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DD299058A5 - Verfahren zur herstellung von n-acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-onen mit cerebroprotektiver wirkung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-onen mit cerebroprotektiver wirkung Download PDF

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DD299058A5
DD299058A5 DD90337440A DD33744090A DD299058A5 DD 299058 A5 DD299058 A5 DD 299058A5 DD 90337440 A DD90337440 A DD 90337440A DD 33744090 A DD33744090 A DD 33744090A DD 299058 A5 DD299058 A5 DD 299058A5
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DD
German Democratic Republic
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general formula
carboxylic acid
compounds
reaction
hydrogen
Prior art date
Application number
DD90337440A
Other languages
English (en)
Inventor
Lothar Zenker
Helmut Wunderlich
Dieter Lohmann
Angelika Rostock
Christine Siegemund
Artur V Valdman
Tatjana A Voronina
Ilmira Ch Rachmankulova
Oleg M Glozman
Taisija L Garibova
Larisa M Mescerjakova
Ljudmila A Zmurenko
Sergej B Seredenin
Grigorij G Rozancev
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De
Institut F. Pharmakologie Der Akademie D. Medizinischen Wissenschaften Der Udssr,Su
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De, Institut F. Pharmakologie Der Akademie D. Medizinischen Wissenschaften Der Udssr,Su filed Critical Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De
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Priority to EP19900124284 priority patent/EP0439766A3/de
Priority to JP3032038A priority patent/JPH0532622A/ja
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-onen, die auf Grund ihrer ausgepraegten cerebroprotektiven Wirkung in der Humanmedizin zur Prophylaxe und Behandlung cerebraler Funktionsstoerungen angewendet werden koennen. Erfindungsgemaesz werden diese Verbindungen hergestellt, indem man 4-Phenyl-pyrrolidin-2-one mit einem reaktionsfaehigen Derivat einer Carbonsaeure umsetzt oder N-Acylaminobuttersaeurederivate cyclisiert.{N-Acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-one; 4-Phenyl-pyrrolidin-2-on; reaktionsfaehiges Derivat einer Carbonsaeure; Umsetzung; N-Acylaminobuttersaeurederivat; Cyclisierung; physiologisch vertraegliche Substanzen; cerebroprotektive Wirkung}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von N-Acyl^-phenyl-pyrrolidin^-onen der allgemeinen Formel
R' eine Alkylgruppe> mit 1 bis 9 C-Atomen, die geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, eine Aryl-, Aralkyl- oder Heteroarylgruppe, die durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest
substituiert sein kann, oder die p-Cnlorphenoxymethylgruppe, R2 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest und R3 Wasserstoff oder eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind potentielle Pharmaka mit ausgeprägter cerebroprotektiver Wirkung bei hoher Verträglichkeit, die in der Humanmedizin, vorzugsweise in der Prophylaxe und Behandlung cerebraler Funktionsstörungen, angewendet v/erden können.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
In der DD-PS119229 wird die Herstellung von 4-(Polyalkoxyphenyl)-pyrrolidin-2-onen beschrieDen, die zentralsedierende, neuroleptische Eigenschaften haben.
Das in der J P-PS 7016692 genannte, am N-Atom nichtsubstituierte 4-(4-Chlorphenyl)-pyrrolidin-2-on weist antikonvulsive Wirkungen auf.
In der US-PS4,443,616 wird die Herstellung von Pyrrolidin-2-onen aus 3-Pyrrolin-2-onen beansprucht, wobei im weiteren Umfang nicht näher ausgeführte ZNS-aktive Wirkungen erwähnt werden.
In 4-Position unsubstituierte N-Acyllactame zeigen neben diversen ZNS-Effekten auch antiamnestische Wirkungen im Tierexperiment (JP-PS 3246328). Die cerebroprotektiven Eigenschaften dieser Verbindungen sind -wie eigene Versuche zeigten - im Vergleich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I nur schwach ausgeprägt.
Weiterhin sind aus der Patentliteratur (DD-PS256694) N-Dipropylacetyllactame mit 5-, 6- oder 7gliedrigem Lactamriiig bekannt geworden, die neben antikonvulsiven Wirkungen im Tierexperiment antihypoxische und nootrope Effekte aufweisen. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen demgegenüber eine entscheidende und für die therapeutische Anwendung am Menschen vorteilhafte Verschiebung des pharmakologischen Spektrums bei gleichzeitig verringerter Toxizität.
Im Vergleich zu weiteren, schon seit längerer Zeit in die medizinische Praxis eingeführten nootropen Wirkstoffen lassen sich ebenfalls Vorzüge der erfindungsgemäßen Verbindungen I aufzeigen.
