DE10042411A1

DE10042411A1 - Transdermal therapeutic system for the delivery of exemestane

Info

Publication number: DE10042411A1
Application number: DE2000142411
Authority: DE
Inventors: Torsten Selzer
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2000-08-30
Filing date: 2000-08-30
Publication date: 2002-03-28
Also published as: WO2002017928A2; WO2002017928A3

Abstract

The invention relates to a transdermal therapeutic system in the form of a plaster, for administering the active agent exemestane or another active agent from the group of aromatase inhibitors. The inventive system has a back layer which is impermeable to the active agent, an active agent reservoir which is connected to said back layer and which contains the active agent exemestane and/or another active agent from the group of aromatase inhibitors, an adhesive layer on the skin side and a protective layer which is impermeable to the active agent and which can be removed prior to application.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft transdarmale therapeuti sche Systeme mit dem Wirkstoff Exemestan oder einem anderen Wirkstoff aus der Gruppe der Aromatase-Hemmer, welche die Verabreichung dieses Wirkstoffs über die Haut ermöglichen. Die Erfindung umfaßt ferner die Verwendung derartiger Sy steme zur therapeutischen Behandlung.The present invention relates to transdarmal therapeuti systems with the active ingredient exemestane or another Active ingredient from the group of aromatase inhibitors, which Allow administration of this active ingredient through the skin. The invention also includes the use of such Sy systems for therapeutic treatment.

Exemestan ist nach dem intravenös zu applizierenden For mestan der erste orale steroidale Aromatase-Hemmer, der auf den Markt kommt. Er ist angezeigt für die Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Postmenopause nach Progression unter Anti östrogen-Behandlung.Exemestane is to be administered intravenously for mestan was the first oral steroidal aromatase inhibitor to show up the market is coming. It is indicated for the treatment of the advanced breast cancer in women with natural or induced postmenopause after progression under anti estrogen treatment.

Die orale Applikation von Exemestan ist allerdings mit ei ner Reihe von Nachteilen verbunden, die durch die Pharmako kinetik bedingt sind. Exemestan unterliegt bei oraler Gabe einer ausgeprägten und raschen Metabolisierung während der ersten Darm-Leber-Passage ("first pass") und besitzt eine geringe Plasmahalbwertszeit.Oral application of exemestane is with egg A number of disadvantages associated with the Pharmako are due to kinetics. Exemestane is subject to oral administration a pronounced and rapid metabolism during the first intestine-liver passage ("first pass") and has one low plasma half-life.

Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind Darrei chungsformen, die auf die Haut appliziert werden und einen Wirkstoff an die Haut abgeben, wobei dieser Wirkstoff da durch systemisch verfügbar gemacht wird.Transdermal therapeutic systems (TTS) are darrei Forms of application that are applied to the skin and a Deliver active ingredient to the skin, this active ingredient being there is made available through systemic.

TTS bestehen nach dem Stand der Technik aus einer arznei stoffundurchlässigen Trägerschicht (auch Rückschicht ge nannt), einer arzneistoffhaltigen Reservoirschicht sowie einer Haftklebeschicht zur Befestigung auf der Haut. Die letztgenannte Schicht kann auch mit der arzneistoffhaltigen Schicht identisch sein. Außerdem weisen TTS in der Regel eine vor der Applikation zu entfernende, ebenfalls wirk stoffundurchlässige Rückschicht auf. Zusätzlich können noch andere Komponenten vorhanden sein, wie z. B. eine die Wirk stoffabgabe begrenzende Steuermembran. Die arzneistoffhal tige Reservoirschicht besteht meist aus polymeren Grundsub stanzen; sie kann ferner verschiedene Hilfs- oder Zusatz stoffe enthalten.According to the state of the art, TTS consist of a drug impermeable backing layer (also backing layer ge called), a drug-containing reservoir layer and a layer of pressure sensitive adhesive for attachment to the skin. The the latter layer can also with the drug-containing Layer be identical. In addition, TTS usually point one that has to be removed before the application is also effective impermeable back layer. In addition, you can other components may be present, e.g. B. an effective Control membrane that limits material release. The drug The reservoir layer usually consists of a polymeric base punching; it can also be various auxiliary or additive substances included.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine Darrei chungsform für den Wirkstoff Exemestan bereitzustellen, bei deren Anwendung die Nachteile vermieden werden, die mit der oralen Verabreichung von Exemestan einher gehen, wie oben beschrieben.The object of the present invention was a darrei form for the active ingredient exemestane to provide the application of which avoids the disadvantages associated with the oral administration of exemestane goes hand in hand, as above described.

