DD280097A5 - Verfahren zur herstellung neuer cyclopropancarbonsaeureester - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopropancarbonsaeureester der allgemeinen Formel I, worin die Substituenten X, R, Z und Y die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, in allen moeglichen stereoisomeren Formen, sowie der Mischungen dieser Stereoisomeren. Die Herstellung erfolgt zum Beispiel in der Weise, dass man eine Saeure der Formel II oder ein funktionelles Derivat dieser Saeure der Einwirkung eines Alkohols der Formel III oder einem funktionellen Derivat dieses Alkohols unterzieht. Die erfindungsgemaessen Verbindungen eignen sich zur Bekaempfung von Insekten, Nematoden und akaridischen Parasiten an Pflanzen und Tieren, sind photostabil und fuer Saeugetiere nicht toxisch. Formeln I bis III

Description

Ziel der Erfindung

Durch die vorliegende Erfindung werden zur Bekämpfung von Parasiten geeignete Wirkstoffe bereitgestellt. Die orfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Insekten, Nematoden und akaridischen Parasiten an Pflanzen und Tieren, sind photostabil und für Säugetiere nicht toxisch. Sie schützen die Ernteerträge unter gleichzeitiger Entlastung der Umwelt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Wirkstoffe zur Bekämpfung von Parasiten bereitzustellen. Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt,

KO₂G

CH- /T\ -

G = C —^ ^— GO₂CH- // \\ -Y

in der

- X ein Wasserstoffatom, Fluoratom, Chloratom oder Bromatom darstellt

- R ein verzweigtes, lineares oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituiertes Arylradikal mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Radikal bedeutet,

- Z ein Wasserstoffatom, ein CK₃-Radikal, C=N-Radikal oder C=CH-Radikal ist, und

- Y ein Wasserstoff atom, ein '· <ydroxyradikal, ein verzweigtes, lineares, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkylradikal η it bis zu 8 Kohlenstoffatomen, ein Nitrilradikal, ein -(Ch^L-O-alkyl-Radikal, ein -(CH₂)_m-S-alkyl-Radikal oder ein -(CH₂L-N-U Ikyl)₂-Radikal darstellt, worin m die Zahl 0,1, 2, 3 oder 4 ist, das bis zu 12 Kohlenstoffatome umfaßt, oder ein Siialkyl)₃-Radikal ist, worin Alkyl ein verzweigtes oder lineares, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkyl-Radikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein -O-aryl- oder -(CH₂),„-aryl-Radikal ist, worin Aryl ein Aryl-Radikal mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, in allen möglichen stereoisomeren Formen, sowie den Mischungen dieser Stereoisomeren.

Wenn R ein gesättigtes, lineares oder verzweigtes Alkyl-Radikal darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sec.-Butyl-, Isobutyl-n-Pentyl-, n-Hexyl-, tert.-Butyl-, tert.-Pentyl- oder Neopentyl-Radikal. Wenn r ein cyclisches Radikal darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Radikal, um ein lineares oder verzweigtes Alkyl-Radikal, das ein cyclisches Radikal trägt., oder um ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Radikal, das durch ein oder mehrere Alkyl-Radikale substituiert ist, deren Bindung mit der-COO-Gruppe über irgendeinen ihrer Eckpunkte realisiert ist, beispielsweise das 1 -Methylcyclobutyl-, 1 -Methylcyclopentyl-, 1 -Methylcyclohe;-yl- oder 2,2,3,3-Tetramethylcyclc propyl-Radikal.

Wenn R ein ungesättigtes Alkyl-Radikal darstellt, so handelt es sich um ein ethylenisches Radikal, wie beispielsweise ein Vinyl- oder 1,1-Dimethylallyl-Radikal, oder um ein acetyle.iisches Radikal, wie beispielsweise das Ethinyl- oder Propinyl-Radikal. Wenn R ein durch ein oder mehrere funktionell Gruppen substituiertes Alkyl-Radikal darstellt, so versteht man vorzugsweise unter Alkyl ein Radikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise das Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butyl-Radikal.

Wenn R ein durch ein oder mehrere funktionell Gruppen substituiertes Alkyl-Radikal darstellt, so versteht man vorzugsweise unter funktioneller Gruppe ein Halogenatom, eine OR'- oder SR'-Gruppe, worin R' ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe

R"

- NO₀ , - N "

R" »

worin R" und R", gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, eine C^N-Gruppe, eine SO₃H-Gruppe oder eine PO₄H₂-Gruppe, oder auch eine COalk,-Gruppo, S0₂alk₂-Gruppe oder S0₃alk₃-Gruppe darstellt, worin alk|, alk₂und alk₃ Alkyl-Radikale mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten.

