DE10163992A1

DE10163992A1 - 4-Aryl-chinazoline

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Publication number: DE10163992A1
Application number: DE10163992A
Authority: DE
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2001-12-24
Filing date: 2001-12-24
Publication date: 2003-07-03
Also published as: BR0215294A; KR20040066856A; EP1458396A1; PL369855A1; MXPA04006193A; CA2471524A1; AU2002356762A1; AR037973A1; US20050020612A1; WO2003055490A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A bedeutet und Ar, Y, R·1· und R·2· die angegebene Bedeutung aufweisen, sowie deren Salze und Solvate und deren Verwendung als NHE-3-Inhibitoren.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin
Ar durch X substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das zusätzlich durch R³ und R⁴ substituiert ist,

X H, NR⁶R⁷ oder einen gesättigten 5-7gliedrigen Ring mit zwei N- Atomen,
R¹, R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hal, CF₃, OH, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, SO₂-A, SO₂- Ph, CN, OCF₃, CO-A, CO₂H, CO₂A, CO-NH₂, CO-NHA, CO- NA₂, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NA₂ oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hal oder CF₃ substituiertes Phenyl,
A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
R⁵ H, A, OH, NO₂, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hal, CF₃ substituiertes Phenyl, eine Aminoschutzgruppe oder

bedeutet,
R⁶, R⁷ jeweils unabhängig voneinander H, A, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hal oder CF₃ substituiertes Phenyl, Benzyl, eine Aminoschutzgruppe oder -(CH₂)_nNR¹⁰R¹¹,
R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander H, A, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hal oder CF₃ substituiertes Phenyl, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe,
z 0 oder 1 und
n 2, 3 oder 4
bedeutet,
sowie deren Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze und Solvate,
mit der Maßgabe, daß Verbindungen, worin X die Bedeutung H und gleichzeitig z die Bedeutung 0 aufweist, ausgenommen sind.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren Salze und Solvate als NHE-3-Inhibitoren.

Andere Inhibitoren des Natrium/Protonen-Austauschers Subtyp 3 sind z. B. in der EP 0 825 178 beschrieben.

Die durch die Maßgabe ausgenommenen Verbindungen sind bereits in DE 100 43 667 beschrieben.

Chinazolinyl-guanidinderivate sind beschrieben von V. I. Shvedov et al. in Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.) 1980, 14, 532-538 oder in Khim. Farm. Zh. 1980, 14, 38-43, sowie von S. C. Bell et al. in J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 63-69.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit den Natrium/Protonen-Austauscher Subtyp 3 inhibieren und gleichzeitig durch ihre erhöhte Wasserlöslichkeit eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.

Es ist bekannt, daß der Na⁺/H⁺-Austauscher eine Familie mit mindestens 6 unterschiedlichen Isoformen darstellt (NHE-1 bis NHE-6), die bereits alle kloniert sind. Während der Subtyp NHE-1 ubiquitär im ganzen Körper in allen Geweben verteilt ist, werden die übrigen NHE-Subtypen selektiv in spezifischen Organen wie in der Niere oder in der Lumenwand und Kontraluminalwand des Dünndarms exprimiert. Diese Verteilung spiegelt die spezifischen Funktionen wider, denen die verschiedenen Isoformen dienen, nämlich einerseits die Regulation des intrazellulären pH-Werts und des Zellvolumens durch den Subtyp NHE-1 und andererseits die Na⁺ -Aufnahme und -Wiederaufnahme in Darm und Niere durch die Isoformen NHE-2 bzw. NHE-3. Die Isoform NHE-4 wurde hauptsächlich im Magen gefunden. Die Expression von NHE-5 beschränkt sich auf Gehirn und Neuronengewebe. NHE-6 stellt diejenige lsoform dar, die den Natriumprotonenaustauscher in den Mitochondrien bildet.

Die lsoform NHE-3 wird insbesondere in der Apicalmembran der proximalen Nierentubuli exprimiert; ein NHE-3-Hemmstoff übt daher u. a. eine Nierenschutzwirkung aus.