Des weiteren ist zu fordern, daß eine solche Darreichungs form einen genügend hohen Wirkstoff-Flux in vivo ermöglicht und mittels gängiger Herstellungsverfahren kostengünstig produziert werden kann.Furthermore, it is required that such a presentation form enables a sufficiently high active substance flux in vivo and inexpensive using common manufacturing processes can be produced.

Überraschenderweise wird diese Aufgabe gelöst durch ein transdermales therapeutisches System in Pflasterform gemäß Anspruch 1, sowie durch die in den Unteransprüchen be schriebenen besonderen Ausführungsformen.Surprisingly, this problem is solved by a transdermal therapeutic system in plaster form according to Claim 1, as well as be in the dependent claims wrote special embodiments.

Gegenstand der Erfindung sind folglich TTS in Pflasterform zur Verabreichung des Wirkstoffs Exemestan oder/und eines anderen Aromatasehemmers, welche eine wirkstoffundurch lässige Rückschicht, ein damit verbundenes, den Wirkstoff Exemestan enthaltendes Wirkstoffreservoir, eine hautseitige haftklebende Schicht und eine vor der Applikation ablösbare wirkstoffundurchlässige Schutzschicht aufweisen.The invention therefore relates to TTS in plaster form for the administration of the active substance exemestane or / and one other aromatase inhibitors, which casual backing, an associated one, the active ingredient Active substance reservoir containing exemestane, a skin-side pressure-sensitive adhesive layer and a removable one before application have protective layer impermeable to active substance.

Die erfindungsgemäßen TTS ermöglichen über einen verlänger ten Applikations-Zeitraum eine konstante Abgabe des Wirk stoffs Exemestan an und durch die Haut, wodurch dieser Wirkstoff systemisch verfügbar wird. Auf diese Weise kann die relativ rasche Elimination von Exemestan durch ständi ges Nachliefern aus dem Wirkstoffreservoir des TTS kompen siert werden, und der therapeutische Wert der Arzneistoff verabreichung wird erhöht. Dies beruht darauf, daß bei der transdermalen Verabreichung die Metabolisierung des Wirk stoffs während der ersten Darm-Leber-Passage ("First-Pass"- Effekt) verhindert wird und damit die Plasmahalbwertszeit erhöht wird.The TTS according to the invention enable an extension ten application period a constant delivery of the effect Exemestane on and through the skin, causing this Active ingredient becomes systemically available. That way the relatively rapid elimination of exemestane by constant Total supply from the active ingredient reservoir of the TTS be used, and the therapeutic value of the drug administration is increased. This is because the transdermal administration the metabolism of the effect during the first passage through the intestine and liver ("first pass" - Effect) is prevented and thus the plasma half-life is increased.

Außerdem werden auf diese Weise die Probleme einer mögli cherweise geringen peroralen Verfügbarkeit oder einer unzu reichenden enteralen Absorption oder gastrointestinalen In toleranz umgangen.It also makes problems possible low oral availability or an unacceptable level reaching enteral absorption or gastrointestinal in tolerance bypassed.

Neben Exemestan kommen auch andere Wirkstoffe aus der Grup pe der Aromatasehemmer in Frage, vorzugsweise Formestan, Anasatrozol und Letrozol. Diese Wirkstoffe können entweder einzeln oder in Kombination im Wirkstoffreservoir enthalten sein.In addition to exemestane, other active ingredients come from the group pe the aromatase inhibitor in question, preferably formestan, Anasatrozole and letrozole. These drugs can either contained individually or in combination in the drug reservoir his.

Die erfindungsgemäßen TTS können sowohl in Form von Matrix- Systemen als auch in Form von Beutel-Reservoir- bzw. Mem bransystemen hergestellt werden.The TTS according to the invention can be used both in the form of Systems as well as in the form of a bag reservoir or mem fuel systems are manufactured.

Der Begriff "Matrixsysteme" schließt nicht nur solche Sy steme ein, bei denen dar Wirkstoff in einer schichtförmigen Kunstharz- oder Kunststoffmatrix gelöst ist und aus dieser abgegeben wird, sondern auch solche, in denen der Wirkstoff an Fasermaterial, wie z. B. Baumwollgewebe oder Baumwoll vlies adsorbiert ist. Dieses Fasermaterial kann in einer Kunststoff- oder Kunstharzmatrix eingebettet sein.The term "matrix systems" does not only include such systems systems where the active ingredient is in a layered form Resin or plastic matrix is solved and from this is released, but also those in which the active ingredient of fiber material, such as. B. cotton fabric or cotton fleece is adsorbed. This fiber material can be in one Plastic or synthetic resin matrix can be embedded.

