DE102005013726A1 - Transdermal therapeutic system for transdermal application of opioid containing analgesics, especially using a plaster for application to permit long-term, pain-free application - Google Patents
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Abstract
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein transdermales therapeutisches System umfassend wenigstens ein Opioid und wenigstens ein Antiemetikum, vorzugsweise in Form eines Pflasters.object The present invention is a transdermal therapeutic System comprising at least one opioid and at least one antiemetic, preferably in the form of a plaster.
Zur transdermalen Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen werden sogenannte transdermale therapeutische Systeme, vorzugsweise in Form eines Pflasters, verwendet. Diese sind in der Lage, einen Wirkstoff über die Haut mit einer bestimmten Geschwindigkeit für einen festgelegten Zeitraum kontinuierlich an einen menschlichen oder tierischen Organismus abzugeben. In der Therapie haben sich transdermale, therapeutische Systeme besonders für die Verabreichung von systemisch wirksamen pharmakologischen Wirkstoffen, darunter auch Analgetika, bewährt, da sie eine schmerzlose, bequeme und einfache Verabreichung eines Wirkstoffs an einen Patienten über einen längeren Zeitraum ermöglichen, so dass dessen Bereitschaft bei der Einhaltung der Therapie im Vergleich zu anderen Darreichungsformen größer ist.to transdermal administration of pharmacological agents so-called transdermal therapeutic systems, preferably in Shape of a plaster, used. These are able to have an active ingredient over the Skin at a certain speed for a set period of time continuously to a human or animal organism leave. In therapy, transdermal, therapeutic Systems especially for the administration of systemically active pharmacologically active substances, including analgesics, proven, as it gives a painless, convenient and easy administration of a Drug to a patient about a longer one Allow period so that its willingness to comply with the therapy in comparison to other dosage forms is greater.
Allerdings ist die Anwendung von transdermalen, therapeutischen Systemen zur Verabreichung von Analgetika, insbesondere die Anwendung von opioidhaltigen transdermalen, therapeutischen Systemen, für den Patienten mit einer Vielzahl unerwünschter Nebenwirkungen verbunden. Die Patienten klagen vielfach über Übelkeit, Schwitzen, Schwindel, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Sedierung und/oder Verstopfung. Die Übelkeit kann dabei als Symptom auftreten oder einem Erbrechen vorausgehen. Durch diese Nebenwirkungen sinkt die Akzeptanz der Therapie beim Patienten dramatisch, was dazu führen kann, dass der Patient die Therapie nur unter erheblichen Belastungen fortsetzen kann oder diese sogar unterbricht.Indeed is the application of transdermal therapeutic systems to Administration of analgesics, in particular the use of opioid-containing transdermal, therapeutic systems, for the patient with a variety undesirable Side effects associated. Patients often complain of nausea, Sweating, dizziness, fatigue, Headache, sedation and / or constipation. The sickness may appear as a symptom or precede vomiting. Due to these side effects the acceptance of the therapy decreases Patients dramatically what cause it That can be the patient's therapy only under considerable stress continue or even interrupt it.
Das Problem mit den Nebenwirkungen verschärft sich vor allem dann, wenn die Schmerzen schnell gemildert werden sollen, da in einem solchen Fall bevorzugt eine größere Menge eines Opioids verabreicht wird, was wiederum in erhöhtem Ausmaß zu den vorstehend erwähnten, unerwünschten Nebenwirkungen führen kann.The Problem with the side effects gets worse especially if The pain should be alleviated quickly, as in such a case preferably a larger amount of an opioid, which in turn is more pronounced mentioned above, undesirable Cause side effects can.
Aus dem Stand der Technik (US 2004/0126416) ist bekannt, dass Nebenwirkungen, die bei der Behandlung von chronischen Schmerzen mit Opioiden, insbesondere mit Buprenorphin, auftreten durch eine therapiegemäße Erhöhung der Opioiddosis erheblich verringert werden können und dabei der chronische Schmerz schnell gelindert wird. Zur Erhöhung der Dosis müssen von dem Patienten in einem bestimmten zeitlichen Abstand unterschiedliche transdermale, therapeutische Systeme verwendet werden. Nachteilig ist dabei, dass durch die notwendige Einhaltung eines solchen Therapieschemas eine einfache Verabreichung an den Patienten nicht mehr gegeben ist. Unter Umständen kann es bei älteren oder verwirrten Patienten zu Unsicherheiten über die nach dem Therapieschema benötigte Dosis oder den Zeitpunkt der jeweiligen Anwendung kommen, so dass wegen einer nicht ordnungsgemäßen Einhaltung des Therapieschema Schmerzen wieder auftreten können.Out the prior art (US 2004/0126416) is known that side effects, the in the treatment of chronic pain with opioids, in particular with buprenorphine, occur due to a therapeutic increase in the Opioid dosage can be significantly reduced while keeping the chronic Pain is relieved quickly. To increase the dose must be from the patient different at a certain time interval transdermal, therapeutic systems are used. adversely is that by the necessary compliance with such a therapeutic regimen a simple administration to the patient is no longer In certain circumstances it can be older or confused patients to uncertainties about the after the therapy regimen needed Dose or the time of each application come, so because of improper compliance of the therapy regimen pain can recur.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein System zur transdermalen Verabreichung von opioidhaltigen Analgetika zur Verfügung zu stellen, bei dem die Häufigkeit und/oder die Schwere unerwünschter Nebenwirkungen bei der Schmerzbekämpfung, insbesondere bei einer schnellen Schmerzbekämpfung, durch wiederholte Anwendung dieses Systems verringert wird.The Object of the present invention was therefore to provide a system for transdermal administration of opioid-containing analgesics place at which the frequency and / or the severity of undesirable Side effects in pain relief, especially in a fast Pain relief is reduced by repeated use of this system.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäße Aufgabe durch das zur Verfügung stellen eines transdermalen, therapeutischen Systems umfassend wenigstens ein Opioid und wenigstens ein Antiemetikum gelöst wird.Surprisingly has now found that the object of the invention by the provide a transdermal therapeutic system comprising at least an opioid and at least one antiemetic is released.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Opioid ein μ-, κ- oder δ-Opioidrezeptor-Agonist, besonders bevorzugt ein μ-Opioidrezeptor-Agonist.In a preferred embodiment For example, the opioid is a μ, κ or δ opioid receptor agonist, especially preferably a μ-opioid receptor agonist.