Die therapeutische Verwendung eines selektiven Hemmstoffs für NHE-3- Isoformen ist vielseitig. NHE-3-Hemmstoffe hemmen oder verringern Gewebeschäden und Zellnekrosen nach pathophysiologischen hypoxischen und ischemischen Ereignissen, die zu einer Aktivierung der NHE-Aktivität führen, wie dies während Nierenischämie oder während der Entfernung, des Transports und der Reperfusion einer Niere bei der Nierenverpflanzung der Fall ist.

Die Verbindungen der Formel I wirken zytoprotektiv, indem sie die überschiessende Aufnahme von Natrium und Wasser in die Zellen von mit Sauerstoff unterversorgten Organen verhindern.

Die Verbindungen der Formel I wirken blutdrucksenkend und eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe zur Behandlung der Hypertonie. Weiterhin eignen sie sich als Diuretika.

Die Verbindungen der Formel I wirken alleine oder in Verbindung mit NHE- Inhibitoren anderer Subtypspezifität antiischämisch und können verwendet werden bei Thrombosen, Atherosklerose, Gefäßspasmen, zum Schutz von Organen, z. B. Niere und Leber, vor und während Operationen, sowie bei chronischem oder akutem Nierenversagen.

Weiterhin können sie verwendet werden zur Behandlung von Schlaganfall, des Hirnödems, Ischämien des Nervensystems, verschiedenen Formen des Schocks, z. B. des allergischen, kardiologischen, hypovolaäischen oder bakteroellen Schocks, sowie zur Verbesserung des Atemantriebs bei beispielsweise folgenden Zuständen: zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und anderen Atemstörungen.

Durch die Kombination mit einem Carboanhydrase-Hemmer kann die Atmungstätigkeit weiter verbessert werden.

Die Verbindungen der Formel I wirken inhibierend auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen und können daher zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt.

Die Verbindungen der Formel I können verwendet werden gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen, endotheliale Disfunktion, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie.

Ferner eignen sie sich als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, der Atherosklerose, des Diabetes und proliferativer Erkrankungen.

Da die Verbindungen der Formel I auch den Spiegel der Serumlipoproteine vorteilhaft beeinflussen, können sie zur Behandlung eines erhöhten Blutfettspiegels alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzuständen.

Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen und zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akuten oder chronischen Nierenerkrankungen.

Methoden zur Identifizierung von Substanzen, die den Natrium/Protonen- Austauscher Substyp 3 inhibieren, sind z. B. in US 5,871,919 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I sind zudem zur Behandlung von bakteriellen und parasitären Krankheiten geeignet.

Für alle Reste in den Verbindungen der Formel I, die mehrfach auftreten, wie z. B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.

Unter Hydraten und Solvaten versteht man z. B. die Hemi-, Mono- oder Dihydrate, unter Solvaten z. B. Alkoholadditionsverbindungen wie z. B. mit Methanol oder Ethanol.

In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.

OA bedeutet vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, insbesondere F, Cl oder Br.

Vor- und nachstehend bedeutet Ph einen unsubstituierten Phenylrest, sofern nichts anderes angegeben wurde.

Ar bedeutet vorzugsweise Phenyl, das durch X und z. B. A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder CF₃ monosubstituiert ist. Besonders bevorzugt bedeutet Ar einen der folgenden Reste:

worin R³, R⁴ und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen.

X bedeutet vorzugsweise NR⁶R⁷, einen 5 bis 7 gliedrigen Ring mit 2 N- Atomen oder den folgenden Rest:

worin R¹² H, A, Ph, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe wie z. B. BOC oder CBO und insbesondere H, A oder Phenyl bedeutet.

Insbesondere bedeutet X H, NA₂ oder einen Rest aus der folgenden Gruppe:

R⁵ bedeutet vorzugsweise H, A, OH NO₂ oder eine Aminoschutzgruppe, insbesondere H, A, OH oder NO₂.

R⁶ und R⁷ bedeuten bevorzugt gleichzeitig H, unabhängig voneinander H, A, Benzyl oder -(CH₂)_nNA₂.

R⁸ und R⁹ bedeuten bevorzugt H oder Methyl, insbesondere H.

R¹⁰ und R¹¹ bedeuten bevorzugt H, A, Benzyl oder Phenyl, insbesondere H, Methyl oder Benzyl.

z bedeutet bevorzugt 0. n bedeutet bevorzugt 2.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Aminoschutzgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2- Iodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloc), Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy", synonym mit Z), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9- Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- Iodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat sowie deren Verwendung.

Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und Solvate, worin mindestens einer der Reste R¹, R², R³, R⁴ eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
Hal, A, OH, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, SO₂- A, SO₂-Ph, CN, OCF₃, CO-A, CO₂H, CO₂A, CO-NH₂, CO-NHA, CO-NA₂, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NA₂ oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hal, CF₃ substituiertes Phenyl.

Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen besonders bevorzugt, deren Rest R¹ Cl, insbesondere in der Position 6, bedeutet und solche Verbindungen, deren Rest R³ Methyl, insbesondere in der Position 4', bedeutet.

Verbindungen der Formel I, deren Rest R³ Methyl, insbesondere in der Position 4', bedeutet weisen eine besonders ausgeprägte Selektivität der Bindung an den NHE-3-Rezeptor auf.

Weiterhin sind die Verbindungen der Formeln IA, IB, IC bevorzugt:

worin R¹, R², Ar und Y die in oben angegebenen Bedeutungen aufweisen. Insbesondere bedeutet R¹ in den Formeln IA, IB und IC H, während R² Hal und insbesondere Cl bedeutet.

Vorzugsweise nimmt Y eine der folgenden Bedeutungen an:

Insbesondere bevorzugt weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf:

Weiterhin sind folgende Verbindungen I1 bis I10 sowie deren Salze und Solvate besonders bevorzugt:

Die Hydrochloride und p-Toluolsulfonate der Verbindungen der Formeln I1 bis I10 sind ganz besonders bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise hergestellt, indem man Verbindungen der Formel II

worin R¹, R² und Ar die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit 1-Cyanguanidin oder einem entsprechend N-alkylierten oder N- arylierten 1-Cyanguanidin der Formel NC-Y umsetzt, worin Y die oben angegebene Bedeutung aufweist und z 0 bedeutet.

Die Umsetzung kann in einem vorzugsweise inerten Lösungsmittel erfolgen.

Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Vorzugsweise wird DMF, Wasser oder ein Alkohol verwendet.

Ganz besonders bevorzugt wird die Reaktion ohne ein Lösungsmittel, d. h. in der Schmelze, bei Temperaturen zwischen 100 und 200°C durchgeführt.

Von Vorteil ist die Anwesenheit eines sauren Katalysators wie AlCl₃, TiCl₄, p-Toluolsulfonsäure, BF₃, Essigsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, POCl₃ oder Phosphorpentoxid.

Eine bevorzugte Variante besteht darin, daß mindestens einer der Reaktanden bereits als Salz, z. B. als Hydrochlorid, eingesetzt wird. Eine weitere wertvolle Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man anstatt einer Verbindung der Formel NC-Y eine Verbindung der Formel III

HN=CX-Y III

worin
X -S-Alkyl, -S-Aryl, -O-Alkyl oder -O-Aryl,
Y die oben angegebene Bedeutung aufweist, wobei z 0 bedeutet, Alkyl vorzugsweise die oben angegebene Bedeutung von A und Aryl die oben angegebene Bedeutung von Ar aufweist,
mit einer Verbindung der Formel II umsetzt.

Schließlich können die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV

worin Ar, Hal, R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hal insbesondere Cl bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel HY hergestellt werden, worin Y die oben angegebene Bedeutung aufweist. Besonders bevorzugt bedeutet HY Guanidin oder eine Verbindung der folgenden Formel:

worin R⁵ die oben angegebene Bedeutung aufweist.

Bevorzugt wird hierbei in Gegenwart einer starken Base wie Alkalialkoholat oder stark basischen Aminen gearbeitet. Insbesondere finden als Basen bevorzugt Natrium- oder Kaliummethanolat oder -ethanolat, Kalium-tert- Butanolat, DBN, DBU oder DABCO Verwendung.

Als Lösungsmittel für die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel HY werden vorzugsweise DMSO, NMP oder DMF verwendet.

Die Verbindungen der Formel IV können nach an sich bekannten Herstellungsmethoden erhalten werden.

Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V

worin R¹, R² und Hal die oben angegebene Bedeutung aufweisen,

a) mit Boronsäuren der Formel Ar-B(OH)₂ in Gegenwart einer Palladiumverbindung wie z. B. Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid im Sinne einer Suzuki-Kupplung. Viele Varianten dieser Reaktion sind in der Literatur bereits bekannt (z. B. S. L. Buchwald und J. M. Fox, The Strem Chemiker 200, 18, 1, Okabe et al., Tetrahedron, 1995, 51, 1861 bis 1866; Curd et al. J. Chem. Soc. 1948, 1759 bis 1766).
oder
b) mit Tributylzinnverbindungen der Formel Ar-Sn(n-C₂H₅)₃ im Sinne einer Stille-Kupplung (z. B. J. K Stille Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508).

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.

In einigen Fällen kann es sinnvoll sein, die Reste R¹, R², R³, R⁴ und andere funktionelle Gruppen erst nach der Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel NC-Y oder den Verbindungen der Formel III, z. B. durch Entfernen einer Schutzgruppe, Etherspaltung oder Hydrierung von Nitrogruppen zu Aminogruppen, zu erzeugen.

Entsprechend kann ebenso sinnvoll sein, die Reste R¹, R², R³, R⁴ und andere funktionelle Gruppen erst nach der Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel HY durch die oben genannten Maßnahmen zu erzeugen.

Die Verbindungen der Formel I, worin X die NR⁶R⁷ oder einen gesättigten 5-7 gliedrigen Ring mit zwei N-Atomen bedeutet, werden vorzugsweise aus den Halogenverbindungen der Formel VI

durch Palladium-katalysierte Amidierung mit den entsprechenden Stickstoffbasen, vorzugsweise HNR⁶R⁷ oder der folgenden Stickstoffbase:

worin R⁶, R⁷ und R¹² die oben angegebene Bedeutung aufweisen, synthetisiert.

Reaktion dieser Art sind z. B. von Buchwald und Hartwig beschrieben (R. Stürmer, Ang. Chem. 1999, 111, 3509 bis 3510; L. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722 bis 9723). Neben einem geeigneten Palladium Katalysator, wie z. B. Pd(OAc)₂ oder Pd₂(dba)₃ ist vor allem die Wahl des Liganden von entscheidender Bedeutung für das Gelingen der Reaktion. Als Liganden kommen z. B. in Frage 2-(Di-tert- butylphosphanyl)biphenyl, 2-Dimethylamino-2'-(di-tert- butylphosphanyl)biphenyl, FcPtPtBu2 oder 2,2'Bis(dicyclohexylphosphino)- 1,1'-binaphthyl.

Vor der Reaktion sind eventuell vorhandene freie Aminogruppen zum Beispiel durch Aminoschutzgruppen zu schützen.

Die neuen Verbindungen der Formeln II, IV und VI sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-Inhibitoren und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen NHE-3-Inhibitor der Formel I und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder, oder transdermal in Patches.

Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Als pharmazeutische Zubereitung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffs der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate können zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben beschrieben Krankheiten oder Krankheitszuständen verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 100 mg, insbesondere zwischen 1 und 10 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Beispiele