Grundsätzlich können für die Herstellung des Wirkstoffre servoirs bzw. der Wirkstoffmatrix eine Vielzahl von Polyme ren, Harzen und Zusatzstoffen eingesetzt werden, sofern die mit der Haut in Berührung kommenden Stoffe hautverträglich sind und solange die damit hergestellte Formulierung in der Lage ist, den Wirkstoff Exemestan an die Haut abzugeben.Basically, for the manufacture of the active ingredient servoirs or the active ingredient matrix a variety of polyme Ren, resins and additives are used, provided that substances that come into contact with the skin are skin-friendly are and as long as the formulation thus produced in the It is able to deliver the active ingredient exemestane to the skin.

Das Wirkstoffreservoir der erfindungsgemäßen TTS kann fer ner verschiedene Hilfs- oder Zusatzstoffe enthalten, bei spielsweise aus der Gruppe der Lösemittel, Lösungsvermitt ler, Weichmacher, Permeationsverbesserer, pH-Regulatoren, Antioxidantien und Konservierungmittel.The active substance reservoir of the TTS according to the invention can also ner contain various auxiliaries or additives for example from the group of solvents, solubilizers ler, plasticizers, permeation improvers, pH regulators, Antioxidants and preservatives.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen TTS kann im ein fachsten Fall so vorgegangen werden, daß Exemestan in einer Lösung von Matrix-Grundpolymeren grob, kolloidal oder mole kular dispergiert wird und die Mischung auf eine geeignete Unterlage, beispielsweise eine mit einer Silikonschicht versehene thermoplastische Folie, beschichtet wird. Nach Trocknen und Abdampfen der Lösemittelanteile wird die wirk stoffhaltige Matrixschicht mit einer weiteren Folie abge deckt, welche die spätere Rückschicht des TTS darstellt. Durch Stanzen flächiger Gebilde in der gewünschten geome trischen Form und Größe werden aus einem solchen Laminat TTS hergestellt.In the manufacture of the TTS according to the invention, a In the most specialized case, the procedure is such that exemestane in a Coarse, colloidal or mole solution of matrix base polymers is dispersed kular and the mixture to a suitable Pad, for example one with a silicone layer provided thermoplastic film is coated. To Drying and evaporation of the solvent components will take effect Abge containing matrix layer with another film covers, which represents the later back layer of the TTS. By punching flat structures in the desired geome Such shape and size are made from such a laminate TTS manufactured.

Geeignete Grundpolymere für die Wirkstoffmatrix und die haftklebende Schicht sind Polyacrylate, Poly(meth)acrylate, Polyacrylsäure, Cellulose-Derivate, insbesondere Methyl- und Ethylcellulosen, Isobutylen, Ethylen-Vinylacetat, na türliche und synthetische Kautschuke wie Styrol-Dien-Copo lymere, Styrol-Butadien-Blockcopolymere, Isopren-Blockcopo lymere, Acrylnitril-Butadien-Kautschuk, Butylkautschuk oder Neoprenkautschuk, sowie Heißschmelzkleber. Als Haftkleber kommen auch solche auf Silikonbasis in Betracht. Mit Vor teil können auch geeignete Mischungen der genannten Polyme re zum Einsatz kommen.Suitable base polymers for the active substance matrix and pressure-sensitive adhesive layer are polyacrylates, poly (meth) acrylates, Polyacrylic acid, cellulose derivatives, especially methyl and ethyl celluloses, isobutylene, ethylene vinyl acetate, na natural and synthetic rubbers such as styrene-diene copo polymers, styrene-butadiene block copolymers, isoprene block copo polymers, acrylonitrile butadiene rubber, butyl rubber or Neoprene rubber, as well as hot melt adhesive. As a pressure sensitive adhesive silicone-based ones are also suitable. With before Suitable mixtures of the aforementioned polyme can also be used re used.

Unter den Begriff "Heißschmelzkleber" fallen alle Kleber, die nicht durch Lösemittel, sondern durch Schmelzen bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise im Bereich von 60-200 °C, verflüssigt werden. Als Heißschmelzkleber eignen sich z. B. Mischungen aus Estern des hydrierten Kolophoniums mit Cellulosederivaten.The term "hot melt adhesive" includes all adhesives, which are not caused by solvents, but by melting at elevated temperatures Temperatures, for example in the range of 60-200 ° C, can be liquefied. Are suitable as hot melt adhesives z. B. Mixtures of esters of hydrogenated rosin with cellulose derivatives.

