DE10003507B4

DE10003507B4 - Vorrichtung und Verfahren zur Entnahme von Flüssigkeiten aus körpereigenem Gewebe und Bestimmung von Stoffkonzentrationen in dieser Flüssigkeit

Info

Publication number: DE10003507B4
Application number: DE10003507A
Authority: DE
Inventors: Meinhard Knoll
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2004-06-03
Anticipated expiration: 2020-01-28
Also published as: JP2003521298A; CA2397769A1; DE10003507A1; EP1250086A1; US6969351B2; US20030109807A1; WO2001054570A1

Abstract

Vorrichtung zur Entnahme von Flüssigkeit aus körpereigenem Gewebe und Bestimmung von Stoffkonzentrationen in dieser Flüssigkeit, bei der eine Hohlkammer (3), die mit mindestens einer an einer Kontaktfläche (3.2) angeordneten Kontaktöffnung (3.1) in unmittelbaren Kontakt auf die das Gewebe überdeckende Haut (1) aufsetzbar ist und die Hohlkammer (3) mit einem unterdruckerzeugenden Element (P) über einen Kanal (4.1) verbunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlkammer (3) über einen Kanal (4.1), an dem ein Sensor (6) oder Sensorsystem (27, 27', 27'', 27''', 33, 34) angeordnet ist, mit dem unterdruckerzeugenden Element (P) verbunden ist.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Entnahme von Flüssigkeit aus körpereigenem Gewebe und die Bestimmung von Stoffkonzentrationen in dieser Flüssigkeit, wobei die Entnahme unmittelbar an einem menschlichen Körper erfolgen kann. Im Anschluss an die Entnahme einer solchen Flüssigkeit, die insbesondere Gewebsflüssigkeit ist, soll dann die Konzentration von in dieser Gewebsflüssigkeit enthaltenden Stoffen, wie z.B. die Bestimmung der Glucosekonzentration mit Hilfe geeigneter Sensoren bzw. Sensorsysteme durchgeführt werden.

Zur Bestimmung der Glucosekonzentration im subkutanen Gewebe ist es aus DE 44 26 694 C2 bekannt, eine Mikrodialysenadel unterhalb der Hautoberfläche zu implantieren. Mittels dieser Mikrodialysenadel wird Glucose aus der Gewebsflüssigkeit durch eine Dialysemembran in einen Perfusatstrom gebracht und mit diesem die Glucose zu einem Sensor transportiert, mit dem deren Konzentration gemessen werden kann.

Des Weiteren wurde von D. Moskone u.a. in "Ultrafiltrate sampling device for continuous monitoring"; in Medical and Biological Engineering and Computing; (1996); Band 34; Seiten 290 bis 294, die Verwendung von Ultrafiltrationssonden, bei denen die Glucosegewinnung mittels einer Ultrafiltrationsmembran erfolgen soll, vorgeschlagen. Mit einer solchen Lösung können Volumenströme im Bereich von ca. 100 nl/min erreicht werden.

In einer nach veröffentlichten älteren deutschen Patentanmeldung ( DE 198 48 112.8 A1 ) ist ein Minimalinvasives Sensorsystem beschrieben, bei dem einfach perforierte Hohlsonden, ohne Dialyse- oder Ultrafiltrationsmembranen zur Entnahme von Gewebsflüssigkeit aus dem subkutanen Gewebe verwendet werden sollen.

In den US-Patenten US 5,582,184 und 5,820,570 werden Lösungen genannt, bei denen Gewebsflüssigkeit mittels einer sehr dünnen Hohlnadel entnommen werden kann. Diese Hohlnadel wird durch die oberste Hautschicht gestochen und durch Anlegen eines Unterdrucks kann die Gewebsflüssigkeit durch die sehr dünne Hohlnadel entnommen werden.

Bei den bekannten Lösungen ist es aber in jedem Fall erforderlich, entweder eine Sonde unterhalb der Haut zu implantieren oder die Haut zu durchstoßen, um eine Flüssigkeit aus dem Gewebe bzw. dem Körper eines Lebewesens zu entnehmen. Die herkömmlichen Mikrodialy se- und Ultrafiltrationssonden sind aber nicht in ausreichendem Maße stabil. Daher müssen für die Implantation bzw. das Einführen in das Gewebe sogenannte Einführhilfen eingesetzt werden. Diese Sonden bzw. Systeme sind entsprechend kostenintensiv.

Generell ist festzuhalten, dass die herkömmlichen Lösungen nur schwer von entsprechenden Patienten akzeptiert werden, da in jedem Fall die oberste Hautschicht bzw. Hautschichten entsprechend perforiert werden müssen, was schmerzhaft ist und wobei die Einstich- bzw. Implantiertiefe nur schwer kontrolliert werden kann. Darüber hinaus erfolgt hierbei der Eingriff oft blutig.

Die DE 197 08 256 A1 offenbart eine Probennahmevorrichtung für Saugaustrittsfluid, die eine Zelle mit einem Unterdrucksauganschluß und einem Hautsauganschluß aufweist. Weiterhin ist ein Absperrschieber vorgesehen, der einen Kommunikationsweg zwischen dem Hautsauganschluß und dem Unterdrucksauganschluß öffnet und schließt. Durch Unterdrucksaugen über den Hautsauganschluß wird aus einer Hautoberfläche ein Austrittsfluid gewonnen, das in einem Fluidreservoir gespeichert wird.

Die DE 195 49 316 C2 zeigt ebenfalls ein Verfahren und eine Vorrichtung zur nichtinvasiven Entnahme von Körperflüssigkeit über die Hautoberfläche. Dabei werden aneinander angrenzende Bereiche der Hautoberfläche zeitgleich mit unterschiedlichen Temperaturen beaufschlagt und zusätzlich zeitlich definiert mit Unterdruck oder mit wechselndem Überdruck druckbeaufschlagt. Dadurch wird die Hautschicht des menschlichen Körpers zeitweilig durchlässig gemacht, so daß durch sie Körperflüssigkeit abgesaugt werden kann.

Die DE 26 11 721 B2 offenbart ein Vakuum-Sauggerät zum Absaugen von Gewebeserum, das ebenfalls eine Unterdruckkammer aufweist. Diese Unterdruckkammer ist geteilt in einen Ansaugbereich und einen Ansaugbereich, wobei der Ansaugbereich über ein engmaschiges Sieb abgedeckt ist und auf die Haut aufgesetzt wird, um Gewebeserum aus der Haut abzusaugen.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, Möglichkeiten vorzuschlagen, um auf unblutige und kontrollierte Weise Flüssigkeiten aus dem körpereigenen Gewebe zu entnehmen, deren Stoffkonzentrationen bestimmt werden können, ohne dass die Implantation einer Sonde erforderlich ist und mit einfach aufgebauten und kostengünstig herstellbaren Mitteln, auch eine für kontinuierliche Messungen geeignete Lösung zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird mit dem Gegenstand des Anspruchs 1 für bzw. mit dem Verfahren gemäß dem Anspruchs 21 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungsformen und Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unterasprüchen angegeben.