Vorzugsweise ist das Opioid ein transdermal verabreichungsbares Opioid ausgewählt aus der Gruppe umfassend Buprenorphin, Sulfentanil, Hydromorphon, Morphin, Fentanyl, Dextropropoxyphen, Ethylmorphin, Meptazinol, Nalbuphin, Pethidin, Tilidin, Butorphanol, Dextromoramid, Dezocin, Ketobemidon, Oxymorphon, Pentazocin, Diacetylmorphin, Oxycodon, Alfentanil, Remifentanyl, Phenoperidin, Anileridin, Diamorphin, Piritramid, Benzitramid, Methadon, Phenazocin, (1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol, (2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (1RS, 3RS, 6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexan-1,3-diol, (1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol und deren physiologisch verträglichen Salze.Preferably For example, the opioid is selected from a transdermally administrable opioid the group comprising buprenorphine, sulfentanil, hydromorphone, morphine, Fentanyl, dextropropoxyphene, ethylmorphine, meptazinol, nalbuphine, Pethidine, tilidine, butorphanol, dextromoramide, decocin, ketobemidone, Oxymorphone, pentazocine, diacetylmorphine, oxycodone, alfentanil, remifentanyl, Phenoperidine, anileridine, diamorphine, piritramide, benzitramide, methadone, Phenazocine, (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol, (2R, 3R) -1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-pentan-3-ol, (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexane-1,3-diol, (1R, 2R) -3- (2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl) -phenol and their physiologically compatible Salts.
Gans besonders bevorzugt ist wenigstens ein transdermal zu verabreichendes Opioid ausgewählt aus der Gruppe umfassend Buprenorphin, Sulfentanil, Alfentanil, Hydromorphon, Morphin und Fentanyl.goose particularly preferred is at least one transdermally administered Opioid selected from the group comprising buprenorphine, sulfentanil, alfentanil, Hydromorphone, morphine and fentanyl.
Die Opioide, ggf. in Form ihrer Ether-, Ester- oder Amide, können jeweils als reines Stereoisomer, insbesondere Enantiomer oder Diastereomer, Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate vorliegen.The opioids, optionally in the form of their ether, ester or amides, may each be in the form of a pure stereoisomer, in particular enantiomer or diastereomer, racemates or in the form of a mixture of stereoisomes ren, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding physiologically acceptable salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
Als geeignete physiologisch verträgliche Salze seien beispielhaft genannt die durch Umsetzung der freien Basen des jeweiligen Opioids mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, oder durch Umsetzung der freien Base des jeweiligen Opioids mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam erhaltenen Salze. Als weitere physiologisch verträgliche Salze seien beispielhaft die durch Umsetzung der freien Säuren des jeweiligen Opioids mit einer geeigneten Base erhaltenen Salze genannt. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NHxR4–x]+, worin x = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten C1–4-Alkyl-Rest steht, genannt. Besonders bevorzugt sind die entsprechenden Chloride der Opioide.Examples of suitable physiologically acceptable salts which may be mentioned are those which react the free bases of the respective opioid with an inorganic or organic acid, preferably with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid. Tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid, or by reaction of the free base of the respective opioid with the free acid or a salt of a sugar substitute, such as saccharin, cyclamate or acesulfame obtained salts. Other physiologically acceptable salts which may be mentioned by way of example are the salts obtained by reacting the free acids of the particular opioid with a suitable base. By way of example, the alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts [NH x R 4-x ] + , wherein x = 0, 1, 2, 3 or 4 and R is a linear or branched C 1-4 alkyl radical may be mentioned. Particularly preferred are the corresponding chlorides of the opioids.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird als transdermal verabreichbares Antiemetikum wenigstens ein Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist (NK1-Antagonist), wenigstens ein Dopamin-Rezeptor-Antagonist (D2-Antagonist), wenigstens ein 5-Hydroxytryptamin-Rezeptor-Antagonist (5-HT3-Antagonist), wenigstens ein Muscarin-Rezeptor-Antagonist (M-Antagonist), wenigstens ein Histamin-Rezeptor-Antagonist (H1-, H2-Antagonist), wenigstens ein Alpha-Rezeptor-Antagonist (Alphai-, Alpha2- Antagonist), wenigstens ein Nikotin-Rezeptor-Antagonist oder eine Mischung wenigstens zwei der genannten Antagonisten eingesetzt.In a preferred embodiment, the at least one neurokinin-1 receptor antagonist (NK 1 antagonist), at least one dopamine receptor antagonist (D 2 antagonist), at least one 5-hydroxytryptamine receptor antagonist (5 -HT 3 antagonist), at least one muscarinic receptor antagonist (M antagonist), at least one histamine receptor antagonist (H 1 -, H 2 -antagonist), at least one alpha receptor antagonist (Alpha i -, Alpha 2 -antagonist), at least one nicotinic receptor antagonist or a mixture of at least two of said antagonists.
