DE102007034991A1

DE102007034991A1 - Verfahren zur Herstellung eines gecrimpten Stents, Verwendung einer Polymerbeschichtung und Medizinprodukte

Info

Publication number: DE102007034991A1
Application number: DE102007034991A
Authority: DE
Inventors: Alexander Dr. Borck; Tobias Dr. Diener
Original assignee: Biotronik VI Patent AG
Current assignee: Biotronik VI Patent AG
Priority date: 2007-07-26
Filing date: 2007-07-26
Publication date: 2009-01-29

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines gecrimpten Stents auf einem beschichteten Katheter, umfassend oder bestehend aus folgenden Schritten: a) Bereitstellung eines Katheters, b) Bereitstellung eines Stents, c) Beschichtung des Katheters auf der Oberfläche, die mit der luminalen Oberfläche des Stents in Kontakt steht, mit einem Polymer oder mit einer Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Werkstoffen und d) Positionierung und Crimpung des Stents auf der Oberfläche des Katheters, die mit dem Polymer der Mischung aus Schritt c) zumindest teilweise beschichtet ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines (wirkstoffhaltigen) gecrimpten, koronaren wie peripheren Stents auf einem Ballonkatheter, ein Medizinprodukt herstellbar nach einem erfindungsgemäßen Verfahren, sowie eine Verwendung einer Beschichtung auf der Oberfläche eines Katheters zur Verbesserung der Haftabzugskraft eines gecrimpten Stents von dem Katheter.
Stents im allgemeinen sind endovaskuläre Prothesen bzw. Implantate, die beispielsweise zur Behandlung von Stenosen verwendet werden. Stents sind außerdem bekannt für die Behandlung von Aneurismen. Stents weisen grundsätzlich eine Tragstruktur auf, die geeignet ist, die Wand eines Gefäßes in geeigneter Weise abzustützen, um so das Gefäß zu weiten bzw. ein Aneurisma zu überbrücken.
Stents werden im Wege einer Implantation in einen menschlichen oder tierischen Organismus, bevorzugt in Hohlräume, weiter bevorzugt in das Gefäßsystem, eingeführt. Da die Implantation des Stents einen invasiven Eingriff in den menschlichen und tierischen Organismus darstellt, besteht ein großes Bestreben darin, die damit verbundenen Risiken zu minimieren.
Stents werden für die Implantation in einem komprimierten Zustand, der sogenannte gecrimpte Zustand, in das Gefäß eingeführt und dann an dem zu behandelnden Ort aufgeweitet, insbesondere gegen die Gefäßwand gedrückt. Hierzu wird der Stent üblicherweise auf einen geeigneten Katheter aufgesteckt und anschließend mittels Standardparameter in einen komprimierten Zustand überführt (gecrimpt), d. h. dass der Durchmesser des Stents geringer ist als im nicht-komprimiertem Zustand. Hierdurch wird erreicht, dass der gecrimpte Stent auf dem Katheter in einer bestimmten Position befestigt und fixiert wird und eine gewisse Haftabzugskraft aufgewendet werden muss, um den gecrimpten Stent von dieser Position zu entfernen.
Dies führt dazu, dass mittels des Katheters der darauf gecrimpte Stent durch die Hohlräume des Organismus, insbesondere die Gefäße, bis zum Ort des Interesses, zum Beispiel der Stenose oder des Aneurismas, geführt werden kann, ohne dass die Gefahr besteht, dass der Stent sich auf dem Ballonkatheter verschiebt bzw. ganz vom Katheter rutscht.
Da bei der Implantation des Stents auf Grund der Hohlraumwände, insbesondere Gefäßwände, Reibungskräfte auf des gecrimpten Stent einwirken und dieser Stent seine Position auf dem Stent ändern, im nachteiligsten Fall von dem Katheter abgezogen werden kann, sollte die Haftabzugskraft, die notwendig ist, um die Position des gecrimpten Stent auf dem Katheter zu verändern, bevorzugt größer als die auftretenden Reibungskräfte sein.
Im Allgemeinen besteht nun bei den meisten ballonexpandierbaren Stents Probleme hinsichtlich der Anpassung der Crimpparameter, z. B. Crimpkraft, Temperatur (thermal embedding) und Gegendruck des Ballons, um eine ausreichende Haftkraft des Stents auf den Ballon zu gewährleisten.
Auch gibt es Stents, die bereits eine Wirkstoffbeschichtung aufweisen, und dann nur noch auf ein Profil gecrimpt werden können, bei dem die Haftabzugkraft kleiner der auftretenden Kräfte ist, die bei der Implantation auftreten. Beispielsweise kann dies verursacht werden durch eine semi-duktile polymere Trägermatrix, die den luminalen Durchmesser des Stents verkleinert und den muralen Durchmesser des Stents vergrößert. Alternativ kann die Stentbeschichtung verbesserte Gleiteigenschaften auf dem Ballonmaterial besitzen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht deshalb darin, die Risiken bei der Stentimplantation zu minimieren. Insbesondere ein verbessertes Medizinprodukt aus Katheter und Stent bereitzustellen, bei dem der gecrimpte Stent eine Haftabzugskraft aufweist, die in Bezug auf die bei Implantation auf den Stent einwirkenden Kräfte zumindest gleich groß oder größer ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein verbessertes Medizinprodukt aus wirkstoffbeschichtetem Katheter und/oder Stent bereitzustellen.
Zumindest eine Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung eines gecrimpten Stents auf einem beschichteten Katheter umfassend oder bestehend aus folgenden Schritten:

a) Bereitstellung eines Katheters,
b) Bereitstellung eines Stents,
c) Beschichtung des Katheters auf der Oberfläche, die mit der luminalen Oberfläche des Stents in Kontakt steht, mit einem Polymer oder mit einer Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen und
d) Positionierung und Crimpung des Stents auf der Oberfläche des Katheters, die mit dem Polymer oder der Mischung aus Schritt c) zumindest teilweise beschichtet ist.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Medizinprodukt umfassend oder bestehend aus:
a) einem Katheter,
b) einer Polymerschicht umfassend Polymer oder eine Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen, die mit der Oberfläche des Katheters in Kontakt steht, und
c) einem Stent, der auf dem gemäß Schritt b) beschichteten Katheter gecrimpt ist und mit dem Polymer oder der Mischung in Kontakt steht,

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines mit Polymer oder mit einer Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen beschichteten Katheters, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerschicht so ausgestaltet ist, dass sie mit der luminalen Oberfläche eines auf den Katheter gecrimpten Stents in Kontakt stehen wird, zur Verbesserung der Haftabzugskraft des gecrimpten Stents von dem Katheter.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft einen Kit umfassend oder bestehend aus:

a) einem oder mehreren mit Polymer oder mit einer Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen beschichteten Kathetern, wobei die Schicht so ausgestal tet ist, dass sie mit der luminalen Oberfläche eines auf den Katheter gecrimpten Stents in Kontakt stehen wird und
b) einem oder mehreren Stents.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass ein Stent, der auf einen erfindungsgemäß polymerbeschichteten Katheter aufgecrimpt wird, eine gesteigerte Haftabzugskraft, insbesondere um ca. 100%, gegenüber einem Stent, der auf einem nicht-polymer-beschichteten Katheter gecrimpt ist, aufweist. Somit besteht der Vorteil der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Gegenstände darin, dass die Haftabzugskraft eines gecrimpten Stents auf einen Katheter insoweit erhöht wird, dass sie die Kräfte in den Gefäßen, die auf den gecrimpten Stent während des Implantationsvorganges einwirken, übersteigt.
Eine alternative Lösung der oben dargestellten Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen gecrimpten Stents auf einem Katheter bereitgestellt, umfassend oder bestehend aus folgenden Schritten:

a) Bereitstellung eines Katheters,
b) Bereitstellung eines Stents,
c) Positionierung und Crimpung des Stents aus Schritt b) auf dem Katheter aus Schritt a) und anschließende
d) Beschichtung der Oberfläche des gecrimpten Stents, die nicht mit dem Katheter in Kontakt steht, und/oder der Zwischenräumen zwischen gecrimpten Stent und Katheter mit einem oder mehreren Wirkstoffen oder mit einer Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen.

