DE1009184B

DE1009184B - Process for the preparation of 5-pregnene-3,11,16,20-tetraone-3-ketals

Info

Publication number: DE1009184B
Application number: DEM20080A
Authority: DE
Inventors: Glen E Arth; Lewis H Sarett; George I Poos
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1952-09-17
Filing date: 1953-09-17
Publication date: 1957-05-29

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Pregnen-3, 11, 16, 20-tetraon-3-ketalen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Pregnen-3, 11, 16, 20-tetraon-3-ketalen aus 1-Carboalkoxymethyl-2-acetonyl-2, 41i-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a - dodecahydrophenanthren-4, 7-dion-7-ketalen. Die erfindungsgemäß herstellbaren Stoffe sind als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Steroidhormonen, wie 4-Pregnen-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion (Cortison) von Bedeutung.Process for the preparation of 5-pregnen-3, 11, 16, 20-tetraon-3-ketals The invention relates to a process for the production of 5-pregnen-3, 11, 16, 20-tetraone-3-ketals from 1-carboalkoxymethyl-2-acetonyl-2, 41i-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a - dodecahydrophenanthrene-4, 7-dione-7-ketalen. Those which can be produced according to the invention Substances are used as an intermediate product in the production of steroid hormones, such as 4-Pregnen-17a, 21-diol-3, 11, 20-trione (cortisone) is important.

Erfindunggemäß setzt matt 1-Carboalkoxymethyl-2-acetonyl-2, 4b-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-4, 7-dion-7-ketale unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen mit starkem Alkali um. Die Umsetzung wird durch folgende Formelbilder erläutert: R bedeutet einen Alkylrest.According to the invention, matt sets 1-carboalkoxymethyl-2-acetonyl-2, 4b-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthrene-4, 7-dione-7 -ketals under substantially anhydrous conditions with strong alkali. The implementation is explained by the following formula images: R denotes an alkyl radical.

In den Formelbildern ist der Substituent in Ring A des Polyhydrophenanthren-Kerns als Äthylendiioxygruppe dargestellt; an Stelle der Äthyleiidioxygruppe kann auch jede andere Ketal- oder c_vclische Ketalgruppe stehen.In the formulas, the substituent is in ring A of the polyhydrophenanthrene nucleus represented as ethylenediioxy group; instead of the Äthyleiidioxygruppe can also any other ketal or c_vclic ketal group.

Zur Herstellung der erwünschten Verbindungen stellt man eine im wesentlichen wasserfreie Lösung z. B. von 1-Carboalkoxyniethyl-2-aoetoiiv 1-2, 4 b-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-4, 7-dion-7-äthylenketal in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, her, setzt ein festes, - wasserfreies stark basisches Mittel, z. B. ein Alkalialkoholat, wie Natriummethylat oder tertiäres Kaliumbutylat, ein Alkalimetall, wie Natrium, ein Alkalihyd-rid, wie Natriumhydrid, oder ein Alkaliamid, wie Natriumam,id, zu und rührt das Reaktionsgemisch gewöhnlich bei etwa ' 0 bis 50°; etwas höhere oder tiefere Temperaturen sind zulässig. Führt man die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur aus, so :ist der Ringschluß im wesentlichen in etwa 10 Stunden vollendet. Das Reaktionsgemisch wird nun in Wasser gegossen und unmittelbar darauf mit einem Überschuß eines schwach sauren Mittels, wie einer wäßrigen Lösung von primärem Natriumphosphat, angesäuert. Die angesäuerte Lösung wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, ausgezogen, der Lösungsmittelauszug getrocknet, filtriert und verdampft. Man erhält kristallines 5-Pregnen-3, 11, 16, 20-tetraon-3-äthylenketal, welches erforderlichenfalls durch Umkrista.llisieren weitergereinigt werden kann.To prepare the desired compounds, a substantially anhydrous solution is provided, for. B. of 1-carboalkoxyniethyl-2-aoetoiiv 1-2, 4b-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthrene-4, 7-dione -7-ethylene ketal in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, sets a solid, - anhydrous strongly basic agent, z. As an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide or tertiary potassium butylate, an alkali metal such as sodium, a Alkalihyd-chloride, such as sodium hydride, or an alkali metal amide, such as Natriumam, id, are added and stirred the reaction mixture usually about '0 to 50 °; slightly higher or lower temperatures are permissible. If the reaction is carried out at about room temperature, the ring closure is essentially complete in about 10 hours. The reaction mixture is then poured into water and immediately afterwards acidified with an excess of a weakly acidic agent, such as an aqueous solution of primary sodium phosphate. The acidified solution is extracted with an organic solvent such as chloroform, the solvent extract is dried, filtered and evaporated. Crystalline 5-pregnene-3, 11, 16, 20-tetraone-3-ethylene ketal is obtained, which, if necessary, can be further purified by recrystallization.

Das nachfolgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.The following example explains the method according to the invention.