Mit der beanspruchten Lösung wird die Entnahme einer Flüssigkeit, im Folgenden wird hierfür jedoch generell diese Flüssigkeit als Gewebsflüssigkeit bezeichnet, aus körpereigenem Gewebe entnommen, ohne dass zur Entnahme eine Sonde oder ein anderes nadelförmiges Element, durch dessen Inneres die entnommene Gewebsflüssigkeit zu einem Sensor geführt wird, verwendet. Dies führt zu einer wesentlich geringeren Belastung des jeweiligen Patienten, da die Entnahme nicht- bzw. minimalinvasiv erfolgt und wenn überhaupt, die Haut nur in äußerst geringem Maße, nahezu schmerzfrei penetriert werden muss.

Hierzu wird eine Vorrichtung eingesetzt, die eine Kontaktfläche aufweist, die unmittelbar auf die das jeweilige Gewebe überdeckende Haut. aufgesetzt werden kann. In der Vorrichtung ist eine Hohlkammer ausgebildet, die zumindest eine Kontaktöffnung aufweist, die an der Kontaktfläche angeordnet ist. Mittels eines unterdruckerzeugenden Elementes kann der Druck in der Hohlkammer abgesenkt werden, so dass zwischen Gewebe und der das Gewebe überdeckenden Haut und der Hohlkammer eine Druckdifferenz auftritt. Die Druckabsenkung kann einmal, aber auch wiederholt durchgeführt werden.

Diese Druckdifferenz führt dazu, dass senkrecht ein Druckgradient in den darunterliegenden Hautschichten wirkt, der Flüsse von Gewebsflüssigkeit in der Haut hervorruft. Durch Flussdivergenz innerhalb der Haut, die aus mehreren Schichten gebildet ist, bildet sich unterhalb der obersten Hautschicht im Bereich der einen bzw. auch mehreren Kontaktöffnung(en) ein Flüssigkeitsreservoir mit Gewebsflüssigkeit aus. Gleichzeitig wölbt sich auch die oberste Hautschicht in Richtung auf die erfindungsgemäße Vorrichtung auf.

Bei ausreichender Druckdifferenz gelangt Gewebsflüssigkeit in die Hohlkammer und wird über einen Kanal in Richtung auf das unterdruckerzeugende Element transportiert. Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, zumindest die oberste Hautschicht geringfügig zu penetrieren, um den Flüssigkeitstransport zu ermöglichen, zu erleichtern bzw. zu erhöhen, um einen ausreichend großen Volumenstrom zu sichern.

Die entnommene Gewebsflüssigkeit wird dann über die Hohlkammer und den Kanal, der die Hohlkammer mit einem unterdruckerzeugenden Element verbindet, infolge Saugkraftwirkung zu einem Sensor bzw. Sensorsystem transportiert. Mittels solcher an sich bekannter Sensoren bzw. Sensorsysteme kann dann die Stoffkonzentration beim Vorbeiströmen der Gewebsflüssigkeit bestimmt werden.

Für die Ausbildung eines ausreichend großen Flüssigkeitsreservoirs muss mit einem Zeitraum von mindestens 5, bevorzugt von 10 bis 60 min gerechnet werden, bevor die eigentliche Entnahme der Gewebsflüssigkeit erfolgen sollte.

Es ist ein überraschendes Ergebnis, dass auch zu einem späteren Zeitpunkt Gewebsflüssigkeit kontinuierlich und über längere Zeit von vielen Stunden bis Tagen entnommen werden kann.

Die Konzentrationsbestimmung kann aber auch zeitversetzt erfolgen, wenn die Gewebsflüssigkeit nicht unmittelbar beim Vorbeiströmen an Sensoren bzw. Sensorsystemen gemessen wird, sondern die Gewebsflüssigkeit erst in einem Sammelcontainer zwischengespeichert und die Stoffkonzentrationsbestimmung zeitversetzt im Nachgang zur Entnahme der Gewebsflüssigkeit durchgeführt wird.

An der erfindungsgemäßen Vorrichtung können ein oder mehrere Penetrierelemente ausgebildet sein. Es besteht aber auch die Möglichkeit, an der Kontaktkammer oder innerhalb der Hohlkammer ein solches Penetrierelement anzuordnen oder auch gegebenenfalls durch die Kontaktöffnung in Richtung auf die Haut zu führen. Beim Penetrieren kann die Haut mit einem solchen Penetrierelement geschnitten, zerstochen, zerdrückt, zerplatzt oder abgeschert werden.

Dieser Vorgang ist leicht und vollständig unblutig durchführbar, da aufgrund der Bildung des Reservoirs ein großer Abstand zwischen der nicht durchbluteten obersten Hautschichten und den durchbluteten unteren Hautschichten entstanden ist.

Ein solches Penetrierelement kann beispielsweise eine Klinge, eine Lanzette, eine Nadel oder auch ein Dorn sein. Es besteht aber auch die Möglichkeit, den Rand der Kontaktöffnung en) entsprechend auszubilden, wie dies nachfolgend noch bei der Beschreibung von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden soll.

Die eine bzw. auch mehrere Kontaktöffnung en) sollten eine lichte Weite im Bereich zwischen 0,01 bis 10 mm, bevorzugt zwischen 0,1 bis 5 mm und besonders bevorzugt von 1 mm aufweisen, wobei die Kontaktöffnung unterschiedliche Geometrien (rund, oval, eckig) aufweisen kann. Sollten mehrere Kontaktöffnungen verwendet werden, ist es günstig, diese regelmäßig anzuordnen, wobei die Kontaktöffnungen dann ein Array, beispielsweise eine 3x3-Anordnung bilden können und die einzelnen Kontaktöffnungen in einem jeweils gleichen Abstand voneinander ausgebildet sind.

Vorteilhaft ist es außerdem, ein an sich bekanntes, dermatologisch unbedenkliches Klebemittel zu verwenden, das auf der Kontaktfläche zumindest im Bereich um die Kontaktöffnungen aufgebracht wird, um die erfindungsgemäße Vorrichtung auf der Haut zu befestigen und die Kontaktöffnung en) fluiddicht abzuschließen. Das Klebemittel kann dabei die gesamte Kontaktfläche überdecken. Es kann aber auch genügen, lediglich die äußeren Ränder der Kontaktfläche mit einem solchen entsprechenden Klebemittel abzudichten. Zur Vorbereitung und Konditionierung der Hautoberfläche für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Haut vorher mit Desinfektions-, Entfettungs-, Reinigungs- und anderen Mitteln behandelt werden.

Für die Ausbildung des Flüssigkeitsreservoirs und dem Transport der Gewebsflüssigkeit sollte innerhalb der Hohlkammer ein Druck, der im Bereich von 0,05 bis 1 bar, bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 0,5 bar, unterhalb des Umgebungsdruckes liegt, eingestellt und gehalten werden. Die entnommene Gewebsflüssigkeit kann dann mit einem Volumenstrom von mindestens 0,01 μ1/min infolge der Unterdruck bedingten Saugkraftwirkung in Richtung auf das unterdruckerzeugende Element transportiert werden.