Besonders bevorzugt wird als Antiemetikum wenigstens eine transdermal verabreichbare Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Ketamine, NKi-Antagonisten, Butyrophenone, 5-HT3-Antagonisten, Setrone, Phenothiazine, Antihistamenika, H2-Antagonisten, Anticholinergika, Benzamide, Adrenolytika, Yohmbine, Phenoxybenzamine, Alpha2-Antagonisten und Ganglien-Antagonisten und Mischungen von wenigstens zwei der genannten Verbindungen eingesetzt.At least one transdermally administrable compound selected from the group consisting of ketamines, NK i antagonists, butyrophenones, 5-HT 3 antagonists, setrones, phenothiazines, antihistamines, H 2 antagonists, anticholinergics, benzamides, adrenolytics, yohbines, is particularly preferably used as the antiemetic agent. Phenoxybenzamine, alpha 2 antagonists and ganglia antagonists and mixtures of at least two of the compounds mentioned used.
Insbesondere wird als Antiemetikum wenigstens eine transdermal verabreichbare bzw. entsprechend formulierte Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Aprepitant, ein Benzamid, ein Phenothiazin, Butyrophenon, Ondansetron, Granisetron, Tropisetron, Dolasetron, Panolosetron, Azasetron, Ramosetron, Metoclopramid, Dimenhydrinat, Clonidin, Xylozin, Meclozin, Diphenhydramin, Triflupromazin, Haloperidol, Perphenazin, Domperidon, Scopolamin und Hyoscyamin sowie Mischungen von wenigstens zwei der genannten Verbindungen eingesetzt.Especially is at least one transdermally administered as antiemetic or appropriately formulated compound selected from the group comprising Aprepitant, a benzamide, a phenothiazine, butyrophenone, ondansetron, Granisetron, tropisetron, dolasetron, panolosetron, azasetron, ramosetron, Metoclopramide, dimenhydrinate, clonidine, xylozine, meclocine, diphenhydramine, Triflupromazine, haloperidol, perphenazine, domperidone, scopolamine and hyoscyamine and mixtures of at least two of those Connections used.
Das Antiemetikum kann, wenn strukturell möglich, jeweils als reines Stereoisomer, insbesondere Enantiomer oder Diastereomer, Racemat oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate vorliegen.The Antiemetic, if structurally possible, may each be a pure stereoisomer, in particular enantiomer or diastereomer, racemate or in the form a mixture of stereoisomers, especially the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or each in the form of appropriate physiologically acceptable salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
Als geeignete physiologisch verträgliche Salze werden vorzugsweise die durch Umsetzung der freien Basen des jeweiligen Antiemetikums mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, oder durch Umsetzung der freien Base des jeweiligen Antiemetikums mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam erhaltenen Salze genannt. Als weitere physiologisch verträgliche Salze kommen vorzugsweise die durch Umsetzung der freien Säuren des jeweiligen Antiemetikums mit einer geeigneten Base erhaltenen Salze in Frage, wie z. B. Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NHxR4–x]+, worin x = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten C1–4-Alkyl-Rest steht.Suitable physiologically acceptable salts are preferably those obtained by reacting the free bases of the respective antiemetic with an inorganic or organic acid, preferably with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid , Mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid, or called by reaction of the free base of the respective antiemetic with the free acid or a salt of a sugar substitute, such as saccharin, cyclamate or acesulfame salts. As other physiologically acceptable salts are preferably obtained by reacting the free acids of the respective antiemetic with a suitable base salts, such as. Alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts [NH x R 4-x ] + , wherein x is 0, 1, 2, 3 or 4 and R is a linear or branched C 1-4 alkyl radical.
Die zur Schmerzbekämpfung benötigten Mengen eines Opioids und eine entsprechende Menge eines Antiemetikums sind von einem Fachmann aufgrund der bekannten Faktoren wie Geschlecht, Alter oder Gewicht, aufgrund der Art und Schwere der Schmerzen und der Anwendungsdauer des transdermalen therapeutischen Systems bestimmbar, wobei er sich üblicherweise an den für das entsprechende Opioid verfügbaren Fachinformationen („Summary of product characteristics", SmPC) orientiert.The for pain relief required quantities an opioid and a corresponding amount of an antiemetic from a professional due to known factors such as gender, age or weight, due to the nature and severity of the pain and the Duration of application of the transdermal therapeutic system, where he usually to the for the corresponding opioid available Subject information ("Summary of product characteristics ", SmPC).
Vorzugsweise enthält das System 5 bis 15 Gew.%, bevorzugt 8 bis 12 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des transdermalen therapeutischen Systems, wenigstens eines Opioids. Besonders bevorzugt wird die Menge des Opioids bzw. des Antiemetikums so eingestellt, dass jeder Wirkstoff bis zu seiner Sättigungskonzentration oder nur geringfügig darunter vorliegt, da bei dieser Konzentration die transdermale Abgabe begünstigt wird.Preferably contains the system 5 to 15 wt.%, Preferably 8 to 12 wt.%, Based on the total weight of the transdermal therapeutic system, at least an opioid. Particularly preferred is the amount of the opioid or of the anti-emetic so adjusted that every drug up to his saturation concentration or only slightly below is present, since at this concentration the transdermal delivery is favored.
Es ist dem Fachmann geläufig, dass diese Konzentration von den weiteren Komponenten abhängt, wie z. B. von der Art des druckempfindlichen Klebstoffs, und durch einfache Routineversuche ermittelt werde kann.It is familiar to the expert, that this concentration depends on the other components, such as z. B. on the type of pressure-sensitive adhesive, and by simple Routine tests can be determined.
Transdermale therapeutische Systeme zur Applikation von Wirkstoffen sind dem Fachmann bekannt und eignen sich auch für die erfindungsgemäßen transdermalen, therapeutischen Systeme. Bei transdermalen, therapeutischen Systemen handelt es sich vorzugsweise um spezifische Pflastersysteme, die über einen bestimmten Zeitraum kontinuierlich und kontrolliert einen Wirkstoff über die Haut an einen menschlichen oder tierischen Organismus abgeben.transdermal Therapeutic systems for the application of active ingredients are the Skilled in the art and are also suitable for the transdermal, therapeutic systems. In transdermal, therapeutic systems they are preferably specific paving systems that have a certain period continuously and controls an active ingredient over the Give off skin to a human or animal organism.
