bis zu 50 Grey wird nach folgender Reaktionsgleichung eine Neutroneneinfangreaktion des Bors mit anschließenden Zerfallsreaktionen in den Tumor bzw. Karzinomzellen in Gang gesetzt, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen gebunden haben:
    Figure 00140001
  • Die auf das 7Li- und das 4He-Teilchen der BNC-Reaktion übertragene kinetische Energie wird an das umgebende Gewebe abgegeben. Da die energiereichen Folgeprodukte schwere Teilchen sind, vollzieht sich der Energieübertrag schnell und auf einer sehr kurzen Wegstrecke. Die Lineare-Energieübertragungs(LET)-Geschwindigkeit ist bei diesen Spezies hoch, und die enorme Energie, die bei der Neutroneneinfangreaktion freigesetzt wird, ist daher in einem sehr kleinen Volumen konzentriert. Aufgrund dieser hohen Energiedichte werden nahezu ausschließlich die Tumor bzw. Karzinomzellen zerstört, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen gebunden hatten und in denen oder an deren Oberfläche die LET-Teilchen entstanden sind. Eine Schädigung gesunder Nachbarzellen, die keine 10B-Atome enthalten, wird weitgehend verhindert. Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt ausgehend von einer Carbaboranhaltigen Verbindung bevorzugt in einer fünfstufigen Synthese mit folgenden Schritten:
    • a.) Deprotonierung einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit einem Überschuss einer Base, vorzugsweise einer Metallbase, insbesondere einem Alkalimetallorganyl, besonders bevorzugt eine organische Lithiumverbindung,
    • b.) Umsatz mit einem Überschuss einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00150001
      unter Salzeliminierung wobei X ein Halogen (F, Cl, Br oder I) ist, R9 ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest (der Formel OAlkyl oder OAlkenyl) oder ein Aminrest der Formel NR10R11, wobei R7, R8, sowie gegebenenfalls R10 und R11, sind jeweils unabhängig von einander ausgewählt aus Alkyl und Alkenyl.
    • c.) Glycosylierung durch Reaktion mit einem bis auf eine Hydroxygruppe oder eine Thiolgruppe geschützten Glycosid, unter Zusatz eines Salzes aus einem N-substituierten Heteroaromaten als Kation (nachfolgend „Azoliumsalz”).
    • d.) Oxidation, Sulfurierung bzw. Selenierung.
    • e.) Abspaltung des O-Alkylesters und/oder der Glycosidschutzgruppen.
  • Unter dem Begriff Carbaboran-haltige Verbindung (CB) ist eine Verbindung zu verstehen, die mindestens einen substituierten oder unsubstituierten Carbaboranrest (bevozugt einen meta-Carbaboranrest) enthalten.
  • Beispiele für Verbindungen mit 2 meta-Carbaboran-Resten sind die weiter unten genannten Biscarbaboranylphosphonite.
  • Der Schritt b.) kann vorteilhaft in situ durchgeführt werden, d. h. die Zugabe der Verbindung der allgemeinen Formel 14 erfolgt ohne vorherige Abtrennung der Base bzw. des deprotonierten meta-Carbaborans.
  • Bevorzugte Reste R7, R8, sowie gegebenenfalls R10 und R11, sind Alkylreste und Alkenylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, besonders bevorzugt jeweils unabhängig von einander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
  • Die Synthese wird in dem folgenden Schema anhand zweier Verbindungstypen:
    • 1. mit R1 bis R4 = O-Glycosid oder Thioglycosid (S) (links) und
    • 2. R1 und R4 = A–M+, sowie R2 und R3 = O-Glycosid oder Thioglycosid (S) (rechts)
    beispielhaft dargestellt:
    Figure 00170001
  • In dem ersten Schritt (Schritt a)) wird die Carbaboran-haltige Verbindung (wie z. B. meta-Carbaboran) bevorzugt unter Schutzgas, vorzugsweise Stickstoff oder Argon, mit einem Überschuss einer Base in einem organischen Lösungsmittel (vorzugsweise ausgewählt aus aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, Benzol oder Toluol) doppelt deprotoniert. Die eingesetzte Base wird für die Doppeldeprotonierung bevorzugt in über 1,5 Äquivalenten, besonders bevorzugt 2 bis 3 Äquivalenten (Moläquivalente pro mol Carbaboran) eingesetzt. Als Basen kommen vorzugsweise Lithiumalkylverbindungen, besonders bevorzugt MeLi oder n-BuLi zum Einsatz. Dieser erste Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von –15°C bis 0°C durchgeführt.
  • Die deprotonierte Carbaboran-haltige Verbindung wird anschließend im Schritt b) bevorzugt bei –70°C bis 0°C zu einer durch organische Lösungsmittel (vorzugsweise wie oben ausgewählt) verdünnten Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00180001
    mit X = Halogen (F, Cl, Br oder I),
    wobei R9 ein Alkoxyrest ist oder ein Aminrest der Formel NR10R11,
    wobei R7 und R8, sowie gegebenenfalls R10 und R11, jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl, bevorzugt unter Schutzgas zugegeben, wodurch sich unter Salzeliminierung ein Bisphosphonit der folgenden Formel bildet:
    Figure 00180002
    wobei CB, m, R7 und R8, sowie R9 die oben genannten Bedeutungen haben.
  • Im Falle, dass meta-closo-Carbaboran als Carbaboran-haltige Verbindung eingesetzt wird, hat das Carbaboranylbisphosphonit folgende Formel
    Figure 00190001
    Bevorzugte Alkylreste an R7, R8 und gegebenenfalls R10 und R11 sind ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl. Bevorzugte Alkoxyreste an R9 sind ausgewählt aus Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy.
  • Die Verbindung gemäß Formel 14, d. h. das Alkyl-N,N-dialkylamidohalogenphosphit bzw. Bis(N,N-dialkylamido)halogenphosphit, wird bevorzugt in 2 bis 3 Äquivalenten pro Mol Carbaboran-haltige Verbindung eingesetzt.
  • Die so als Ergebnis des Schritts b) erhaltenen Carbaboranylbisphosphonite bilden die Ausgangssubstanz für die Glycosylierungsreaktion (Schritt c)) mit verschiedenen Glycosiden, vorzugsweise Mono- und Disacchariden. Die Hydroxygruppen bzw. Thiolgruppen der Kohlenhydrate sind bis auf eine mit säurelabilen Schutzgruppen wie z. B. Isopropylidenschutzgruppen versehen. Die Glycosylierung erfolgt analog der Phosphoramiditmethode17, die bei der Synthese von Oligonukleotiden Anwendung findet. Dazu wird der Reaktionslösung aus Carbaboranylamidophosphonit und Glycosid in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. ausgewählt aus Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, besonders bevorzugt Acetonitril, ein Aktivierungsreagenz zugesetzt. Standardmäßig wird dazu in der chemischen DNA-Synthese als Aktivierungsreagenz das 1H-Tetrazol verwendet. Dieses führt bei den vorliegenden Carbaboranylphosphoniten selbst bei sehr langen Reaktionszeiten zu keinem vollständigen Umsatz und erzeugt eine Vielzahl an Nebenprodukten. Stärker saure Aktivierungsreagenzien, wie 4-Nitrophenyl-1-H-tetrazol18 führen zu Zersetzungsreaktionen. Daher werden erfindungsgemäß Azoliumsalze als Aktivierungsreagenz verwendet, die über bessere Reaktivitäten, auch bei stark elektronenziehenden Substituenten verfügen.
  • Das Azoliumsalz enthält daher bevorzugt einen 1 bis 3 Stickstoffatome enthaltenden Heteroaromaten, vorzugsweise Imidazolium, Benzimidazolium oder ein N-Alkyl- oder N-Arylimidazolium als Kation. Bevorzugte Anionen sind Trifluormethansulfonat (CF3SO3-Triflat), Trifluoracetat (TFA), Tosylat und Tetrafluoroborat (BF4 –).
  • Das Azoliumsalz ist bevorzugt ausgewählt aus Imidazoliumtriflat, Imidazoliumperchlorat, Imidazoliumtetrafluoroborat, N-(Methyl)imidazoliumtriflat, N-(Phenyl)imidazoliumtriflat, N-(Phenyl)imidazoliumperchlorat, N-(Phenyl)imidazoliumtetrafluoroborat, N-(p-Acetylphenyl)imidazoliumtriflat, 2-(Phenyl)imidazoliumtriflat, 4-(Methyl)imidazoliumtriflat, 4-(Methyl)imidazoliumtriflat, 4-(Methyl)imidazoliumtosylat, 4-(Methyl)imidazoliumtrifluoracetat, Benzimidazoliumtriflat, Benzimidazoliumtetrafluoroborat, N-(Methyl)benzimidazoliumtriflat, 2-(Phenyl)benzimidazoliumtriflat, 2-(Phenyl)benzimidazoliumperchlorat. Ein besonders bevorzugtes Aktivierungsreagenz ist Benzimidazoliumtriflat (BIT). Durch vorzugsweise Verwendung von R7 = R8 = Alkyl, wie Methyl, erfolgt der Umsatz von Carbaboranylbisphosphoniten (Formel 14) mit dem Glycosid bereits bei Raumtemperatur (RT) innerhalb kurzer Zeit.