Ein weiterer Gegenstand zur zweiten Erfindungsalternative betrifft ein Medizinprodukt umfassend oder bestehend aus:

a) einem Katheter,
b) einem Stent, der auf dem Katheter a) gecrimpt ist und
c) einer Wirkstoffbeschichtung umfassend einen oder mehrere Wirkstoffe oder eine Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen auf der Oberfläche des gecrimpten Stents, die nicht mit dem Katheter in Kontakt steht, und/oder den Zwischenräumen zwischen gecrimpten Stent und Katheter

Die Gegenstände zur zweiten Alternative tragen ebenfalls zur Lösung der vorstehend dargestellten Aufgabe bei, da durch die erfindungsgemäße wirkstoffhaltige Beschichtung des gecrimpten Stents der oder die Wirkstoffe aus Schritt c) direkt während der Implantation in den Organismus, insbesondere in die Hohlräume, weiter bevorzugt in das Gefäß, abgegeben werden können und somit einen vorteilhaften Effekt auf das Gefäßsystem in der Weise ausüben können, dass die Kräfte, die auf den gecrimpten Stent einwirken, verringert werden können. Hierdurch wird erreicht, dass bei bestehender Haftabzugskraft des gecrimpten Stents auf dem Katheter das Risiko, dass die Position des Stents auf dem Katheter verändert wird, erniedrigt wird.
Für die erfindungsgemäßen Gegenstände der vorliegenden Erfindung können übliche Kathetermaterialien und Katheterformen bzw. -arten verwendet werden. Bevorzugt wird das Kathetermaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus. Aus PA 12 (GRILAMID L25 von EMS GRIVURY), Stents aus PA 12 und PEBA (PEBAX 7033), die geeignet für weichere Mischungen sind, und bevorzugt Mischungen aus PA 12:PEBA im Verhältnis zu 70:30%.
Zusätzlich kann der Katheter mit thermoplastischem Polyurethan beschichtet werden, um Adhäsionskräfte zu einem oder mehreren Wirkstoffen zu erzeugen bzw. zu erhöhen.
Die Katheterformen bzw. -arten stellen bevorzugt Ballonkatheter, insbesondere der Art LektonMotion dar.
Für die erfindungsgemäßen Gegenstände können übliche Stentmaterialien und Stengeometrien (Stentdesigns) verwendet werden. Insbesondere Polymermaterialen und Metallmaterialien, jeweils degradierbar oder nicht-degradierbar. Die bevorzugten Ausgestaltungen werden jeweils nachfolgend im Zusammenhang mit weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltungen beschrieben.
Als Stentgeometrien können ebenfalls solche Geometrien verwendet werden, die im Stand der Technik bekannt sind (ProKinetik, Dynamic und Pheiron). Bevorzugt sind insbesondere Geometrien, die ballondilatierbar und geeignet für die Implantation in koronare oder periphere Gefäße sind. Besonders bevorzugte Geometrien werden beispielsweise in US 7,004,968 dargestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines gecrimpten Stents auf einem beschichteten Katheter weist im Sinne der vorliegenden Erfindung als bevorzugtes Polymer in Schritt c) ein oder mehrere unterschiedliche Polymere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

– nichtresorbierbare (permanente) Polymere: Polypropylen; Polyethylen; Polyvinylchlorid; Polyacrylate, vorzugsweise Polyetyl- und Polymethylacrylate, Polymethylmetacrylat; Polymethyl-co-ethyl-acrylat, Ethylen/Ethylacrylat etc.; Polytetrafluorethylen, vorzugsweise Ethylen/Chlortrifluorethylen Copolymere, Ethylen/Tretrafluorethylen Copolymere; Polyamide, vorzugsweise Polyamidimid, PA-11, -12, -46, -66 etc.; Polyetherimid; Polyethersulfon; Poly(iso)butylen; Polyvinylchlorid; Polyvinylfluorid; Polyvinylalkohol; Polyurethan; Polybuthylenterephthalat; Silikone; Polyphosphazen; Polymerschäume, vorzugsweise aus Carbonaten, Styrolen etc.; sowie Copolymere und Elends der aufgezählten Klassen, bzw. der Klasse der Thermoplaste im Allgemeinen
– (bio)resorbierbare (degradierbare) Polymere: Poly-dioxanon; Polyglycolid; Polycaprolacton; Polylactide, vorzugsweise Poly-L-Lactid, Poly-D,L-Lactid, und Copolymere sowie Elends wie Poly(L-Lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid), Poly(I-Lactid-co-trimethylen carbonat); Triblockcopolymere; Polyorhtoester; Polysaccharide, vorzugsweise Chitosan, Levan, Hyaluronsäure, Heparin, Dextran, Cellulose, Chondroitinsulfat etc.; Polyhydroxyvalerat; Ethylvinylacetat; Polyethylenoxid; Polyphosphorylcholin; Peptide, vorzugsweise Fibrin, Albumin, Polyhydroxybuttersäure, vorzugsweise ataktisch, isotaktisch, syndiotaktisch sowie deren Elends.