So ist die antiamnestische Wirkung von I in entsprechenden Tierexperimenten um mehr als das einhundertfache stärker als die der Standard-Nootropika Piracetam und Meclofenoxat.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue cerebroprotektiv wirksame und gut verträgliche Stoffe für die Anwendung in der Humanmedizin herzustellen.
Erfindungsgemäß wird dies dadurch ermöglicht, daß man ein 4-Phenyl-pyrrolidin-2-on der allgemeinen Formel
(II),
Z Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet und R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, die den Kohlenwasserstoffrest R1 enthält, in an sich bekannter Weise umsetzt.
Als Kohlenwasserstoffreste R1 kommen geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte AlkylgruppoT mit 1 bis 9 C-Atomen in Betracht, sowie Aryi-, Aralkyl- oder Heteroarylgruppen, die durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest substituiert sein können. Außerdem kann R' den p-Chiorphenoxymethylrest darstellen.
Geeignete Alkylgruppen sind zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Heptyl, i-Heptyl, Octyll, Nonyl, 1,2-Dimethylheptyl.
Die Alkylgruppen können auch ungesättigt sein und Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl usw. bedeuten.
Die Arylgi uppe ist vorzugsweise ein Phenylrest, als Aralky !gruppe eignen sich vorzugsweise Cinnamoyl- bzw. Tolylreste. Für die Heteroarylgruppe stehen beispielsweise N-Heterocyclen wie der Nicotinylrest.
Der Rest R1 kann auch einfach oder mehrfach substituiert sein, beispielsweise durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom, durch Hydroxygruppen, z. B. 4-Hydroxypropyl, oder Aminogruppen, bei denen dor Stickstoff gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 5 C-Atomen mono- oder disubstituiert sein kann oder Bestandteil eines 5- bis 7gliedrigen Ringes ist.
Als Alkoxygruppen kommen vor allem Methoxy, Ethoxy sowie n- oder Isopropoxygruppen in Frage.
Als reaktionsfähige Carbonsäurederivate eignen sich besonders die Carbonsäureanhydride, vorzugsweise der niederen Carbonsäuren, und die Carbonsäurehalogenide, v/obei den technisch leicht zugänglichen Carbonsäurechloriden ein Vorzug einzuräumen ist.
Weiterhin ist die Umsetzung von Il (Z = H) mit aktivierten Carbonsäureestern zu den erfindungsgemäßen Verbindungen I möglich. Beispielsweise kann der Carbonsäurepentachlorphenylester mit Erfolg eingesetzt werden.
-4- 299 068
Eine besondere Ausführung .rorrn der Erfindung besteht darin, ein Salz von II, wobei Z für ein Alkalimetall steht, mit einem Carbonsäurehalogenid zur Umsetzung zu bringen. Zur Bildung des Alkalisalzes werden in an" xh bekannter Weise Alkalimetalle, Alkaliamide oder andere reaktionsfähige Alkaliderivate wie Alkalialkoholate oder Alkalihydroxide verwendet.
Für die Beschleunigung und Vollständigkeit dar Umsetzung von Il mit Carbonsäurehalogeniden erweist es sich als vorteilhaft, Halogenwasserstoffacceptoren wie Triethylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder Alkalicarbonate zu verwenden.
Die Umsetzung von Il mit dem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel erfolgen. Beispielsweise verwendet man aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen oder Xylen, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform oder Chlorbenzen, E r wie Methyl- oder Ethylacetat, Ether wie Diethylether oder Dioxan, Ketone wie Aceton oder Methylethylketon oder Formamide wie Dimethylformamid oder Gemische derselben.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Erwärmen bis zur Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches.
Wenn man als Halogenwasserstoffacceptor Pyridin einsetzt, kann man durch den bekannten, aktivierenden Effekt von Pyridin auf die Reaktivität von Acylhalogeniden schon bei wesentlich erniedrigten Temperaturen wie Temperaturen in einem Bereich von -4O0C bis Raumtemperatur befriedigende Umsetzungen erzielen.
Des weiteren kann zur Herstellung von I (R3 = H) die Cyclisierung von N-Acylaminobuttersäurederivatön der allgemeinen Formel
R1-CO-WH-CH2-GH-CH-COOh
(III),
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 für Wasserstoff steht, durchgeführt werden.
Die Ringschlußreaktion kann sowohl thermisch, vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb des Schmelzpunktes der Verbindungen III, durch Anwendung von wasserbindenden Mitteln, wie Carbonsäureanhydriden, insbesondere Acetanhydrid, oder durch Bildung von instabilen Carbonsäurehalogeniden von III mittels Halogenierungsmitteln, beispielsweise durch Umsetzung von III mit Thionylchlorid, die unter Halogenwasserstoffaustritt zu I weiterreagieren, erreicht werden.
