DE1004617B

DE1004617B - Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von 2-Arylindolen

Info

Publication number: DE1004617B
Application number: DEG14408A
Authority: DE
Inventors: Dr Franz Haefliger; Dr Walter Schindler
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1953-05-13
Filing date: 1954-05-12
Publication date: 1957-03-21
Also published as: CH319060A; US2751393A; GB753919A; US2808413A; BE528814A; CH324080A; FR1167012A; NL90166C

Description

DEUTSCHES

Basische Derivate von 2-Aryl-indolinen der allgemeinen Formel

N CH,

NH-CH,

worin R Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, X₁ und X₂ entweder zusammen eine Doppelbindung, oder je 1 Wasserstoff atom, Y einen Phenyl- oder Naphthylrest, welcher durch Halogen, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen durch einen Trimethylen- oder Tetramethylenrest substituierten Phenylrest, Z₁ Wasserstoff, Halogen, eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe und Z₂ Wasserstoff, Halogen oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen derartige Verbindungen ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen. Insbesondere weisen erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen, z. B. das 2-/S-Naphthyl-, 2-(3', 4'-Trimethylenphenyl)-, 2-(4'-Methyl-phenyl)-5-chlor- und 2-(^-Naphthyl)-6-chlor-l-(imidazolinyl-(2')-methyl)-indol und das 2-(4'-Methyl-phenyl)-5-methyl-l-(imidazolinyl-(2')-methyl-) -indolin eine stärkere sympathicolytische und vasodilatatorische Wirkung auf als Imidazolinderivate gemäß den deutschen Patentschriften 842 943 und 842 062.

Man stellt die neuen Verbindungen her, indem man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von 2-Arylindolen

Anmelder:

J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt, München 2, ίο Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität: Sdiweiz vom 13. Mai und 17. Dezember 1953

II

NH

ein Salz eines 2-Halogenmethyl-imidazolins der allgemeinen Formel

Hal —CH₉-

CH,

^NH-CH₂

III

wobei R, X₁, X₂, Y, Z₁, Z₂ die oben gegebene Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur einwirken läßt. Die Dr. Walter Schindler und Dr. Franz Häfliger,

Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

Umsetzung vollzieht sich bei etwa 130 bis 160° innerhalb einiger Stunden. Zweckmäßig wird die Reaktion im Schmelzfluß ohne Zusatz von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt, dabei ist der Ausschluß von Luftsauerstoff angezeigt. Gewünschtenfalls kann man anschließend alkoxygruppenhaltige Verbindungen zu hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen hydrolysieren.

Eine Abänderung des beschriebenen Herstellungsverfahrens, welche indessen nur für die Herstellung hydroxylgruppenfreier Derivate in Betracht kommt, besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Zi-

NH

worin R, X₁, X₂ und Z₂ die oben gegebene Bedeutung, Y' die oben gegebene Bedeutung von Y mit Ausnahme der hydroxylsubstituierten Phenyl- oder Naphthylreste und ΖΊ die oben gegebene Bedeutung von Z₁ mit Ausnahme der Hydroxylgruppe haben, zunächst mittels einer alkaliabgebenden Verbindung, wie z. B. Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumhydrid oder mittels eines Alkalimetalls in ihr Alkalisalz überführt und auf dieses ein 2-Halogenmethyl-imidazolin der allgemeinen Formel III einwirken läßt. Diese Umsetzung wird zweckmäßig in Lösungsmitteln und bei weniger hohen Temperaturen, beispielsweise in siedendem Benzol oder in anderen Kohlenwasserstoffen der Benzolreihe, vorgenommen.

609 840/40S

3 4

Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen, mit Wasser aus, stellt die filtrierten wäßrigen Auszüge

2-Aryl-indole und deren Substitutionsprodukte, sind aus mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und kristallisiert

den Phenylhydrazonen von z. B. Acetophenon, Propio- das ausgefallene l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-chlor-

phenon, Butyrophenon oder ß-Acetonaphthon sowie phenyl)-5-chlor-indol aus Alkohol um. F. 268 bis 270°.

Substitutionsprodukten derselben, welche im aromatischen 5

Kern der Ketonkomponente und/oder der Hydrazin- Beispiel 3

komponente definitionsgemäße Substituents tragen, l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-phenyl-indolin durch Erhitzen mit Zmkchlorid oder durch Erwarmen

mit Äther-Borfluorid in einem inerten Lösungsmittel wie 10 Teile 2-Phenyl-indolin und 5 Teile 2-Chlormethyl-Toluol leicht zugänglich. Die entsprechenden 2-Arylindo- io imidazolin-hydrochlorid werden unter Einleiten von line können aus den 2-Arylindolen z. B. durch Reduk- Stickstoff in einem Ölbad 6 Stunden auf 140 bis 150° tion mit Zink und Salzsäure leicht erhalten werden. Innentemperatur erhitzt. Hierauf wird das Reaktions-Ais zweite Reaktionskomponente können das 2-Chlor- gemisch in heißem Alkohol gelöst, die alkoholische Lösung methyl- und das 2-Brommethyl-4, 5-imidazolin verwendet in Wasser gegossen und ausgeäthert. Die wäßrige Phase werden, welche aus Chlor- oder Bromacetonitril und 15 wird alkalisch gestellt, und das ausgefallene l-[Imidazoli-Äthylendiamin leicht zugänglich sind. nyl-(2')-methyl]-2-phenyl-indolin aus Essigester umkri-