Mit der erfindungsgemäßen Lösung kann die Entnahme von Gewebsflüssigkeit mit erheblich verringerter Belastung für den jeweiligen Patienten erfolgen. Es besteht die Möglichkeit, die Entnahme kontinuierlich durchzuführen und demzufolge auch eine kontinuierliche Stoffkonzentrationsbestimmung durchzuführen, wo bei optional selbstverständlich auch eine diskontinuierliche Messung einer solchen Analytkonzentration durchgeführt werden kann.

Da die Flüssigkeitsentnahme erst nach Ausbildung eines ausreichend großen Flüssigkeitsreservoirs erfolgt, werden in jedem Fall Verletzungen von tieferen Hautschichten vermieden, wobei hierzu auch eine entsprechende Ausbildung und Anordnung eines Penetrierelementes unterstützend wirken kann. Die entnehmbare Gewebsflüssigkeit ist nicht auf den Bereich begrenzt, in dem eine Perforation erfolgt, sondern die entnommene Gewebsflüssigkeit kann aus einem Bereich kommen, der zumindest die Größe der Kontaktöffnung(en) aufweist, in der Regel aber auch größer ist, da der Druckgradient auch über einen längeren Zeitraum eine Flussdivergenz der Gewebsflüssigkeit hervorruft.

Es ist auch möglich, die Erzeugung und das Penetrieren des Gewebsflüssigkeitsreservoirs mit Hilfe einer einfachen messtechnischen Vorrichtung kontrolliert durchzuführen. Hierfür wird der komplexe Widerstand zwischen dem Penetrierelement und einer auf der Hautoberfläche befindlichen Elektrode gemessen. Diese Elektrode kann auf der Kontaktfläche angebracht sein. Hat das sich bildende Flüssigkeitsreservoir noch nicht das Penetrierelement erreicht, so ist die messbare elektrische Kapazität ein Maß für den Abstand zwischen Hautoberfläche und Penetrierelement. Nach Berührung und in verstärktem Maß nach Penetration sinkt der ohmsche Anteil des komplexen Widerstandes stark ab. Auf diese Weise kann die Formierung des Körperinterfaces und der Beginn der Gewebsflüssigkeitsförderung gezielt überwacht werden.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist zumindest für den Teil, der in unmittelbaren Patientenkontakt gelangt, einfach aufgebaut und kann daher kostengünstig zur Verfügung gestellt werden, so dass er ohne weiteres für eine Einmalanwendung in Frage kommt.

Nachfolgend soll die erfindungsgemäße Lösung anhand von Ausführungsbeispielen und in allgemeiner Erklärung besser erläutert werden.

Dabei zeigen:

1 in schematischer Form, unter Berücksichtigung physikalischer Gesetzmäßigkeiten, die Ausbildung eines Flüssigkeitsreservoirs innerhalb eines Hautschichtsystems;

2 ein Beispiel einer erfindungsgemäßen Vorrichtung in einer Schnittdarstellung;

3 ein weiteres Beispiel einer erfindungsgemäßen Vorrichtung;

4 Beispiele für geeignete Sensoren;

5 ein Beispiel nach 3 mit einer zusätzlichen Filtermembran;

6 ein Beispiel nach 3 mit einer zusätzlichen Gasblasenfalle;

7 ein Beispiel nach 3 mit einer Elektrodenanordnung zur Erzeugung eines elektroosmotischen Flüssigkeitsflusses;

8 ein Beispiel nach 3 mit einem zusätzlichen über ein Septum einführbaren Penetrierelement;

9 Beispiele für die Anordnung und Ausbildung von Penetrierelementen an bzw. in einer Kontaktöffnung;

10 ein Beispiel nach 3 mit angeschlossener Vakuumkammer und Flussmessvorrichtung und

11 ein Beispiel nach 3 mit integrierter Flussmessvorrichtung.