Neben den genannten Polymeren können auch weitere, dem Fachmann bekannte Polymere als Grundpolymere für die Her stellung der Matrix oder der Haftklebeschicht verwendet werden, vorausgesetzt, diese sind mit dem Wirkstoff Exe mestan kompatibel.In addition to the polymers mentioned, other, the Polymers known to those skilled in the art as base polymers for the manufacture position of the matrix or the pressure-sensitive adhesive layer used provided that they contain the active substance Exe mestan compatible.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Exemestan im TTS in Kombination mit einem Lösungsvermittler, vorzugsweise im gelösten Zustand vorliegt; auch eine Mischung verschiedener Lösungsvermittler kann verwendet werden.A particularly preferred embodiment of the invention is characterized in that the active ingredient exemestane in the TTS in combination with a solubilizer, preferably in dissolved state exists; also a mix of different ones Solubilizers can be used.

Beispiele für bevorzugte Lösungsvermittler sind mehrwertige Alkohole wie 1,2-Propandiol, die verschiedenen Butandiole, Glycerin, Polyethylenglykol 400, Tetrahydrofurfurylalkohol, Diethylenglykolmonoethylether, Diethyltoluamid und Monoiso propyliden-glycerin. Besonders bevorzugt wird 1,2-Propan diol verwendet. Einige der genannten Lösungsvermittler, wie z. B. auch das 1,2-Propandiol, können zusätzlich auch per meationsfördernd wirken.Examples of preferred solubilizers are multivalent Alcohols such as 1,2-propanediol, the various butanediols, Glycerin, polyethylene glycol 400, tetrahydrofurfuryl alcohol, Diethylene glycol monoethyl ether, diethyl toluamide and monoiso propylidene-glycerol. 1,2-Propane is particularly preferred diol used. Some of the solution brokers mentioned, such as z. B. also the 1,2-propanediol, can also by to promote meation.

Als vorteilhaft hat sich herausgestellt, daß der Anteil des/der Lösungsvermittler zwischen 1 und 50 Gew.-%, vor zugsweise zwischen 5 und 35 Gew.-% beträgt, bezogen auf das gesamte TTS im Endzustand nach der Herstellung.It has been found to be advantageous that the proportion des / the solubilizer between 1 and 50 wt .-%, before is preferably between 5 and 35 wt .-%, based on the total TTS in the final state after production.

Um einen hohen Wirkstoff-Flux durch die Haut zu erreichen, hat es sich insbesondere bei Matrix-Systemen als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn der Matrix ein oder mehrere per meationsfördernde Stoffe zugesetzt werden, und zwar in ei nem Mengenanteil von 0,1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffmatrix. In order to achieve a high flux of active ingredients through the skin, it has proven to be special, especially in matrix systems proven to be advantageous if the matrix contains one or more per meation-promoting substances are added, in egg A proportion of 0.1 to 25% by weight, preferably 1 up to 10 wt .-%, each based on the total weight of the Drug matrix.

Als permeationsfördernde Stoffe eignen sich vor allem Stof fe aus den Gruppen der Fettalkohole, Fettsäuren, Polyoxy ethylenfettalkoholether, Polyoxyethylenfettsäureester, Fettalkoholester und Fettsäureester, insbesondere Sorbitan monolaurat oder Ester von langkettigen Fettsäuren mit Me thyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, oder Ester von Fettal koholen mit Essigsäure oder Milchsäure. Auch Stoffe wie Öl säurediethanolamin kommen in Betracht. Besonders bevorzugt werden Polyoxylaurylether (Brij®) eingesetzt.Fabrics are particularly suitable as permeation-promoting substances fe from the groups of fatty alcohols, fatty acids, polyoxy ethylene fatty alcohol ether, polyoxyethylene fatty acid ester, Fatty alcohol esters and fatty acid esters, especially sorbitan monolaurate or ester of long chain fatty acids with Me ethyl, ethyl or isopropyl alcohol, or esters of fatty alcohol alcohol with acetic acid or lactic acid. Even substances like oil acid diethanolamine come into consideration. Particularly preferred polyoxylauryl ether (Brij®) are used.