R kann ebenfalls ein durch ein Aryl-Radikal, wie beispielsweise das Benzyl-Radikal oder das Phenethyl-Radikal, substituiertes Alkyl-Radikal darstellen, wobei der Aryl-Rest wiederum selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere OH-Gruppen, OaIk-Gruppen oder alk-Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch ein oder mehrere Halogenatome oder CF₃-, OCF₃-, SCF₃-Gruppen oder durch eine Gruppe G:

(G)

substituiert ist.

R kann ebenfalls ein Alkyl-Radikal darstellen, substituiert an zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen durch eine Gruppe (Gi):

0 H

substituiert durch eine Gruppe

~o

Wenn R ein durch ein oder mehrere funktionslle Gruppen substituiertes Alkyl-Radikal darstellt, kann man als bevorzugte Werte für R die folgenden Radikale nennen:

- (CH₂I_n-C-HaI₃, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist und Hai ein Halogenatom darstellt, beispielsweise die Radikale -CH₂-CCI₃, -CH₂CF₃, -CH₂-CH₂-CCI₃ oder -CH₂-CH₂-CF₃,

- (CH₂I_n ,-CH-HaI₂, worin Hai wie oben definiert ist und ni eine Zahl von O bis 8 darstellt, beispielsweise die Radikale-CH₂-CHCI₂, -CH₂-CHF₂OdCr-CHF₂,

- (CH₂I_nHaI, worin η und Hai wie oben definiert sind, beispielsweise die Radikale -CH₂-CH₂CI oder -CH₂-CH₂-F,

- C-(CHaI₃I₃, worin Hai wie oben definiert ist, beispielsweise die Radikale -C-(CF₃I₃ oder

GP₃ /^GF3

- G CP₃ - C-CH₃

CCl₃ CP₃

- G —CH., oder - C CH.,

^CH ^CHp-CH., ,

OP₃

C CH-. oder

- C (!N oder - G GN

"^0H₃ \ H

oder -(CH₂I_n-CN, worin η wie vorstehend definiert ist,

worin Hai wie Vorsteher d definiert ist, beispielsweise das Radikal . GCl.

- C ON

- (CH₂I_n-OR' worin η wie vorstehend definiert ist und R' ein Wasserstoffatom oder ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomt η darstellt, beispielsweise die Radikale -CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃ oder -CH₂-CH₂-OH,

R¹

- (CH₂J_n - N

worin η und R' wie vorstehend definiert sind und die zwei Radikale R' untereinander verschieden sein können, beispielsweise die Radikale

- GH₂-CH₂- N - CH₂-CH₂ - N

CH

oder -CH₂-GH₂-N

-(GHp)_n-CH - GH₂I I

H₃C

3 CH₂-CH₃ ,

worin η wie vorstehend definiert ist, beispielsweise das Radikal

c: I

-CH₂-CH — CH₉

H₃C ' CH₃

- (CH₀) - CH - CH₀ d η j , d.

OH OH worin η wie vorstehend definiert ist, beispielsweise das Radikal

- GH₀ - GH - GH₀ - OH OH

worin η wie vorstehend definiert ist, beispielsweise die Radikale

- GH₉ - 0 ^ °

² ' ' oder -

- (GH₂)_n -,

worin η wie vorstehend definiert ist, beispielsweise das Benzyl-Radikal oder das Phenethyl-Radikal

worin η wie vorstehend definiert ist, beispielsweise das Radikal

Wenn R ein gegebenenfalls substituiertes Aryl-Radikal darstellt, handelt es sich vorzugsweise um ein Phenyl-Radikal oder um ein durch ein oder mehrere Gruppen OH, OaIk, worin alk 1 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt, oder durch Halogen oder eine Gruppe -CF₃,-OCF₃ oder-SCF₃ substituiertes Phenyl-Radikal.

Wenn R ein heterocyclisches Radikal darstellt, handelt es sich vorzugsweise um ein Pyridinyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Oxazolyl- oder Thiazolyl-Radikal.

Wenn es sich um Alkyl-Radikale handelt, so betreffen sie vorzugswei. e bei der Definition von Y Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl oder tert.-Butyl-Radikale.