  • Bei der Darstellung von Tetraglycosylbisphosphonaten erhöht sich die Reaktionszeit bei RT auf mehrere Tage, so dass hier durch Erhitzen, vorzugsweise in der Mikrowelle auf Temperaturen von bevorzugt 70 bis 100°C, die Reaktionsdauer auf wenige Stunden reduziert werden kann.
  • Nach erfolgter Glycosylierung wird in situ oxidiert, sulfuriert bzw. seleniert (Schritt d)) und chromatographisch aufgereinigt.
  • Die Oxidation erfolgt bevorzugt durch ein Iod/Wassergemisch oder durch Zugabe eines organischen Peroxids, bevorzugt ein Alkylhydroperoxid, besonders bevorzugt durch tert-Butylhydroperoxid. Dazu wird das Peroxid bei RT in einem Überschuss, vorzugsweise von 1,1 bis 1,5 Äquivalenten pro P-Atom eingesetzt.
  • Die Sulfurierung erfolgt (vorzugsweise unter Schutzgas) mit einem Disulfid oder Dithiol, wie z. B. Tetraethylthiuramdisulfid (TETD), oder mit einem Tetrasulfid wie Bis[3-(triethoxysilyl)propyl]tetrasulfid (TEST), bevorzugt jedoch mit 3H-1,2-Benzodithiol-3-on-1,1-dioxid (dem sogenannten BEAUCAGE-Reagenz) als Sulfurierungsreagens. Das Sulfurierungsreagens wird bei RT mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten pro P-Atom eingesetzt.
  • Die Selenierung erfolgt (vorzugsweise unter Schutzgas) bevorzugt mit Kaliumselenocyanat oder 3H-1,2-Benzothiaselenol-3-on, besonders bevorzugt 3H-1,2-Benzothiaselenol-3-on als Selenierungsreagens. Das Selenierungsreagens wird bei RT mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten pro P-Atom eingesetzt.
  • In einem letzten Schritt (Schritt e)) wird entweder der O-Alkylester und/oder die Glycosidschutzgruppen abgespalten. Die Spaltung des O-Alkylesters erfolgt z. B. durch Thiophenol/Triethylamin in Dioxan analog der Literatur19. Alternativ können die O-Alkylester durch Verwendung von Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilylbromid oder Trimethylsilyliodid und anschließender wässriger Hydrolyse gespalten werden. Im Falle der Sauerstoffphosphonate verliert der Phosphor dadurch seine Chiralität, wogegen bei den Thiophosphonaten die Chiralität erhalten bleibt. Durch Ionenaustausch können die entsprechenden Salze generiert werden. Die Abspaltung der Glycosidschutzgruppen erfolgt bevorzugt durch saure Hydrolyse, z. B. mit Trifluoressigsäure. Die entschützten Glycosidreste unterliegen der Anomerisierung, d. h. es stellt sich ein Gleichgewicht zwischen der jeweiligen α- und β-Form ein. Dadurch bilden sich erneut P-Diastereomere aus.
  • Entsprechend können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren auch Verbindungen hergestellt werden, die mehrere Carbaboranylreste enthalten, wie z. B. Oligocarbaboranyloligophosphonsäureester. Zur Herstellung dieser Verbindung wird als meta-Carbaboran-haltige Verbindung in Schritt a) anstelle des meta-closo-Carbaborans eine Verbindung eingesetzt, die mehrere Carbaboranylreste enthält, wie z. B. 1,1'-Bis(meta-Carbaboran) oder ein Biscarbaboranylphosphonit eingesetzt. Die Synthese des Biscarbaboranylphosphonites erfolgt ausgehend von einem Carbaboran, bevorzugt meta-closo-Carbaboran, durch folgende Schritte:
    • 1. Deprotonierung des Carbaborans, bevorzugt des meta-Carbaboran, wie oben in Schritt a) jedoch mit geringeren Mengen der Base, bevorzugt 0,75 bis 1,25 Äquivalenten (Moläquivalente bezogen auf das Carbaboran), um eine einfache Deprotonierung zu erzielen,
    • 2. Umsetzen mit einer Verbindung
      Figure 00220001
      wobei X ein Halogen (F, Cl, Br oder I) ist, T ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest (der Formel OAlkyl oder OAlkenyl) oder ein Carbaboran-haltiger Rest oder ein Aminrest der Formel NR10R11
  • Das so gebildete Triscarbaboranylbisphosphinit oder Biscarbaboranylphosphinit, wie z. B.
    Figure 00220002
    wird im erfindungsgemäßen Verfahren, wie oben in den Schritten a) bis e) beschrieben umgesetzt.
  • Zur Synthese von Verbindungen, die 3 oder 4 Carbaboranylreste enthalten, wird das in Schritt 2 gebildete Biscarbaboranylphosphonit erneut einer Deprotonierung unterzogen. Zur Synthese von Verbindungen, die 3 Carbaboranylreste enthalten, wird dazu entsprechend Schritt 1 eine Monodeprotonierung (d. h. Deprotonierung nur eines Carbaboranylrestes) mit bevorzugt 0,75 bis 1,25 Äquivalenten Base durchgeführt. Zur Synthese von Verbindungen, die 4 Carbaboranylreste enthalten, wird dazu entsprechend Schritt a) eine zweifache Deprotonierung (d. h. eine Deprotonierung beider Carbaboranylreste) mit bevorzugt über 1,5 Äquivalenten Base durchgeführt.
  • In dem folgenden Syntheseschema wird die Herstellung von Verbindungen, die mehrere Carbaboranylreste enthalten, anhand eines Beispiels für ein Biscarbaboranderivat gezeigt:
    Figure 00230001
    Schema 2: Syntheseweg zur Darstellung von Bis(phosphonitocarbaboranyl)phosphiniten
  • Dazu wird in einem ersten Schritt (Schritt 1) Carbaboran, wie z. B. meta-Carbaboran bevorzugt unter Schutzgas (vorzugsweise Stickstoff oder Argon) mit 0,75 bis 1,25 Äquivalenten, bevorzugt einem Äquivalent einer wie oben ausgewählten Base in einem organischen Lösungsmittel, einfach deprotoniert. Um die Monodeprotonierung zu erzielen wird nur ca. 1 Äquivalent der Base eingesetzt und bevorzugt ein aprotisches Lösungsmittel, besonders bevorzugt Benzol, Toluol oder 1,2-Dimethoxyethan (DME), verwendet. Im Falle der Monodeprotonierung ist die Auswahl des Lösungsmittels kritischer als bei der Doppeldeprotonierung. Die besten Ergebnisse wurden mit Benzol, Toluol und 1,2-Dimethoxyethan (DME) erzielt.
  • Dieser erste Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von –15°C bis +5°C durchgeführt.
  • Zu dem im 1. Schritt deprotonierten Carbaboran werden anschließend 0,25 bis 1 Äquivalente, bevorzugt ca. ein halbes Äquivalent (jeweils bezogen auf das Carbaboran), einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    Figure 00240001
    mit X = Halogen (Cl, Br, I)
    wobei T ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest ist oder ein carbaboranhaltiger Rest oder ein Aminrest der Formel NR10R11, wobei R10 und R11 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl,
    zugegeben. Bevorzugte Alkoxyrest oder Alkenoxyrest an T sind wie oben zu R1, R2, R3 und R4 ausgewählt. Bei der Reaktion werden die beiden Halogenatome der Verbindung gemäß Formel 17 durch die beiden deprotonierten Carbaboranreste ersetzt. Vorzugsweise wird die Verbindung gemäß Formel 17 daher in 0,3 bis 1 Moläquivalenten, besonders bevorzugt in ca. 0,5 Moläquivalenten, pro Moläquivalent bezogen auf das Carbaboran eingesezt. Bevorzugt wird dazu die Verbindung gemäß Formel 17 in einem organischen Lösungsmittel verdünnt und langsam unter Schutzgas zugetropft. Das Lösungsmittel ist bevorzugt aprotisch (z. B. ausgewählt aus Benzol, Toluol oder 1,2-Dimethoxyethan (DME)). Unter Salzeliminierung bildet sich in Schritt 2 ein Biscarbaboranylphosphinit, wie z. B. der Formel:
    Figure 00240002
    mit T wie oben definiert. Dieser zweite Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von –15°C bis +5°C durchgeführt.
  • Dieses Biscarbaboranylphosphinit wird erneut in einem dritten Schritt in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, Benzol, Toluol, bevorzugt unter Schutzgas mit einem Überschuß einer Base wie oben unter a) beschrieben doppelt deprotoniert. Dieser dritte Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von –15°C bis +5°C durchgeführt.
  • Das deprotonierte Carbaboran wird anschließend in einem vierten Schritt zu einer durch organische Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, Benzol, Toluol verdünnten Lösung von einer im Überschuss vorgelegten Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00250001
    mit X = Halogen (F, Cl, Br oder I),
    wobei R9 ein Alkoxyrest ist oder ein Aminrest der Formel NR10R11,
    wobei R7 und R8 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl, wobei R10 und R11 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl
    bevorzugt unter Schutzgas zugegeben, wodurch sich unter Salzeliminierung ein Bis(phosphonitocarbaboranyl)-phosphinit mit bevorzugt der allgemeinen Formel:
    Figure 00250002
    bildet. Dieser vierte Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von –15°C bis +5°C durchgeführt.