Die Wirkstoffmatrix der erfindungsgemäßen TTS kann gemäß einer besonderen Ausführungsform auch einen zwei- oder mehrschichtigen Aufbau aufweisen, d. h. sie kann aus zwei oder mehreren Matrixschichten bestehen. Dabei können sich die verschiedenen Matrixschichten hinsichtlich ihrer Zusam mensetzung oder der Konzentration der darin enthaltenen Be standteile unterscheiden. Beispielsweise können die ver schiedenen Matrixschichten eine unterschiedliche Polymerzu sammensetzung aufweisen oder aus unterschiedlichen Haftkle bern bestehen. Ferner können die einzelnen Matrixschichten unterschiedliche Konzentrationen an Wirkstoff oder Zusatz stoffen wie permeationsfördernden Mitteln, Lösungsvermitt lern und Weichmachern enthalten. In Abhängigkeit von dem beabsichtigten Anwendungszweck können beispielsweise die Konzentrationen dieser Inhaltsstoffe, insbesondere die Wirkstoffkonzentration, in diesen Schichten so eingestellt werden, daß sie von der inneren Schicht zu der hautseitig gelegenen Schicht kleiner oder größer werden, je nachdem, ob eine besondere Langzeitwirkung oder eine besonders star ke Initialwirkung angestrebt wird.The active substance matrix of the TTS according to the invention can be according to a special embodiment also a two or have a multilayer structure, d. H. it can consist of two or several matrix layers. Doing so the different matrix layers with regard to their together composition or the concentration of the content contained therein distinguish components. For example, the ver different polymer layers to different matrix layers have composition or from different pressure sensitive survive. Furthermore, the individual matrix layers different concentrations of active ingredient or additive substances such as permeation-promoting agents, solubilizers learn and contain plasticizers. Depending on that intended application can, for example Concentrations of these ingredients, especially the Drug concentration, adjusted in these layers that they go from the inner layer to the skin side layer become smaller or larger, depending on whether a special long-term effect or a particularly star ke initial effect is sought.

Bei weiteren Ausführungsformen der erfindungsgemäßen TTS ist vorgesehen, daß der Wirkstoffmatrix, oder einzelnen Schichten dieser Matrix, übliche Weichmacher in einer Kon zentration von bis zu 30 Gew.-% zugesetzt werden, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 5-20 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Wirkstoffmatrix.In further embodiments of the TTS according to the invention it is contemplated that the drug matrix, or individual Layers of this matrix, usual plasticizers in a con concentration of up to 30 wt .-% can be added, especially preferably in a concentration of 5-20% by weight, in each case based on the active ingredient matrix.

Als Weichmacher können bevorzugt solche aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Carbonsäuren, Derivate von Carbonsäuren, Ether, Ester und Amine verwendet werden.Preferred plasticizers are those from the group of Hydrocarbons, alcohols, carboxylic acids, derivatives of Carboxylic acids, ethers, esters and amines can be used.

Um eine hohe Freisetzungsrate zu erzielen, wird bevorzugt, eine möglichst hohe Wirkstoffkonzentration in der/den wirk stoffhaltigen Schicht(en) vorzusehen, wobei allerdings zu beachten ist, daß zu hohe Wirkstoffkonzentrationen die phy sikalische Stabilität der Wirkstoffmatrix beeinträchtigen können. Bei den erfindungsgemäßen TTS werden deshalb Wirk stoffkonzentrationen im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, be vorzugt im Bereich von 1 bis 10 Gew.-% angewandt, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der wirkstoffhaltigen Schicht(en).In order to achieve a high release rate, it is preferred the highest possible concentration of active ingredient in the active ingredient (s) to provide layer (s) containing substance, although to note that too high drug concentrations the phy sical stability of the drug matrix affect can. The TTS according to the invention are therefore effective substance concentrations in the range of 0.1 to 50 wt .-%, be preferably used in the range from 1 to 10% by weight, in each case based on the total mass of the active ingredient Layers).

Um eine Steuerung der Wirkstofffreisetzung zu ermöglichen - sofern dies nicht durch andere Mechanismen bewirkt wird - , kann das Wirkstoffreservoir auf der Abgabeseite auch mit einer Steuermembran versehen werden, welche eine begrenzte Durchlässigkeit für den Wirkstoff aufweist und die Abgabe des Wirkstoffs an die Haut steuert.To enable control of drug release - unless this is caused by other mechanisms -, can also take the drug reservoir on the delivery side a control membrane, which has a limited Has permeability to the active ingredient and the release of the active ingredient controls the skin.