Wenn Y ein ungesättigtes Alkyl-Radikal darstellt, so handelt es sich um ein ethylenisches Radikal, wie beispielsweise Ethenyl-, Propenyl- oder Propadienyl, oder um ein acetylenisches Radikal wie beispielsweise das Ethinyl- oder Propinyl-Radikal.

Wenn Y ein durch ein oder mehrere funktionelle Gruppen substituiertes Alkyl-Radikal darstellt, so versteht man vorzugsweise unter funktionellen Gruppen die Halogenatome, wie Fluor oder Brom.

Wenn Y ein O-Aryl- oder (CH2)_m-arly-Radikal darstellt, so versteht man unter Aryl vorzugsweise das Phenyl-Radikal.

Die Erfindung hat insbesondere Verbindungen zum Gegenstand, in denen X ein Fluoratom darstellt, und unter diesen diejenigen, worin die Doppelbindung die Geometrie E aufweist.

Die ."rfinduhg hat ebenfalls Verbindungen der Formel I zum Gegenstand, in denen X ein Wasserstoffatom darstellt und unter diesen diejenigen, worin die Doppelbindung die Geometrie Z aufweist.

Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man die Verbindungen der rormol I nennen, in denen R ein gesättigtes, lineares oder verzweigtes Alkyl-Radikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie diejenigen, in denen Z ein Wasserstoffatom ist und diejenigen, in denen Y ein CH₃- oder (C^tn-O-CHsH-fladikal bedeuten, worin die Zahl 0 oder 1 ist, sowie CH₂-CH=CH₂.

Unter diesen kann man besonders die in den Beispielen angegebenen Produkte nennen und ganz besonders die folgenden Namen:

- 1 R/1-alpha,3-alpha(Z)/2,2Dimethyl-3(3-methoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-(4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluorphenylj-methylester;

- 1 R/1-alpha, 3-alpha (E)/ 2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorphenyll-methylester;

- 11.. l-alpha, 3-alpha (E)/ 2,2-Dimethyl-3-|3-(1,1-Dimethyl-ethoxy)-3-oxo-2-fluor-1-propenyl]-cyclopropancarbonsäure-(4-methyl-2,3,5,6-tetraf!uorphenyl)-methylester;

- (1 R(1-alpha, 3-alphj) (E) -2,2-Dimethyl-3-(3-ethoxy-2-fluor-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-I4-(2-propenyl)-2,3,5,6-tfetrafluorphenyi)-methylester;

- 1 R/ 1-alpha, 3-alpha (E)/ 2,2-Dimethyl-3- / 2-fluor-3-(1,1-dimethyl-ethoxy-3-oxo-1-propenyl/ -cyclopropancarbonsäure-(4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methylester;

- 1 R/ 1-alpha, 3-alpha (E)/ 2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-(4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methylester;

- [1/2(1 -alpha, 3-alpha (E)l)-2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-[(4-methoxy-methyl-2,3,5,6-tetrafluor)-phenyl]-methylester;

- [1 R[1-alpha, 3-alpha (E)]]-2,2-Dimethyl-3-|3-(1,1-dimethylethoxy-2-fluor-3-oxo-1-propenyl]-cyclopropancarbonsäure-[(4-methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluor)phenyl)-methylester;

- (1 R[1-alpha, 3-alpha (E)])-2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-methoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-[(4-methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluor)phenyl]-methyloster;

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Säure der Formel Il

C = C -^- -^- CO

RO₂X

oder ein funktionelles Derivat dieser Säure, in der X und R ihre vorstehende Bedeutung behalten, der Einwirkung eines Alkohol der Formel III

HO -CH —/ ' ^NV- Y (ill)

oder einem funktionellen Derivat dieses Alkohols unterzieht, worin Y und Z ihre vorstehenden Bedeutungen behalten, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel Il sind bekannte Produkte, die in europäischen Patenten 0038271,0041021,0048186 und 0050534 beschrieben wurden.

Die Verbindungen der Formel III, in denen Z ein Wasserstoffatom darstellt, sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, die beispielsweise nach den in der europäischen Patentanmeldung 0031199, in den US-Patenten 4370346,4405640, in dem GB-Patent 21 71 994 oder in British Crop Protection ConferencePest and Desease 1986, S. 199 beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.