Vorfahrensgemäß erhältliche Verbindungen I könnon in üblicher Weise in andere Verbindungen der Formel I überführt werden.
So kann man beispielsweise den Rest R2 durch gezielt** Reaktionen austauschen. Halogenverbindungen lassen sich beispielsweise durch Behandeln von I (R2 = H) mit Chlor oder Brom, vorteilhaft in Gegenwart einer Lewissäure, z. B. von Eisen(lll)-chlorid, herstellen.
Ausgangsstoffe Il können beispielsweise hergestellt werden, indem man einen entsprechenden 4-Amino-3-(4'-R3-phenyl)-buttersäurealkylester d'<rch Behandeln mit Schwefelsäure oder ethanolischer Salzsäure, zu den entsprechenden 4-(4'-R2-phenyD-ryrrolidin-2-onen cyclisiert. 4-Amino-3-(4'-R2-phenyl)-buttersäure läßt sich in an sich bekannter Weise leicht thermisch, gegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels unter Dehydratisierung cyclisieran. Il (R~ = COOC2H5) wird üblicherweise durch Reduktion von 2-Carbethoxy-3-(4'-R2-phenyl)-4-nitrobuttersäureethylestern, vorzugsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel, erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen ölige oder kristalline, allgemein farblose bis schwach gelbliche Stoffe dar, die sich in Wasser nicht lösen.
Die Verbindungen I besitzen psychotrope Wirkungen, die sie für eine Verwendung als Cerebroprotektiva geeignet machen. Sie schützen das Hirn vor schädigenden Einflüssen und verbessern seine Leistungsfähigkeit. So ist die antiamnestische Wiikung einiger Verbindungen in einem Lerntest 10OOfach stärker als die von Piracetam und 300fach stärker als die von Meclofenoxat oder Ca-Valproat (Tabelle 1). Solche Untersuchungen werden für gedächtnisverbessernde Substanzen z. B. von SARA, S. und DAVID-REMACLE, M.: Psychopharmacologia 1974,36,59 odor HOFFMANN, W. und ROSTOCK, A.: Pharmazie 1983,38,12,869 beschrieben. Weiterhin normalisieren die Verbindungen die durch verschiedene schädigende Faktoren (chronischer Alkoholverbrauch, Hirnischämie) verschlechterte Lernl listung von Ratten. Ein weitere: Vorteil der Verbindungen ist, daß sie keine sedierende Wirkung haben. So tritt z. B. am Drehstab bis zur Dosis 2000mg/kg keine Beeinträchtigung des Koordinationsvermögens auf.
In ähnlicher Weise erweist es sich als günstig, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen I im Vergleich zu bekannten nootrop wirksamen Verbindungen wie Carbamazepin, Dipropylessigsäure oder N-Dipropylacetyl-pyrrolidin-2-on keine nennenswerten antikonvulsiven Eigenschaften besitzen.
Die experimentellen Befunde über fehlende sedierende Wirkungen sowie fehlende oder nur schwach ausgeprägte antikonvulsive Eigenschaften von I sind insofern von besonderer Wichtigkeit, weil sich die therapeutische Anv/endung der Stoffe bei Hirnleistungsstörungen im allgemeinen über einen längeren Zeitraum erstreckt und Nebenwirkungen weitestgehend vermieden werden müssen.
Die beschriebenen Verbindungen I erweisen sich als hochverträglich. Die LD60 im Tierexperiment liegt über 2000mg/kg Maus bei iritraperitonealer Applikation.
In der nachstehenden Tabelle 1 sind Effektivitäts- und Toxizitätswerte von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammengestellt und in Vergleich zu Werten gesetzt, die für bekannte nootrop wirksame Verbindungen der Literatur gelten.
Tabelle 1 antiamnestisch LD60
Substanz wirksame Dosis
(siehe Beispiele) (mg/kg Ratte ί[.·.) (mg/kg Maus ip.)
0,1 1632
1 100 >2000
2 100 >2000
3 1 >2000
4 1 >2000
5 0,1 >2000
6 100 >200U
Pirar.etam 100 1000
Aniracetam 30 856
Meclofenoxat 30 455
Ca-Valproat
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können als pharmazeutische Präparate Verwendung finden, welche eine therapeutisch wirksame Menge der Wirksubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anderen anoryanischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen, enthalten.
Man kann I in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppos'uorion, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verabreichbaren Präparaten verwenden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologicch wirksame Stoffe enthalten können, werden in üblicher Weise nach bekannten Methoden, 7. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisiorungsverfahren hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100% des Wirkstoffes.