In der 1 ist in schematischer Form die Ausbildung eines Flüssigkeitsreservoirs Gewebsflüssigkeit innerhalb des Hautschichtsystems dargestellt. Dabei zeigt 1a) in einer vereinfachten Schnittdarstellung die menschliche Haut 1. Die Schichtfolge der Haut (Cutis) aus Oberhaut (Epidermis) und Lederhaut (Korium), lässt sich noch einmal in Stratum corneum, Stratum lucidum, Stratum granulosum, Stratum spinosum, Stratum basale, Stratum papillare und Stratum reticulare unterteilen. Es sind lediglich die eigentliche Hautoberfläche 1.1 und zwei weitere Hautschichten 1.2 und 1.3 in vereinfachter Form eingezeichnet.
Wird nunmehr über eine hier nicht dargestellte Kontaktöffnung und die Hohlkammer ein Unterdruck oberhalb der Hautoberfläche 1.1 erzeugt, so kommt es infolge der Gasdurchlässigkeit zu einem senkrecht zur Hautoberfläche ausgerichteten Druckgefälle. Dieses Druckgefälle führt zu einem Fluss der Gewebsflüssig keit aus den unteren Schichten der Haut 1 senkrecht zur Hautoberfläche 1.1. Da aber die einzelnen Hautschichten 1.1 bis 1.3 in unterschiedlichem Maße gas- und insbesondere flüssigkeitsdurchlässig sind, kommt es zu einer Flussdivergenz divJ . Dieser Sachverhalt ist insbesondere in 1b) deutlich gemacht worden. Die vektorielle Größe des Flusses der Gewebsflüssigkeit J geht in das dargestellte Volumenelement (schematisch für das sich bildende Flüssigkeitsreservoir) hinein, während die vektorielle Größe J aus dem Volumenelement herausführt. Da die obere Hautschicht 1.1 bzw. die oberen Hautschichten in geringerem Maße durchlässig für die Gewebsflüssigkeit sind, als die darunterliegenden, verringert sich der Fluss der Gewebsflüssigkeit J in y-Richtung.
Dies bedeutet, dass die Divergenz der Flussdichte J negativ ist (div <0). J₂ ist in 1b) übertrieben groß dargestellt und tatsächlich geht J ₂ gegen 0.
Da dem Volumenelement mehr Gewebsflüssigkeit zugeführt als abgeführt wird, kommt es zur Ausbildung eines mechanischen Stresses zwischen den Hautschichten. Dies führt nach einigen Minuten (in der Regel 10 bis 60 min) zu einer Trennung der einzelnen Hautschichten, so dass ein Flüssigkeitsreservoir, das mit Gewebsflüssigkeit gefüllt ist, zwischen den Hautchichten ausgebildet wird. Ein solches Flüssigkeitsreservoir 1.4 ist in 1c) gezeigt.
Die Entnahme der Gewebsflüssigkeit kann unterstützt bzw. erreicht werden, wenn die oberste Hautschicht 1.1 oberhalb des Flüssigkeitsreservoirs 1.4 auch geringfügig perforiert wird. Da der Unterdruck weiter wirken kann, ist es möglich, die Gewebsflüssigkeit aus dem Flüssigkeitsreservoir 1.4 zu entnehmen und in Richtung auf ein hier ebenfalls nicht gezeigtes unterdruckerzeugendes Element weiter zu transportieren. Auch zu einem späteren Zeitpunkt kann Gewebsflüssigkeit kontinuierlich entnommen werden, da die oberste Hautschicht nach der Perforation keine Barriere mehr für den Fluss darstellt.
In der 2 ist eine Schnittdarstellung eines Beispiels einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit einer angeschlossenen Systemeinheit 8 gezeigt.
Die Vorrichtung ist mit ihrer Kontaktfläche 3.2 auf die Oberfläche der Haut 1.1 aufgesetzt, auf der die Kontaktfläche 3.2 mit der Kontaktöffnung 3.1 aufliegt. Die Hohlkammer 3 ist über einen Kanal 4.1 und eine daran angeschlossene Leitung 7 mit der Systemeinheit 8 verbunden. In die Systemeinheit 8 ist eine Vakuumpumpe P, als ein mögliches unterdruckerzeugendes Element vorhanden, mit der über die Leitung 7 im Kanal 4.1 sowie in der Hohlkammer 3 ein entsprechender Unterdruck eingestellt werden kann.
Im Anschluß an die Hohlkammer 3 ist am Kanal 4.1 ein Sensor 6 zur Bestimmung der Stoffkonzentration angeordnet. Entlang dessen sensitiver Flächenbereiche die entnommene Gewebsflüssigkeit infolge Saugkraftwirkung transportiert wird.
Mit Hilfe des Sensors 6 kann zumindest eine Stoffkomponente, die in der Gewebsflüssigkeit enthalten ist, gemessen werden.
Die Gewebsflüssigkeit kann dann weiter in einen Container C, der ebenfalls in die Systemeinheit 8 inte griert ist, geführt und dort sicher gelagert werden.
Der Sensor 6 ist über Leitungen 9 und 10 mit einer Messelektronik E, die ebenfalls Bestandteil der Systemeinheit 8 ist, verbunden. Die entsprechend verarbeitenden Messergebnisse können dann in einen ebenfalls dort integrierten Speicher eingelesen oder über eine Datentransferelektronik D zu einer weiteren Auswertung ausgegeben werden.
In der Systemeinheit 8 kann außerdem eine Elektroenergieversorgung, beispielsweise ein Akkumulator B, der die erforderliche Elektroenergie für den Sensor 6, die Messelektronik E, die Datentransferelektronik D bzw. die Vakuumpumpe P zur Verfügung stellt.
In der Hohlkammer 3 ist hier ein Penetrierelement, beispielsweise ein Dorn 11 vorhanden, dessen vordere Spitze, wie gezeigt, vor der Ausbildung des Flüssigkeitsreservoirs 1.4 keinen Kontakt zur Hautoberfläche 1.1 hat.
Infolge der Unterdruckwirkung und der Ausbildung des Flüssigkeitsreservoirs 1.4 kann es nach einem entsprechenden Zeitablauf dazu kommen, dass die Hautoberfläche sich bis an die Spitze des Dornes 11 aufwölbt und die oberste Hautschicht 1.1 an diesem Berührungspunkt perforiert wird und durch die Perforation die Gewebsflüssigkeit aus dem Flüssigkeitsreservoir 1.4 entnommen, über den Kanal 4.1 zum Sensor 6 und in den Sammelcontainer C transportiert werden kann. Das Penetrierelement 11 kann z.B. auch seitlich in die Hohlkammer 3 hineinragen.
Der Unterdruck kann, wie bereits im allgemeinen Teil der Beschreibung beschrieben, auch über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden, so dass Gewebsflüssigkeit auch kontinuierlich für die Stoffkonzentrationsbestimmung weiter entnommen werden kann, da die oberste Hautschicht nach der Perforation keine Barriere mehr für den Fluss darstellt.
Der Dorn 11, als Penetrierelement kann aber auch in Form einer Klinge, Lanzette oder auch einer Nadel ausgebildet sein.
In der 3 ist in einer Explosions- und in einer perspektivischen Darstellung ein weiteres Beispiel einer erfindungsgemäßen Vorrichtung gezeigt.
In 3a) sind einzelne Elemente, aus denen eine solche Vorrichtung bestehen kann, erkennbar. Diese Elemente sind plattenförmig ausgebildet, können aber auch als Folien eingesetzt werden und stellen einen Träger 2 mit einer hautseitig vorhandenen Kontaktfläche 3.2 dar. Im Träger 2 ist eine Hohlkammer 3 ausgebildet. Auf den Träger 2 ist ein Kanalträger 4 aufgesetzt, dessen Kanal 4.1 mit der Hohlkammer 3 kommuniziert. Der Kanal 4.1 mündet in eine außenseitige Kanalöffnung 4.2.