Die haftklebende Befestigung der erfindungsgemäßen TTS auf der Haut kann auf verschiedene Arten erfolgen. Beispiels weise kann die wirkstoffhaltige Matrix selbst aus einem Haftkleber bestehen und so die Verbindung zur Haut bewir ken, oder es ist eine separate haftklebende Schicht ange bracht, welche diese Funktion übernimmt. Insbesondere bei Systemen, welche - wie vorstehend beschrieben - mit einer hautseitigen, nicht klebenden Steuermembran ausgestattet sind, ist es vorteilhaft, die Befestigung auf der Haut durch einen Klebstoffrand zu bewirken, dar die Membranflä che, über welche der Wirkstoff an die Haut abgegeben wird, umgibt, jedoch nicht berührt; d. h. der Klebstoffrand steht mit der Steuermembran in keiner Verbindung.The pressure-sensitive adhesive attachment of the TTS according to the invention the skin can be done in different ways. example wise, the active ingredient-containing matrix can itself from one There are pressure sensitive adhesives and thus create the connection to the skin ken, or a separate pressure-sensitive adhesive layer is attached brings which takes over this function. Especially at Systems which - as described above - with a skin-side, non-adhesive control membrane , it is beneficial to attach it to the skin to cause by an adhesive edge, the membrane surface surface via which the active ingredient is released to the skin, surrounds but not touched; d. H. the edge of the adhesive is standing in no connection with the control membrane.

Die Erfindung umfaßt ferner Ausführungsformen, bei denen das Exemestan enthaltende Wirkstoffreservoir als beutelför miges Reservoir gestaltet ist, welches mit einer fließfähi gen, hochviskosen, halbfesten oder gel-artigen Matrix ge füllt ist, die den Wirkstoff enthält. Beispielsweise kann es sich dabei um eine Polymermatrix, insbesondere um eine Kunststoffmatrix oder eine Lösung davon handeln. Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Wirkstoffreservoir einen Gel bildner enthält.The invention also includes embodiments in which the drug reservoir containing exemestane as a bag Miges reservoir is designed, which with a flowable highly viscous, semi-solid or gel-like matrix is filled, which contains the active ingredient. For example it is a polymer matrix, in particular a Trade plastic matrix or a solution of it. Especially It is advantageous if the drug reservoir contains a gel contains artist.

Die der Haut abgewandte Beutelrückseite muß dabei wirk stoffundurchlässig, die der Haut zugewandte Seite (Abgabe seite) wirkstoffdurchlässig sein. Falls erforderlich, kann eine wirkstoffdurchlässige Membran die Steuerung der Wirk stofffreisetzung übernehmen. Geeignete Materialien für die Herstellung der Beutelwand bzw. der Steuermembran sind dem Fachmann bekannt.The back of the bag facing away from the skin must be effective impermeable, the side facing the skin (release side) be permeable to active ingredient. If necessary, can an active ingredient-permeable membrane to control the active ingredient take over substance release. Suitable materials for the Manufacture of the bag wall or the control membrane are the Known specialist.

Die erfindungsgemäßen TTS weisen neben dem Wirkstoffreser voir außerdem eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht so wie eine ebenfalls wirkstoffundurchlässige ablösbare Schutzschicht oder Abziehfolie auf.The TTS according to the invention have in addition to the active ingredient reserve voir also a drug-impermeable backing layer like a removable, also impermeable to active ingredient Protective layer or peel-off film.

Als Materialien für die Rückschicht eignen sich vor allem Polyester, die sich durch besondere Festigkeit auszeichnen, wie z. B. Polyethylenterephthalat und Polybutylenterephtha lat, darüber hinaus aber nahezu beliebige andere hautver trägliche Kunststoffe, wie Polyvinylchlorid, Ethylen-Vinyl acetat-Copolymere, Polyvinylacetat, Polyethylen, Polypropy len, Polyurethane, Cellulosederivate und viele andere mehr. Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metal len, insbesondere Aluminium. The following are particularly suitable as materials for the backing layer Polyesters, which are characterized by their particular strength, such as B. polyethylene terephthalate and polybutylene terephthalate lat, but also almost any other skin ver inert plastics, such as polyvinyl chloride, ethylene vinyl acetate copolymers, polyvinyl acetate, polyethylene, polypropy oils, polyurethanes, cellulose derivatives and many others. In individual cases, the backing layer can be combined with an additional one Be provided, z. B. by vapor deposition with metal len, especially aluminum.

Für die ablösbare Schutzschicht können grundsätzlich die selben Materialien verwendet werden wie für die Rück schicht, vorausgesetzt, daß sie durch eine geeignete Ober flächenbehandlung, wie z. B. Silikonisierung, ablösbar aus gerüstet ist. Es können aber auch andere ablösbare Schutz schichten wie z. B. mit Polytetrafluorethylen behandeltes Papier oder Cellophan® (Cellulosehydrat) verwendet werden.For the removable protective layer, the same materials are used as for the back layer, provided that it is supported by a suitable super surface treatment, such as B. siliconization, removable is prepared. However, other removable protections can also be used layers such as B. treated with polytetrafluoroethylene Paper or Cellophan® (cellulose hydrate) can be used.