In einem transdermalen therapeutischen System können die Wirkstoffe in einer Matrix verteilt oder in einem Reservoir vorliegen. Dabei ist es sowohl in der Matrix- als auch in der Reservoir-Ausführung möglich, die Wirkstoffe flüssig, halbfest oder fest oder als entsprechende Wirkstoffformulierungen zu verwenden.In a transdermal therapeutic system, the active ingredients in one Matrix distributed or present in a reservoir. That's it possible both in the matrix and in the reservoir execution, the Active ingredients liquid, semi-solid or solid or as appropriate drug formulations to use.
Bevorzugt
liegt das erfindungsgemäße transdermale,
therapeutische System in Form eines Pflasters vor, das vorzugsweise
eine
Deckschicht a),
eine wirkstoffhaltige Schicht b) und eine Klebstoffschicht
c)
und
eine abziehbare Schutzschicht d) aufweist.Preferably, the transdermal therapeutic system according to the invention is in the form of a plaster, preferably
a cover layer a),
an active substance-containing layer b) and an adhesive layer c)
and
a peelable protective layer d).
In einer bevorzugten Ausführung bilden die wirkstoffhaltige Schicht b) und die Klebstoffschicht c) eine Schicht. Vorzugsweise liegt das Opioid und das Antiemetikum in derselben Schicht vor, besonders bevorzugt in unterschiedlichen Bereichen. Es ist auch möglich, dass das Opioid und das Antiemetikum in unterschiedlichen Schichten vorliegen. Dazu kann das Opioid in der wirkstoffhaltigen Schicht b) und das Antiemetikum in der Klebstoffschicht c) vorliegen oder umgekehrt, wobei es auch möglich ist, dass das Opioid und das Antiemetikum in unterschiedlichen Bereichen angeordnet sind.In a preferred embodiment form the active substance-containing layer b) and the adhesive layer c) a layer. Preferably, the opioid and the antiemetic in the same layer, more preferably in different Areas. It is also possible, that the opioid and the antiemetic in different layers available. For this, the opioid in the active ingredient-containing layer b) and the antiemetic in the adhesive layer c) are present or vice versa, although it is possible is that the opioid and the antiemetic in different areas are arranged.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung weist das Pflaster wenigstens eine Deckschicht a), wenigstens ein wirkstoffhaltiges Reservoir e), das vorzugsweise das Opioid und das Antiemetikum aufweist, eine Klebstoffschicht c) und eine abziehbare Schutzschicht d) auf.In another preferred embodiment the plaster at least one cover layer a), at least one active substance-containing Reservoir e), which preferably contains the opioid and the antiemetic, an adhesive layer c) and a peelable protective layer d).
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform weist das Reservoir e) die Opioid-Komponente und die Klebstoffschicht c) die Antiemetikum-Komponente auf oder umgekehrt, wobei die wirkstoffhaltigen Bereiche nicht flächendeckend angeordnet sind. Zusätzlich kann das Reservoir und/oder die Klebstoffschicht c) noch jeweils einen Anteil der anderen Wirkstoffkomponente enthalten.In a likewise preferred embodiment the reservoir e) has the opioid component and the adhesive layer c) the antiemetic component or vice versa, wherein the drug-containing areas not nationwide are arranged. additionally the reservoir and / or the adhesive layer c) can still each contain a proportion of the other active substance component.
Darüber hinaus kann das Pflaster eine Deckschicht a), eine wirkstoffhaltige Schicht b), in der das Reservoir e) angeordnet ist, eine Klebstoffschicht c) und eine abziehbare Schutzschicht d) aufweisen, wobei das Reservoir das Opioid und die wirkstoffhaltige Schicht des Antiemetikums oder das Reservoir das Antiemetikum und die wirkstoffhaltige Schicht das Opioid enthalten kann.Furthermore For example, the plaster can be a cover layer a), an active substance-containing layer b), in which the reservoir e) is arranged, an adhesive layer c) and a peelable protective layer d), wherein the reservoir the opioid and the drug-containing layer of the antiemetic or the reservoir the antiemetic and the drug-containing layer may contain the opioid.
Vorzugsweise ist die Deckschicht a) für das Opioid und das Antiemetikum undurchlässig. Undurchlässig bedeutet, dass die Deckschicht a) zumindest in dem Bereich, in dem die wirkstoffhaltige Schicht b) vorliegt, für das Opioid und das Antiemetikum undurchlässig ist. Ist die Deckschicht a) selbst nicht wirkstoffundurchlässig, so kann vorzugsweise zwischen der wirkstoffhaltigen Schicht b) und/oder dem Reservoir e) und der Deckschicht a) eine Sperrschicht angeordnet sein.Preferably is the topcoat a) for opioid and antiemetic impermeable. Impermeable means that the cover layer a) at least in the region in which the active substance-containing layer b), for the opioid and the antiemetic are impermeable. Is the topcoat a) itself not active substance impermeable, so may preferably between the active substance-containing layer b) and / or the reservoir e) and the Cover layer a) be arranged a barrier layer.