  • Entsprechend dem für Monocarbaboranverbindungen gezeigten Weg durch Umsatz mit einer entsprechenden Anzahl an geschützten Glycosiden unter Katalyse eines (wie oben ausgewählten) Azoliumsalzes wird die Verbindung gemäß Formel 19 glycosyliert. Dazu wird das Bis(phosphonitocarbaboranyl)-phosphinit in einem aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, suspendiert und vorzugsweise mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten eines geschützten Glycosids pro P-Atom und 1,0 bis 1,5 Äquivalenten eines Azoliumsalzes pro P-Atom umgesetzt. Die Reaktion wird bei RT durchgeführt und ist nach einigen Stunden beendet. Die Synthese der Bis(bisglycophosphonitocarbaboranyl)-phosphinite benötigt mehrere Tage bei RT und kann vorteilhaft durch Erhitzen der Reaktionslösung auf 60 bis 100°C bevorzugt 70 bis 90°C (z. B. in der Mikrowelle) auf wenige Stunden reduziert werden.
  • Das Azoliumsalz ist wie oben ausgewählt und bevorzugt Benzimidazoliumtriflat, N-(Methyl)imidazoliumtriflat oder N-(Phenyl)imidazoliumtriflat.
  • Nach erfolgter Glycosylierung wird, wie oben beschrieben, in situ oxidiert, sulfuriert bzw. seleniert und chromatographisch aufgereinigt. Die Oxidation erfolgt bevorzugt durch ein Iod/Wassergemisch oder ein organisches Peroxid, wie tert-Butylhydroperoxid, besonders bevorzugt durch tert-Butylhydroperoxid. Dazu wird das Peroxid bevorzugt bei RT in einem Überschuss, vorzugsweise von 1,0 bis 1,5 Äquivalenten pro P-Atom, eingesetzt. Die Sulfurierung erfolgt vorzugsweise unter Schutzgas bevorzugt durch 3H-1,2-Benzodithiol-3-on-1,1-dioxid (das sogenannte BEAUCAGE-Reagenz). Das Sulfurierungsreagens wird bevorzugt bei RT in vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Äquivalenten pro P-Atom eingesetzt. Die Selenierung erfolgt vorzugsweise unter Schutzgas bevorzugt durch Kaliumselenocyanat oder durch 3H-1,2-Benzothioselenol-3-on, besonders bevorzugt durch 3H-1,2-Benzothioselenol-3-on. Das Oxidationsmittel wird bevorzugt bei RT in vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Äquivalenten pro P-Atom eingesetzt.
  • In einem letzten Schritt werden entweder der O-Alkylester und/oder die Glycosidschutzgruppen abgespalten. Die Spaltung des O-Alkylesters erfolgt beispielsweise durch Thiophenol/Triethylamin in Dioxan bzw. durch Verwendung von Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilylbromid oder Trimethylsilyliodid und anschließender wässriger Hydrolyse. Durch Ionenaustausch können die entsprechenden Salze generiert werden. Die Abspaltung der Glycosidschutzgruppen erfolgt durch saure Hydrolyse.
  • Teil der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung unter Verwendung von Carbaboranyldialkylaminophosphoniten und Reaktion mit geschützten Glycosiden unter Verwendung von Azoliumsalzen als Aktivierungsreagenz.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00270001
    R9 ein Alkoxyrest oder ein Aminrest der Formel NR10R11,
    wobei R7 und R8 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl, wobei
    R10 und R11 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl.
    Bevorzugte Reste R7, R8, R10 und R11 sind jeweils unabhängig von einander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl. Die Reste R7, R8, R10 und R11 sind bevorzugt verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, wobei die einzelnen Reste R7, R8, R10 und R11 jeweils zueinander unterschiedlich oder identisch sind. Im Falle, dass beide R10 und beide R11 Methylreste sind z. B. beide Reste R9 = N(CH3)2.
    (CB)m steht, wie oben beschrieben für eine Kette von direkt, oder über divalente Reste miteinander verbundene Carbaboranreste, wobei m die Anzahl der Carbaboranreste angibt und eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  • Bevorzugte Alkoxyreste an R9 und weitere bevorzugte Alkylreste an R7 und R8 sind wie oben definiert.
  • Im Falle, dass meta-closo-Carbaboran als Carbaboran-haltige Verbindung eingesetzt wird (n = 0), haben bevorzugte Carbaboranylbisphosphonite folgende Formel
    Figure 00280001
  • Bevorzugte derartige Zwischenprodukte sind:
    1,7-Bis(N,N-dimethylamidomethylphosponito)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12),
    1,7-Bis(N,N-diisopropylamidomethylphosphonito)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) und
    1,7-Bis[bis(N,N-dimethylamido)phosphonito]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)
  • Beispiele für Verbindungen mit zwei (n = 1) direkt miteinander verbundenen meta-closo-Carbaboranresten sind Zwischenprodukte der allgemeinen Formel:
    Figure 00280002
  • Bevorzugte derartige Zwischenprodukte sind:
    7,7'-Bis-[N,N-dimethylamido-O-methylphosphonito]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)] und
    7,7'-Bis-[bis(N,N-dimethylamido)phosphonito]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)].
  • Beispiele für weitere Verbindungen mit zwei (n = 1) über einen Phosphonitrest (gemäß Formel 3) als divalenten Rest miteinander verbundenen meta-closo-Carbaboranresten sind Zwischenprodukte der allgemeinen Formel:
    Figure 00290001
    •, R7, R8, R9 und T sind jeweils wie oben definiert.
  • Bevorzugte derartige Zwischenprodukte sind:
    1,1'-Bis-{[7,7'-bis(N,N-dimethylamido-O-methylphosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl}-N,N-dimethylamidophosphinit,
    1,1'-Bis-{[7,7'-bis(bis-N,N-dimethylamido)phosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl}-N,N-dimethylamidophosphinit,
    1,1'-Bis-{[7,7'-bis(N,N-dimethylamido-O-methylphosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl}-O-methylphosphinit und
    1,1'-Bis-{[7,7'-bis(bis-N,N-dimethylamido)phosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran (12)yl}-O-methylphosphinit.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der genannten Zwischenprodukte als Edukte für die Darstellung von Carbaboranylphosphonaten.
  • Speziell die Verbindungen der Formel 15 mit m = 1 und der Formel 16, besonders bevorzugt
    1,7-Bis(N,N-dimethylamidomethylphosphonito)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) und
    1,7-Bis(N,N-diisopropylamidomethylphosponito)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) und
    1,7-Bis[bis(N,N-dimethylamido)phosphonito]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)
    eignen sich als Edukte für die Darstellung von Monocarbaboranylbisphosphonaten.
  • Speziell die Verbindungen der Formel 15 mit m = 2, der Formel 19 und der Formel 20, besonders bevorzugt
    1,1'-Bis-{[7,7'-bis(N,N-dimethylamido-O-methylphosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl}-N,N-dimethylamidophosphinit,
    1,1'-Bis-{[7,7'-bis(bis-N,N-dimethylamido)phosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl}-N,N-dimethylamidophosphinit,
    1,1'-Bis-{[7,7'-bis(N,N-dimethylamido-O-methylphosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl}-O-methylphosphinit und
    1,1'-Bis-{[7,7'-bis(bis-N,N-dimethylamido)phosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl}-O-methylphosphinit
    eignen sich als Edukte für die Darstellung von Biscarbaboranylphosphonaten.
  • Ein weiterer Bestandteil der Erfindung ist dementsprechend ein verkürztes Herstellungsverfahren ausgehend von den genannten Zwischenprodukten. Dieses verkürzte Verfahren umfasst somit allein die Schritte c.) bis e.) des eingangs beschriebenen Verfahrens:
    • c.) Glycosylierung einer Verbindung gemäß Formel 15, 16, 19 oder 20 durch Reaktion mit einem bis auf eine Hydroxygruppe oder Thiolgruppe geschützten Glycosid, unter Zusatz eines Azoliumsalzes,
    • d.) Oxidation, Sulfurierung bzw. Selenierung,
    • e.) Abspaltung des O-Alkylesters und/oder der Glycosidschutzgruppen.
  • Die Schritte c.) bis e.) werden wie oben beschrieben durchgeführt.
  • Die Erfindung wird nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken: Ausführungsbeispiel 1: Synthese von 1,7-Bis(N,N-dimethylamidomethylphosphonito)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)
    Figure 00310001
    3,25 g (22,5 mmol) meta-Carbaboran wurden in 100 ml Diethylether aufgelöst und unter Eisbadkühlung 19,0 ml (45,4 mmol) einer 2,39 mol/l n-BuLi-Lösung in n-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde anschließend die Dilithiocarbaboran-Suspension langsam zu einer Lösung aus 6,45 g (45,6 mmol) N,N-Dimethylamidomethylchlorphosphit in 60 ml Diethylether zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfiltriert und der Diethylether abkondensiert. Der zähflüssige Rückstand wurde einer Vakuumdestillation unterworfen. Bei einer Badtemperatur von 75°C und einem Druck von 3·10–3 mbar wurden die Nebenprodukte abdestilliert. Das Produkt konnte bei einem Druck von 1·10–6 mbar und einer Badtemperatur von 80°C als hellgelbes Öl abdestilliert werden. Ausbeute: 4,0 g (50%).