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. F.p. steht für Schmelzpunkt. Beispiel 1
Eine Mischung von 1,00 g der Verbindung 1, 0,60 g Di-tert-Butyldicarbonat (2), 20,0 ml Dimethylformamid und 1,20 g Kaliumcarbonat wird über Nacht bei 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und filtriert und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet, wodurch die Verbindung 3 erhalten wird. Beispiel 2
Eine Mischung von 100 mg der Verbindung 3, 600 mg Di-tert- Butyldicarbonat (2) und 5 ml Dichlormethan werden für 4 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet, wodurch die Verbindung 4 erhalten wird. Beispiel 3
Eine Lösung von 60 mg Palladium(II)acetat und 100 mg Tri-tert- Butylphosphin in 5 ml mit Xylol wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit 0,242 g der Verbindung 4, 0,16 g tert-Butyl-1-piperazylcarboxylat, und 0,170 g Natrium-tert-butylat versetzt. Die Mischung wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch die Verbindung 6 erhalten wird. Beispiel 4
1,50 g der Verbindung 6 wird unter Eiskühlung mit 20 mg Trifluoressigsäure versetzt und für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Alles Flüchtige wird entfernt, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und bis zur alkalischen Reaktion tropfenweise mit 1 N Natriumhydroxidlösung versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, in 20 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von methanolischer Salzsäurelösung gefällt. Durch Filtration und üblicher Aufarbeitung wird Verbindung 7 erhalten (F.p. 245°C). Beispiel 5
Eine Mischung von 0,10 g der Verbindung 8, und 0,152 g der Verbindung 9 in 1,0 ml 1 Methyl-2-pyrrolidon wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert, der Rückstand in einer Mischung von Methanol und Dichlormethan gelöst und mit methanolischer Salzsäurelösung versetzt. Nach Abkühlung und erneuter Filtration und üblicher Aufarbeitung wird die Verbindung 10 erhalten. Beispiel 6
Eine Mischung von 0,75 g der Verbindung 8, 0,40 g Nitroguanidin (11) und 0,40 ml DABCO in 5 ml 1 Methyl-2-pyrrolidon wird für 6 Stunden bei 80°C gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung der Reaktionsmischung wird die Verbindung 12 erhalten. Beispiel 7
Eine Mischung von 5,00 g der Verbindung 13, 2,91 g Tolylboronsäure (14), 0,30 g Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid und 1,2 g pulverisiertes Natriumhydroxid in 60 ml Diglyme wird für sechs Stunden bei 130°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch das Verbindung 15 erhalten wird. Beispiel 8
Eine Mischung von 1,45 g der Verbindung 8 und 0,58 g DABCO in 15 ml Dimethylsulfoxid wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 2,66 g Hydroxyguanidinsulfat-1-Hydrat versetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von 1,39 ml Triethylamin rührt man die Reaktionsmischung für zwei Tage bei Raumtemperatur. Durch übliche Aufarbeitung der Mischung wird die Verbindung 16 erhalten (F.p. 193-195°C).
Analog zu den oben angegebenen Verfahren wurden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die folgenden bevorzugten NHE-3- Inhibitoren als Säureadditionssalze oder freie Basen erhalten:
Im Folgenden bedeutet pTsOH p-Toluolsulfonsäure. Beispiele 9-44

Beispiele 45-80

Beispiele 81-116

Beispiele 117-152

Beispiele 153-188

Beispiele 189-224

Beispiele 225-260

Beispiele 261-296

Beispiele 297-332

Beispiele 333-368

Beispiele 369-404

Beispiele 405-440

Beispiele 441-476

Beispiele 477-512

Beispiele 513-548

Beispiele 549-584

Pharmakologische Tests

Im folgenden ist die Methodik dargestellt, die zur Charakterisierung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-Inhibitoren verwendet wird.
Die Verbindungen der Formel I werden in bezug auf ihre Selektivität gegenüber den Isoformen NHE-1 bis NHE-3 charakterisiert. Die drei Isoformen werden in Maus-Fibroblastenzellinien stabil exprimiert. Die Hemmwirkung der Verbindungen wird durch Bestimmung der EIPA-empfindlichen ²²Na⁺-Aufnahme in die Zellen nach intrazellulärer Acidose beurteilt.

Material und Methoden

LAP1-Zellinien, die die unterschiedlichen NHE-Isoformen exprimieren

Die LAP1-Zellinien, die die Isoformen NHE-1, -2 und -3 exprimieren (eine Maus-Fibroblastenzellinie), wurden von Prof. J. Pouysségur (Nice, Frankreich) erhalten. Die Transfektionen werden nach dem Verfahren von Franchi et al. (1986) durchgeführt. Die Zellen werden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) mit 10% inaktiviertem fötalem Kälberserum (FKS) kultiviert. Zur Selektion der NHE-exprimierenden Zellen wird das sogenannte "Säureabtötungsverfahren" von Sardet et al. (1989) verwendet. Die Zellen werden zuerst 30 Minuten in einem NH₄Cl-haltigen bicarbonat- und natriumfreien Puffer inkubiert. Danach wird das extrazelluläre NH₄Cl durch Waschen mit einem bicarbonat-, NH₄Cl- und natriumfreien Puffer entfernt. Im Anschluß daran werden die Zellen in einem bicarbonatfreien, NaCl-haltigen Puffer inkubiert. Nur diejenigen Zellen, die NHE funktionell exprimieren, können in der intrazellulären Ansäuerung, der sie ausgesetzt werden, überleben.