Die erfindungsgemäßen TTS mit dem Wirkstoff Exemestan eig nen sich in vorteilhafter Weise zur Behandlung des fortge schrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Postmenopause nach Progression unter Antiöstro gen-Behandlung.The TTS according to the invention with the active substance exemestane NEN advantageous to treat the fort progressive breast cancer in women with natural or induced postmenopause after progression under anti-oestro gen-treatment.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist vor gesehen, daß das Wirkstoffreservoir Exemestan in Kombinati on mit mindestens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff enthält; vorzugsweise handelt es sich dabei um einen Arz neistoff mit tumorhemmender Wirkung.According to a further embodiment of the invention is before seen that the drug reservoir exemestane in Kombinati on with at least one other active pharmaceutical ingredient contains; it is preferably a doctor non-toxic substance with anti-tumor effect.

Die Erfindung wird durch nachfolgendes Beispiel erläutert.The invention is illustrated by the following example.

example

Die erfindungsgemäßen TTS können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Es werden 50 g Exemestan sowie 20 g eines geeigneten per meationsfördernden Stoffes (z. B. Brij®30) in 200 g 1,2- Propandiol gelöst. Diese Lösung wird mit einer geeigneten Rührapparatur in einen Silikonkleber (Nr. 4301; Fa. Dow Corning, USA) gegeben und dispergiert, so daß eine mög lichst homogene Flüssig-Flüssig-Dispersion entsteht. Diese Dispersion wird mit einer geeigneten Vorrichtung homogen auf eine Trägerfolie, z. B. aus Polyethylenterephthalat beschichtet. Anschließend wird durch eine kontrollierte Trocknung das Lösungsmittel des Silikonklebers sowie etwai ge Anteile des Propandiols entfernt.The TTS according to the invention can be produced, for example, as follows:
50 g of exemestane and 20 g of a suitable meation-promoting substance (e.g. Brij®30) are dissolved in 200 g of 1,2-propanediol. This solution is placed with a suitable stirring apparatus in a silicone adhesive (No. 4301; Dow Corning, USA) and dispersed, so that the most homogeneous possible liquid-liquid dispersion. This dispersion is homogeneously applied to a carrier film, e.g. B. coated from polyethylene terephthalate. The solvent of the silicone adhesive and any portions of the propanediol are then removed by controlled drying.

Kontrollierte Trocknung bedeutet, daß das beschichtete La minat einer ganz bestimmten Trocknungstemperatur, Trocknungsgeschwindigkeit oder Trocknungszeit ausgesetzt wird, um den beabsichtigten Gehalt von flüchtigen Substan zen (z. B. Lösungsvermittler) einzustellen.Controlled drying means that the coated La at a very specific drying temperature, Drying speed or drying time suspended to the intended content of volatile substance zen (e.g. solubilizer).

Das so erhaltene Laminat wird anschließend mit einer weite ren Folie aus Polyethylenterephthalat zukaschiert. Zuletzt werden TTS mit einer bestimmten Fläche ausgestanzt und in ein geeignetes Packmittel verpackt.The laminate thus obtained is then wide Ren laminated from polyethylene terephthalate. Last TTS are punched out with a certain area and in packed a suitable packaging.

Claims

1. Transdermal therapeutic system in plaster form for the administration of the active substance exemestane or another ren active ingredient from the group of aromatase inhibitors, which an active substance-impermeable back layer, a bonded to it the active substance reservoir containing the active substance exemestane and / or another active ingredient from the aroma group tase inhibitor contains a pressure sensitive adhesive layer on the skin side and a detachable active ingredient that is removable before application has a protective layer.

2. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the drug reservoir a Contains active ingredient from Formestan, Anasatrozol and Letrozole comprehensive group is selected.

3. Transdermal therapeutic system according to claim 1 or 2, characterized in that the active substance reservoir is formed as an active ingredient-containing matrix, the ge named matrix is a synthetic resin or plastic matrix, which contains one or more polymers as base polymer (s), which preferably consists of the polyacrylates, poly (meth) acry latex, polyacrylic acid, cellulose derivatives, isobutylene, ethyl len-vinyl acetate, natural and synthetic rubbers such as Styrene-diene copolymers, styrene-butadiene block copolymers, Isoprene block copolymers, acrylonitrile butadiene rubber, Butyl rubber or neoprene rubber, as well as hot melt adhesive selected over a large group.