    1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ = 2,43 (d, 6H, N(CH 3)2, 3JPH = 8,4 Hz); 3,13 (d, 3H, OCH 3, 3JPH = 13,6 Hz); 1,7–3,5 (m, 10H, B10 H 10)
    13C{1H}-NMR (100 MHz, C6D6): δ = 36,3 (s, br, N(CH3)2); 54,4 (d, OCH3, 2JPC = 20,8 Hz); 81,0 (C 2B10H10, 1JPC = 77,8 Hz)
    31P-NMR (162 MHz, C6D6): δ = 139,6 (s, 2P)
    11B-NMR (128 MHz, C6D6): δ = –4,2 (d, 2B, C2 B 10H10, 1JBH = 147,1 Hz); –9,0 (d, 3B, C2 B 10H10, 1JBH = 165,1 Hz); –10,5 (d, 3B, C2 B 10H10, 1JBH = 200,8 Hz); –14,2 (d, 2B, C2 B 10H10, 1JBH = 168,7 Hz)
    IR: ν ~ = 2929, 2892, 2833, 2801 (C-H-Valenzschwingungen); 2601 (B-H-Schwingung); Nicht zugeordnet: 2378; 2161, 2048, 1958, 1849, 1778, 1649, 1482, 1451, 1409, 1345, 1287, 1193, 1141, 1088, 1034, 977, 912, 877, 848, 827, 799, 746, 675, 632, 589, 501, 462, 433 Ausführungsbeispiel 2: Synthese von 1,7-Bis(N,N-diisopropylamidomethylphosphonito)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)
    Figure 00320001
    1,48 g (10,26 mmol) meta-Carbaboran wurden in 50 ml Diethylether aufgelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 8,74 ml (20,54 mmol) einer 2,35 mol/l n-BuLi-Lösung in n-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde anschließend die Dilithiocarbaboran-Suspension langsam zu einer Lösung aus 3,7 ml (20,6 mmol) N,N-Diisopropylamidomethylchlorphosphit in 10 ml Diethylether über eine Kanüle zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfiltriert und der Diethylether abkondensiert. Der zähflüssige Rückstand wurde einer Vakuumdestillation unterworfen. Bei einer Badtemperatur von 70°C und einem Druck von 3·10–3 mbar wurden die Nebenprodukte abdestilliert. Das Produkt blieb als hellgelbes Öl zurück. Ausbeute: 3,73 g (80%).
    1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ = 1,08 (d, 24H, N[CH(CH 3)2], 3JHH = 6,4 Hz); 3,26 (d, 4H, N[CH(CH3)2], 3JHH = 14,4 Hz); 1,8–4,0 (m, 10H, B10 H 10)
    13C{1H}-NMR (100 MHz, C6D6): δ = 24,5 (m, N[CH((CH3)2]); 45,0 (m, N[CH(CH3)2]); 55,4(OCH3, 2JPC = 28,8 Hz); 80,6 (C 2B10H10, 1JPC = 73,3 Hz)
    31P-NMR (162 MHz, C6D6): δ = 135,6 (s, 2P)
    11B-NMR (128 MHz, C6D6): δ = –3,8 (s, br, 2B, C2 B 10H10, 1JBH nicht aufgelöst); –8,4 (s, br, 2B, C2 B 10H10, 1JBH nicht aufgelöst); –9,6 (s, br, 4B, C2 B 10H10, 1JBH nicht aufgelöst); –13,0 (s, br, 2B, C2 B 10H10, 1JBH nicht aufgelöst) Ausführungsbeispiel 3: Synthese von 1,7-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methyl-phosphonato)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)
    Figure 00330001
    0,75 g (2,12 mmol) 1,7-Bis(N,N-dimethylamidomethylphosphonito)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) (hergestellt analog Ausführungsbeispiel 1) wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 2,22 g (8,53 mmol) 1,2:3,4 Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose und 1,70 g (6,36 mmol) Benzimidazoliumtriflat (BIT) zugesetzt und bei RT gerührt. Der Verlauf wurde durch 31P-NMR-Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach vollständigem Umsatz wurden 0,87 ml (6,36 mmol) einer 70%igen Lösung von tert-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min. bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml Essigester (EE) zugesetzt und mit 3 × 30 ml gesättigte NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/n-Hexan (5:1) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Rf = 0,44. Ausbeute: 1,53 g (88%).
  • Aufgrund der Diastereomerie des P-Atoms treten im 1H-NMR alle Signale doppelt auf.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,34 (s, 12H, CH 3); 1,45 (s, 6H, CH 3); 1,54 (s, 6H, CH 3); 1,8–3,5 (m, br, 10H, B10 H 10); 3,72 (d, 6H, P-O-CH 3, 3JPH= 11,20 Hz); 4,10 (m, 4H, CH 2-O); 4,15 (m, 2H, CH-C-O); 4,21 (m, 2H, CH-C-O); 4,33 (m, 2H, CH-C-O); 4,62 (m, 2H, CH-C-O); 5,56 (m, 4H, anomere Protonen)
    31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 10,5; 10,4; 10,0; 9,9 (4 Diastereomere)
    11B-NMR (128 MHz, C6D6): δ = –9,9 (s, br, 10B, C2 B 10H10, 1JBH nicht aufgelöst);
    MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 839,4 (M + Na+) Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein. Ausführungsbeispiel 4: Synthese von 1,7-Bis(D-galactopyranosyl)phosphonato)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)
    Figure 00340001
    0,15 g (0,19 mmol) 1,7-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methyl-phosphonato)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden 50 μl (0,39 mmol) Trimethylsilylbromid zugesetzt und über Nacht bei RT gerührt, wobei sich die Reaktionslösung rot färbte. Alle flüchtigen Bestandteile wurden abkondensiert und der Rückstand mit 15 ml Wasser versetzt. Nach 2 Stunden hatte sich der Rückstand aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und anschließend abkondensiert. Der feste Rückstand wurde dann in 4 ml einer Mischung aus Trifluoressigsäure (TFA)/Wasser (9:1) gelöst und 2 Stunden bei RT gerührt. Das TFA/Wasser-Gemisch wurde dann abkondensiert und der Rückstand in 2 ml Wasser aufgelöst und lyophilisiert. Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt, wodurch ein pulvriger Feststoff erhalten wurde. Ausbeute: 95 mg (80%)
    1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1,5–3,3 (m, 10H, B10 H 10); 3,48–4,61 (m, 20H, Protonen der Galactosylreste); 5,26 (m, 4H, anomere Protonen)
    31P{1H}-NMR (162 MHz, D2O): δ = 5,1 (s, br, 2P)
    11B-NMR (128 MHz, D2O): δ = –7,0 (s, br, 10B, C2 B 10H10, 1JBH nicht aufgelöst) Ausführungsbeispiel 5: Synthese von 1,7-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methylthio-phosphonato)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)
    Figure 00350001
    0,75 g (2,12 mmol) 1,7-Bis(N,N-dimethylamidomethylphosphonito)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) (hergestellt analog Ausführungsbeispiel 1) wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 2,22 g (8,53 mmol) 1,2:3,4 Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose und 2,22 g (8,53 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt und bei RT gerührt. Der Verlauf wurde durch 31P-NMR-Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach vollständigem Umsatz wurden 0,90 g (4,5 mmol) gepulvertes BEAUCAGE Reagenz (3H-1,2-Benzodithiol-3-on-1,1-dioxid) zugesetzt und 2 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 × 30 ml gesättigte NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1:2) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Rf = 0,63. Das Produkt bildet einen weißen Schaum. Ausbeute: 1,3 g (70%). Aufgrund der Diastereomerie des P-Atoms treten im 1H- und 13C{1H}-NMR Alle Signale doppelt auf.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,33 (s, 12H, CH 3); 1,43 (s, 6H, CH 3); 1,54 (s, 6H, CH 3); 1,6–3,5 (m, br, 10H, B10 H 10); 3,77 (d, 6H, P-O-CH 3, 3JPH = 14,4 Hz); 4,0 (m, 4H, CH 2-O); 4,11 (m, 2H, CH-C-O); 4,20 (m, 2H, CH-C-O); 4,31 (m, 2H, CH-C-O); 4,62 (m, 2H, CH-C-O); 5,53 (m, 4H, anomere Protonen)
    13C{1H}-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 24,4–26,9 (CH3); 54,8 (d, OCH3, 2JPC = 52,6 Hz); 67,3 (O-CH2); 73,9 (d, PCB10H10 CP 1JPC = 132,4 Hz); 70,3–70,8 (OCH); 96,2 (anomeres C); 108,5–109,6 (Cquart. aus Isopropyliden)
    31P{1H}-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 79,8 (2 Signale); 79,5 (2 Signale); (4 Diastereomere)
    11B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = –2,8 (s, br, 2B, C2 B 10H10, 1JBH nicht aufgelöst); –9,9 (s, br, 8B, C2 B 10H10, 1JBH nicht aufgelöst)
    IR ν ~ = 2989, 2936 (CH-Valenzschwingungen), 2620 (BH-Valenzschwingungen), nicht zugeordnet: 1630, 1522, 1456, 1438, 1384, 1307, 1257, 1213, 1168, 1146, 1072, 1005, 967, 919, 905, 856, 840, 820, 769, 735, 693, 664, 612, 512, 495, 482, 415
    MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 872,33 (M + Na+) Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein. Ausführungsbeispiel 6: 1,7-Bis[bis(N,N-dimethylamidophosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)
    Figure 00370001
    1 g (6,94 mmol) meta-Carbaboran wurden in 25 ml Diethylether gelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 7,0 ml (14,0 mmol) einer 2,0 M Lösung von n-BuLi in n-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde die Dilithiocarbaboran-Suspension dann langsam über eine Kanüle zu einer Lösung aus 2,16 g (14,02 mmol) Bis(N,N-dimethylamino)chlorphosphan in 15 ml Diethylether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfiltriert und der Diethylether abkondensiert. Der Rückstand wurde mit n-Hexan extrahiert und der Extrakt im Tiefkühlschrank aufbewahrt, wodurch das Produkt auskristallisierte. Ausbeute: 1,58 g (60%).