Die Deckschicht a) besteht vorzugsweise aus einem flexiblen, dehnbaren, atmungsaktiven, strapazierfähigen Material und kann gefärbt, beispielsweise hautfarben, sein. Die Deckschicht a) weist vorzugsweise eine solche Dicke auf, dass das transdermale, therapeutische System eine ausreichende Stabilität aufweist. Vorzugsweise basiert die Deckschicht a) auf wenigstens einem Material ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyester, besonders bevorzugt Polyethylenterephthalate; Polyolefine, besonders bevorzugt Polyethylene, Polypropylene oder Polybutylene; Polycarbonate; Polyethylenoxide; Polyurethane; Polystyrole; Polyamide; Polyimide; Polyvinylacetate; Polyvinylchloride; Polyvinylidenchloride; Copolymere aus Acrylnitril und/oder Butadien und/oder Styrol, besonders bevorzugt Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer, deren Mischungen, Papier und Textilien. Bei Bedarf kann die Deckschicht a) ebenfalls metallisiert sein oder aus einer Schichtfolge umfassend eine Schicht basierend auf den vorstehend, genannten Materialien und eine Metallfolie, bevorzugt eine Metallfolie aus Aluminium, bestehen.The Cover layer a) is preferably made of a flexible, stretchable, breathable, durable Material and can be dyed, for example, skin color, be. The cover layer a) preferably has such a thickness on that the transdermal, therapeutic system sufficient stability having. Preferably, the cover layer a) is based on at least a material selected from the group comprising polyesters, more preferably polyethylene terephthalates; Polyolefins, more preferably polyethylenes, polypropylenes or Polybutylene; polycarbonates; Polyethylene oxides; polyurethanes; polystyrenes; polyamides; polyimides; polyvinyl acetates; polyvinyl chlorides; polyvinylidene; Copolymers of acrylonitrile and / or butadiene and / or styrene, especially preferably acrylonitrile-butadiene-styrene terpolymer, their mixtures, paper and textiles. If necessary, the cover layer a) also metallized or from a sequence of layers comprising a layer based on the aforementioned materials and a metal foil are preferred a metal foil made of aluminum.
Die wirkstoffhaltige Schicht b) kann auf lipophilen oder hydrophilen Polymeren basieren. Hydrophile matrixbildende Schichten können wasserhaltig sein, wobei es sich in einem solchen Fall vorzugsweise um Gele handelt. Vorzugsweise basiert die matrixbildende Schicht b) auf wenigstens einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend Cellulose-Derivate, besonders bevorzugt Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseether; Polyethylene; Polyvinylchloride; Polyvinylidenchloride; Polypropylene; Polyurethane; Polycarbonate; Polyacrylsäureester; Polyacrylate; Polymethacrylate; Polyvinylalkohole; Polyvinylpyrrolidone; Polyethylenterephthalate; Polytetrafluorethylene; Ethylen- Propylen-Copolymere; Ethylen-Ethylacrylat-Copolymere; Ethylen-Vinylacetat-Copolymere; Ethylen-Vinylalkohol-Copolymere; Ethylen-Vinyloxyethanol-Copolymere; Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymere; Vinylpyrrolidon-Ethylen-Vinylacetat-Copolymere; Kautschuk; synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere aus Styrol und/oder Butadien; Silikone; Silkon-Derivate, besonders bevorzugt Siloxan-Methacrylat-Copolymere, und deren Mischungen. Besonders bevorzugt sind Polyacrylate.The active substance-containing layer b) can be based on lipophilic or hydrophilic polymers. Hydrophilic matrix-forming layers can be hydrous, in which case they are preferably gels. The matrix-forming layer b) is preferably based on at least one polymer selected from the group comprising cellulose derivatives, particularly preferably hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose ethers; Polyethylene; polyvinyl chlorides; polyvinylidene; Polypropylene; polyurethanes; polycarbonates; polyacrylate; polyacrylates; polymethacrylates; polyvinyl alcohols; Polyvinylpyrro pyrrolidones; Polyethylene terephthalate; polytetrafluoroethylene; Ethylene-propylene copolymers; Ethylene-ethyl acrylate copolymers; Ethylene-vinyl acetate copolymers; Ethylene-vinyl alcohol copolymers; Ethylene-vinyloxyethanol copolymers; Vinyl chloride-vinyl acetate copolymers; Vinylpyrrolidone-ethylene-vinyl acetate copolymers; Rubber; synthetic homo-, co- or block polymers of styrene and / or butadiene; silicones; Silkon derivatives, more preferably siloxane-methacrylate copolymers, and mixtures thereof. Particularly preferred are polyacrylates.
In einer bevorzugten Ausführung weisen die Schicht b) und/oder die Klebstoffschicht c) wenigstens einen druckempfindlichen Klebstoff auf. Dieser Klebstoff ist vorzugsweise hautverträglich und hypoallergen. Vorzugsweise bewirkt er eine ausreichende Haftung des transdermalen therapeutischen Systems auf der Haut des Patienten für einen Zeitraum bis zu 8 Tagen, besonders bevorzugt bis zu 5 Tagen. Vorzugsweise ist der druckempfindliche Klebstoff ein Klebstoff ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyacrylate, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyurethane, Styrol-Isopren-Copolymere, Butadien-Styrol-Copolymere, Silikone, Kautschuke und Harze. Als geeignete Polyacrylate seien beispielhaft Polymerisate von Acrylaten, Methacrylaten, Alkylacrylaten und/oder Alkylmethacrylaten ggf. mit weiteren ungesättigten Monomeren wie Acrylamid, Dimethylacrylamid, Diemethylaminoethylacrylat, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Methoxyethylacrylat, Methoxyethylmethacrylat, Acrylnitril und/oder Vinylacetat genannt.In a preferred embodiment have the layer b) and / or the adhesive layer c) at least a pressure-sensitive adhesive. This adhesive is preferred skin-friendly and hypoallergenic. Preferably, it causes sufficient adhesion of the transdermal therapeutic system on the patient's skin for one Period up to 8 days, more preferably up to 5 days. Preferably For example, the pressure-sensitive adhesive is an adhesive selected from the group comprising polyacrylates, polyvinyl ethers, polyisobutylenes, Polyurethanes, styrene-isoprene copolymers, Butadiene-styrene copolymers, silicones, rubbers and resins. As appropriate Polyacrylates are exemplary polymers of acrylates, methacrylates, Alkyl acrylates and / or alkyl methacrylates optionally with further unsaturated Monomers such as acrylamide, dimethylacrylamide, dimethylaminoethyl acrylate, Hydroxyethyl acrylate, hydroxypropyl acrylate, methoxyethyl acrylate, methoxyethyl methacrylate, Called acrylonitrile and / or vinyl acetate.