4. Transdermal therapeutic system according to one or several of claims 1 to 3, characterized in that the drug reservoir out as a drug-containing matrix is formed in which the active ingredient on a fiber material, preferably adsorbed on cotton fabric or fleece lies, said fiber material preferably in egg ne plastic or synthetic resin matrix is embedded.

5. Transdermal therapeutic system according to claim 1 or 2, characterized in that the active substance reservoir is designed as a bag-shaped reservoir, which a highly viscous or semi-solid plastic matrix or a Lö solution thereof or contains a gel former or a gel, wor is dissolved or dispersed in the active substance exemestane.

6. Transdermal therapeutic system according to one or several of claims 1 to 5, characterized in that the active ingredient reservoir on the skin side with an active ingredient casual or a restricting the drug delivery rate Control membrane is equipped.

7. Transdermal therapeutic system according to claim 6, characterized in that there is a to the outer edge of the Adjacent membrane surface, pressure-sensitive adhesive on the skin Has adhesive edge that is not in with the control membrane Connection is established.

8. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that the pressure-sensitive adhesive layer as a base polymer (s) or contains several polymers, which preferably from Polyacrylates, poly (meth) acrylates, polyacrylic acid, cellulo se derivatives, isobutylene, ethylene vinyl acetate, natural and synthetic rubbers such as styrene-diene copolymers, Styrene-butadiene block copolymers, isoprene block copolymers, Acrylonitrile butadiene rubber, butyl rubber or neo pre-rubber, as well as hot melt adhesive and pressure sensitive adhesive Group comprising silicone base are selected.

9. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that the drug reservoir as a pressure-sensitive adhesive layer is trained.

10. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that the drug reservoir and / or the pressure-sensitive adhesive Layer contains at least one auxiliary or additive, which consists of the solvent, solubilizer, plasticizer, Permeation improvers, pH regulators, antioxidants and Preservative comprehensive group is selected.

11. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that it is the active ingredient exemestane in combination with egg nem solubilizer, particularly preferably a solution agent with permeation-promoting effect, contains where the active ingredient is preferably in dissolved form.

12. Transdermal therapeutic system according to claim 11, characterized in that the solubilizer in one Proportion of 1-50% by weight, preferably 5-35% by weight is present, based on the total weight of the system.

13. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that it contains one or more solubilizers, preferably selected from the polyhydric alcohols, 1,2- Propanediol, butanediols, glycerin, polyethylene glycol 400, Tetrahydrofurfuryl alcohol, diethylene glycol monoethyl ether, Including diethyltoluamide and monoisopropylidene glycerol Group, the concentration of the solubilizer (s) ler (s) between 1 and 50 wt .-%, preferably between 5 and 35% by weight based on the entire system.

14. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that there is one or more permeation-promoting substances contains, preferably in a concentration of 0.1 to 25% by weight, particularly preferably in a concentration of 1 up to 10% by weight, each based on the entire system.

15. Transdermal therapeutic system according to claim 14, characterized in that the permeation promoting agent (s) Substance (s) from fatty alcohols, fatty acids, polyoxyethylene fatty alcohol ether, polyoxyethylene fatty acid ester, fatty acid group of esters and fatty alcohol esters is.

16. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that the active substance matrix one or more plasticizers contains, preferably in a concentration of up to 30% by weight, particularly preferably in a concentration of 5-20% by weight, each based on the active substance matrix, the Plasticizers preferably from the hydrocarbons, Alko hole, carboxylic acids, derivatives of carboxylic acids, ethers, esters and group comprising amines are selected.

17. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that the drug reservoir has a layered on construction with two or more matrix layers, the themselves with regard to their polymer content and / or their action substance content and / or in terms of type and concentration on the permeation enhancer contained therein, Weichma Differences or brokers, especially before increases in the concentration of active ingredient.

18. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that the drug concentration in the range of 0.1 to 50% by weight, preferably in the range from 1 to 10% by weight, each based on the total mass of the active ingredient Layers).

19. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that the drug reservoir in addition to exemestane at least contains another active ingredient, preferably a medic non-toxic substance with anti-tumor effect.

20. Use of the active ingredient exemestane or other aromatase inhibitor-containing transdermal thera therapeutic system for the treatment of the advanced Breast cancer in women.

21. Use an exemestane or other flavor transdermal therapeutic sy containing se inhibitor stems according to one of claims 1 to 19 for the treatment of advanced breast cancer in women.

22. Use of exemestane or other aromatase Inhibitor for the production of a transdermal therapeutic Systems for the treatment of advanced breast cancer in women.