    Schmelzpunkt: 72–74°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,56 (d, 12H, N(CH 3)2, 3JPH = 9,6 Hz); 2,0–4,3 (m, br, 10H, 1310 H 10)
    13C{1H}-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 41,8 (d, N(CH3)2, 2JCP = 21,2 Hz); 80,5 (d, C 2B10H10, 1JCP = 73,3 Hz)
    31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 105,4 (s, 2P)
    11B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = –1,0 (d, br, 2B, C2 B 10H10, 1JBH = 144,0 Hz); –6,3 (d, 3B, C2 B 10H10, 1JBH = 132,2 Hz); –7,0 (d, 3B, C2 B 10H10, 1JBH = 112,3 Hz); –10,1 (d, 2B, C2 B 10H10, 1JBH = 173,0 Hz)
    IR: ν ~ = 2999, 2974 (C-H-Valenzschwingungen); 2603, 2575 (B-H-Schwingung); 1477, 1448 (C-H-Deformationsschwingungen)
    nicht zugeordnet: 2886, 2837, 2791, 1615, 1272, 1190, 1079, 1061, 966, 870, 844, 817, 798, 735, 686, 650, 625, 585, 506, 486, 421
    MS (EI 14eV): m/z = 380,1 [M]+ (100%) 336,1 [M – NMe2]+ (15%), 294,1 [M – 2NMe2]+ (1,7%) 119,0 [P(NMee2)2]+ (12%)
  • Röntgenkristallstrukturanalyse: Die Verbindung kristallisiert in der triklinen Raumgruppe P 1 mit 4 Molekülen in der Elementarzelle aus. 1 zeigt die ORTEP-Darstellung des 1,7-Bis[bis(N,N-dimethylamido)phosphonito]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12); Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt. Ausführungsbeispiel 7: Synthese von 1,7-Bis[bis(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosylphosphonato)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) bei Raumtemperatur
    Figure 00380001
    0,32 g (2,12 mmol) 1,7-Bis[bis(N,N-dimethylamidophosponito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 6 beschrieben) wurden in 15 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 8,4 ml (6,7 mmol) einer 0,8 mol/l Lösung von 1,2:3,4 Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose in Acetonitril und 1,13 g (4,2 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt und bei RT gerührt. Der Verlauf wurde durch 31P-NMR-Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach 3 Tagen war der Umsatz nahezu vollständig. Es wurden 0,34 ml (2,50 mmol) einer 70%igen Lösung von tert-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min. bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 × 20 ml gesättigte NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1:1) aufgenommen und säulenchromatografisch gereinigt. Ausbeute: 0,75 g (70%)
    Rf = 0,35
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,16–1,46 (m, 48H, CH 3); 2,0–2,8 (m, 10H, B10 H 10); 3,64 (m, 8H, CH 2-O); 3,79 (m, 4H, CH-C-O); 4,20 (m, 4H, CH-C-O); 4,25 (m, 4H, CH-C-O); 4,54 (m, 4H, CH-C-O); 5,47 (m, 4H, anomere Protonen)
    13C{1H}-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 24,9–25,9 (CH3); 61,7 (O-CH2); 68,3 (OCH); 70,3 (OCH); 71,2 (OCH); 74,3 (d, C 2B10H10, 1JPC = 400 Hz), 96,1 (anomeres C); 108,5–109,4 (Cquart. aus Isopropyliden)
    31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 9,3 (s, br, 2P)
    11B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = –9,3 (s, br, 10B, C2 B 10H10, 1JBH nicht aufgelöst);
    MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 1296,57 (M + Na+) Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.
  • Ausführungsbeispiel 8: Synthese von 1,7-Bis[bis(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosylphosphonato)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) bei 80°C
  • 0,75 g (2,12 mmol) 1,7-Bis[bis(N,N-dimethylamidophosponito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 6 beschrieben) wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 4,42 g (16,96 mmol) 1,2:3,4 Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose und 2,84 g (10,6 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann 3 h in der Mikrowelle bei 80°C erhitzt. Anschließend wurden 0,87 ml (6,36 mmol) einer 70%igen Lösung von tert-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min. bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 × 30 ml gesättigte NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1:1) aufgenommen und säulenchromatografisch gereinigt. Ausbeute: 1,88 g (70%)
  • Die erhaltenen NMR-Daten sind identisch mit den unter Ausführungsbeispiel 7 aufgeführten Daten. Ausführungsbeispiel 9: Synthese von 1,7-Bis[Bis(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosylthiophosphonato)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)
    Figure 00400001
    0,31 g (2,12 mmol) 1,7-Bis[bis(N,N-dimethylamidophosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 6 beschrieben) wurden in 15 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 8,2 ml (6,7 mmol) einer 0,8 mol/l Lösung von 1,2:3,4 Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose in Acetonitril und 1,09 g (4,2 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann 3 h in der Mikrowelle bei 80°C erhitzt. Anschließend wurden 0,35 g (1,75 mmol) gepulvertes BEAUCAGE Reagenz (3H-1,2-Benzodithiol-3-on-1,1-dioxid) zugesetzt und 2 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 × 20 ml gesättigte NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1:1) aufgenommen und zuerst säulenchromatografisch gereinigt. Anschließend wurde die Verbindung mittels RP-HPLC (R1 = 7 min.) weiter gereinigt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde.
    Ausbeute: 0,14 g (13%)
    Rf = 0,7
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,12–1,48 (m, 48H, CH 3); 2,0–2,8 (m, 10H, B10 H 10); 3,93 (m, 8H, CH 2-O); 4,10 (m, 4H, CH-C-O); 4,15 (m, 4H, CH-C-O); 4,22 (m, 4H, CH-C-O); 4,53 (m, 4H, CH-C-O); 5,45 (m, 4H, anomere Protonen)
    13C{1H}-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 24,3–26,1 (24 × CH3); 66,0–70,6 (O-CH2, 3 × OCH); 73,9 (d, C 2B10H10, 1JPC = 134,2 Hz), 96,1 (anomeres C); 108,7–109,4 (Cquart. aus Isopropyliden)
    31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 77,8 (s, br, 2P)
    11B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = –9,9 (s, br, 10B, C2 B 10H10, 1JBH nicht aufgelöst)
    IR: ν ~ = 2989, 2936 (C-H-Valenzschwingungen); 2620 (B-H-Schwingung) nicht zugeordnet: 1637, 1457, 1383, 1257, 1213, 1168, 1072, 1005, 905, 858, 769, 670, 512
    MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 1328,53 (M + Na+) Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein. Ausführungsbeispiel 10: Synthese von 7,7'-Bis-[N,N-dimethylamido-O-methylphosphonito]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)]
    Figure 00410001
    0,57 g (1,99 mmol) 1,1'-Bis(meta-Carbaboran) (hergestellt gemäß der Vorschrift aus L. I. Zakharkin und A. I. Kovredov, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim., (1973) 1428) wurden in 20 ml Diethylether aufgelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 1,85 ml (4,38 mmol) einer 2,37 mol/l n-BuLi-Lösung in n-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde anschließend die Dilithiobiscarbaboran-Suspension langsam zu einer Lösung aus 0,52 ml (4,38 mmol) N,N-Dimethylamidomethylchlorphosphit in 10 ml Diethylether über eine Kanüle zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfiltriert und der Diethylether abkondensiert. Der Rückstand wurde mit n-Hexan extrahiert und der Extrakt im Tiefkühlschrank aufbewahrt, wodurch das Produkt auskristallisierte. Die beiden Diastereomere kristallisierten gleichzeitig aus. Von einem Kristall wurde eine Röntgenkristallstrukturanalyse angefertigt. Dabei handelte es sich um die meso-Form. Ausbeute: 0,60 g (60%)
    Schmelzpunkt: 116–118°C
    1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ = 2,31 (d, 12H, N(CH 3)2, 3JPH = 8,4 Hz); 3,42 (d, 3H, OCH 3, 3JPH = 13,6 Hz); 1,8–3,7 (br m, 20H, 2 × B10 H 10);
    13C{1H}-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 36,0 (s, br, N(CH3)2); 54,4 (d, OCH3, 2JPC = 20,8 Hz); 76,3 (s, CB10H10 C-CB10H10C); 80,1 (d, PCB10H10, 1JCP = 81,3 Hz)
    31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 138,7 (s, 2P)
    11B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = –3,2 (s, br, 2B, CB 10H10C-CB 10H10C, 1JBH nicht aufgelöst); –9,8 (d, 10B, CB 10H10C-CB 10H10C, 1JBH = 150,7 Hz); –11,9 (d, 8B, CB 10H10C-CB 10H10C, 1JBH = 137,4 Hz)
    IR: ν ~ = 3452 (H2O), 2975, 2932, 2895, 2843, 2833, 2801 (C-H-Valenzschwingungen); 2665, 2652, 2615, 2598, 2579 (B-H-Schwingungen);
    nicht zugeordnet: 1648, 1482, 1463, 1449, 1410, 1288, 1262, 1190, 1140, 1083, 1064, 1028, 975, 934, 906, 894, 860, 836, 812, 765,748, 728, 678, 629, 604, 514, 494, 456, 433 Röntgenkristallstrukturanalyse: Das meso-Diastereomer kristallisiert in der monoklinen Raumgruppe P21/n mit zwei Molekülen in der Elementarzelle aus. 2 zeigt die ORTEP-Darstellung des 7,7'-Bis-[N,N-dimethylamido-O-methylphosphonito]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)]; Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt. Ausführungsbeispiel 11: Synthese von 7,7'-Bis-[bis(N,N-dimethylamido)phosphonito]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)]
    Figure 00430001
    0,57 g (1,99 mmol) 1,1'-Bis(meta-Carbaboran) wurden in 20 ml Diethylether gelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 1,85 ml (4,38 mmol) einer 2,37 M Lösung von n-BuLi in n-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde die Dilithiobiscarbaboran-Suspension dann langsam über eine Kanüle zu einer Lösung aus 0,58 ml (4,39 mmol) Bis(N,N-dimethylamino)chlorphosphan in 15 ml Diethylether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfiltriert und der Diethylether abkondensiert. Der Rückstand wurde mit n-Hexan extrahiert und der Extrakt im Tiefkühlschrank aufbewahrt, wodurch das Produkt auskristallisierte. Die erhaltenen Kristalle waren für eine Röntgenkristallstrukturanalyse geeignet. Ausbeute: 0,65 g (62%) Schmelzpunkt: 162–164°C