Besonders bevorzugt sind Polylactide, vorzugsweise Poly-L-Lactid, Poly-D,L-Lactid, und Copolymere sowie Elends wie Poly(L-Lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid), Poly(I-Lactid-co-trimethylen carbonat), und Polysaccharide, vorzugsweise Chitosan, Levan, Hyaluronsäure, Heparin, Dextran, Cellulose, Chondroitinsulfat, sowie Polypeptide, vorzugsweise Fibrin und Albumin.
Polymere, die aus der vorstehend bevorzugten Gruppe ausgewählt werden, ermöglichen insbesondere eine gesteigerte Erhöhung der Haftabzugskraft des gecrimpten Stents auf dem Katheter und/oder eine Inkorporation von ein oder mehreren Wirkstoffen innerhalb dieser Polymerbeschichtung oder ein nachträgliches Beschichten dieser Katheterbeschichtung mit aufgecrimpten Stent mit einem oder mehreren Wirkstoffgemischen oder mit einer Mischung aus einem Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen.
Unter Beschichtung des Katheters ist im Sinne der vorliegenden Erfindung eine vollständige oder teilweise Beschichtung des Kathetermaterials, insbesondere des Anteils an Kathetermaterial zu verstehen, das mit der luminalen Oberfläche eines aufgecrimpten Stents in Kontakt stehen wird. Bei der nachträglichen Beschichtung der Katheterbeschichtung mit einem oder mehreren Wirkstoffen oder mit einer Mischung aus einem oder mehreren Wirkstoffen kann auch eine Wirkstoffabgabe auf der muralen Stentseite und damit auf der der Gefäßwand zugewandten Stentseite erzielt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet „luminale Oberfläche" eines Stents diejenige Oberfläche, die nach Implantation des Stents in ein Gefäß mit dem Gefäßlumen und nicht mit dem Gefäßgewebe in Kontakt steht.
Sofern der Katheter einen Ballonkatheter darstellt umfasst die Beschichtung mit Polymer ebenfalls eine Beschichtung des Ballons. Bei dem Beschichtungsverfahren kann das Kathetermaterial, insbesondere des Ballons, hierfür geringfügig aufgeweitet und/oder gefaltet werden, bevor der Katheter mit dem Polymer beschichtet wird.
Ein solches Beschichtungsverfahren, wobei der Ballon geringfügig aufgeweitet ist, ist deshalb bevorzugt, da in die Faltungen des Ballons auch „Polymer" und/oder ein oder mehrere Wirkstoffe gelangen können, also eine höhere Wirkstoffdosierung erzielt werden kann, die nach der Delatation des Systems, wobei die gesamte Oberfläche des Ballons entfaltet wird, zur Verfügung steht.
Ein Beschichtungsverfahren, wobei der Ballon im gefalteten Zustand beschichtet wird, ist dann bevorzugt, wenn geringe Wirkstoffdosierungen verabreicht werden sollen oder wenn es aufgrund des vorliegenden Crimpprofiles nicht möglich ist, die „Faltungen" des Ballons mit zu beschichten.
Als Beschichtungsverfahren im Sinne der vorliegenden Erfindung können alle üblichen Beschichtungsverfahren verwendet werden, bevorzugt ein Tauchverfahren (bzw. Dippingverfahren), ein Sprühverfahren, hier bevorzugt 2-Stoff-Düse bzw. Airbrush, ein Rotations zerstäuberverfahren, ein Ultraschallzerstäuberverfahren, ein Verfahren mit Rückpralldüse, oder ein Verfahren mittels Walzenauftrag verwendet, mit dem der Katheter mit dem Polymer gemäß Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens beschichtet wird.
Für die Beschichtungsverfahren kann es notwendig sein, dass das Polymer in Schritt c) mittels üblicher Verfahren zusätzlich so behandelt wird, dass eine geeignete Konsistenz eingestellt werden kann. Insbesondere können ein oder mehrere der Polymere in Lösung gebracht werden. Bevorzugt werden hierfür folgende Hilfsstoffe verwendet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Acethylaceton, Ethylacetat, Tetrahydrofuron (THF), Dioxan, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Propylencarbonat, Chloroform, Dichlormethan, Acetonitril, tert-Butylmethylether, Dimethylsulfoxid (DMO) etc.
In einer weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung umfasst das in Schritt c) verwendete Polymer zusätzlich ein oder mehrere Wirkstoffe. Diese wirkstoffhaltige Beschichtung ist insbesondere für solche Wirkstoffe bevorzugt, bei denen der Wirkstoff zum einen an sich instabil ist oder zum anderen lediglich nur über einen kurzen Zeitraum an den Organismus abgegeben werden darf, sozusagen eine „Einmaldosierung" vorliegen muss.
Instabil im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass der Wirkstoff zum einen durch Abbauprodukte des Stentmaterials, insbesondere bei Magnesiumstents, und/oder verwendetes Polymerbeschichtungsmaterial so abgebaut wird, dass er nicht mehr seine ursprüngliche Wirkung im Körper entfalten kann. Infolgedessen muss eine erhöhte Konzentration des oder der Wirkstoffe vorliegen, damit die gewünschte Wirkung erzielt werden kann.
„Einmaldosierung" im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass ein oder mehrere Wirkstoffe aufgrund Ihres zeitlich (relativ geringen bzw. engen) therapeutischen Fensters lediglich nur über einen kurzen Zeitraum, bevorzugt über den Zeitraum, in dem der wirkstoffhaltigbeschichtete Katheter in dem jeweiligen Organismus vorhanden ist, also von Einbringung des Katheters bis zur Entfernung des Katheters aus dem Organismus, an den Organismus, bevorzugt Mensch oder Tier, abgegeben werden darf.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist unter dem Begriff „Einmaldosierung" ebenfalls eine Wirkstoffbeschichtung mit Glucose zu subsumieren, wodurch die Möglichkeit besteht, dass Glucose und ein oder mehrere Wirkstoffe an der Gefäßwand anhaften und so über einen Zeitraum von 2 bis 30 Minuten, also länger als die Verweildauer des Ballonkatheters in dem Organismus, für eine Wirkstofffreisetzung sorgen.
Zu beachten ist ebenfalls, dass bei lipophilen Wirkstoffen eine Anreicherung in der Gefäßwand stattfinden kann und diese somit ebenfalls über den Zeitraum hinaus, in dem der Katheter sich im Organismus befindet, im Organismus wirken können.
Somit kann durch die erfindungsgemäße wirkstoffhaltige Beschichtung eines Katheters die Freisetzung von solchen Wirkstoffen ermöglicht werden, die ein zeitlich gesehen geringes therapeutisches Fenster, vorzugsweise von 0 bis 30 Minuten, aufweisen.
Bevorzugte Wirkstoffgruppen werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Lipidregulatoren, Immunsuppressiva, Vasodilatatoren, Calciumkanalblocker, Calcineurininhibitoren, Antiphlogistika, Antiinflammatorika, Antiallergika, Oligonucleotide, Steroide, vorzugsweise Estrogene, Endothelbildner, Proteine, Peptide, Proliferationshemmer, Analgetika, Antirheumatika, Angiogeneseinhibitoren und Zytostatika.
Unter Zytostatika sind üblicherweise zu subsummieren: DNA alkylierende Substanzen, insbesondere Stickstoff-Lost-Verbindungen und Nitrosoharnstoffverbindungen; Platinverbindungen; Hydroxyharnstoffverbindungen; Antimetaboliten, vorzugsweise Folsäure-Antagonisten, Purinanaloga und Pyrimidinanaloga; Mikrotubuli-Inhibitoren, vorzugsweise Winker-Alkaloide, Taxane, bevorzugt Paclataxel und Dozetaxel; Topoisomerase-Inhibitoren; Antibiotika, bevorzugt Anthracycline, insbesondere bevorzugt Danorobizin, Doxorubizin, Epirubizin und Idarubizin, Anactinomycine, insbesondere Dactinomycin, Methoxanthron, Asarkrin und Ansarkrin, Mitomycin C und Bleomycin; sowie verschiedenste Zytostatika aus der Gruppe Asparaginase, Metefusin und Imatinib; Hormone, bevorzugt Glucocorticoide, insbesondere Prednison, Sexualhormone, insbesondere bevorzugt Estrogene, Gestagene, Gonadoliberin (GnRH), Fludamid, Bizalutamid, Tamoxifen und Toremifen, Aromatasehemmstoffe, wie z. B. Aminoglutetimid, Formestan, Eksemistan, Retrozol und Anastrozol; Antikörper, Immunmodulatoren und Cytokine, bevorzugt Trastuzumab, Cetiximab, Rituximap, Alemtuzumab, Daklizumab, Gemtuzumab, Etratuzumab und Ibritumomap; Interleukin-II, Interferon-α, Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α), hämatopoetische Wachstumsfaktoren, wie z. B. G-CSF, GM-CSF.
Besonders bevorzugte Wirkstoffe werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Rapamycin, Paclitaxel, Fibrate (Fenofibrat, Clofibrat), Decoy-Olidesoxynukleotid (dODN), Pimecrolimus, Inukin, RGD-Peptid, vorzugsweise cyclisches Peptid und Aptamer-Antikörper, vorzugsweise CD 133.
Sofern der oder die Wirkstoffe keine ausreichende Löslichkeit in dem zur Beschichtung verwendeten Polymer gemäß Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens aufweisen, so werden geeignete Lösungsvermittler, die üblicherweise erhältlich sind, verwendet, um die Löslichkeit des oder der Wirkstoffe in dem zur Beschichtung verwendeten Polymer zu erreichen. Alternativ kann der oder die Wirkstoffe an Cyclodextrin gekoppelt in das Polymer inkorporiert werden.
Bevorzugt geeignete Lösungsvermittler werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Alkohole, bevorzugt Methanol, Ethanol sowie höhere homologe hiervon, Dimethylsulfoxid (DMSO), Essigsäureanhydrid, Polyethylenglycol, bevorzugt im Molmassenbeich von 500–1800 g/mol, γ-Butyrolacton, N-Methyl-2-pyrrolidon, Aceton, Acetylaceton, Ethylacetat, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Propylencarbonat, Chloroform, Dichlormethan, Acetonitril, tert-Butylmethylether und Cyclodextrin, wobei der oder die Wirkstoffe in einem Lösungsmittel an das Cyclodextrin gekoppelt werden.
Nach Aufarbeitung (beispielsweise Gefriertrocknung) der Wirkstoffe kann beispielsweise ein lipophiler Wirkstoff in einem hydrophilen Lösungsmittel gelöst werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung umfasst oder besteht das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines gecrimpten Stents auf einem beschichteten Katheter weiter aus dem folgenden Schritt:

e) Beschichtung des Stents in der gecrimpten Form auf dem Katheter mit einem oder mehreren Wirkstoffen oder mit einer Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen (so genannte „Topcoat").

In einem solchen Falle sieht der Aufbau eines erfindungsgemäßen Medizinproduktes so aus, dass ein Polymer-beschichteter Ballon vorliegt, wobei die Polymerschicht gegebenenfalls ein oder mehrere Wirkstoffe umfasst, darauf der Stent gecrimpt ist und nachfol gend das Gesamtsystem mit einem oder mehreren Wirkstoffen oder mit einer Mischung aus einem Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen beschichtet vorliegt.
Ein Vorteil dieser bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass der oder die Wirkstoffe, die durch das nachträgliche Beschichten auf der Ballonoberfläche zwischen den gecrimpten Stentstegen vorliegen, vor Abrieb während der Implantation geschützt sind.
Eine solche zusätzliche Beschichtung ist insbesondere für solche Wirkstoffe bevorzugt, die instabil im Sinne der vorliegenden Erfindung sind und somit in einer erhöhten Konzentration vorliegen müssen. Diese bevorzugte Ausgestaltung basiert auf der Erkenntnis, dass bei einer erfindungsgemäßen Beschichtung eines gecrimpten Stents auf einem Katheter der oder die Wirkstoffe sowohl auf der Oberfläche des gecrimpten Stents beschichtet als auch in Zwischenräumen zwischen gecrimptem Stent und Katheter an- bzw. eingelagert vorliegen.
Im Ausführungsbeispiel des experimentellen Teils der vorliegenden Anmeldung wird dargestellt, dass nach Trackability-Prüfung die zur Verfügung stehende Wirkstoffmenge bei einem Stent, der nach Crimpung auf den Katheter beschichtet wird, um 400% erhöht ist gegenüber einer Wirkstoffbeschichtung eines Stents vor Crimpung auf den Katheter. Somit ist diese Beschichtung insbesondere für solche Wirkstoffe von Vorteil, die in einer erhöhten Konzentration vorliegen müssen. Diese erhöhte Konzentration kann dadurch erforderlich sein, dass der oder die Wirkstoffe beispielsweise durch Abbauprodukte des Stentmaterials und/oder des Polymerbeschichtungsmaterials abgebaut werden können und insbesondere im alkalischen Milieu instabil sind.
Insbesondere bei Wirkstoffen, die im alkalischen Milieu instabil sind, und gleichzeitiger Verwendung eines degradierbaren Metallstents, insbesondere eines Magnesiumstents, der bereits bei Implantation degradiert und dadurch insbesondere in unmittelbarer Nähe der Stege und Struts eine pH-Werterhöhung mit sich bringt, ist diese zusätzliche Wirkstoffmenge vorteilhaft, da hierdurch der Abbau des instabilen Wirkstoffes ausgeglichen werden kann.
Bevorzugt liegen der oder die Wirkstoffe in Schritt e) als Lösung, Suspension, Emulsion oder Schmelze vor. Dies erlaubt die verbesserte Mischung mit dem Polymer, das zur Beschichtung verwendet wird.
Sofern der oder die Wirkstoffe in Schritt e) in einer Polymermatrix inkorporiert sind, dann handelt es sich vorzugsweise um eine schnelldegradierbare Polymerschicht. Bevorzugt geeignete schnelldegradierbare Polymere werden ausgewählt aus der Gruppe der degradierbaren Polymere, wie vorstehend beschrieben, wobei Glucose besonders bevorzugt ist.
Alternativ ist die Beschichtung des Stents mit ein oder mehreren Wirkstoffen in Schritt e) polymerfrei, d. h., dass kein Polymer während der Beschichtung des oder der Wirkstoffe in Schritt e) verwendet wird und somit der oder die Wirkstoffe, die auf dem gecrimpten Stent beschichtet sind, bzw. die in den Zwischenräumen zwischen dem gecrimpten Stent und dem Katheter an- bzw. eingelagert wurden, ohne Elutionsprozess aus einer Polymermatrix direkt an den Organismus abgegeben werden können. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt stellt somit lediglich der Löslichkeitskoeffizient des oder der beschichteten Wirkstoffe in dem Medium des Organismus, insbesondere dem Gefäß dar. Diese Beschichtung ist somit insbesondere für solche Wirkstoffe von Vorteil, die durch Abbauprodukte des Stentmaterials und/oder des Polymerbeschichtungsmaterials in ihrer Wirksamkeit beeinträchtigt werden können.
Die bevorzugten Wirkstoffgruppen und Wirkstoffe für die Beschichtung in Schritt e) entsprechen den vorstehend zu Schritt c) beschriebenen Wirkstoffgruppen und Wirkstoffen.
Den einzelnen Beschichtungsschritten kann gegebenenfalls ein Trocknungsschritt oder weitere chemische und/oder physikalische Bearbeitungsschritte folgen. Ein bevorzugter Trocknungsschritt umfasst Vakuumtempern, reine Auslagerung im Vakuum, reines Erwärmen, Lagerung im Exsikkator und Gefriertrocknung.
Das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines gecrimpten Stents auf einem Katheter ist insbesondere dann bevorzugt, wenn der Stent ausgewählt wird aus einem degradierbaren oder einem nicht-degradierbaren Metallstent.
Ein degradierbarer oder ein nicht-degradierbarer Metallstent ist bevorzugt, da bei diesen Stents die Haftabzugskraft insbesondere in Bezug auf die bevorzugten Polymere für die Beschichtung gemäß Schritt c) gesteigert wird.
Degradierbarer Metallstent:
Vorzugsweise ist der degradierbare metallische Werkstoff eine biokorrodierbare Legierung, ausgewählt aus der Gruppe Magnesium, Eisen und Wolfram; insbesondere ist der degradierbare metallische Werkstoff eine Magnesiumlegierung.
Die Legierung, insbesondere umfassend Magnesium, Eisen und Wolfram, ist so in ihrer Zusammensetzung zu wählen, dass sie biokorrodierbar ist. Als biokorrodierbar im Sinne der vorliegenden Erfindung werden Legierungen bezeichnet, bei denen in physiologischer Umgebung ein Abbau stattfindet, der letztendlich dazu führt, dass der gesamte Stent oder der aus dem Werkstoff gebildete Teil des Stents seine mechanische Integrität verliert.
Unter Legierung wird vorliegend ein metallisches Gefüge verstanden, deren Hauptkomponente Magnesium, Eisen oder Wolfram ist. Hauptkomponente ist die Legierungskomponente, deren Gewichtsanteil an der Legierung am Höchsten ist. Ein Anteil der Hauptkomponente beträgt vorzugsweise mehr als 50 Gew.%, weiter vorzugsweise mehr als 70 Gew.%.
Ist der Werkstoff eine Magnesiumlegierung, so enthält diese vorzugsweise Yttrium und weitere Seltenerdmetalle, da dich eine derartige Legierung aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften und hohen Biokompatibilitäten, insbesondere auch seine Abbauprodukte, auszeichnet.
Besonders bevorzugt sind Magnesiumlegierung der WE-Reihe, vorzugsweise WE43 usw., oder Magnesiumlegierungen der Zusammensetzung Seltenerdmetalle 5,5–9,9 Gew.%, davon Yttrium 0,0–5,5 Gew.% und Rest < 1 Gew.% Zirkonium, wobei Magnesium den auf 100 Gew.% fehlenden Anteil an der Legierung einnimmt. Diese Magnesiumlegierungen bestätigten bereits experimentell und in ersten klinischen Versuchen ihre besonderen Eignungen, d. h. die zeigen eine hohe Biokompatibilität, günstige Verarbeitungseigenschaften, gute mechanische Kennwerte und ein für die Einsatzzwecke adäquates Korrosionsverhalten. Unter der Sammelbezeichnung „Seltenerdmetalle" werden vorliegend Scandium (21), Yttrium (39), Lanthan (57) und die 14 auf Lanthan (57) folgenden Elemente, nämlich Cer (58), Praseodym (59), Neodym (60), Promethium (61), Samarium (62), Europium (63), Gadolinium (64), Terbium (65), Dysprosium (66), Holmium (67), Erbium (68), Thulium (69), Ytterbium (70) und Lutetium (71), verstanden.
Nicht-degradierbarer Metallstent:
Der Grundkörper eines nicht-degradierbaren Metallstents besteht vorzugsweise aus einem metallischen Material aus einem oder mehreren Metallen ausgewählt aus der Gruppe Eisen, Magnesium, Nickel, Wolfram, Titan, Zirkonium, Niob, Tantal, Zink oder Silizium und gegebenenfalls einer zweiten Komponente aus einem oder mehreren Metallen aus der Gruppe Lithium, Natrium, Kalium, Kalzium, Mangan, Eisen oder Wolfram, vorzugsweise aus einer Zink-Kalzium-Legierung. In einer weiteren Ausgestaltung besteht der Grundkörper aus einem vom Gedächtnis-Material aus einem oder mehreren Materialien aus der Gruppe bestehend aus Nickel-Titan-Legierungen und Kupfer-Zink-Aluminium-Legierungen, vorzugsweise aus Nitinol. In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung besteht der Grundkörper des nicht-degradierbaren Metallstents aus Edelstahl, vorzugsweise aus einem Cr-Ni-Fi-Stahl – hier bevorzugt die Legierung 316L – oder einem Co-Cr-Stahl. Ferner kann der Grundkörper des nicht-degradierbaren Metallstents mindestens teilweise aus Kunststoff und/oder einer Keramik bestehen.
Die bevorzugten Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung eines gecrimpten Stents auf einen beschichteten Katheter sind ebenfalls auf das erfindungsgemäße Medizinproduktes umfassend oder bestehend aus