Vorzugsweise liegt der druckempfindliche Klebstoff in der wirkstoffhaltigen Schicht b) vor. Zur Herstellung der Schicht b) wird der druckempfindliche Klebstoff vorzugsweise mit den vorstehend aufgeführten Materialien in bekannten Mengen gemischt und zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Schichtbereichs wenigstens ein Opioid und/oder eine wenigstens ein Antiemetikum gegebenenfalls in einem Reservoir hinzugefügt. Nach dem Auftrag auf die Schutzschicht d) kann die Schicht b), wenn nötig, auch noch vernetzt werden. Das in der Schicht b) vorliegende Opioid und/oder das Antiemetikum kann im flüssigen, halbfesten oder festen, dispergierten Zustand vorliegen oder als entsprechende Formulierung unter Hinzufügung der üblichen Hilfsstoffe als Wirkstoffformulierung eingearbeitet sein.Preferably the pressure-sensitive adhesive is in the active substance-containing layer b) before. For the preparation of the layer b) is the pressure-sensitive Adhesive preferably with the materials listed above in known Quantities mixed and for the production of a drug-containing layer area at least one opioid and / or at least one antiemetic if necessary added in a reservoir. After the order on the protective layer d) layer b), if necessary, can also still be networked. The opioid present in layer b) and / or the antiemetic can be found in liquid, semi-solid or solid, dispersed state or as corresponding formulation with the addition of the usual excipients as active ingredient formulation be incorporated.
Die Schicht b) kann vorzugsweise wenigstens ein Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasser, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylacetat, Acetylacetonat, Heptan und Hexan, vorzugsweise im Reservoir, aufweisen.The Layer b) may preferably at least one solvent selected from the group comprising water, ethanol, n-propanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, Ethyl acetate, acetylacetonate, heptane and hexane, preferably in the reservoir, exhibit.
Sofern das transdermale, therapeutische System keine durchgehende Klebstoffschicht c) aufweist, kann es auch so gestaltet sein, daß es nur in den Randzonen der Schicht b), die vorzugsweise kein Opioid und/oder Antiemetikum enthalten, einen druckempfindlichen Klebstoff aufweist.Provided the transdermal therapeutic system does not have a continuous layer of adhesive c), it may also be designed so that it only in the peripheral zones of Layer b), which preferably contain no opioid and / or antiemetic, having a pressure sensitive adhesive.
Als übliche Hilfsstoffe kann das transdermale, therapeutische System in der Schicht b) und/oder der Klebstoffschicht c) und/oder im Reservoir wenigstens eine hautperrneationsfördernde Substanz aufweisen. Diese Substanzen verstärken bzw. erleichtern den Transport der eingesetzten Opioide und Antiemetika und können mit diesen gemischt oder davon separiert vorliegen. Als hautpermeationsfördernde Substanzen können vorzugsweise Polyethylenglykole und Tenside verwendet werden.As usual auxiliaries For example, the transdermal therapeutic system in layer b) and / or the Adhesive layer c) and / or in the reservoir at least one Hautperrneationsfördernde Have substance. These substances enhance or facilitate transport the opioids and antiemetics used and can be mixed with these or separated therefrom. As skin permeation promoting substances may preferably Polyethylene glycols and surfactants are used.
Ebenfalls bevorzugt kann das transdermale, therapeutische System wenigstens einen Weichmacher aufweisen. Als Weichmacher eignen sich vorzugsweise höhere aliphatische Alkohole, wie Dedecanol, Undecanol und Octanol, Ester von aliphatischen Carbonsäuren mit polyethoxylierten Alkoholen, Diester von aliphatischen Dicarbonsäuren wie Adipinsäure, mittelkettige Triglyceride von Caprylsäure und/oder Caprisäure, Kokosfett, mehrwertige Alkohole wie 1,2-Propandiol, Ester von mehrwertigen Alkoholen wie Glycerin mit Lävulinsäure oder Caprylsäure, aliphatische Carbonsäuren, beispielsweise Lävulinsäure, und veretherte mehrwertige Alkohole.Also preferably, the transdermal therapeutic system may be at least have a plasticizer. As plasticizers are preferably suitable higher aliphatic alcohols, such as dedecanol, undecanol and octanol, esters of aliphatic carboxylic acids with polyethoxylated alcohols, diesters of aliphatic dicarboxylic acids such as adipic acid, medium-chain Triglycerides of caprylic acid and / or capric acid, Coconut fat, polyhydric alcohols such as 1,2-propanediol, esters of polyhydric alcohols like glycerin with levulinic acid or caprylic, aliphatic carboxylic acids, for example, levulinic acid, and etherified polyhydric alcohols.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung kann das transdermale, therapeutische System Konservierungsmittel und/oder Antioxidantien enthalten. Als Antioxidantien eignen sich vorzugsweise Vitamin E, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Kalium- und Natriumcitrat, und als Chelatbildner Dinatriumethylendiamintetraessigsäure.In Another preferred embodiment the transdermal, therapeutic system preservative and / or Contains antioxidants. As antioxidants are preferably Vitamin E, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, Potassium and sodium citrate, and as chelating agent disodium ethylenediaminetetraacetic acid.