Ausführiingsbeisplele
Beispiel 1
Eine Lösung aus 32,4g (0,2 Moi) 4-Phenylpyrrolidin-2-on in 300ml Toluen und 35,8g (0,22 Mol) Dipropylacetylchlorid läßt man 20 h am Rückfluß sieden, wobei HC!-Gas entweicht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wäscht man mit einer gesättigten K2CO3-Lösung und zweimal mit Wasser, trocknet über CaCI2, treibt das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert den Rückstand an der Ölpumpe.
N-DipropylacetyW-phenyl-pyrrolidin^-on (Substanz 1; Kp2:163-165°C) wird als schwach gelbliche, ölige Flüssigkeit erhalten.
Ausbeute: 50g = 87% der Theorie.
IR (Film): 1740 (C=O), 1690 (C=O)
In analoger Weise wurde N-Dipropylacetyl-4-(4-chlorphenyl)-pyrrolidin-2-on (Substanz 2; Kpo.s: 200-2020C) als gelbliches Öl in 79%iger Ausbeute hergestellt.
Ci8H24NO2CI
IR (Film): 1740 (C=O), 1690 (C=O)
Beispiel 2
Zu einem Gemisch aus 16,1g (0,1 Mol)4-Phenylpyrrolidin-2-on, 19g (0,11 Mol)4-Methoxybenzoylchlorid und 150ml Dioxan tropft man 11,1g (0,11 Mol) Triethylamin und erwärmt 2 h zum Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, wobei N-(4-Methoxybenzoyl)-4-pher.yi-pyrrolidin-2-on (Substanz 3) auskristallisiert. Man saugt das Rohprodukt ab und wäscht mit Wasser. Durch Auskochen in der 10fachen Menge Alkohol und anschließende Umkristallisation aus Toluen erhält man die Substanz 3 als farbloses Kristallisat vom Schmp. i47,5-149°C.
Ausbeute: 19g = 64,3% der Theorie.
IR (KBr): 1 750 (C=O), 1660 (C=O)
Beispiel 3
19,6g (0,1 Mol) 4-(4-Chlorphenyl)-pyrrolidin-2-on werden in 150 ml Pyridin gelöst und die Lösung auf O0C abgekühlt. Dann tropft man unter Rühren 21 g (0,12 Mol) 4-Methoxybenzoylchlorid zu, entfernt das Kühlbad und rührt 3h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird in 750rr 1N HCI geschüttet, wobei N-(4-Methoxybenzoyl)-4-(4-chlorphenyl)-pyrrolidin-2-on (Substanz 4) auskristallisiert. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus der Gfachen Menge Toluen um.
Schmp. 163,5-165°C.
Ausbeute: 19,5g = 59% der Theorie.
C18H18NO3CI
IR (KBr); 1750 (C=O), 1655 (C=O)
Beispiel 4
Das Gemisch aus 6,8g (0,032 Mol) 4-Chlorphenoxyacetylchlorid, 4,8g (0,03 Mol) 4-Phenylpyrrolidin-2-on, 3ml (0,03? Mol) Triethylamin und 30ml Toluen rührt man 3h bei 100-120cC. Man läßtauf Raumtemperatur abkühlen und filtriert den
abgeschiedenen Niederschlag ab, wäscht ihn erst mit wenig Toluon, dann mit Wasser und trocknet im Dampftrockenschrank.
Man erhält N-(4-Chlorphenoxyacetyl)-4-phenyl-pyrrolidin-2-on (Substanz 7) in 76,5%iger Ausbeute. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol (15fache Menge) bei 129-13O0C.
C18H18NO3CI IR (KBr): 1730 (C=O), 1710 (C=O) Analog wurde hergestellt: N-(4-Chlorphenoxyacotyl)-4-(4-chlorphenyl)-pyrrolidin-2-on (Substanz 5).
Schmp. 181,ü-183°C (Chlorbenzen).
Ausbeute: 74% der Theorie.
C18H15NO3CI2 IR (KBr): 1730 (C=O), 1710 (C=O) Analog wurde hergestellt: N-Dipropylacetyl-S-carbethoxy^-phenyl-pyrrolidin^-on (Substanz 10).
Schmp. 50-510C (n-Hexan).
Ausbeute: 76% der Theorie.