Charakterisierung von NHE-Hemmstoffen in bezug auf ihre Isoformselektivität

Mit den obengenannten Maus-Fibroblastenzellinien, die die Isoformen NHE-1, NHE-2 und NHE-3 exprimieren, werden Verbindungen nach der von Counillon et al. (1993) und Scholz et al. (1995) beschriebenen Vorgehensweise auf Selektivität gegenüber den Isoformen geprüft. Die Zellen werden intrazellulär nach dem NH₄Cl-Prepulse-Verfahren und anschließend durch Inkubation in einem bicarbonatfreien ²²Na⁺-haltigen Puffer angesäuert. Aufgrund der intrazellulären Ansäuerung wird NHE aktiviert und Natrium wird in die Zellen aufgenommen. Die Auswirkung der Prüfverbindung wird als Hemmung der EIPA (Ethyl-isopropylamilorid)-empfindlichen ²²Na⁺-Aufnahme ausgedrückt.
Die Zellen, die NHE-1, NHE-2 und NHE-3 exprimierten, werden in einer Dichte von 5-7,5 × 10⁴ Zellen/Näpfchen in Mikrotiterplatten mit 24 Näpfchen ausgesät und 24 bis 48 Stunden bis zur Konfluenz gezüchtet. Das Medium wird abgesaugt und die Zellen werden 60 Minuten bei 37°C im NH₄Cl-Puffer (50 mM NH₄Cl, 70 mM Cholinchlorid, 15 mM MOPS, pH 7,0) inkubiert. Anschließend wird der Puffer entfernt und die Zellen werden rasch zweimal mit dem Cholinchlorid-Waschpuffer (120 mM Cholinchlorid, 15 mM PIPES/Tris, 0,1 mM Ouabain, 1 mM MgCl₂, 2 mM CaCl₂, pH 7,4) überschichtet und abgesaugt. Im Anschluß daran werden die Zellen mit dem Cholinchlorid-Beladungspuffer (120 mM Cholinchlorid, 15 mM PIPES/Tris, 0,1 mM PIPES/Tris, 0,1 mM Quabain, 1 mM MgCl₂, 2 mM CaCl₂, pH 7.4, ²²Na^± (0,925 kBg/100 ml Beladungspuffer)) überschichtet und darin für 6 Minuten inkubiert. Nach Ablaufen der Inkubationszeit wird der Inkubationspuffer abgesaugt. Zwecks Entfernung extrazellulärer Radioaktivität werden die Zellen viermal rasch mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen. Danach werden die Zellen durch Zusatz von 0,3 ml 0,1 N NaOH pro Näpfchen solubilisiert. Die zellfragmenthaltigen Lösungen werden in Szintillationsröhrchen überführt. Jedes Näpfchen wird noch zweimal mit 0,3 ml 0,1 N NaOH gewaschen und die Waschlösungen werden ebenfalls in die entsprechenden Szintillationsröhrchen gegeben. Die das Zellysat enthaltenden Röhrchen werden mit Szintillationscocktail versetzt und die in die Zellen aufgenommene Radioaktivität wird durch Bestimmung der □-Strahlung bestimmt. Literatur Counillon et al. (1993) Mol. Pharmacol. 44: 1041-1045
J. Membrane Biol. 120, 41-49
Franchi et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 9388-9392
J. Membrane Biol. 118, 193-214
Sardet et al. (1989) Cell 56: 271-280
Scholz et al. (1995) Cardiovasc. Res. 29: 260-268
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A

Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines NHE-3-Inhibitors der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B

Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines NHE-3-Inhibitors der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C

Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines NHE-3-Inhibitors der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12 H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D

Salbe

Man mischt 500 mg eines NHE-3-Inhibitors der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E

Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg eines NHE-3-Inhibitors der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F

Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G

Kapseln

2 kg eines NHE-3-Inhibitors der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H

Ampullen

Eine Lösung von 1 kg NHE-3-Inhibitor der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

1. Verbindungen der Formel I

worin
Ar durch X substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das zusätzlich durch R³ und R⁴ substituiert ist,