a) einen Katheter
b) einer Polymerschicht umfassend Polymer oder eine Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffe, die mit der Oberfläche des Katheters in Kontakt steht und
c) einem Stent, der auf dem gemäß Schritt b) beschichteten Katheter gecrimpt ist und mit dem Polymer oder der Mischung in Kontakt steht, und herstellbar nach einem vorstehenden erfindungsgemäßen Verfahren ist, anzuwenden.

Insbesondere bevorzugt weist ein erfindungsgemäßes Medizinprodukt zusätzlich eine Topcoat herstellbar gemäß Schritt e) des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens auf.
Gleiches gilt für die Anwendung der vorstehend beschriebenen bevorzugten Ausgestaltungen auf die erfindungsgemäße Verwendung eines Katheters mit Polymerschichtung. Hiernach ist eine erfindungsgemäße Verwendung bevorzugt, die eine Polymerschicht aus einem oder mehreren unterschiedlichen Polymeren aufweist aus der Gruppe bestehend aus:

Besonders bevorzugt sind Polylactide, vorzugsweise Poly-L-Lactid, Poly-D,L-Lactid, und Copolymere sowie Elends wie Poly(L-Lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid), Poly(I-Lactid-co-trimethylen carbonat), und Polysaccharide, vorzugsweise Chitosan, Levan, Hyaluronsäure, Heparin, Dextran, Cellulose, Chondroitinsulfat, sowie Polypeptide, vorzugsweise Fibrin und Albumin.
Zudem ist, wie oben bereits dargestellt, die Verwendung einer wirkstoffhaltigen Polymerschicht bevorzugt, wobei der oder die Wirkstoffe ausgewählt werden aus der Wirkstoffgruppe bestehend aus der Gruppe der Lipidregulatoren, Immunsuppressiva, Vasodilatato ren, Calciumkanalblocker, Calcineurininhibitoren, Antiphlogistika, Antiinflammatorika, Antiallergika, Oligonucleotide, Steroide, vorzugsweise Estrogene, Endothelbildner, Proteine, Peptide, Proliferationshemmer, Analgetika, Antirheumatika, Angiogeneseinhibitoren und Zytostatika.
Die bevorzugten Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung eines gecrimpten Stents auf einem Katheter sind ebenfalls auch in Bezug auf den erfindungsgemäßen Kit umfassend oder bestehend aus:

a) einem oder mehreren mit Polymer oder mit einer Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen beschichteten Kathetern, wobei die Schicht so ausgestaltet ist, dass sie mit der luminalen Oberfläche eines auf den Katheter gecrimpten Stents in Kontakt stehen wird,
b) einem oder mehreren Stents,

In Bezug auf das zweite alternative erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen gecrimpten Stents auf einem Katheter umfassend oder bestehend aus folgenden Schritten:

a) Bereitstellung eines Katheters,
b) Bereitstellung eines Stents,
c) Positionierung und Crimpung des Stents auf dem Katheter und
d) Beschichtung der Oberfläche des gecrimpten Stents, die nicht mehr mit dem Katheter in Kontakt steht, und/oder der Zwischenräumen zwischen gecrimpten Stent und Katheter mit einem oder mehreren Wirkstoffen,