Ebenfalls bevorzugt kann das transdermale, therapeutische System Lösungsvermittler enthalten. Als Lösungsvermittler eignen sich vorzugsweise Tenside, Detergentien, N-Methyl-2-pyrrolidon, Laurylpyrrolidon, Triethanolamin, Triacetin, Diethylenglykolmonomethylether, Derivate von Fettsäuren oder Fettalkoholen, beispielsweise Oleylacetat, und niedermolekulare, mehrwertige Alkohole, beispielsweise Propylenglykol und Glycerin.Also preferably, the transdermal, therapeutic system solubilizer contain. As a solubilizer are preferably surfactants, detergents, N-methyl-2-pyrrolidone, Lauryl pyrrolidone, triethanolamine, triacetin, diethylene glycol monomethyl ether, Derivatives of fatty acids or fatty alcohols, for example oleyl acetate, and low molecular weight, polyhydric alcohols, for example, propylene glycol and glycerin.
In einer bevorzugten Ausführung ist die Schicht b) oder die Klebstoffschicht c) vorzugsweise über den gesamten klebefähigen Bereich mit einer abziehbaren Schutzschicht d) bedeckt. Die abziehbare Schutzschicht d) basiert vorzugsweise auf wenigstens einem Material ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyester, Polypropylene, Polyvinylchloride, Aluminium und Papier und weist auf der zur matrixbildenden Schicht b) bzw. Klebstoffschicht c) liegenden Seite eine Beschichtung basierend auf Silikonen und/oder Polyethylen und/oder Fluorsilikonen und/oder Polytetrafluorethylen auf.In a preferred embodiment, the layer b) or the adhesive layer c) is preferably covered over the entire adhesive range with a peelable protective layer d). The peelable protective layer d) is preferably based on at least one material selected from the group comprising polyesters, polypropylenes, polyvinyl chlorides, aluminum and paper and has a coating based on silicones and / or polyethylene on the side forming the matrix-forming layer b) or adhesive layer c) and / or fluorosilicones and / or polytetrafluoroethylene.
Ebenfalls bevorzugt kann das Opioid und/oder das Antiemetikum in der Schicht b) in einem Reservoir e) vorliegen. Die darin enthaltende Formulierung kann vorzugsweise zusätzlich Stabilisatoren, Emulgatoren, Verdickungsmittel und/oder übliche Membransystem- bzw. Reservoirpflaster-Hilfsmittel enthalten. Als Stabilisatoren, Emulgatoren und Verdickungsmittel werden die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe verwendet. Die bevorzugt verwendeten Verdickungsmittel sind Vaseline, Ölsäureoleylester (Cetiol®), Komplexemulgatorgele (Lanettewachs ASS, Lanette® N), halbsynthetische Fette (Softisan), hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil®) und/oder Bentonit (Veegum®, Volclay®, Ben-A-Gel). Als Gelbildner und damit ebenfalls Verdickungsmittel können bevorzugt Methylcellulose (Methocel®, Tylose® MW, Tylose® MB), Hydroxypropylcellulose (Klucel), Hydroxyethylcellulose (Ethoxose), Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel® E, Methocel® K), Polyacrylsäure (Carbopol®), Carboxyvinylpolymer, Carbomer-Copolymer, Natrium-Plyoxilat, Carboxymethylcellulose oder ein Gemisch aus wenigstens zwei der genannten Verbindungen. Als Hilfsmittel enthält das Reservoir e) vorzugsweise hautpermeationsfördernde Substanzen. Das Reservoir e) kann vorzugsweise ebenfalls auch ein Vlies, Gewebe, Papier oder Watte als Träger der aktiven Bestandteile enthalten.Also preferably, the opioid and / or the antiemetic may be present in the layer b) in a reservoir e). The formulation contained therein may preferably additionally contain stabilizers, emulsifiers, thickeners and / or customary membrane system or reservoir plaster adjuvants. Stabilizers, emulsifiers and thickeners used are the auxiliaries known to the person skilled in the art. The thickeners preferably used are petroleum jelly, oleyl oleate (Cetiol ®), Komplexemulgatorgele (Lanettewachs ASS, Lanette ® N), semi-synthetic oils and fats (Softisan), colloidal anhydrous silica (Aerosil ®) and / or bentonite (Veegum ®, Volclay ®, Ben-A- Gel). As a gelling agent and also thickening agents may preferably methylcellulose (Methocel ®, Tylose ® MW, Tylose ® MB), hydroxypropyl cellulose (Klucel), hydroxyethyl cellulose (Ethoxose), hydroxypropylmethylcellulose (Methocel ® E, Methocel ® K), polyacrylic acid (Carbopol ®), carboxyvinyl , Carbomer copolymer, sodium plyoxilate, carboxymethylcellulose or a mixture of at least two of said compounds. As an adjuvant, the reservoir e) preferably contains substances promoting skin permeation. The reservoir e) may preferably also contain a nonwoven, tissue, paper or wadding as a carrier of the active ingredients.