Mit anorganischen und organischen Säuren, wie z. B. stallisiert. F. 139 bis 140°. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äthandisulfonsäure, Methansulfosäure, Wein- Beispiel 4 säure, Essigsäure oder Citronensäure bilden die neuen so _Hi_mida_Zo]inyl_p'y_methyiy2-(rmethoxy-_Vhenyl)-Verbindungen Salze, welche zum Teil in Wasser leicht ' indolin und

löslich sind. l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(3"-oxy-phenyl)-indolin

Die therapeutische Anwendung der neuen Verbm- ^{v Jf} "

düngen, z. B. zur Behandlung von peripheren Durch- 13 Teile 2-(3'-Methoxy-phenyl)-indolin und 6,5 Teile

blutungsstörungen oder zur Behandlung von Hyperten- 25 2-Chlormethyl-imidazolin-hydrochlorid werden 6 Stunden sion kann peroral oder parenteral erfolgen. Die neuen auf 150 bis 160° erhitzt. Die Schmelze wird in 60 Volum-Verbindungen können als solche oder in Form ihrer teilen Alkohol heiß gelöst, in 180 Volumteile Wasser Salze mit geeigneten Trägerstoffen, z. B. mit Stärke, gegossen und ausgeäthert. Die saure wäßrige Phase wird Milchzucker oder Talk zu Tabletten gepreßt werden. Die mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt, worauf wäßrigen Lösungen ihrer Salze sind teilweise von nahezu 30 das l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(3"-methoxy-phenyl)-neutraler Reaktion. Sie können nach Sterilisation und indolin ausfällt, welches nach dem Abfiltrieren aus Essignötigenfalls isotonischer Einstellung zur Injektion Ver- ester umkristallisiert wird, F. 140°. Das alkalische Filtrat wendung finden. Die neuen Verbindungen können zur wird mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt und therapeutischen Anwendung gewünschtenfalls mit ähnlich das l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(3"-oxy-phenyl)-indowirkenden Stoffen oder z. B. auch mit ganglienblockieren- 35 lin mit konzentriertem Ammoniak ausgefällt. Es wird aus den Stoffen kombiniert werden. Methanol umkristallisiert; F. 224 bis 225°.

In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen Beispiel 1 hergestellt werden:

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-phenyl-indol l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-chlor-phenyl)-indol,

^L ^y ^{v ;} ^y ^J ^{v y} 40 F. 220 bis 223° unter Zersetzung,

4,75 Teile 2-Phenyl-indol (Org. Synth. 22,98) werden in l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-chlor-phenyl)-indo-

50 Volumteilen absolutem Benzol gelöst. Bei 40 bis 50° lin, F. 160 bis 161°,

wird eine Suspension von 1,15 Teilen Natriumamid in l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-methyl-phenyl)-

30 Volumteilen absolutem Toluol zugetropft. Nach dem indol, F. 210 bis 212°, Zutropfen kocht man ³/₄ Stunden unter Rückfluß, kühlt 45 l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-methyl-phenyl)-indann auf 50 bis 60° ab und tropft bei dieser Temperatur dolin, F. 160°,

eine benzolische Lösung der aus 4,8 Teilen 2-Chlormethyl- l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-äthyl-phenyl)-indol,

imidazolin-hydrochlorid freigesetzten Base zu. Man hält F. 196 bis 197°,

noch ¹Z₂ Stunde bei 50 bis 60° und erwärmt dann 3Stunden l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-äthyl-phenyl-indo-

unter Rückfluß. Hierauf kühlt man ab und zersetzt mit 50 lin, F. 122°,

30 Volumteilen Wasser. Die Benzollösung wird abge- l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(3", 4"-dimethyl-phe-

hoben, 2mal mit wenig Wasser gewaschen und dann nyl)-indol, F. 205 bis 206°,

3mal mit 30 Volumteilen 2-n-Essigsäure ausgeschüttelt. l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(3",4"-dimethyl-phe-

Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natron- nyl)-indolin, F. 142°, lauge alkalisch gestellt und rasch mit Essigester 55 l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-hydrindenyl-(5")-indol, ausgezogen. Nach dem Waschen und Trocknen F. 217 bis 218°,

der Essigesterlösung wird diese eingedampft, wobei das l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-hydrindenyl-(5")-indogesuchte l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-phenyl-indol aus- lin, F. 124°,

kristallisiert. Es kann aus Alkohol-Äther umkristallisiert l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-[5", 6", 7", 8"-tetrahy-

werden. F. 181 bis 182° unter Zersetzung. 60 dronaphthyl-(2")]-indol, F. 199 bis 200°,

l-[Imidazolinyl-(2') -methyl] -2-[(5", 6", 7", 8"-tetrahy-

Beispiel 2 dro-naphthyl-(2")]-rndolin, F. 139 bis 140°,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyll-2-(4"-chlor-phenyl)- l-[Imida_Zolinyl-(2')-methyl]-2-^-naphthyl-indol,F.206