Insbesondere bevorzugt ist das zweite alternative erfindungsgemäße Verfahren, wenn der oder die Wirkstoffe in Schritt d) als Lösung, Suspension, Emulsion oder Schmelze vorliegen.
Weiter bevorzugt ist das zweite alternative erfindungsgemäße Verfahren, wenn die Beschichtung des Stents mit ein oder mehreren Wirkstoffen in Schritt d) entweder zusam men mit schnell degradierbaren Polymeren, wie vorstehend beschrieben, vorzugsweise Glucose, vorgenommen wird oder in Schritt d) kein Polymer verwendet wird.
Die bevorzugt geeigneten Wirkstoffgruppen und Wirkstoffe, die zu den vorstehenden erfindungsgemäßen Gegenständen beschrieben sind, können auch zu dem alternativen zweiten Verfahren bevorzugt eingesetzt werden.
Insbesondere bevorzugt ist das zweite alternative erfindungsgemäße Verfahren, wenn der Stent ein degradierbarer oder ein nicht-degradierbarer Metallstent ist. Die obigen bevorzugten Ausgestaltungen hierzu sind auch hier anzuwenden.
Auch für das erfindungsgemäße Medizinprodukt umfassend oder bestehend aus:

a) einem Katheter
b) einem Stent, der auf den Katheter gecrimpt ist und
c) einer Wirkstoffbeschichtung umfassend einen oder mehrere Wirkstoffe oder eine Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen auf der Oberfläche des gecrimpten Stents, die nicht mehr mit dem Katheter in Kontakt steht, und/oder den Zwischenräumen zwischen gecrimptem Stent und Katheter, dass nach einem der vorstehenden erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar ist,

Figurenbeschreibung:
Die Figuren zeigen zum einen Querschnitte eines erfindungsgemäß beschichteten Ballonkatheters sowie einen Führungskatheter 6F, der zur Trackability-Prüfung herangezogen wird.
Die vorliegende Erfindung wird allerdings nicht auf die hier gezeigten spezifischen Ausführungsformen beschränkt.
Von den Figuren ist:
1 Querschnitt eines Ballonkatheters mit erfindungsgemäßer Polymerbeschichtung und aufgecrimpten Stent,
2 Querschnitt eines Ballonkatheters mit erfindungsgemäßer Polymerbeschichtung, aufgecrimpten Stent und erfindungsgemäßer nachträglicher Wirkstoffbeschichtung,
3 Querschnitt eines Ballonkatheters mit aufgecrimpten Stent und erfindungsgemäßer nachfolgender Wirkstoffbeschichtung und
4 Führungskatheter 6F zur Verwendung in der Trackability-Prüfung.
1 zeigt einen Ballonkatheter 1 im Querschnitt. Dieser ist erfindungsgemäß mit einem Polymer 3 beschichtet. In einer bevorzugten Ausgestaltung kann das Polymer 3 erfindungsgemäß auch ein oder mehrere Wirkstoffe umfassen.
Sofern das Polymer 3 ein oder mehrere Wirkstoffe umfasst, kann eine „Einmaldosierung" im Sinne der vorliegenden Erfindung des oder der Wirkstoffe erzielt werden. Hierbei können der oder die Wirkstoffe aufgrund Ihres zeitlich (relativ geringen bzw. engen) therapeutischen Fensters lediglich nur über einen kurzen Zeitraum, bevorzugt über den Zeitraum, in dem der wirkstoffhaltigbeschichtete Katheter in dem jeweiligen Organismus vorhanden ist, also von Einbringung des Katheters bis zur Entfernung des Katheters aus dem Organismus, an den Organismus, bevorzugt Mensch oder Tier, abgegeben werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist unter dem Begriff „Einmaldosierung" ebenfalls eine Wirkstoffbeschichtung mit Glucose zu subsumieren, wodurch die Möglichkeit besteht, dass Glucose und ein oder mehrere Wirkstoffe an der Gefäßwand anhaften und so über einen Zeitraum von 2 bis 30 Minuten, also länger als die Verweildauer des Ballonkatheters in dem Organismus, für eine Wirkstofffreisetzung sorgen.
Des Weiteren zeigt 1 einen Querschnitt eines Stents 2, der auf den Ballonkatheter 1, in dem Bereich, in dem die erfindungsgemäße Polymerbeschichtung 3 auf der Oberfläche vorhanden ist, gecrimpt ist (Medizinprodukt).
Der Vorteil eines solchen erfindungsgemäßen Medizinproduktes besteht darin, dass durch die erfindungsgemäße Polymerschicht 3 der Stent 2 eine im Vergleich zu einem nicht-beschichteten Katheter erhöhte Haftabzugskraft auf dem Ballonkatheter 1 besitzt. Die bevorzugten Ausgestaltungen sind vorstehend in der Beschreibung wiedergegeben.
2 zeigt ein erfindungsgemäßes Medizinprodukt bestehend aus Ballonkatheter 1, Polymerschicht 3 und Stent 2, wie in 1 beschrieben.
Zusätzlich weist das Medizinprodukt in 2 eine nachträgliche Wirkstoffbeschichtung 4 auf. Der Wirkstoff 4 ist im Bereich auf und zwischen den Stentstreben 21 des Stents 2 angeordnet und steht ebenfalls in Kontakt mit der Polymerschicht 3, die auf dem Ballonkatheter 1 beschichtet ist. Die Wirkstoffschicht 4 kann ein oder mehrere Wirkstoffe umfassen. Wirkstoffschicht 4 kann zum einen aus reinem Wirkstoff bestehen oder eine Polymermatrix umfassen, in die der oder die Wirkstoffe inkorporiert sind, wobei diese Polymermatrix dann bevorzugt schnell degradiert. Die möglichen Ausgestaltungen hierzu sind vorstehend in der Beschreibung wiedergegeben.
Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Ausgestaltung liegt darin, dass bei nachträglicher Wirkstoffbeschichtung eines auf einen Ballonkatheter gecrimpten Stents eine erhöhte Wirkstoffmenge im Vergleich zu einem Stent, der mit Wirkstoff beschichtet wird, bevor der Stent auf den Katheter gecrimpt wird, vorliegt.
3 zeigt einen Querschnitt eines Ballonkatheters 1 auf den ein Stent 2 gecrimpt ist (Medizinprodukt). In der Querschnittdarstellung sind lediglich die Stege 21 des Stents 2 zu sehen.
Im Unterschied zu den Ballonkathetern gemäß 1 und 2 weist der Ballonkatheter in 3 keine Polymerbeschichtung 3 auf.
Allerdings zeigt das in 3 dargestellte Medizinprodukt weiter eine Wirkstoffbeschichtung 4, die auf dem Stent 2 oder zwischen den Stegen 21 und dem Ballonkatheter 1 angeordnet ist.
Die bevorzugten Ausgestaltungen der Wirkstoffbeschichtung 4 sind bereits in 2 oder vorstehend in der Beschreibung dargestellt.
Der Vorteil des Medizinproduktes aus 3 gegenüber Medizinprodukten aus dem Stand der Technik besteht darin, dass eine erhöhte Wirkstoffmenge zur „Einmaldosierung" während und nach Implantation des Stents freigesetzt werden kann und somit der Gefäßwiderstand die freigesetzten Wirkstoffe verringert werden kann und somit die Haftabzugskraft des gecrimpten Stent ausreicht, um nicht in der Position auf den Ballonkatheter verändert zu werden.
4 zeigt einen Führungskatheter 6F mit den entsprechenden Längenmaßen. Dieser Führungskatheter 6F wird in der Prüfung auf Trackability gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Beschreibung eingesetzt.
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden durch ein Ausführungsbeispiel beschrieben, wobei sich insbesondere Merkmale, Einzelheiten und Vorteile der Erfindung hieraus ergeben. Die vorliegende Erfindung wird allerdings nicht auf das Ausführungsbeispiel beschränkt.
Trackability-Prüfung
Materialien:

– Mg-Stent 3.0/13
– Katheter: LektonMotion 3.0/15
– Methanol/Rapamycin-Lösung 5 g/l

Fall A:

– Besprühen des Stents mittels AirBrush-Verfahren
– Manuelle Crimpung/Crimpzange

Fall B:

– Manuelle Crimpung/Crimpzange
– Beschichtung des Katheters mit darauf gecrimpten Stent

Allgemeine Trackability-Versuchsanordnung für eine Beschichtung gemäß Fall A und B:
Die Trackability-Prüfung wird im nachfolgenden unter Bezugnahme auf 4 beschrieben.