Das Reservoir wird zur Hautapplikation gerichtet von eine Membran umschlossen, die vorzugsweise auf wenigstens einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyethylene, Polypropylene, Polyvinylacetate, Polyamide, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyethylenterephthalate und Silikone basiert. Das Reservoir e) kann vorzugsweise zwischen der Deckschicht a) und der Klebstoffschicht c) angeordnet oder in der Schicht b), die mit der Klebstoffschicht c) vereinigt ist, eingebettet sein. Als Klebstoffe eignen sich die vorstehend aufgeführten druckempfindlichen Klebstoffe. Das Reservoir e) enthält wenigstens ein Opioid und/oder wenigstens ein Antiemetikum vorzugsweise als Lösung, die durch die das Reservoir umschließende Membran ungehindert diffundieren können. Als Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel geeignet, in denen sich ein Opioid und/oder ein Antiemetikum ausreichend löst, so dass dadurch eine Ausfällung der Wirkstoffe vermieden wird.The Reservoir is directed to the skin application enclosed by a membrane, which is preferably selected from at least one polymer the group comprising polyethylenes, polypropylenes, polyvinyl acetates, Polyamides, ethylene-vinyl acetate copolymers, Polyethylene terephthalates and silicones based. The reservoir e) may preferably between the cover layer a) and the adhesive layer c) arranged or in the layer b), with the adhesive layer c) is embedded. As adhesives are the listed above pressure-sensitive adhesives. The reservoir e) contains at least an opioid and / or at least one antiemetic preferably as Solution, which diffuse freely through the membrane enclosing the reservoir can. As a solvent are such solvents suitable in which an opioid and / or an antiemetic sufficient triggers, so that thereby a precipitate the active ingredients is avoided.
Bevorzugt ist eine Ausführungsform, in der das transdermale, therapeutische System 5 bis 15 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Systems, wenigstens eines Opioids enthält.Prefers is an embodiment in which the transdermal, therapeutic system 5 to 15 wt .-%, preferably 8 to 12% by weight, based on the total weight of the system, contains at least one opioid.
Für alle Materialien, die zum Aufbau der erfindungsgemäßen transdermalen Systeme verwendet werden, insbesondere die Materialien, die mit der Haut in Berührung kommen, ist es wichtig, dass sie weitgehend hautverträglich und physiologisch unbedenklich sind.For all materials, the structure of the transdermal invention Systems are used, in particular the materials with the skin in contact come, it is important that they are largely skin-friendly and are physiologically harmless.
Das erfindungsgemäße transdermale, therapeutische System liegt als Produkt vorzugsweise verpackt vor. Besonders bevorzugt liegt das erfindungsgemäße System in einer sterilen Verpackung vor.The inventive transdermal, therapeutic system is preferably packaged as a product. Particularly preferably, the system according to the invention is in a sterile Packaging before.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen transdermalen, therapeutischen Systems wird sichergestellt, dass die Häufigkeit und/oder Schwere von Nebenwirkungen, insbesondere von Übelkeit und/oder Erbrechen, bei der transdermalen Verabreichung von Opioiden reduziert oder sogar vollständig vermieden wird.With Help of the transdermal, therapeutic system ensures that the frequency and / or severity of side effects, especially nausea and / or vomiting, in the transdermal administration of opioids reduced or even completely is avoided.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System eignet sich vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzen, besonders bevorzugt von Schmerzen ausgewählt aus der Gruppe umfassend chronische Schmerzen, akute Schmerzen und neuropathische Schmerzen, ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße System zur raschen Bekämpfung von Schmerzen durch das zur Verfügung stellen hoher Opioiddosen, wobei die damit verbundenen Nebenwirkungen, wie Erbrechen, vermieden werden.The Transdermal according to the invention Therapeutic system is preferably suitable for treatment and / or Prophylaxis of pain, especially preferred from pain selected from the Group comprising chronic pain, acute pain and neuropathic Pain, most preferably, the system of the invention is suitable for rapid control of pain through the available provide high opioid doses, with the associated side effects, such as Vomiting, to be avoided.
Beispiel 1example 1
Herstellung des Pfasterstücksmanufacturing of the peg piece
Es wurden 1125 g einer 48 %-igen (Gew.-%) Polyacrylatlösung eines selbstvernetzenden Acrylatpolymers bestehend aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat, Heptan, Isopropanol, Toluol und Acetylacetonat im Verhältnis 37:26:26:4:1 mit 100 g Lävulinsäure, 150 g Oleylacetat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat, 100 g Buprenorphin und 15 g Triflupromazin versetzt und unter Rühren gelöst und homogenisiert. Die Suspension wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Der Lösungsmittelverlust durch Verdunsten wurde durch Wiegen bestimmt und die Differenz zum Ausgangsgewicht durch die Zugabe von Ethylacetat ausgeglichen.It were 1125 g of a 48% (wt .-%) polyacrylate solution of a self-crosslinking acrylate polymer consisting of 2-ethylhexyl acrylate, Vinyl acetate and acrylic acid in a solvent mixture Ethyl acetate, heptane, isopropanol, toluene and acetylacetonate in the ratio 37: 26: 26: 4: 1 with 100 g levulinic acid, 150 g of oleyl acetate, 100 g of polyvinylpyrrolidone, 150 g of ethanol, 200 g of ethyl acetate, 100 g of buprenorphine and 15 g of triflupromazine are added and dissolved with stirring and homogenized. The suspension was stirred for two hours at room temperature until all solids dissolved were. The solvent loss by evaporation was determined by weighing and the difference to Starting weight balanced by the addition of ethyl acetate.
Anschließend wurde die resultierende Mischung gleichmäßig auf eine Polyesterfolie mit einer Dicke von 15 mm in einer Breite von 100 mm so aufgetragen, dass das Flächengewicht der getrockneten, matrixbildenden Schicht 80 g/m2 betrug und die Lösungsmittel durch Erwärmen bis zu 60°C entfernt. Auf die getrocknete Schicht wurde eine Polyesterfolie mit einer Silikon-Beschichtung mit der Dicke 75 μm gelegt. Pflasterstücke mit einer Größe von 25 cm2 wurden ausgeschnitten.Then, the resulting mixture was uniformly coated on a polyester film having a thickness of 15 mm in a width of 100 mm so that the basis weight of the dried matrix-forming layer was 80 g / m 2 and the solvents were removed by heating up to 60 ° C. On the dried layer was placed a polyester film having a silicone coating with a thickness of 75 μm. Paving pieces with a size of 25 cm 2 were cut out.
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