Auf den Kanalträger 4 kann eine plattenförmige Abdeckung 5 aufgesetzt werden, in der eine Öffnung 15 ausgebildet ist. In die Öffnung 15 kann ein Sensor 6 mit nicht dargestellten aktiven Membranoberflächen eingesetzt werden, an dem außenseitig Kontaktflächen 12 und 13 vorhanden sind, von denen die elektrischen Signale über flexible Leitungen 9 und 10 zu einer Messelektronik geführt werden können.
Der Sensor 6 ist in der Abdeckung so angeordnet, dass die entsprechenden Elektroden, also der sensitive Teil zur Stoffkonzentrationsmessungen im Bereich des Kanals 4.1 angeordnet sind und die entnommene und infolge Saugkraftwirkung transportierte Gewebsflüssigkeit an den aktiven Membranoberflächen vorbei geführt werden kann.
In die Kanalöffnung 4.2 kann eine möglichst flexible Leitung 7 eingeführt und mit einer Abdichtung 14 dicht verschlossen werden, so dass die entnommene und geförderte Gewebsflüssigkeit durch die flexible Leitung 7 in einen Sammelcontainer C gelangen kann und gleichzeitig über die flexible Leitung 7 der Unterdruck in der Hohlkammer 3 sowie dem Kanal 4.1 eingestellt werden.
Die drei plattenförmigen Elemente, nämlich der Träger 2, der Kanalträger 4 und die Abdeckung 5 können durch die verschiedensten Verfahren miteinander verbunden werden, wobei die Verbindung jedoch fluiddicht sein soll.
In der 4a) ist ein Sensorelement dargestellt, wie es bereits in der DE 41 15 414 A1 beschrieben ist. Es soll hiermit ausdrücklich auf den Offenbarungsgehalt dieser Patentanmeldung Bezug genommen werden.
Ein solches Sensorelement besteht aus einem Siliciumträger 25, der an seiner Oberfläche eine dielektrische Schicht 26 aus SiO₂ und/oder Si₃N₄ besitzt.
In diesen Siliciumträger 25 sind pyramidenstumpfförmige Öffnungen, als sogenannten Containments 35, z.B.
durch anisotropes Ätzen ausgebildet. Die sich nach unten verjüngenden Containments 35 sind an sich gegenüberliegenden geneigten inneren Oberflächen mit Elektrodenschichten 27, 27', 27'', 27''' versehen, wobei die Elektrodenschichten z.B. aus Platin oder Ag/AgCl bestehen oder eine entsprechende Deckschicht darstellen.
In ein Cotainment 35 mit Elektrodenschichten 27, 27', die z.B. aus Platin bestehen, ist ein Membranmaterial 28 aufgenommen, das z.B. aus PVA besteht und mit dem Enzym Glucoseoxidase (GOD) befüllt ist (Arbeitselektrode). In ein zweites Containment 35 mit Elektrodenschichten 27'' , 27''', die z.B. aus Ag/AgCl bestehen, ist ein Membranmaterial 28 aufgenommen, das z.B. aus PVA besteht (Referenzelektrode). An der unteren verjüngten Seite liegt die Membran 28, 28' frei und bildet aktive Membranoberflächen 29, 29', die im Kontakt mit der entnommenen und entsprechend durch den Kanal 4.1 transportierten Gewebsflüssigkeit in Kontakt stehen.
An den als Schichten ausgebildeten Elektroden 27, 27', 27'' und 27''' können die elektrisch leitenden Verbindungsleitungen 9 und 10 unmittelbar kontaktiert werden, so dass sie die Funktion der Kontaktelemente 12 und 13, wie in 13 gezeigt, übernehmen können.
In 4b) ist ein Sensorelement gezeigt, wie es bereits in DE 41 37 261 C2 beschrieben worden ist, und auf deren Inhalt hier vollinhaltlich zurückgegriffen werden soll.
An einem Sensorelement-Träger 30 ist ein Durchbruch 36 ausgebildet, über dem eine Doppelmatrixmembran 31 aufgebracht ist. Die Doppelmatrixmembran 31 kann z.B. aus einem Papier, welches mit einem Gel getränkt ist, dass das Enzym Glucoseoxidase (GOD) enthält, bestehen. Auf der Doppelmatrixmembran 31 sind zwei Elektroden 33 und 34, z.B. durch bekannte Aufdampfverfahren oder in Siebdrucktechnik aufgebracht. Dabei besteht die Elektrode 33 aus Platin und die Elektrode 34 aus Ag/AgCl. Die Elektroden 33 und 34 sind voneinander beabstandet und elektrisch getrennt.
Eine aktive freie Membranoberfläche 32 im Durchbruch 36 bildet den oberen Abschluss vom Kanal 4.1, so dass auch hier die Gewebsflüssigkeit unmittelbaren Kontakt hat.
Auch von den Elektroden 33 und 34 kann die elektrische Spannung unmittelbar abgegriffen werden, so dass sie ebenfalls die Funktion der Sensorkontaktflächen 12, 13, nach dem Beispiel aus 3, übernehmen können.
Selbstverständlich können neben den hier beschriebenen Sensorelementen auch andere Sensorelemente eingesetzt werden, die bei entsprechender Anordnung in Bezug zum Kanal 4.1 Stoffkonzentrationen auch anderer Komponenten messen können. Dies gilt neben elektrochemischen Sensoren auch für optische z.B. polarimetrische Sensoren, die verwendet werden können, wenn der Kanal 4.1 als Küvette ausgestaltet ist.
Darüber hinaus können in den Kanal 4.1 auch Temperatursensoren und Sensoren für den Fluss der Gewebsflüssigkeit und für andere Parameter integriert wer den.
Das in 5 gezeigte Beispiel einer erfindungsgemäßen Vorrichtung ist gegenüber dem Beispiel nach 3 dahingehend modifiziert, dass eine Membran 38 zwischen Hohlkammer 3 und Kanal 4.1 angeordnet wird. Die Membran 38 hat die Aufgabe die Gewebsflüssigkeit zu filtern. Bei diesem Beispiel wird ein zusätzlicher Membranträger 37 mit der Membran 38 verwendet, der zwischen dem Träger 2 und dem Kanalträger 4 angeordnet und mit diesem verbunden wird. Bei geeigneten Membranmaterialien kann aber auf einen solchen Membranträger 37 auch verzichtet werden.
Das in 6 dargestellte Beispiel ist mit einer sogenannten Gasblasenfalle gegenüber dem Beispiel nach 3 ergänzt worden. Hierzu ist ein zusätzlicher Kanal 43 vorhanden, zwischen dem und der Hohlkammer 3 eine gaspermeable Membran 44 (z.B. PTFE, Silicon) angeordnet ist. Nach der Entnahme der Gewebsflüssigkeit können die darin gegebenenfalls enthaltenen Gaskomponenten durch die gaspermeable Membran 44 hindurchtreten und über den Kanal 43 nach außen abgeführt werden. Die flüssigen Bestandteile der Gewebsflüssigkeit werden, wie bereits beschrieben, in den Kanal 4.1 geführt und mit Hilfe des Sensors 6 die jeweilige Stoffkonzentration bestimmt.
Bei diesem Beispiel ist ein zusätzlicher Kanalträger 61 verwendet worden, der zwischen dem Kanalträger 4 und der Abdeckung 5 angeordnet worden ist. In diesem Kanalträger 61 ist außerdem eine weitere Öffnung 15' ausgebildet, in die der Sensor 6 eingesetzt werden kann.
Der Kanal 43 mündet in eine gesonderte Kanalöffnung 43.1, an die wiederum ein Unterdruck angelegt werden kann, so dass die entnommene und entsprechend transportierte Gewebsflüssigkeit noch wirkungsvoller entgast werden kann.
Zur Erzeugung des entsprechenden Unterdrucks im Kanal 43 kann eine gesonderte Pumpe als unterdruckerzeugendes Element eingesetzt werden, es besteht aber auch die Möglichkeit, einen entsprechenden Bypass zu legen, mit dem es möglich ist, ein einziges unterdruckerzeugendes Element zu verwenden.