1) Verwendung der aufgebauten Trackstrecke (siehe 4; Führungskatheter 6F) und des beiliegenden Führungsdrahtes (Galeo Hydro HF014)
2) Lösungen: PBS (pH 7,4), dest. Wasser (Reinwasseranlage, Raum 1.053), dest. Wasser/Methanol (1/1) werden im 37°C Wärmeschrank gelagert (250 ml Schott Glasgefäße)
3) Spülen des Führungskatheters mit dest. Wasser/Methanol (1/1, 37°C, 1 Spritze á 12 ml) und anschließend mit dest. Wasser (37°C, 3 Spritzen á 12 ml) um Methanol restlos aus dem Führungskatheter zu entfernen.
4) Spülen und vollständiges Befüllen des Führungskatheters mit PBS (37°C, 2 Spritzen á 12 ml zum Spülen, 1 Spritze á 12 ml zum langsamen Befüllen)
5) Führungsdraht in den gereinigten und PBS-befüllten Führungskatheter einbringen
6) Protector vom Ballonkatheter entfernen
7) Einbringen des Führungsdrahtes in den Ballonkatheter
8) Durchführung der Trackability über gleichmäßiges und kontinuierliches Vorschieben des Ballonkatheters; Die Zeit zum Durchqueren der Trackstelle muss aufgenommen werden und sollte 1 min betragen. Für jeden Stent ist dies zu protokollieren
9) Vorschieben des Ballonkatheters etwa 10 cm aus dem Führungskatheter heraus
10) Zurückziehen des Führungsdrahtes aus dem Ballonkatheter
11) Umgehendes Trocknen des noch auf den Ballonkatheter gecrimpten Stents mit dem Heißluftgebläse „Steinel HL2305 LCD, thermo control electronic": Einstellung des Gebläses auf etwa 60°C–70°C, niedrigste Gebläsestufe, Abstand vom Stent etwa 10 cm–15 cm; Den Stent unter schwenken des Gebläses etwa 1 min von allen Seiten restlos trocknen.
12) Anschluss der Pumpe am Ballonkatheter und trockenes, gleichmäßiges Dilatieren des Stents bis Nominaldruck (abhängig vom Ballonkatheter), bis volle Öffnung des Stents erfolgt ist (für SEAMS: 8 bar)
13) Trockenes Glasgefäß No. 1 (4,5 ml Glasvial, spülmaschinensauber oder neu, Schraubverschluss mit Septum) mit der Beschriftung „Stentnummer/Wirkstoffname/Stent" (mit Tesafilm überkleben) unter den Ballon mit dem darauf gecrimpten Stent halten
14) Deflation des Ballons und vorsichtiges Abschieben des Stents vom Ballon und Aufbewahrung im trockenen Glasgefäß No. 1 (s. o.). Möglichst nicht den Ballon berühren. Bei Zuhilfenahme von „Abschiebhilfen" diese bitte im Protokoll vermerken. Zusätzlich sollte die Adhäsionskraft des Stents auf dem Ballon dokumentiert werden (Stent klebt/klebt nicht)
15) Ballon gründlich in 1 ml Methanol schwenken (4,5 ml Glasvial No. 2; 4,5 ml Glasvial, spülmaschinensauber oder neu, Schraubverschluss mit Septum) Beschriftung „Stentnummer/Wirkstoffname/Ballon" (mit Tesafilm überkleben)
16) Ballonkatheter vor dem Zurückziehen durch den Führungskatheter mit einem fusselfreien Labortuch sauber abreiben
17) Neue Trackability-Prüfung mit dem gleichen Wirkstoff: Weiter bei Punkt 4)
18) Neue Trackability-Prüfung mit anderem Wirkstoff: Weiter bei Punkt 3)
19) Letzte Trackability-Prüfung: Punkt 3) zum Reinigen durchführen und den Führungskatheter mit dest. Wasser befüllt belassen.

Trackability-Prüfung für die Beschichtung gemäß Fall A:
Zunächst wird die Rohmasse des Stents ml gewogen, danach die Masse des beschichteten Stents m2 ermittelt. Aus der Differenz m2 – m1 wird die Wirkstoffmasse ermittelt. Ist der Beschichtung in Fall A betrug die Rohmasse des Stents m1 = 8,683 mg und die Masse des rein mit Wirkstoff beschichteten Stents m2 betrug 8,910 mg. Daraus ergibt sich eine Wirkstoffmasse von 22,698 μg.
Für die vorliegende Beschichtung gemäß Fall A ergibt sich demgemäß eine Wirkstoffmenge in Glasgefäß 1 mit 4,5395 μg und eine Wirkstoffmenge in Gefäß 2 mit 0,7860 μg. Die ins Gefäß applizierte Gesamtwirkstoffmenge beträgt demzufolge 5,3255 μg.
Trackability-Prüfung für die Beschichtung gemäß Fall B:
Für die vorliegende Beschichtung gemäß Fall B ergibt sich demgemäß eine Wirkstoffmenge in Glasgefäß 1 mit 3,2895 μg und eine Wirkstoffmenge in Gefäß 2 mit 19,1725 μg. Die in das Gefäß applizierte Gesamtwirkstoffmenge beträgt demzufolge 22,4620 μg.
Im direkten Vergleich der Gesamtwirkstoffmengen einer Beschichtung in Fall B mit einer Wirkstoffmenge gemäß einer Beschichtung nach Fall A ist somit zu erkennen, dass die erfindungsgemäße Beschichtung nach Fall B eine um ca. 400% erhöhte Wirkstoffmenge im Gefäß erzielt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- US 7004968 [0022]