Die Verbindungen der Formel IM, in denen Z kein Wasserstoffatorr, darstellt, sind neue Produkte.

Sie können gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

PP

/f YV γ (VI)

(HD

P P

Wenn man ein Produkt der Formel III herstellen will, worin Z ein Methyl-Radikal darstellt, so setzt man das Produkt der Formel Vl mit einem Methylmagnesium-halogenid um, beispielsweise mit Methylmagnesium-iodid.

Wenn man ein Produkt der Formel III herstellen will, worin Z ein C^N-Radikal darstellt, so setzt man das Produkt der Formel III mit einem Alkalixyanid um, beispielsweise mit Natrium- oder Kaliumcyanid.

Einige andere Produkte der Formel III, deren Herstellung weiter unter angegohen wird, sind ebenfalls neue Produkte und damit selbst Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Erfindung hat ebenfalls eine Variante des vorstehenden Verfahrens zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Säure der Formel IV

HO₂C

in der X, Y und Z ihre vorstehenden Bedeutungen behalten, der Einwirkung eines Alkohols der Formel V

R-OH (V)

unterzieht, worin R seine vorstehende Bedeutung behält, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel I weisen interessante Eigenschaften auf, die ihre Anwendung bei der Bekämpfung von Parasiten möglich machen. Es kann sich bei der Bekämpfung beispielsweise um Pflanzenparasiten handeln, um Raumparasiten und um Warmblüterparasiten.

So kann man die erfindungsgemäßen Produkte zur Bekämpfung von Insekten, Nematoden und akaridischen Parasiten von Pflanzen und Tieren verwenden.

Die Erfindung hat insbesondere die Anwendung der Verbindungen der Formel I bei der Bekämpfung von Pflanzenparasiten, Raumparasiten und Warmblüterparasiten zum Gegenstand.

Die Produkte der Formel I können daher insbesondere zur Bekämpfung von Insekten in der Landwirtschaft, beispielsweise zur Bekämpfung von Blattläusen, Lepidoptera-Larven und Hartflüglern, sowie zur Bekämpfung von Bodeninsekten verwendet werden. Sie werden in Dosen zwischen 10g und 300g Wirkstoff pro Hektar angewendet.

Die Produkte der Formel I können ebenfalls zur Bekämpfung von Insekten in Räumen, insbesondere gegen Fliegen, Mücken und Schaben verwendet werden.

Die Produkte der Formel I sind außerdem photostabil und für Säugetiere nicht toxisch.

Die Gesamtheit ihrer Eigenschaften macht die Verbindungen der Formel I zu Produkten, die voll den Anforderungen der agrochemischen Industrie entsprechen:

Sie ermöglichen den Schutz der Ernteerträge unter gleichzeitiger Entlastung der Umwelt.

Die Produkte der Formel I können auch zur Bekämpfung von Akariden- und Nematoden-Parasiten an Pflanzen verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I können auch zur Bekämpfung von Akariden-Parasiten an Tieren verwendet werden, beispielsweise zur Bekämpfung von Zecken und insbesondere von Zecken der Spezies Boophilus, der Spezies Hyalomnia, der Spezies Ablyomnia und der Spezies Rhipicephalus, sowie zur Bekämpfung aller Arten von Räude und insbesondere der sarcoptischen Räude, der psoroptischen Räude und der chlorioptisrhen Räude.

Die Erfindung hat daher ebenfalls Zusammensetzungen zum Gegenstand, die zur Bekämpfung von Warmblüterparasiten, von Raumparasiten und von Pflanzenparasiten bestimmt sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eines der Produkte der Formel I₁ wie oben definiert, und insbesondere de Produkte der Formel I umfassen.

Die Erfindung hat insbesondere insektizide Zusammensetzungen zum Gegenstand, die als Wirkstoff mindestens eines der wie oben definierten Produkte umfassen.

Diese Zusammensetzungen werden nach üblichen Verfahren der agrochemischen Industrie, der Veterinär-Industrie oder der Industrie für Produkte der Tierernährung hergestellt.

In den Zusammensetzungen, die für die landwirtschaftliche Anwendung oder für die Anwendung in Räumen bestimmt sind, können der oder die Wirkstoffen gegebenenfalls mit einem oder mehreren anderen pestiziden Mitteln verbunden werde.'.. Diese Zusammensetzungen können in Form von Pulvern, Granulaten, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Lösungen für Aerosole, brennbaren Binden, Ködern oder anderen Präparationen vorliegen, wie sie üblicherweise bei dieser Verbindungsgruppe angewendet werden.