Beispiel %lan destillierte eine Lösung aus 506 mg 1-Carboinethoxymethyl-2-acetonyl-2, 4b-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-ci@odecahydrophenanthren-4, 7--dion-7-äthylenketal in Benzol bei Raumtemperatur zur Entfernung von Wasser, bis das Volumen der Lösung etwa 10 cms betrug und gab diese zu festem Natriummethylat, welches aus 2,4 cms einer lmolaren Lösung von NatriummethyIat in Methanol durch 30minutiges Erhitzen im Z'akuum auf 150° hergestellt worden war. Nach etwa 20minutigem Stehen bei Raumtemperatur fiel eine feste Masse in Form von Flocken aus. Das entstandene Gemisch wurde etwa 15 Sttinden bei Raumtemperatur gerührt. Danach. setzte man dem Reaktionsprodukt ein Gemisch aus kaltem Wasser (0°) und Äther zu und schüttelte kräftig. Man trennte die wäßrige Schicht schnell ab und säuerte sie sofort mit überschüssiger wäßriger Mononatriumphosphatlösung an. Die angesäuerte wäßrige Lösung wurde mit Chloroform ausgezogen, der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Chloroform abgedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Essigsäureäthylester-Äther und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das 5-Pregnen.-3, 11, 16, 20-tetrao@n-3-äthylenltetal erhielt.Example% lan distilled a solution of 506 mg of 1-carbonethoxymethyl-2-acetonyl-2, 4b-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-ci @ odecahydrophenanthren-4, 7 - dione-7-ethylene ketal in benzene at room temperature to remove water, up to the volume of the solution was about 10 cms and added this to solid sodium methylate, which consists of 2.4 cms of a molar Solution of sodium methylate in Methanol had been prepared by heating in a vacuum to 150 ° for 30 minutes. After standing for about 20 minutes at room temperature, a solid mass fell in the form of Flakes off. The resulting mixture was stirred for about 15 hours at room temperature. Thereafter. you put the reaction product a mixture of cold water (0 °) and ether closed and shook vigorously. The aqueous layer was quickly separated and acidified immediately with excess aqueous monosodium phosphate solution. The acidified aqueous solution was extracted with chloroform, the extract over anhydrous sodium sulfate dried, filtered and the chloroform evaporated. The crystalline residue was from ethyl acetate-ether and then recrystallized from ethanol, whereby one the 5-Pregnen.-3, 11, 16, 20-tetrao @ n-3-äthylenltetal received.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhielt man aus dem stereoisomeren 1-Carbomethoxv-Irietliyl-2-aceto,nyl-2, 4b-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dod@ecahydrophenanthren-4, 7-dion-7-ätliylenleetal vom Schmelzpunkt 132 bis 134° das stereoisomere 5-Preglien-3, 11, 16, 20-tetraon-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 154 bis 156°; aus dem stereoisomeren 1-Carbometlioxymethvl-2-acetonyl-2, 4b-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10 a-dodecahy drophenanthren-4, 7-dion-7-ätliylenketal, das nach. dem Umkristallisieren aus Äther einen Schmelzpunkt von 108 bis 109° hat, erhielt man das stereoisomere 5-Pregnen.-3,11,16, 20-tetraon-3-äthyIenketal vom Schmelzpunkt 226 bis 229°, und bei Verwendung des stereoisomeren 1-Carbo@me:thoxymethyl-2-acetonyl-2, 4b-dimethyl-1, 2, 3, 4-. 4a. 4b.. 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanth-ren-4, 7-dion-7-äthylenketa1 vom Schmelzpunkt 144°, erhielt man das ste.reoisomere 5-Pregnen-3, 11, 16, 20-tretraon-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 213 bis 215°.According to the procedure described above, the stereoisomer was obtained from 1-carbomethoxv-irietliyl-2-aceto, nyl-2, 4b-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dod @ ecahydrophenanthren-4, 7-dione-7-ätliylenleetal of melting point 132 up to 134 ° the stereoisomeric 5-Preglien-3, 11, 16, 20-tetraon-3-ethylene ketal from the melting point 154 to 156 °; from the stereoisomeric 1-Carbometlioxymethvl-2-acetonyl-2, 4b-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10 a-dodecahy drophenanthren-4, 7-dione-7-ethylene ketal, that after. the recrystallization from ether has a melting point of 108 to 109 °, the stereoisomeric 5-Pregnen.-3,11,16, 20-tetraon-3-äthyIenketal vom Melting point 226 to 229 °, and when using the stereoisomeric 1-Carbo @ me: thoxymethyl-2-acetonyl-2, 4b-dimethyl-1, 2, 3, 4-. 4a. 4b .. 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanth-ren-4, 7-dione-7-äthylenketa1 with a melting point of 144 °, the ste.reoisomere 5-pregnen-3 was obtained, 11, 16, 20-tretraon-3-ethylene ketal with a melting point of 213 to 215 °.

Claims

PATEN TANSPRGCIII--. 1. Procedure. for the preparation of 5-pregnen-3, 11, 16, 20-tetraon-3-icetalen, characterized in that a 1-Carboall.:o@xymethyl-2-acetonyl-2, 4b-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecaliydroplietiantliren-4, 7-dione-7-ketal treated with strong alkali under essentially anhydrous conditions.

2. The method according to claim 1, characterized in that one is a cyclic 7-ketal of 1-Ca, rbaalkoxymethyl-2-acetonyl-2, 4b-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10. 10a-dodecahydrophenanthrene-4, 7-dione, in particular 1-carboalcoxymethyl-2-acetonyl-2. 4b-dimethyl-1,2,3,4,4a, 4b. 5, 6, 7, 8,10,10 a-dadecahy dropheiia.nthren-4, 7-dione-7-äthylenleetal used as the starting compound.