Claims

Verfahren zur Herstellung eines gecrimpten Stents auf einem beschichteten Katheter umfassend oder bestehend aus folgenden Schritten: a) Bereitstellung eines Katheters, b) Bereitstellung eines Stents, c) Beschichtung des Katheters auf der Oberfläche, die mit der luminalen Oberfläche des Stent in Kontakt steht, mit einem Polymer oder mit einer Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen und d) Positionierung und Crimpung des Stents auf der Oberfläche des Katheters, die mit dem Polymer oder der Mischung aus Schritt c) zumindest teilweise beschichtet ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer aus Schritt c) ausgewählt wird aus einem oder mehreren unterschiedlichen Polymeren aus der Gruppe bestehend aus – nichtresorbierbaren (permanente) Polymeren: Polypropylen; Polyethylen; Polyvinylchlorid; Polyacrylate, vorzugsweise Polyetyl- und Polymethylacrylate, Polymethylmetacrylat; Polymethyl-co-ethyl-acrylat, Ethylen/Ethylacrylat etc.; Polytetrafluorethylen, vorzugsweise Ethylen/Chlortrifluorethylen Copolymere, Ethylen/Tretrafluorethylen Copolymere; Polyamide, vorzugsweise Polyamidimid, PA-11, -12, -46, -66 etc.; Polyetherimid; Polyethersulfon; Poly(iso)butylen; Polyvinylchlorid; Polyvinylfluorid; Polyvinylalkohol; Polyurethan; Polybuthylenterephthalat; Silikone; Polyphosphazen; Polymerschäume, vorzugsweise aus Carbonaten, Styrolen etc.; sowie Copolymere und Elends der aufgezählten Klassen, bzw. der Klasse der Thermoplaste im Allgemeinen und – (bio)resorbierbaren (degradierbaren) Polymeren: Poly-dioxanon; Polyglycolid; Polycaprolacton; Polylactide, vorzugsweise Poly-L-Lactid, Poly-D,L-Lactid, und Copolymere sowie Elends wie Poly(L-Lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid), Poly(I-Lactid-co-trimethylen carbonat); Triblockcopolymere; Polyorhtoester; Polysaccharide, vorzugsweise Chitosan, Levan, Hyaluronsäure, Heparin, Dextran, Cellulose, Chondroitinsulfat etc.; Polyhydroxyvalerat; Ethylvinylacetat; Polyethylenoxid; Polyphosphorylcholin; Peptide, vorzugsweise Fibrin, Albumin, Polyhydroxybuttersäure, vorzugsweise ataktisch, isotaktisch, syndiotaktisch sowie deren Elends.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe in Schritt c) ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Lipidregulatoren, Immunsuppressiva, Vasodilatatoren, Calciumkanalblocker, Calcineurininhibitoren, Antiphlogistika, Antiinflammatorika, Antiallergika, Oligonucleotide, Estrogene, Endothelbildner, Steroide, Proteine, Peptide, Proliferationshemmer, Analgetika, Antirheumatika, Angiogeneseinhibitoren, Zytostatika.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche weiter umfassend oder bestehend aus dem folgenden Schritt: e) Beschichtung des Stents in der gecrimpten Form auf dem Katheter mit einem oder mehreren Wirkstoffen oder mit einer Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen.
Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe in Schritt e) als Lösung, Suspension, Emulsion oder Schmelze vorliegen.
Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass für die Beschichtung des Stents in Schritt e) kein Polymer oder ein schnell degradierbares Polymer verwendet wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe in Schritt e) ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Lipidregulatoren, Immunsuppressiva, Vasodilatatoren, Calciumkanalblocker, Calcineurininhibitoren, Antiphlogistika, Antiinflammatorika, Antiallergika, Oligonucleotide, Estrogene, Endothelbildner, Steroide, Proteine, Peptide, Proliferationshemmer, Analgetika, Antirheumatika, Angiogeneseinhibitoren, Zytostatika.
Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Stent ein degradierbarer oder ein nicht-degradierbarer Metallstent ist.
Medizinprodukt umfassend oder bestehend aus a) einem Katheter, b) einer Polymerschicht umfassend Polymer oder eine Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen die mit der Oberfläche des Katheters in Kontakt steht und c) einem Stent, der auf dem gemäß Schritt b) beschichteten Katheter gecrimpt ist und mit dem Polymer oder der Mischung in Kontakt steht, herstellbar nach einem der Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 8.
Verwendung eines mit Polymer oder mit einer Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen beschichteten Katheters, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerschicht so ausgestaltet ist, dass sie mit der luminalen Oberfläche eines auf den Katheter gecrimpten Stents in Kontakt stehen wird, zur Verbesserung der Haftabzugskraft des gecrimpten Stents von dem Katheter.
Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ausgewählt wird aus einem oder mehreren unterschiedlichen Polymeren aus der Polysaccharid-Gruppe bestehend aus nichtresorbierbaren (permanente) Polymeren: Polypropylen; Polyethylen; Polyvinylchlorid; Polyacrylate, vorzugsweise Polyetyl- und Polymethylacrylate, Polymethylmetacrylat; Polymethyl-co-ethyl-acrylat, Ethylen/Ethylacrylat etc.; Polytetrafluorethylen, vorzugsweise Ethylen/Chlortrifluorethylen Copolymere, Ethylen/Tretrafluorethylen Copolymere; Polyamide, vorzugsweise Polyamidimid, PA-11, -12, -46, -66 etc.; Polyetherimid; Polyethersulfon; Poly(iso)butylen; Polyvinylchlorid; Polyvinylfluorid; Polyvinylalkohol; Polyurethan; Polybuthylenterephthalat; Silikone; Polyphosphazen; Polymerschäume, vorzugsweise aus Carbonaten, Styrolen etc.; sowie Copolymere und Elends der aufgezählten Klassen, bzw. der Klasse der Thermoplaste im Allgemeinen und (bio)resorbierbaren (degradierbaren) Polymeren: Poly-dioxanon; Polyglycolid; Polycaprolacton; Polylactide, vorzugsweise Poly-L-Lactid, Poly-D,L-Lactid, und Copolymere sowie Elends wie Poly(L-Lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid), Poly(I-Lactid-co-trimethylen carbonat); Triblockcopolymere; Polyorhtoester; Polysaccharide, vorzugsweise Chitosan, Levan, Hyaluronsäure, Heparin, Dextran, Cellulose, Chondroitinsulfat etc.; Polyhydroxyvalerat; Ethylvinylacetat; Polyethylenoxid; Polyphosphorylcholin; Peptide, vorzugsweise Fibrin, Albumin, Polyhydroxybuttersäure, vorzugsweise ataktisch, isotaktisch, syndiotaktisch sowie deren Elends.
Verwendung gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Lipidregulatoren, Immunsuppressiva, Vasodilatatoren, Calciumkanalblocker, Calcineurininhibitoren, Antiphlogistika, Antiinflammatorika, Antiallergika, Oligonucleotide, Estrogene, Endothelbildner, Steroide, Proteine, Peptide, Proliferationshemmer, Analgetika, Antirheumatika, Angiogeneseinhibitoren, Zytostatika.
Kit umfassend oder bestehend aus: a) einem oder mehreren mit Polymer oder mit einer Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen beschichteten Kathetern, wobei die Schicht so ausgestaltet ist, dass sie mit der luminalen Oberfläche eines auf den Katheter gecrimpten Stents in Kontakt stehen wird, b) einem oder mehreren Stents.
Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen gecrimpten Stents auf einem Katheter umfassend oder bestehend aus folgenden Schritten: a) Bereitstellung eines Katheters, b) Bereitstellung eines Stents, c) Positionierung und Crimpung des Stents auf dem Katheter und d) Beschichtung der Oberfläche des gecrimpten Stents, die nicht mit dem Katheter in Kontakt steht, und/oder der Zwischenräumen zwischen gecrimpten Stent und Katheter mit einem oder mehreren Wirkstoffen oder mit einer Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen.
Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe in Schritt d) als Lösung, Suspension, Emulsion oder Schmelze vorliegen.
Verfahren gemäß Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass für die Beschichtung des Stents in Schritt d) kein Polymer oder ein schnell degradierbares Polymer verwendet wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: Lipidregulatoren, Immunsuppressiva, Vasodilatatoren, Calciumkanalblocker, Calcineurininhibitoren, Antiphlogistika, Antiinflammatorika, Antiallergika, Oligonucleotide, Estrogene, Endothelbildner, Steroide, Proteine, Peptide, Proliferationshemmer, Analgetika, Antirheumatika, Angiogeneseinhibitoren, Zytostatika.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Stent ein degradierbarer oder ein nicht-degradierbarer Metallstent ist.
Medizinprodukt umfassend oder bestehend aus a) einem Katheter, b) einem Stent, der auf dem Katheter gecrimpt ist, und c) einer Wirkstoffbeschichtung umfassend einen oder mehrere Wirkstoffe oder eine Mischung aus Polymer und einem oder mehreren Wirkstoffen auf der Oberfläche des gecrimpten Stents, die nicht mit dem Katheter in Kontakt steht, und/oder den Zwischenräumen zwischen gecrimpten Stent und Katheter herstellbar nach einem der Verfahren gemäß Ansprüchen 14 bis 18.