Außer dem Wirkstoff enthalten diese Verbindungen im allgemeinen einen Füllstoff und/oder ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel, das außerdem eine gleichförmige Dispersion der wesentlichen Mischungsbestandteile gewährleistet.

Der verwendete Füllstoff kann eine Flüssigkeit sein, wie Wasser, Alkohol, die Kohlenwasserstoffe oder andere organische Lösungsmittel, ein Mineralöl, ein tierisches oder pflanzliches Öl, ein Pulver wie Talkum, Tonerde, Silikate, Kieselgur oder ein brennbarer Feststoff.

Die erfindungsgemäßen Insektiziden Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 0,005% bis 10% (in Gewichtsteilen) Wirkstolf.

Gemäß einer vorteilhaften Verfahrensweise zur Anwendung in Räumen werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Räuchermitteln verwendet.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können daher vorteilhafterweise im nichtaktiven Teil aus einer brennbaren, Insektiziden Schlange (oder Spirale) oder auch aus einem unbrennbaren faserigen Substrat bestehen. In diesem letzten Fall wird das nach dem Einbringen des Wirkstoffes erhaltene Räuchermittel in eine geheizte Vorrichtung, wie einen elektrischen Ausströmapparat gebracht.

In dem Fall, wo man eine insektizide Schlange verwendet, kann der inerte Träger beispielsweise aus Parethrum-Trester, Tabu-Pulver (oder Pulver der Blätter von Machilus rhumbergii) Pulver von Pyrethrum-Stengeln, Pulver von Zedern-Blättern, Holzpulver (wie Fichtenholz-Sägespänen), Stärke und Pulver von Kokosnuß-Schalen zusammengesetzt sein.

Die Wirkstoffdosis kann daher beispielsweise von 0,03 bis 1 Gew.-% betragen. In dem Fall, wo man einen unbrennbaren, faserigen Träger verwendet, kann die Wirkstoffdosis beispielsweise zwischen 0,03 und 95Gew.-% liegen.

Die für eine Anwendung in Räumen vorgesehenen erfindungsgomäßen Zusammensetzungen können auch eingesetzt wc.den, indem man ein zerstäubbares Öl auf Basis des Wirkstoffes herstellt, mit diesem Öl den Docht einer Lampe tränkt und ihn dann verbrennt. Die Konzentration an in dem Öl inkorporierten Wirkstoff liegt vorzugsweise zwischen 0,03 und 95Gew.-%.

Die erfindungsgemäßen Insektiziden Zusammensetzungen, wie die akariziden und nematiziden Zusammensetzungen können gegebenenfalls ein oder mehrere pestizide Mittel enthalten. Die akariziden und nematiziden Zusammensetzungen können insbesondere in Form von Pulvern, Granulaten, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen vorliegen.

Für einen akariziden Einsatz verwendet man vorzugsweise benetzbare Pulver für Blatt-Besprühung, die 1 bis 80%, oder Flüssigkeiten für Blatt-Besprühung, die 1 bis 500g/l Wirkstoff enthalten. Man kann ebenfalls Pulver für die Blatt-Bestäubung verwenden, die 0,05 bis 3% Wirkstoff enthalten.

Für den nematischen Einsatz verwendet man vorzugsweise Flüssigkeiten für die Boden behandlung, die 300 bis 500 g/l Wirkstoff erhalten. Die erfindungsgemäßen akariziden und nematiziden Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Dosen zwischen 1 und 100g Wirkstoff pro Hektar engewendet.

Um die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte zu erhöhen, kann man sie klassischen Synergisten zusetzen, die ebenso wie das 1-(2,5,8-Trioxydodecyl)-2-propyl-4,5-methylendioxy-benzen (oder piperonyl-butexyd, das N-(2-Ethyl-heptyl)-bicyclo|2,2-1 )-5-hepten-2,3-dicarboxamid oder das Piperonyl-bis-2-(2'-n-butoxy-ethoxy)-ethylacetal (oder tropital) eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I weisen eine ausgezeichnete allgemeine Toleranz auf und die Erfindung hat daher ebenfalls die Produkte der Formel I zum Gegenstand, die zur Bekämpfung von insbesondere den Erkrankungen verwendet werden, die bei Mensch und Tier durch Zecken und Räude hervorgerufen werden.