X H, NR⁶R⁷ oder einen gesättigten 5-7 gliedrigen Ring mit zwei N-Atomen,
R¹, R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hal, CF₃, OH, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, SO₂-A, SO₂-Ph, CN, OCF₃, CO-A, CO₂H, CO₂A, CO-NH₂, CO-NHA, CO-NA₂, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NA₂ oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hal oder CF₃ substituiertes Phenyl,
A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
R⁵ H, A, OH, NO₂, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hal, CF₃ substituiertes Phenyl, eine Aminoschutzgruppe oder

bedeutet,
R⁶, R⁷ jeweils unabhängig voneinander H, A, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hal oder CF₃ substituiertes Phenyl, Benzyl, eine Aminoschutzgruppe oder -(CH₂)_nNR¹⁰R¹¹,
R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander H, A, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hal oder CF₃ substituiertes Phenyl, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe,
z 0 oder 1 und
n 2, 3 oder 4
bedeutet,
sowie deren Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze und Solvate,
mit der Maßgabe, daß Verbindungen der Formel I, worin X die Bedeutung H und gleichzeitig z die Bedeutung 0 aufweist, ausgenommen sind.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine der folgenden Bedeutungen aufweist:

worin R³, R⁴ und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen.

3. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet dass mindestens einer der Reste R¹, R² R³, R⁴ eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
Hal, A, OH, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, SO₂-A, SO₂-Ph, CN, OCF₃, CO-A, CO₂H, CO₂A, CO-NH₂, CO-NHA, CO-NA₂, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NA₂ oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hal, CF₃ substituiertes Phenyl.

4. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R⁵ H, A, OH NO₂ oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet.

5. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R⁶ und R⁷ gleichzeitig H, unabhängig voneinander H, A, Benzyl oder -(CH₂)_nNA₂ bedeutet.

6. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R⁸ und R⁹ H oder Methyl bedeutet.

7. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R¹⁰ und R¹¹ H, A, Benzyl oder Phenyl bedeutet.

8. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X NR⁶R⁷, einen 5 bis 7 gliedrigen Ring mit 2 N-Atomen oder den folgenden Rest:

bedeutet,
worin R¹² H, A, Ph, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet.

9. Verbindungen der Formeln IA, IB und IC:

worin R¹, R², Het und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.

10. Verbindungen der Formel IA, IB und IC nach Anspruch 9, worin R² die Bedeutung Cl aufweist.

11. Verbindungen der Formeln I1 bis I10 sowie deren Salze und Solvate:

12. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche sowie deren Salze und/oder Solvate als NHE-3- Inhibitoren.

13. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

14. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.

15. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hypertonie, von Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzuständen.

16. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen und zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.

17. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.

18. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akutem oder chronischen Nierenerkrankungen.

19. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von bakteriellen und parasitären Krankheiten.

20. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt mindestens eines NHE-3-Inhibitors nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.

21. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze und Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

22. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine verstärkte NHE-Aktivität verursacht werden und/oder durch eine Verringerung der NHE-Aktivität beeinflußt werden können.

23. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen, die durch erhöhte Aufnahme von Natriumionen und Wasser in Zellen von mit Sauerstoff unterversorgten Organen verursacht werden.

24. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.

25. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate

und

a) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.

26. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 als Arzneimittelwirkstoffe.

27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) Verbindungen der Formel II

worin R¹,R² und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit 1-Cyanguanidin oder einem entsprechend N-alkylierten oder N- arylierten 1-Cyanguanidin der Formel NC-Y umsetzt, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist und z 0 bedeutet.
oder

b) anstatt einer Verbindung der Formel NC-Y eine Verbindung der Formel III

HN = CX-Y III

worin X -S-Alkyl, -S-Aryl, -O-Alkyl oder -O-Aryl bedeutet und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, wobei z 0 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel II umsetzt oder

c) Verbindungen der Formel IV

worin Ar, Hal, R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel HY umsetzt, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, oder

d) Verbindungen der Formel VI

Palladium-katalysiert mit den entsprechenden Stickstoffbasen amidiert,
und gegebenenfalls im Anschluß an die Schritte (a), (b), (c) oder (d) eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.