Durch die nunmehr blasenfrei am Sensor 6 vorbeiführbare Gewebsflüssigkeit können Messfehler noch weiter vermieden bzw. stark verringert. werden.
Unter Ausnutzung des bekannten Prinzips der Elektroosmose kann die Entnahme und der Transport der Gewebsflüssigkeit unterstützt werden.
Eine entsprechend modifizierte Vorrichtung ist in 7 dargestellt und zumindest in ähnlicher Form in einer nach veröffentlichten deutschen Patentanmeldung ( DE 198 48 112 A1 ) beschrieben.
Dabei sind auf der Kontaktfläche 3.2 und der Oberfläche des Trägers 2 zusätzliche Elektroden 52 und 53 zur Erzeugung eines elektroosmotischen Flusses als Schichten ausgebildet.
Auf der Oberfläche des Trägers 2 ist um die Hohlkammer 3 und gegebenenfalls auch auf der Innenwandung der Hohlkammer 3 eine Metallschicht 45 ausgebildet, die über eine Leiterbahn 49 mit dem elektrischen Kon takt 52 verbunden ist.
Auf der Unterseite des Trägers 2 ist eine weitere Kontaktfläche 46 vorhanden, die über eine Durchkontaktierung 47 mit einer weiteren Leiterbahn 48 verbunden ist, die zu einem zweiten elektrischen Anschlusskontakt 53 führt. Über die Kontakte 52 und 53 kann eine elektrische Spannung angelegt werden, so dass die Kontaktfläche 46 als Anode und die Kontaktfläche 45 als Kathode geschaltet sind. Die Kontaktfläche 46 befindet sich hierbei im unmittelbaren Kontakt mit der Hautoberfläche 1.1. Die Elektrodenschicht 45 steht im direkten Kontakt mit der entnommenen und transportierten Gewebsflüssigkeit.
Aufgrund der Spannungsdifferenz zwischen Anode und Kathode wird in der Haut ein elektroosmotischer Fluss Gewebsflüssigkeit initiiert und der entnehm- und transportierbare Volumenstrom kann entsprechend erhöht werden.
Für die verschiedenen Elektroden, Leiterbahnen und die Kontakte können beispielsweise Platin, aber auch andere elektrisch leitende Materialien, wie z.B. Siebdruckpasten verwendet werden. Diese Elemente können auch neben dem Siebdruck mit anderen aus der Dünnschichttechnik bekannten Verfahren aufgebracht werden.
In der 8 ist ein Beispiel einer erfindungsgemäßen Vorrichtung nach 3 gezeigt, bei der ein Penetrierelement 57, z.B. eine Nadel, durch die Hohlkammer 3 auf die Hautoberfläche 1.1 geführt und so die Hautoberfläche 1.1 penetriert werden kann. Dabei ist in der Abdeckung 5 oberhalb der Hohlkammer 3 ein Septum 56 eingebracht, durch dass das nadelförmige Penetrierelement 57 eingeführt und wegen der entsprechenden Anordnung und Dimensionierung des Kanals 4.1 bis durch die Hohlkammer 3 auf die Hautoberfläche 1.1 gerichtet werden kann.
In 9 sind mögliche Beispiele für die Ausbildung von Penetrierelementen unmittelbar an den Kontaktöffnungen 3.1. bzw. innerhalb einer Hohlkammer 3 dargestellt.
In 9a) ist eine sich in Richtung auf die Kontaktfläche 3.2 konisch verjüngende Hohlkammer 3 dargestellt, bei der die vorhandene Kontaktöffnung 3.1 entsprechend kleiner ist, so dass an der Kante der Kontaktöffnung 3.1 eine entsprechend größere Kraft wirkt. Die Kontaktöffnung 3 bildet dabei eine scharfe Kante. In der rechten Darstellung von 9a) ist gezeigt, wie sich das Flüssigkeitsreservoir 1.4 aufwölbt und sogar in das Innere der Hohlkammer 3 hineinragt. Das Penetrieren der oberen Hautschicht 1.1 wird mit den scharfen Kanten der Kontaktöffnung 3.1 erreicht.
Im Beispiel gemäß 9b) ist in die an sich zylindrisch ausgebildete Hohlkammer 3 ein Penetriereinsatz 58 eingesetzt, der an den äußeren Rändern der Hohlkammer 3 anliegt.
Die in Richtung auf die Kontaktfläche 3.2 weisende Stirnfläche dieses Penetriereinsatzes 58 ist abgeschrägt und bildet ähnlich, wie ein Messer oder eine Schere die scharfe Kante 58.1, die die Kontaktfläche 3.2 jedoch nicht überragt und die Hautoberfläche 1.1 erst nach Ausbildung eines ausreichend großen Flüs sigkeitsreservoirs 1.4 penetriert wird. In der rechten Darstellung von 9b) ist eine gezahnte bzw. gewellte Ausbildung der scharfen Kante 58.1 erkennbar, die optional eingesetzt werden kann. Der Penetriereinsatz 58 kann auch so in die Kontaktöffnung eingesetzt sein, dass die scharfe Kante 58.1 einen Abstand von z.B. 2 mm vom unteren Rand der Hohlkammer 3 aufweist.
Ein solcher Penetriereinsatz 58 kann aus verschiedenen Materialien, wie Metall, Keramik oder einem Kunststoff bestehen und in seiner Außen- und Innenkontur an die für die Hohlkammer 3 verwendete Form angepasst sein.
Bei dem Beispiel gemäß 9c) wird ein zusätzlicher zwischen dem Träger 2 und dem Kanalträger 4 angeordneter Penetrierträger 60 verwendet, an dem an eine im Inneren hohle Kanüle 59 ausgebildet und so angeordnet ist, dass sie durch die Hohlkammer 3 für die Penetrierung der oberen Hautschicht 1.1 geführt ist. Die Gewebsflüssigkeit kann durch das Innere dieser Kanüle 59 in den Kanal 4.1 gelangen und von dort zum Sensor 6 (hier nicht dargestellt) transportiert werden.
In 10a ist eine Vorrichtung nach 3b dargestellt. Anstelle der flexiblen Leitung 7 ist hier eine Kanüle 65 eingesetzt. Diese Kanüle 65 kann in eine Vakuumkammer eingeführt werden, die als Explosionszeichnung in 10b gezeigt ist. Eine Grundplatte 61 ist mit einem Rahmen 63 fest verbunden und mit einer Deckplatte 66 fest verschlossen. In den Rahmen 63 ist ein Septum 64 eingesetzt. Nach der Herstellung wird die Luft z.B. über das Septum 64 der Kammer entzogen. Für den Betrieb der erfindungsgemäßen Vorrichtung werden die Teile aus 10a und 10b so zusammengefügt, dass die Kanüle 65 das Septum 64 durchdringt. Beide Teile können mit Hilfe einer nicht dargestellten mechanischen Vorrichtung fest und unverrückbar verbunden werden (z.B. nach dem Einclick-Verfahren). Auf diese Weise ist eine Einheit aus einer Vorrichtung nach 3b und einer Vakuumkammer entstanden, die eine konventionelle Vakuumpumpe oder einen in der Medizintechnik bekannten Vakutainer ersetzen kann. Dabei ist es auch möglich, der Vakuumkammer eine größere Ausdehnung zu geben als in 10 dargestellt. So können auch mehrere Vakuumkammern gestapelt werden. Es ist auch möglich, die Vakuumkammer aus dünnen flexiblen Folien anzufertigen, die sich bei der Anwendung an den Körper des Patienten anpassen. Damit die Vakuumkammer nicht aufgrund des äußeren Luftdrucks komprimiert werden kann, können zwischen Grundplatte 61 und Deckplatte 66 auch Distanzstücke (nicht dargestellt) eingesetzt werden.
In der Vakuumkammer können auch ein oder mehrere Kapillarkörper 62 z.B. ein Vlies angeordnet sein, das die Gewebsflüssigkeit aufgrund ihrer Kapillarkräfte aufnimmt. Der oder die Kapillarkörper 62 können mit der Grundplatte und/oder Deckplatte fest verbunden sein.