Die erfindungsgemäßen Produkte werden insbesondere zur präventiven oder kurativen Bekämpfung von Läusen und zur Bekämpfung von Räude verwendet. Die erfindungsgemäßen Produkte können auf externem Weg verabreicht werden, durch Verdampfen, Kopfwäsche, Baden oder Bepinseln. Die erfindungsgemäßen Produkte für die Veterinär-Anwendur.g können ebenfalls durch Bepinseln des Rückgrates gemäß der sogenannten „Pour-on"-Methode verabreicht werden. Man kann gleichfalls erwähnen, daß die erfindungsgemäßen Produkte als Biozide oder als Wachstumsregulatoren verwendet werden können.

Die Erfindung hat ebenfalls Zusammensetzungen mit insektizider, akarizider oder nematizider Aktivität zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff einerseits mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I und andererseits mindestens einen der Pyrethrin-Ester enthalten, ausgewählt aus der Gruppe der Ester vor. Allethrolon, von 3,4,5,6-tetrahydrophthalimido-methylalkohol, von 5-Benzyl-J-furyl-methylalkohol, von 3-Phenoxy-benzylalkohol und von alpha-Cyano-3-phenoxy-benzylalkohol mit dun Chrysanthemum-Säuren, der Ester von 5-Benzyl-3-furyl-methylalkohol mit den 2,2-Dimethyl-3-(2-oxo-3-tetra-hydrothiophenyliden-methyl)-cyclopropan-1-carbonsäuren, der Ester von 3-Phenoxy-benzylalkohol und alpha-Cyano-3-phenoxy-benzylalkohol mit den 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-cyclopropan-1 -carbonsäuren, der Ester von alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol mit den 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dibromvinyl)-cyclopropan -1 -carbonsäurnn, der Ester von 3-Phenoxy-benzylalkohol mit den 2-p-Chlorphenyl-2-isopropyl-essigsäuren, der Ester von Allethrolon, von 3,4,5,6-Tetrahydrophthalimido-methylalkohol, von 5-Benzyl-3-furyl-methyalkohol, von 3-Phenoxy-benzylalkohol und von a'pha-Cyano-3-phenoxy-benzylalkohol mit den 2,2-Dimethyl-3-(1,2,2,2-tetrahaloethyl)-cyclopropan-1-carbonsäuren, in denen „Halo" ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, mit der Maßgabe, daß die Verbindungen der Formel I in allen ihren möglichen stereoisomeren f ormen existieren können, ebenso wie die Paare der Säuren und Alkohole der oben stehenden Pyrethrin-Ester.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel 1 IR/ 1-alpha (R,S)3alpha (E)/ 2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-1-(4-methyl-2,3,5,6-

tetrafluorphenyl)-ethylester

Man bringt 950g Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von 0⁰C in eine Lösung ein, die 1g 1 R/1 alpha (R₁S) 3alpha (E)/ 2,2-Dimethy'-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropüncarbonsäure, 910 mg alpha-Methyl-4-methyl-2,3,5-6-tetrafluorbenzylalkohc 1,20cm³ Methylenchlorid und 50mg 4-Diinethylaminopyridin enthält. Man rührt die Reaktionsmischung 5 Stunden lang bei einer Temperatur von O⁰C, entfernt den entstandenen Niederschlag mittels Filtration und vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 2,12g eines Produktes, das man über Kieselerde chromatographiert, unter Eluierung mit einer Hexan-Isopropylether-Mischung (8/2). Man erhält 1,6g des gesuchten Produktes:

qD = +41° ± 1,5° (C = 1% CHCI₃).

Beispiel 2 bis 20

In Übereinstimmung mit der Verfahrensweise von Beispiel 1 und unter Verfolgen des Reaktionsschemas:

RO₂G

C = G

GO₂H + OH CH- ΛΛ -Υ / \

R0_QC

CH-

C =

CH-

wurden die folgenden Produkte erhalten:

Beispiel 2

1R/ lalpha (R,S) 3alpha (E)/ 2,2-Dimethyl-3-[2-fluor-3-i1,1-dimethyl-ethoxy)-3-oxo-1-propenyl]-r.yclopropancarbonsäure-1-(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-ethyl-ester

Alphao = +50,5° ± 1°(C = 1,3%CHCI₃)