5-chlor-indol ^1S ° >

65 l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-/3-naphthyl-indolin, F. 141

10 Teile 2-(4'-Chlor-phenyl)-5-chlor-indol (dargestellt bis 142°,

analog Org. Synth., 22, 98) werden mit 5 Teilen 2-Chlor- l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-phenyl-5-chlor-indol,

methyl-imidazolin-hydrochlorid 6 Stunden unter Stick- F. 240 bis 241°,

stoff in einem Ölbad auf 155 bis 160° Innentemperatur l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-chlor-phenyl)-

erhitzt. Darauf kocht man das Reaktionsgemisch 4mal 70 5-chlor-indolin, F. 168 bis 169°,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-methyl-phenyl)-5-chlor-indol, F. 264 bis 265°,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-methyl-phenyl)-5-chlor-indolin, F. 166°,

1-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-phenyl-5, 6-dichlor-indol,

1-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-phenyl-5, 6-dichlor-indolin,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-phenyl-5-methyl-indol, F. 226 bis 228°, ίο

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-chlor-phenyl)-5-methyl-indol, F. 270 bis 272° unter Zersetzung,

1 -[Imidazolinyl- (2') -methyl] -2- (4"-chlor-phenyl) -5-methyl-indolin, F. 179 bis 181° unter Zersetzung,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-methyl-phenyl)-5-methyl-indol, F. 246 bis 247°,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-methyl-phenyl)-5-methyl-indolin, F. 171 bis 172°.

l-[Imidazolinyl- (2') -methyl]-2-phenyl-5, 6-dimethylindol, F. 222 bis 223°,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-phenyl-5, 6-dimethyl-indolin,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-phenyl-6-methoxy-indol, F. 179 bis 180°,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-methyl-phenyl)-6-methoxy-indol, F. 152 bis 153°,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-äthyl-phenyl)-6-m.ethoxy-indol,

l-[Imidazolinyl- (2') -methyl] -2- (3"-methoxy-phenyl)-6-methoxy-indolin, F. 140°,

1 -[Imidazolinyl- (2') -methyl] -2-^-naphthyl-ö-methoxyindol,

1 -[Imidazolinyl- (2') -methyl] -2-ß-naphthyl - 6 - methoxyindolin,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-(4"-methyl-phenyl)-6-oxy-indolin, F. 218 bis 220°,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-phenyl-3-methyl-indol, F. 154°,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-phenyl-3-methyl-indolin, F. 137°,

1 -[Imidazolinyl- (2') -methyl]-2-phenyl-3-methyl-6-methoxy-indolin, F. 155 bis 156°,

1 -[Imidazolinyl- (2') -methyl] -2- (4' -äthyl-phenyl) -3-methyl-indol,

1 - [Imidazolinyl- (2') -methyl] -2- (4'-äthyl-phenyl) -3-methyl-indolin,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-^-naphthyl-3-methylindol,

l-[Imidazolinyl-(2')-methyl]-2-phenyl-3-äthyl-indol,

l-flmidazolinyl-(2')-methyl]-2-phenyl-3-äthyl-indolin.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von 2-Arylindolen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel

R \ /X,

7 I

60

NH ^Λι worin R Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, X₁ und X₂ entweder zusammen eine Doppelbindung oder je ein Wasserstoff atom, Y einen Phenyl- oder Naphthylrest, welcher durch Halogen, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen durch einen Trimethylen- oder Tetramethylenrest substituierten Phenylrest, Z₁ Wasserstoff, Halogen, eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe und Z₂ Wasserstoff, Halogen oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten, ein Salz eines 2-Halogenmethyl-imidazolins der allgemeinen Formel

,N-

-CH.

Hal —CH,-

¹NH-CH,

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, bei erhöhter Temperatur einwirken läßt, und gewünschtenfalls alkoxygruppenhaltige Verbindungen zu hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen hydrolysiert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion im Schmelzfluß bei 130 bis 160° unter Ausschluß von Luftsauerstoff durchgeführt wird.

3. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch I₇ dadurch gekennzeichnet, daß man bei erhöhter Temperatur auf ein Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel

R,

worin R, X₁, X₂ und Z₂ die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung und Y' die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung von Y mit Ausnahme der hydroxylsubstituierten Phenyl- und Naphthylreste und 7J_x die oben gegebene Bedeutung von Z₁ mit Ausnahme der Hydroxylgruppe haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

,N-

-CH,

Hal —CH,

'NH-CH,

worin Hai die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, einwirken läßt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, jedoch unterhalb 130°, durchgeführt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Schweizerische Patentschrift Nr. 283 320; deutsche Patentschriften Nr. 833 652, 842 062, 842 943.