Eine einfache Möglichkeit zur Kontrolle des Gewebsflüssigkeitsflusses besteht darin, die aus der Kanüle 65 austretenden Tropfen pro Zeit zu zählen, wenn sie so groß geworden sind, dass sie den Kapillarkörper 62 berühren und aufgrund der Kapillarkräfte abgesaugt werden. Dies kann z.B. auf elektrische Weise dadurch geschehen, dass der elektrische Widerstand zwischen der Kanüle und einer zwischen Kapillarkörper 62 und Grundplatte 61 und/oder Deckplatte 66 angeordneten flächigen Elektrodenschicht (nicht dargestellt) gemessen wird.
Eine weitere Möglichkeit zur Integration einer Flusskontrolle ist in Anlehnung an 3 in der 11 gezeigt. Hier sind die plattenförmigen Elemente auf der rechten Seite abgebrochen dargestellt. Hier kann z.B. ein direkter Übergang in eine Vakuumkammer erfolgen, wie sie in 10b beschrieben ist. In diesem Fall entfiele ein Septum 64. Im Kanal 4.1 ist eine Verengungsstelle 67 eingebracht. Mit dem Träger 2 ist ein Kapillarkörper 68 fest verbunden, der rechts in die nicht dargestellte Vakuumkammer führt und diese zum Teil ausfüllen kann.
Der Fluss der Gewebsflüssigkeit kann auch hier dadurch überwacht bzw. kontrolliert werden, dass die Flüssigkeitstropfen pro Zeiteinheit gezählt werden, die hinter der Kanalverengung 67 austreten. Aufgrund des geringen Abstandes zwischen der Kanalverengung 67 und dem Kapillarkörper 68 kann der Tropfen nur kurze Zeit wachsen, bis er den Kapillarkörper 68 berührt und abgesaugt wird. Die elektrische Messung erfolgt auch hier durch Messung des elektrischen Widerstandes zwischen zwei Elektroden, die z.B. auf der Verenungstelle 67 und zwischen dem Kapillarkörper 68 und dem Träger 2 angeordnet sind (nicht dargestellt).
Um den Transport bzw. den Fluss der Gewebsflüssigkeit zu überwachen bzw. zu kontrollieren, besteht auch die Möglichkeit auf einem Sensor 6 zwei oder mehrere Glucosesensoren, in Strömungsrichtung hintereinander am Kanal 4.1 anzuordnen. Aufgrund der relativ geringen Volumenströme und Strömungsgeschwindigkeiten kommt es zu einem Glucoseverbrauch im Kanal 4.1. Dieser Verbrauch spiegelt sich in einem abnehmenden Messsingnal an dem jeweils nachfolgenden Glucosesenor wieder. Durch einfachen Vergleich der Messergebisse der hintereinander angeordneten Sensoren kann demzufolge überwacht werden, ob ein Gewebsflüssigkeitstransport erfolgt oder nicht.
Die in den Beispielen gezeigten und beschriebenen plattenförmigen Elemente, wie der Träger 2, der Kanalträger 4, die Abdeckung 5 und die anderen Träger können aus geeigneten Kunststoffen, wie Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polyoxymethylen, Polycarbonat, Ethylen/Polypropylen-COP, Polyvinylidenchlorid, Polychlortrifluorethylen, Polyvinylbutyral, Celluloseacetat, Polypropylen, Polymethylmedacrylat, Polyamid, Tetrafluorethylen/Hexafluorpropylen-COP, Polytetrafluorethylen, Vinyl-Formaldehyd, Epoxyd, Polyurethan, Polyester, Silicon, Melamin-Formaldehyd, Harnstoff-Formaldehyd, Anilin-Formaldehyd, Capton oder anderen Kunststoffen bestehen.
Die Verbindung dieser plattenförmigen Elemente kann durch Kleben, Schweißen oder Laminieren erfolgen. Insbesondere für das Laminieren stehen Laminierfolien zur Verfügung, die heiß laminiert werden können. Eine solche geeignete Folie ist eine sogenannte CODOR-Folie aus Polyethylen und Polyester, die von der Firma TEAM CODOR, Marl, Bundesrepublik Deutschland kommerziell erhältlich ist.
Die Dicke dieser plattenförmigen Elemente kann zwischen 10 und einigen 1000 μm liegen. Für das platten förmige Element 2 liegt die Dicke vorzugsweise bei wenigen mm und für die anderen plattenförmigen Elemente bei wenigen 100 μm.
Die flächenhafte Ausdehnung der plattenförmigen Elemente kann im Bereich weniger cm² gewählt werden, so kann z.B. die Kontaktfläche 3.2 mit den Abmaßen 1 cm × 2 cm dimensioniert werden, wobei zumindest der Träger 2 eine entsprechende Abmessung erreicht. Auf der Kontaktfläche 3.2 kann, wie im allgemeinen Teil der Beschreibung bereits erwähnt, ein dermatologisch unbedenkliches Klebematerial vorhanden sein, das die sichere Haftung auf der Hautoberfläche und die erforderliche Abdichtung gewährleistet. Geeignete Klebematerialien sind in der medizinischen Verbandstechnik bekannt.
Die einzelnen plattenförmigen Elemente, aber auch die gesamte Vorrichtung kann aber auch im Spritzgußverfahren hergestellt werden, bei dem gleichzeitig die Hohlkammer 3, der Kanal 4.1 und die Öffnung 15, in die der Sensor 6 einsetzbar ist, bereits bei der Fertigung hergestellt werden können.
Die Penetrierelemente können aber auch in Abweichung an die dargestellten und beschriebenen Ausführungsbeispiele an anderen plattenförmigen Elementen angeordnet und befestigt sein, wobei auch andere geometrische Formen ohne weiteres möglich sind.
Anstelle einer Pumpeinrichtung bzw. einer Vakuumpumpe kann auch ein sogenannter, aus der Medizintechnik bekannter und kommerziell, kostengünstig erhältlicher "Vacutainer" verwendet werden, der entsprechend mit dem Kanal 4.1 und der Hohlkammer 3 verbunden werden kann. Dadurch kann der Aufwand für die Erzeugung des erforderlichen Unterdrucks weiter reduziert werden. Dies spiegelt sich nicht nur in einem verringerten Preis wieder, sondern erhöht auch die mögliche Mobilität einer solchen Vorrichtung, da die für den Betrieb erforderliche Elektroenergie wesentlich verringert werden kann und Elektroenergie, lediglich für die Durchführung und Ausführung der Messung erforderlich ist.
Es ist auch möglich, anstelle einer Vorrichtung eine zwei Teile verwendende Vorrichtungen einzusetzen, bei denen die Funktion der Erzeugung und Penetration eines Reservoirs und die kontinuierliche Förderung und Messung verschiedener Parameter der Gewebsflüssigkeit getrennt sind. Hierbei wird zunächst eine Vorrichtung mit einem ersten Teil auf die Haut aufgesetzt und ein Unterdruck erzeugt. Nach Einsetzen des Gewebsflüssigkeitsflusses kann der erste Teil durch ein zweites Teil der Vorrichtung mit der integrierten Sensorik durch Austausch ersetzt werden. Diese zweiter Teil der Vorrichtung kann auch ohne unterdruckerzeugende Elemente wie Vakuumpumpe oder Vakutainer betrieben werden, wenn Hohlraum 3, Kanal 4.1 sowie Container für die Sammlung von Gewebsflüssigkeit mit einem Kapillarkörper ausgefüllt ist, der den Flüssigkeitsstrom aufgrund der Kapillarkräfte über lange Zeit fördern kann.
Vorteilhafterweise kann für beide Teile der Vorrichtungen ein gemeinsamer Träger verwendet werden, der beim Wechsel der Vorrichtungen auf der Hautoberfläche verbleibt. Das Aufsetzen und Arretieren der Vorrichtungen auf dem Träger kann mit mechanischen Mitteln nach dem "Einclick"-Verfahren erfolgen.