    1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ = 2,47 (d, 24 H, N(CH 3)2, 3JPH = 9,60 Hz); 1,8–3,8 (m, br, 20H, 2 × B10 H 10)
    13C{1H}-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 41,3 (d, N(CH3)2, 2JCP = 22,1 Hz); 76,2 (s, CB10H10 C-CB10H10C); 80,1 (d, PCB10H10, 1JCP = 79,5 Hz)
    31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 105,7 (s, 2P)
    11B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = –4,0 (s, br, 4B, CB 10H10C-CB 10H10C, 1JBH nicht aufgelöst); –9,8 (d, 16B, CB 10H10C-CB 10H10C, 1JBH = 140,2 Hz)
    IR: ν ~ = 2975, 2887, 2840 (C-H-Valenzschwingungen); 2653, 2605, 2574 (B-H-Schwingung);
    nicht zugeordnet: 3021, 2793, 1628, 1449, 109, 1272, 1189, 1136, 1080, 1058, 968, 856, 831, 796, 744, 730, 684, 647, 606, 579, 488, 419
    MS (ESI positiv in THF/CH3CN): m/z = 523,5 (M+) Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.
    Röntgenkristallstrukturanalyse: Die Verbindung kristallisiert in der monoklinen Raumgruppe P 1 mit einem Molekül in der Elementarzelle aus. 3 zeigt die ORTEP-Darstellung des 7,7'-Bis-[bis(N,N-dimethylamido)phosphonito]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)]; Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt. Ausführungsbeispiel 12: Synthese von 7,7'-Bis[bis(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)phosphonato]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)]
    Figure 00440001
    0,30 g (0,57 mmol) 7,7'-Bis-[bis(N,N-dimethylamido)phosphonito]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)] (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 11 beschrieben) wurden in 5 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 3,60 ml (2,88 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4 Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose in Acetonitril und 0,77 g (2,87 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Es wurde kurz zum Rückfluss erhitzt, wodurch sich der Feststoff vollständig auflöste. Dann wurde bei RT gerührt. Der Verlauf wurde durch 31P-NMR-Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach 3 Tagen war der Umsatz vollständig. Es wurden 0,23 ml (1,68 mmol) einer 70%igen Lösung von tert-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min. bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 × 30 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/n-Hexan (1:1) aufgenommen und säulenchromatografisch gereinigt. Eine zweite säulenchromatografische Reinigung in EE/Cyclohexan (1:1) ergab das Produkt als weißen Schaum. Ausbeute: 0,23 g (29%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,33 (s, 24H, CH 3); 1,43 (s, 12H, CH 3); 1,54 (s, 12H, CH 3); 1,9–3,4 (m, 20, 2 × B10 H 10); 4,0 (m, 8H, CH 2-O); 4,13 (m, 4H, CH-C-O); 4,22 (m, 4H, CH-C-O); 4,32 (m, 4H, CH-C-O); 4,61 (m, 4H, CH-C-O); 5,53 (m, 4H, anomere Protonen)
    13C{1H}-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 24,4–26,1 (CH 3); 66,7 (d, PCB10H10C-CB10H10 CP 1JPC = 176,9 Hz); 67,0 (O-CH2); 70,4–70,7 (OCH); 75,2 (s, CB10H10 C-CB10H10CP); 96,2 (anomeres C); 108,8–109,6 (Cquart. aus Isopropyliden)
    31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 9,3 (s, br, 2P)
    11B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = –10,2 (s, br, 20B, CB 10H10C-CB 10H10C, 1JBH nicht aufgelöst)
    IR: ν ~ = 3438 (H2O) 2988, 2936 (C-H-Valenzschwingungen); 2621 (B-H-Schwingung);
    nicht zugeordnet: 2250, 1630, 1457, 1382, 1257, 1213, 1170, 1146, 1115, 1073, 1006, 905, 862, 806, 764, 731, 689, 645, 554, 512, 478 Ausführungsbeispiel 13: Synthese von 7,7'-Bis[bis(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)thiophosphonato]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)] bei 80°C
    Figure 00450001
    0,41 g (0,78 mmol) 1,7-Bis[bis(N,N-dimethylamidophosponito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 11 beschrieben) wurden in 7 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 5,9 ml (4,72 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4 Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose in Acetonitril und 1,05 g (3,92 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann 3 h in der Mikrowelle bei 80°C erhitzt. 0,33 g (1,65 mmol) gepulvertes BEAUCAGE Reagenz (3H-1,2-Benzodithiol-3-on-1,1-dioxid) zugesetzt und 2 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 × 20 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1:2) aufgenommen und säulenchromatografisch gereinigt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde. Rf = 0,49
    Ausbeute: 0,10 g (9%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,33 (s, 24H, CH 3); 1,43 (s, 12H, CH 3); 1,54 (s, 12H, CH 3); 1,9–3,4 (m, 20H, 2 × B10 H 10); 4,0 (m, 8H, CH 2-O); 4,13 (m, 4H, CH-C-O); 4,22 (m, 4H, CH-C-O); 4,32 (m, 4H, CH-C-O); 4,61 (m, 4H, CH-C-O); 5,53 (m, 4H, anomere Protonen)
    31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 77,4 (s, br, 2P)
    11B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = –10,2 (s, br, 20B, CB 10H10C-CB 10H10C, 1JBH nicht aufgelöst) Ausführungsbeispiel 14: Synthese von 7,7'-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methylthiophosphonato]-1,1'-bis [1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)]
    Figure 00460001
    0,27 g (0,54 mmol) 7,7'-Bis-[N,N-dimethylamido-O-methylphosphonito]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)] (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 10 beschrieben) wurden in 7 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 2,0 ml (1,60 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4 Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose in Acetonitril und 0,36 g (1,35 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann kurzzeitig zum Rückfluss erhitzt, wodurch sich der Feststoff vollständig auflöste. Der Reaktionsverlauf wurde durch 31P-NMR-Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach ca. 3 Stunden war der Umsatz vollständig. Anschließend wurden 0,22 g (1,10 mmol) gepulvertes BEAUCAGE Reagenz (3H-1,2-Benzodithiol-3-on-1,1-dioxid) zugesetzt und 2 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 × 20 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1:2) aufgenommen und säulenchromatografisch gereinigt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde. Rf = 0,49. Ausbeute: 0,22 g (41%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,33 (s, 24H, CH 3); 1,43 (s, 12H, CH 3); 1,54 (s, 12H, CH 3); 1,9–3,4 (m, 20H, 2 × B10 H 10); 4,0 (m, 8H, CH 2-O); 4,13 (m, 4H, CH-C-O); 4,22 (m, 4H, CH-C-O); 4,32 (m, 4H, CH-C-O); 4,61 (m, 4H, CH-C-O); 5,53 (m, 4H, anomere Protonen)
    13C{1H}-NMR (100 MHz, CDCl3): 24,4–26,1 (CH3); 66,7 (d, PCB10H10C-CB10H10 CP 1JPC = 176,9 Hz); 67,0 (O-CH2); 70,4–70,7 (OCH); 75,2 (s, CB10H10 C-CB10H10C); 96,2 (anomeres C); 108,8–109,6 (Cquart. aus Isopropyliden)
    31P{1H}-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 79,2 und 79,0 (2 Diastereomere)
    11B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = –10,2 (s, br, 20B, CB 10H10C-CB 10H10C, 1JBH nicht aufgelöst) Ausführungsbeispiel 15: Synthese von 7,7'-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methylphosphonato]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)]
    Figure 00470001
    0,30 g (0,60 mmol) 7,7'-Bis-[N,N-dimethylamido-O-methylphosphonito]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)] (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 10 beschrieben) wurden in 7 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 2,27 ml (1,82 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4 Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose in Acetonitril und 0,41 g (1,53 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann kurzzeitig zum Rückfluss erhitzt, wodurch sich der Feststoff vollständig auflöste. Der Reaktionsverlauf wurde durch 31P-NMR-Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach ca. 3 Stunden war der Umsatz vollständig. Es wurden 0,25 ml (1,83 mmol) einer 70%igen Lösung von tert-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 40 min. bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 × 20 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1:2) aufgenommen und säulenchromatografisch gereinigt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde. Rf = 0,08. Ausbeute: 0,13 g (22,6%)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,26 (s, 12H, CH 3); 1,38 (s, 6H, CH 3); 1,47 (s, 6H, CH 3); 1,6–3,3 (m, 20H, 2 × B10 H 10); 3,77 (d, 6H, P-O-CH 3, 3JPH = 11,20 Hz); 4,0 (m, 8H, CH 2-O); 4,13 (m, 4H, CH-C-O); 4,22 (m, 4H, CH-C-O); 4,32 (m, 4H, CH-C-O); 4,61 (m, 4H, CH-C-O); 5,53 (m, 4H, anomere Protonen)
    31P{1H}-NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 10,5; 10,0 (2 Diastereomere)
    11B-NMR (128 MHz, CDCl3): δ = –10,2 (s, br, 20B, CB 10H10C-CB 10H10C, 1JBH nicht aufgelöst) Ausführungsbeispiel 16: Synthese von 1,1'-Bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl]-N,N-dimethylamidophosphinit
    Figure 00480001
    1,0 g (6,94 mmol) meta-Carbaboran wurden in 20 ml Toluol gelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 2,93 ml (6,94 mmol) einer 2,37 mol/l Lösung von n-BuLi in n-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde anschließend eine Lösung aus 0,38 ml (3,3 mmol) N,N-Dimethylaminodichlorphosphan in 5 ml Toluol mittels Spritze langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfiltriert und das Toluol abkondensiert. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und über eine 3 cm dicke Kieselgelschicht filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der zähflüssige Rückstand einer Vakuumdestillation unterworfen. Bei einer Badtemperatur von 70°C und einem Druck von 2·10–3 mbar wurden die Nebenprodukte abdestilliert. Das Produkt blieb als gelbes Öl zurück. Ausbeute: 0,65 g (52%).