Beispiel 3

1 R/1 alpha (R₁S) 3alpha (Z)/2,2-Dimethyl-3-(3-methoxy-3-oxo-1-propenyl)cyclopropancarbonsäure-1-(4-methyl-2,3,5,6-tetraf luoi phenyl)-ethyl-ester

Alpha_D = +58° ± Γ (c = 1,2% CHCI₃) Beispiel 4

1 R/1alpha (R,S) 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclor<Opancarbonsäure-cyano-(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methyl-ester

Alpha_D= +31,2° ± 1° (c = 1,i.% CHCI₃) Beispiele

I R/1alpha (R,s; 3alpha (Z)/2,2-Dimethyl-3-(3-methoxy-3-oxo-'i-propenyl)-cyciopropancarbonsäure-cyano-(4-methyl-2,3,5,G-tetraf luorphenyl)-methyl-ester

Alpha_D = +39° ± 1,5° (c = 0,85% CHCI₃) Beispiel 6

I1 ,/lalpha (R,S) 3alpha (El^^-Dimethyl-S-U-fluor-li.i-dimethyl-eihoxyl-S-OxO-i-propenyll-cyclopropancarbonsäurecyano-(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methyl-ester

Alpha_D= +19° ± 1° (C = 1% CHCI₃) Beispiel 7

1 R/1alpha, 3alpha, (Z)/2,2-Dimethyl-3-(3-methoxy-3-oxo-1-propen> l)-cyclopropancarbonsäure-(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methyl-ester

Alpha_D = +20° ± 1°(c = 0,9% CHCI₃) Beispiele

1R/1alpha, 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-(2-flunr-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-(4-methyl-2,3,5,6-tetraf luorphenyl)-methyl-ester

Alpha_D = +4° + 1°(c = 0,95% CHCI₃) Beispiel 9

1 R/1 alpha, 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-[3-!1,1-dimethyl-ethoxy)-3-oxo-2-fluor-1-propenylJ-cyclopropancarbonsäure-(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methyl-ester

Alpha_D = +19,2³(c = 1,3% CHCI₃) Beispiel 10

1R/1alpha, 3alpha (Z^^-Dimethyl-SIS-methoxy-S-oxo-i-propenyD-cyclopropancarbonsäureH-mothoxy^.S.B.etetraf luorphenyl)-methyl-eater

Alpha_D = +17° ± 1°(c = 0,75% CHCI₁) Beispiel 11

1R/1alpha, 3alpha(E)/2,2-Dimethyl-3·t2-fluor-3·(1,1-dimβthyl-ethoxy)·3-oxo-1-propenyll·cyclopropancarbonsäure-(4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methyl-ester

Fp = 76⁰C. Alpha_D = +13° ± 1,4° (c = 0,8% CHCI₃) Beispiel 12

1R/1alpha, 3alpha !E)/2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-(4-methoxy-2,3,5,6-tetraf!uorphenyl)-methyl-ester

Alpha_D = -1,5° ± 1,5^c(c = 0,75% CHCI₃) Beispiel 13

1 R/1alpha, 3alpha (E) 2,2-Οίιτΐ6ΐΗνΙ·3-[3·(1,1^ΪΓηθΐΗνΙ·βΙΙιοχν)-3-οχο-2^Ιι.')Γ-1·ρΓορβηνΙ)-ονοΙορΓορ8ηε3^οη53υΓβ-2,3,5,6·tätrafluorphenyl-methyi-ester

Alpha_D = 22,5" ± 1°(c = 1% CHCI₃) Beispiel 14

1 R/1alpha,3a!pha (Z) 2,2-Dir.iethyl-3-(3-oxo-3-methoxy-1-prcponyl)-cyclopropancarbonsäure- 2,3,5,6-tetrafluorphenylmethyl-

Fp = 50°C,Alpha_o = +27" ± 1°(c = 0,9%CHCI₃) Beispiel 15

1R/1alpha, 3alpha (El/Z^-Dimethyl-SIS-oxo-S-e'hoxy^-fluor-i-propenyll-cyclopropancarbonsäure^.S.B.e-tetrafluorphonyl-

methylester

Fp = 50°CAIpha_o = -21° + 1,5° (c = 0,7% CHCI₃) Beispiel 16

1R/2alpha,3alpha (Z)/2,2-Dimethyl-3-(-3-oxo j-mathoxy-i-propenyO-cyclopropancarbonsäure^-dimethylamino-Z,3,5,6-