Claims

Vorrichtung zur Entnahme von Flüssigkeit aus körpereigenem Gewebe und Bestimmung von Stoffkonzentrationen in dieser Flüssigkeit, bei der eine Hohlkammer (3), die mit mindestens einer an einer Kontaktfläche (3.2) angeordneten Kontaktöffnung (3.1) in unmittelbaren Kontakt auf die das Gewebe überdeckende Haut (1) aufsetzbar ist und die Hohlkammer (3) mit einem unterdruckerzeugenden Element (P) über einen Kanal (4.1) verbunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlkammer (3) über einen Kanal (4.1), an dem ein Sensor (6) oder Sensorsystem (27, 27', 27'', 27''', 33, 34) angeordnet ist, mit dem unterdruckerzeugenden Element (P) verbunden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Penetrierelement (11, 57, 58, 59) an der Kontaktöffnung (3.1) oder in der Hohlkammer (3) angeordnet oder durch die Kontaktöffnung (3.1) in Richtung auf die Haut (1) führbar ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kontaktöffnung (3.1) eine lichte Weite im Bereich zwischen 0,01 bis 10 mm aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der äußere Rand der Kontaktöffnung (3.1) als Penetrierelement ausgebildet ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Penetrierelement eine Klinge, eine Lanzette, eine Nadel oder ein Dorn ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Kontaktöffnung (3.1) in auf der Haut aufgesetzter Position fluiddicht umschlossen ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest um die Kontaktöffnung (3.1) auf der Kontaktfläche (3.2) und/oder anderen äußeren Rändern ein Klebemittel aufgebracht ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Sensoren (6) oder Sensorsysteme (12, 13, 27, 27', 33, 34) in Transportrichtung der Flüssigkeit hintereinander angeordnet sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der Hohlkammer (3) und dem Kanal (4.1) eine Membran (38) angeordnet ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der Hohlkammer (3) und einem weiteren Kanal (43.1), der mit dem unterdruckerzeugenden Element (P) verbunden ist, eine gaspermeable Membran (44) angeordnet ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Kontaktöffnungen (3.1) in regelmäßiger Anordnung an der Hohlkammer (3) vorhanden sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß auf der Kontaktfläche (3.2) eine mit der Haut (1) in Kontakt bringbare Anode (46) und eine mit der Gewebsflüssigkeit in Kontakt bringbare Kathode (45) ausgebildet ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mehreren plattenförmigen Elementen (2, 4, 5), die miteinander verbunden sind, gebildet ist und darin die Hohlkammer (3) der/die Kanal/Kanäle (4.1, 43.1) ausgebildet sind und dass ein plattenförmiges Element (5) Träger des Sensors (6) bzw. des Sensorsystems (12, 13, 27, 27', 33, 34) ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das unterdruckerzeugende Element eine Vakuumkammer ist.
Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß in der Vakuumkammer, im oder im Anschluß an den Kanal 4.1 ein Kapillarkörper (62) angeordnet ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß ein Teil mit einem Unterdruck erzeugenden Element und ein zweites Teil mit einem Sensor (6) vorhanden sind.
Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Teile austauschbar sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Sensorsystem als plattenförmiges Element (25) ausgebildet ist, in dem mindestens ein von der Oberfläche des plattenförmigen Elementes sich in Richtung der auf den Kanal (4.1) weisenden Oberfläche verjüngendes Containment (35) eingebracht ist, dessen sich gegenüberliegenden Oberflächen mit Elektroden (27, 27', 27'', 27''', 33, 34) beschichtet sind und in den Containments (35, 35') ein Membranmaterial (28, 28') enthalten ist, deren in Richtung auf den Kanal (4.1) weisenden Membranoberflächen (29, 29') mit der durch den Kanal (4.1) transportierten Flüssigkeit in Kontakt stehen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen voneinander getrennten Elektroden (33, 34) eine Membran (31) angeordnet ist, die die Elektroden (33, 34) von der durch den Kanal (4.1) transportierten Flüssigkeit trennt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektroden (27, 27', 27'', 27''', 33, 34) für die Sensoren oder Sensorsysteme aus Platin oder Ag/AgCl bestehen.
Verfahren zur Entnahme von Flüssigkeit aus körpereigenem Gewebe und Bestimmung von Stoffkonzentrationen in dieser Flüssigkeit, bei dem eine Vorrichtung mit mindestens einer an einer Hohlkammer (3) in einer Kontaktfläche (3.2) ausgebildeten Kontaktöffnung (3.1) auf die Hautoberfläche aufgesetzt, in der Hohlkammer (3) ein Unterdruck eingestellt und infolge der Unterdruckwirkung, unterhalb der Oberfläche (1.1) der Haut, infolge der Druckdifferenz ein Flüssigkeitsreservoir (1.4) ausgebildet; und die im Flüssigkeitsreservoir (1.4) gesammelte sowie anschließend aus dem Gewebe nachströmende Flüssigkeit durch Unterdruck bedingte Saugkräfte zu einem Sensor (6) oder einem Sensorsystem (12, 13, 27, 27', 33, 34) geführt wird.
Verfahren nach Ansprüch 21, dadurch gekennzeichnet, daß nach Ausbildung des Flüssigkeitsreservoirs (1.4) zumindest die oberste über den Flüssigkeitsreservoir (1.4) liegende Hautschicht (1.1) penetriert wird.
Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß in der Hohlkammer (3) ein Druck, der 0, 05 bis 1 bar unterhalb des Umgebungsdruckes liegt, für die Ausbildung des Flüssigkeitsreservoirs (1.4) und den Transport der Flüssigkeit, eingestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit mit einem Volumenstrom von mindestens 0,01 μl/min zum Sensor (6) oder dem Sensorsystem (27, 27', 27'', 27''', 33, 34) transportiert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit kontinuierlich gefördert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß der komplexe elektrische Widerstand zwischen einem Penetrierelement und einer mit der Oberfläche der Haut (1) in Kontakt stehenden Elektrode gemessen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Gewebsflüssigkeitsfluß durch Bestimmung der Anzahl von Tropfen pro Zeit, die in einem Kapillarkörper (62) aufgesaugt werden, überwacht wird.
Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Bestimmung der Glucosekonzentration in Gewebsflüssigkeit von Menschen.