    1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ = 1,18 (s, br, 6H, N(CH 3)2); 1,8–3,5 (m, br, 20H, 2 × B10 H 10), 2,26 (s, 2H, HCB10H10C-P-CB10H10CH)
    31P{1H}-NMR (162 MHz, C6D6): δ = 78,9 (s, 1P) Ausführungsbeispiel 17: Synthese von 1,1'-Bis-{[7,7'-bis(N,N-dimethylamido-O-methylphosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl-N,N-dimethylamidophosphinit
    Figure 00490001
    0,65 g (1,8 mmol) 1,1'-Bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl]-N,N-dimethylamidophosphinit (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 15 beschrieben) wurden in 10 ml Diethylether gelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 1,50 ml (3,6 mmol) einer 2,37 mol/l Lösung von n-BuLi in n-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde anschließend das Dilithiosalz langsam zu einer Lösung aus 0,43 ml (3,6 mmol) N,N-Dimethylamidomethylchlorphosphit in 10 ml Diethylether zukanüliert. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfiltriert und der Diethylether abkondensiert. Der zähflüssige Rückstand wurde einer Vakuumdestillation unterworfen. Bei einer Badtemperatur von 70°C und einem Druck von 3·10–3 mbar wurden die meisten Nebenprodukte abdestilliert.
  • Das Produkt blieb als hellgelbes Öl mit einer Reinheit von 87% lt. 31P-NMR zurück. Ausbeute: 0,67 g (65%).
    1H-NMR (400 MHz, C6D6): δ = 1,26 (s, br, 6H, (CB)2P-N(CH 3)2); 2,0–3,8 (m, br, 20H, 2 × B10 H 10); 2,40 (m, 12H, (CH 3)2N(OMe)P-CB10H10C-P(NMe2)-CB10H10C-P(OMe)N(CH 3)2); 3,1 (m, 6H, (CH3)2N(OCH 3)P-CB10H10C-P(NMe2)-CB10H10C-P(OCH 3)N(CH3)2)
    31P{1H}-NMR (162 MHz, C6D6): δ = 77,7 (s, 1P, CB10H10C-P-CB10H10C);
    139,5 (s, 2P, P-CB10H10C-P-CB10H10C–P)
  • Ausführungsbeispiel 18: Bestimmung der Cytotoxizität von Verbindung 1,7-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methyl-phosphonato)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) durch Colony formation assay
  • Die Bestimmung der Cytotoxizität der Verbindung 1,7-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methyl-phosphonato)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) erfolgte in einem Koloniebildungsfähigkeitstest (Colony formation assay – Clonogenic assay) gemäß der Vorschrift von H. Nakasawa et al., Anticancer Res., 2003, 23, 4427. Dazu wurden jeweils 3 Proben mit 250 Kolonien (Seed) der Zelllinie EMT6/KU in einer Zellkulturschale mit verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz und 3 Kontrollproben ohne die zu testende Substanz 24 Stunden inkubiert. Nach der Inkubation wurde die Anzahl der überlebenden Kolonien bestimmt. Die Ergebnisse werden in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2, sowie 4 und 5 zusammengefasst: Tabelle 1: Kontrollprobe:
    Konzentration (μmol/L) Koloniezah (lebende Kolonien) Durchschnitt (lebende Kolonien) Seed PE0
    0 216 233 209 219,33 250 0,88
    Tabelle 2: Verbindung 1,7-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methylphosphonato)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12):
    Konzentration (μmol/L) Koloniezahl (lebende Kolonien) Durchschnitt (lebende Kolonien) Seed PE PE/PE0
    1 210 229 223 220,67 250 0,88 1,01
    3 240 217 237 231,33 250 0,93 1,05
    10 230 230 219 226,33 250 0,91 1,03
    100 3 6 3 4,00 250 0,02 0,02
    PE: Anteil der überlebenden Kolonien; PE0: Anteil der überlebenden Kolonien in der Kontrollprobe.
  • 4 zeigt den Anteil der überlebenden Kolonien, dividiert durch den Anteil der überlebenden Kolonien in der Kontrollplatte („Surviving fraction”) in Abhängigkeit von der Konzentration an 1,7-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methyl-phosphonato)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) (x-Achse conc = Konzentration, μM = μmol/L). 5 zeigt die absolute Anzahl der überlebenden Koloniezahl/Schale („Plating efficiency”) in Abhängigkeit von der Konzentration an 1,7-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methyl-phosphonato)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) x-Achse conc = Konzentration, μM = μmol/L).
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung bis zu einer Konzentration von mindestens 10 μmol/L keine toxische Wirkung hat.
  • Ausführungsbeispiel 19: Bestimmung der Cytotoxizität von Verbindung 1,7-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methyl-phosphonato)-1,7-dicarba-closododecaboran(12) durch MTT-Assay
  • Die Bestimmung der akuten Cytotoxizität der Verbindung 1,7-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methyl-phosphonato)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) erfolgte in einem kolorimetrischen Test (MTT-Assay), gemäß der Vorschrift von H. Hori et al., Bioorg. & Med. Chem., 2002, 10, 3257. Dazu wurden jeweils 3 Proben mit 2500 bzw. 5000 Zellen der Zelllinie H1299 in einer Zellkulturschale mit verschie Konzentrationen der zu testenden Substanz 24 Stunden inkubiert. Nach der Inkubation wurde MTT ((3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) zugefügt und nach 30 min. das gebildete Formazan isoliert. Die Absorption der Formazanlösung wurde durch spektrophotometrische Messung bestimmt. Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 3 und 4, sowie 6 und 7 zusammengefasst: Tabelle 3: Messung mit 2500 Zellen und 30 min. Messzeit
    Konzentration (μmol/L) Absorption Durchschnitt E E0 %
    Kontrollprobe 0,077 0,068 0,079 0,075
    0 0,363 0,334 0,326 0,341 0,27 1,00 100%
    0,1 0,312 0,312 0,304 0,309 0,23 0,88 88%
    1 0,325 0,332 0,309 0,322 0,25 0,93 93%
    10 0,314 0,338 0,357 0,336 0,26 0,98 98%
    100 0,359 0,342 0,375 0,359 0,28 1,07 107%
    E: Anteil der überlebenden Zellen; E0: Anteil der überlebenden Zellen im Vergleich mit der Probe mit einer Konzentration von 0 μmol/L.