IR (KBr): 1746 (C=O), 1 725 (C=O), 1 697 (C=O)
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 2,9g (0,18 Mol) 4-Phenylpyrrolidin-2-on und Nicotinsäurechlorid, hergestellt aus 2,52 g (0,02 Mol) Nicotinsäure und SOCIj, 3,6ml (0,04 Mol) Triethylamin in 15ml Toluen erwärmt man 9h bei 100 bis 11O0C, filtriert den sich abscheidenden Niederschlag, wäscht ihn mit Benzen und Wasser aus, trocknet ihn und gewinnt 3,1g = 68,5% der Theorie N-Nicotinyl-4-phenylpyrrolidin-2-on (Substanz 8) von, Schmp. 146-147°C (Benzen).
C16HmN2O2 IR (KBr): 1746 (C=O), 1617 (C=O) Analog dem Beispiel 5wurde N-(4-Chlorbenzoyl)-4-phenyl-pyrrolidin-2-on (Substanz 9) mit einem Schmp. /on 157-1580C (Benzen) gewonnen.
Ausbeute: 65,4% der Theorie.
C17H14NO2CI IR (KBr): 1 746 (C=O), 1 671 (C=O)
Beispiel 6
58,3g (0,25 Mol) 3-Carbethoxy-4-phenylpyrrolidin-2-on und 51 g (0,3 Mol) 4-Methoxybenzoylchlorid werden in 250ml Toluen vorgelegt. Bei Zusatz von 33g (0,3 Mol) Triethylamin beginnt die Bildung eines Niederschlages.
Man heizt die Suspension langsam zum Rückfluß auf und hält diese Temperatur 2h. Danach wird abgekühlt und das Kristallisat abgesaugt. Das getrocknete Produkt wird mehrfach mit Wasser ausgerührt und anschließend in Ethanol ausgekocht. Nach Umkristallisation aus der 4fachen Menge Toluen gewinnt man farbloses N-(4-Methoxybenzoyl)-3-carhethoxy-4-phenylpyrrolidin-2-on (Substanz 6) vom Schmp. 137-1390C (Toluen).
Durch Aufarbeiten der Mutterlaugen läßt sich eine Ausbeute von 73,5% der Theorie realisieren.
IR (KBr): 1 750 (C=O), 1 725 (C=O), 1675 (C=O)

Claims (12)

  1. Patentansprüche:
    R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 9 C-Atomen, die geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, eine Aryl-, Aralkyl- oder Heteroarylgruppe, die durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest substituiert sein kann, oder die p-
    Chlorphenoxymethylgruppe,
    R2 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest und R3 Wasserstoff oder eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Phony!pyrrolidin-2-on der allgemeinen Formel
    (ID,
    worin
    Z Wasserstoff oder ein Alkalimetali bedeutet und R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, die den Kohlenwasserstoffr6st R1 in oben angegebener Bedeutung enthält, umsetzt oder daß man ein N-Acylaminobuttersäurederivat der allgemeinen Formel
    R1 -CO-M-CH2-Ch-CH-GOOH
    worin
    R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 für Wasserstoff steht, cyclisiert. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem CarbonsiJureanhydrid, vorzugsweise dem einer niederen Carbonsäure, durchführt.
  2. -2- 2S9 058
  3. 3. Verfahron nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem Carbonsäurehalogenid, vorzugsweise mit einem Carbonsäurechlorid, durchführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Z für ein Wasserstoffatom steht, mit einem aktivierten Carbonsäureester, vorteilhaft mit Carbonsäurepentachlorphenylester, durchführt.
  5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Veroindung der allgemeinen Formel II, wobei 2 für ein Alkalimetall steht, mit einem Carbonsäurehalogenid umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1,3 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem Carbonsäurehalogenid in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors wie Triethylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder Alkalicarbonat umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in inerten organischen Lösungsmitteln wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzen, Toluen oder Xylen, halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Dichlormethan, Chloroform oder Chlorbenzen, Estern, beispielsweise Methyl- oder Ethylacetat, Ethern, beispielsweise Diethylether oder Dioxan, Ketonen, beispielsweise Aceton oder Methylethylketon, Formamiden, beispielsweise Dimethylformamid, oder einem Lösungsmittelgemisch durchführt.
  8. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen von -4O0C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.
  9. 9. Verfahren nach den Ansprüchen 1,7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel III oberhalb des Schmelzpunktes der Verbindungen thermisch cyclijiert.
  10. 10. Verfahren nach den Ansprüchen 1,7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel III mittels wasserbindenden Mitteln wie Carbonsäureanhydriden, beispielsweise Acetanhydrid, cyclisiert.
  11. 11. Verfahren nach den Ansprüchen 1,7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzung mit üblichen Halogenierungsmitteln, beispielsweise Thionylchlorid, cyclisiert.
  12. 12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel I die Reste R1 bis R3 durch Substitutionsreaktionen austauscht.
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