  • 6 zeigt für 2500 Zellen den Anteil der überlebenden Zellen dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen („viability”) in der Probe mit 0 μM in Abhängigkeit von der Konzentration an 1,7-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methyl-phosphonato)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) (x-Achse conc = Konzentration, μM = μmol/L). Tabelle 4: Messung mit 5000 Zellen und 30 min. Messzeit
    Konzentration (μmol/L) Absorption Durchschnitt E E0 %
    Kontrollprobe 0,078 0,074 0,075 0,076
    0 0,512 0,472 0,467 0,484 0,41 1,00 100%
    0,1 0,467 0,464 0,426 0,452 0,38 0,93 93%
    1 0,41 0,419 0,428 0,419 0,34 0,84 84%
    10 0,491 0,475 0,618 0,528 0,45 1,11 111%
    100 0,598 0,587 0,601 0,595 0,52 1,28 128%
  • 7 zeigt für 5000 Zellen den Anteil der überlebenden Zellen dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen („viability”) in der Probe mit 0 μM in Abhängigkeit von der Konzentration an 1,7-Bis[(1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyl)-O-methyl-phosphonato)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12) (x-Achse conc = Konzentration, μM = μmol/L).
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung bis zu einer Konzentration von 100 μmol/L keine toxische Wirkung hat.
  • In der Erfindungsbeschreibung werden folgende Abkürzungen verwendet: bzw. beziehungsweise
    • z. B.
    zum Beispiel
    BIT
    Benzimidazoliumtriflat
    Bu
    Butyl
    tert-Bu
    tertiär Butyl
    n-BuLi
    n-Butyllithium
    DGalOH
    1,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose
    EE
    Essigester (Ethylacetat)
    Et
    Ethyl
    TFA
    Trifluoressigsäure
    Konz.
    Konzentration
    μM
    Mikromolar (μmol/L)
    Me
    Methyl
    MeLi
    Methyllithium
    eV
    Elektronenvolt
    keV
    Kiloelektronenvolt
    MeV
    Megaelektronenvolt
    IR
    Infrarotspektroskopie
    MS
    Massenspektrometrie
    EI
    Elektronenstossionisation
    ESI
    Elektrosprayionisation
    IR
    Infrarotspektroskopie
    NMR
    Kernmagnetresonanzspektroskopie
    RKSA
    Röntgenkristallstrukturanalyse
    ORTEP
    Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot
    RT
    Raumtemperatur (25°C)
    RP-HPLC
    Reversed Phase High Pressure Liquid Chromatographie
    br
    breit
    s
    Singulett
    d
    Dublett
    t
    Triplett
    m
    Multiplett
  • In der Erfindungsbeschreibung wird folgende Nichtpatentliteratur zitiert:
    • 1 G. L. Locher, Am. J. Roentgenol. Radium Ther., 1936, 36, 1.
    • 2 A. H. Soloway, W. Tjarks, B. A. Barnum, F.-G. Rong, R. F. Barth, I. M. Codogni, J. G. Wilson, Chem. Rev., 1998, 98, 1515.
    • 3 J. F. Valliant, K. J. Guenther, A. S. King, P. Morel, P. Schaffer, O. O. Sogbein, K. A. Stephenson, Coord. Chem. Rev., 2002, 232, 173.
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Claims (16)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel:
    Figure 00550001
    wobei A für Sauerstoff, Schwefel oder Selen steht, R1 ausgewählt ist aus Hydroxyl, der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste, der Alkenoxyreste, der substituierten oder unsubstituierten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste, Glycosaminreste oder für A–M+ steht, wobei A– ausgewählt ist aus O–, S– oder Se–, und M+ ein entsprechendes Gegenion ist; R2 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der substituierten oder unsubstituierten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste, Glycosylaminreste und Verbindungen der Formel A–M+, wobei A– ausgewählt ist aus O–, S– oder Se–, und M+ ein entsprechendes Gegenion ist; • unabhängig voneinander ausgewählt sind aus B-H, B-Alkyl oder B-Halogen, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste und Alkenoxyreste, der unsubstituierten oder substituierten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste, Glycosylaminreste oder der Phosphonatreste mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00550002
    wobei R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxyl, der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste und Alkenoxyreste, der unsubstituierten oder substituierten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste, Glycosylaminreste und Verbindungen der Formel A–M+, wobei A– ausgewählt ist aus O–, S– und Se–, und M+ ein entsprechendes Gegenion ist; wobei (CB)m für eine Kette von direkt oder über divalente Reste miteinander verbundene meta- oder para-Carbaboranreste steht und m jeweils die Anzahl der Carbaboranreste angibt, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Alkoxyreste an R1 und/oder R3 und/oder R4 und gegebenenfalls R5 und R6 eine Kettenlänge von C1 bis C10, aufweisen und vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die O Glycosidreste, Thioglycosidreste oder Glycosylaminreste an R1 und/oder R2 und/oder R3 und/oder R4 und gegebenenfalls R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, Thiomono- oder disaccharide, Mono- oder Diglycosylamine und vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Glucose, Mannose, Galactose, Lactose, Saccharose, Thioglucose, Thiomannose, Thiogalactose, Thiolactose, Thiosaccharose, Glucosamin, N-Acetylglucosamin, Galactosamin, N-Acetylgalactosamin, Lactosamin, N-Acetyllactosamin, Neuraminsäure, N-Acetylneuraminsäure und substituierte Verbindungen der genannten Glycosylaminreste.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und/oder R4 eine Hydroxygruppe ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und/oder R4 einen einfach geladenen Sauerstoff O–, S– oder Se–, und ein Kation M+ darstellt.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit folgenden Schritten: a.) Deprotonierung einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit einem Überschuss einer Base, vorzugsweise einer metallorganischen Verbindung, b.) Umsatz mit einem Überschuss einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00570001
    wobei X ein Halogen ist, R9 ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest oder ein Aminrest der Formel NR10R11 darstellt, wobei R7 und R8, sowie R10 und R11 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl und Alkenyl, c.) Glycosylierung durch Reaktion mit einem bis auf eine Hydroxygruppe oder Thiolgruppe geschützten Glycosid, unter Zusatz eines Azoliumsalzes, d.) Oxidation, Sulfurierung bzw. Selenierung. e.) Abspaltung des O-Alkylesters und/oder der Glycosidschutzgruppen.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7 wobei zur Herstellung einer mehrere Carbaboranreste enthaltenden Verbindung zunächst folgende Schritte durchgeführt werden: i.) Deprotonierung von Carbaboran, mit einer Base, vorzugsweise einer metallorganischen Verbindung, ii.) Umsatz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00570002
    mit X = Halogen, wobei T ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest oder ein Carbaboranrest ist oder ein Aminrest der Formel NR10R11, wobei R10 und R11 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl oder Alkylen zu dem Biscarbaboranylphosphonit, dem gegebenenfalls durch Wiederholung der Schritte i.) bis ii.) weitere Carbaboranreste angefügt werden, und die resultierende mehrere Carbaboranreste enthaltende Verbindung weiter gemäß den Schritten a.) bis e.) umgesetzt wird.
  9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Radiotherapie von Tumoren oder Karzinomen.
  11. Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00580001
    wobei R9 ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest oder ein Aminrest der Formel NR10R11 darstellt, R7 und R8, sowie gegebenenfalls R10 und R11, jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl und Alkenyl, wobei (CB)m für eine Kette von direkt oder über divalente Reste miteinander verbundene meta- oder para-Carbaboranreste steht und m die Anzahl der Carbaboranreste angibt, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, mit folgender allgemeinen Formel
    Figure 00580002
    wobei die einzelnen • unabhängig voneinander ausgewählt sind aus B-H, B-Alkyl oder B-Halogen.
  13. Verbindung nach Anspruch 11 oder 12 ausgewählt aus 1,7-Bis(N,N-dimethylamidomethyiphosphonito)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12), 1,7-Bis(N,N-diisopropylamidomethylphosphonito)-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12), 1,7-Bis[bis(N,N-dimethylamido)phosphonito]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12), 7,7'-Bis-[N,N-dimethylamido-O-methylphosphonito]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)], 7,7'-Bis-[bis(N,N-dimethylamido)phosphonito]-1,1'-bis[1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)], 1,1'-Bis-{[7,7'-bis(N,N-dimethylamido-O-methylphosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl}-N,N-dimethylamidophosphinit, 1,1'-Bis-{[7,7'-bis(bis-N,N-dimethylamido)-phosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl}-N,N-dimethylamidophosphinit, 1,1'-Bis-{[7,7'-bis(N,N-dimethylamido-O-methylphosphonito)]-1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl}-O-methylphosphinit und 1,1'-Bis-{[7,7'-bis(bis-N,N-dimethylamido)phosphonito)]-dicarba-closo-dodecaboran(12)yl}-O-methylphosphinit
  14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 11 bis 13 mit folgenden Schritten: a.) Deprotonierung von meta-Carbaboran mit einem Überschuss einer Base, vorzugsweise einer metallorganischen Verbindung, b.) Umsatz mit einem Überschuss einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00590001
    unter Salzeliminierung wobei X ein Halogen ist, R9 ein Alkoxyrest oder ein Alkenoxyrest oder ein Aminrest der Formel NR10R11 ist, wobei R7, R8, R10 und R11 jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 11 bis 13 als Edukt für die Darstellung von Carbaboranylphosphonaten.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 6 mit folgenden Schritten: a.) Glycosylierung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 11 bis 13 durch Reaktion mit einem bis auf eine Hydroxygruppe oder Thiolgruppe geschützten Glycosid, unter Zusatz eines Azoliumsalzes, b.) Oxidation, Sulfurierung bzw. Selenierung. c.) Abspaltung des O-Alkylesters und/oder der Glycosidschutzgruppen.
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