tetrafluorphenyl-methyl-ester

Alpha_D = +14° ± 1,5° (c - 0,7% CHCI₃) Beispiel 17

1R/1 alpha, 3alpha(E)/2,2-Dimethyl-3-[3-(1,1-dimethyl-ethoxy)-2-fl^>ior-3-oxo-1-propenyl]-cyclopropancarbonsäure-4-

dimethylamino^.S^.e-tetrafluorpheryl-methyl-ester

Alphau = +9' ± 1,5" (c = 0,4% CHCI₃) Beispiel 18

1 R/1 alpha, 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-oxo-3-ethoxy-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-4-dimethylamino-2,3,5,6-

tetrafluorphenyl-methyl-ester

Alphao = -2,5° ± 2°(c = 0,6% CHCI₃)

Bei.niel 19

1 R/1 alpha, 3alphü (E)/2,2-Dimethyl-3-[3-(1,1-dimethyl-ethoxy)-2-fluor-3-oxo-1-propenyl]-cyclopropancarbonsäure-4(2-

propenyl)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl-methyl-ester

AIpHa₀= +16° ± 1°(c = 1% CHCI₃) Beispiel 20

1R/1alpha, 3alpha(Z)/2,2-Dimethyl-3-(3-oxo-3-methoxy-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäura-4-(2-propenyl)-2,3,5,6-

tetrafluorphanyl-methyl-ester

Alpha_D = +6,5° ± 1° (c = 1% CHCI₃) Beispiel 21

1R/1alpha-3alpha(Z)/2,2-Dimethyl-3-(3-(1,1-dimethyl-6thoxy)-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/(4-methoxy-

2,3,5,6-tetrefluor)phenyl/-methyl-ester

Fp = 6O⁰C Alpha_D = +27° ± 1° (c - 1 % CHCI₃) Beispiel 22

1R/1alpha, 3g|pha (E)/2,2-Dimetliyl-3/-2-fluor-3-/2,2,2-trifluormethyl)-ethoxy/-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-(4-

methoxy-2,3,5,6-tetrafluor)-phenyl/-methyl-ester

Fp = 6?°CAIpha_D = -2° ± Γ (c = 1% CHCI₃) Beispiel 23

1R/1a!pha,3alpha(Z)/2,2-Dimethyl-3-/3-(2,2,2-trifluormethyl/-1-(trifluormethyl)ethoxy/-3-oxo-1-propenyl/-

cyclopropancarbonsäure/-(4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluor)-phenyl/-methyl-ester

Fp = 78°CAIpha_D = +5,5° ± Γ(π = 1% CHCI₃) Beispiel 24

1 R/1 alpha, 3alpha(E)/2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-piethoxy-3-oxo-1-propenyl)/-cyclopropancarbonsäure-/(4-methoxy-2,3,5,6-

tetrafluor)phenyl/-methyl-ester

Alpha_D = +5° ± 2'(c = 0,7%CHCI_:; Beispiel 25

1 R/1 alpha, 3alpha(E)/2,2-Dimethyl-3/3-(1,1-dimethyl-ethoxy)-2-fluor-3-oxo-(1-propenyl)/-cyclopropancarbonsäure-(4-ethoxy-

2,3,5,6-tetrafluorphenyl/-methyl-aster

Alpha_D - +24,5° χ 2° (c = 0,5% CHCI₃) Beispiel 26

1 R/1alpha, 3alpha (E)/ 2,2-Dimethyl-3-/2-fluor-3-methoxy-3-oxo 1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/4-ethoxy-2,3,5,6-tetrafluorphenyl/-methylester

Alpha_D = +17° ± 2°(c = 0,4% CHCI₃) Beispiel 27

1 R/1 alpha, 3alpha (E)/2,2-Oimethyl-3-(2-fluor-methoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-(4-methyl-thio-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methyl-ester

Alpha₀ = +1° ± 2°(c = 0,5% CHCI₃) Beispiel 28

1 R/1 alpha, 3alpha(E)/2.2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-(4-methyl-thio-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methyloster

Alpha_D = +4,5° ± T (c = 0,6% CHCI₃) Beispiel 29

1R/1alpha, 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-(2-fluor)-3-(1,1-dimetlvyl-ethoxy)-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-(4-methylthio-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methyl-ester

Alpha_D = + 5° ± 2° (c = 0,5% CHCI₃) Beispiel 30

1R/1alpha, 3alpha(E)/2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-methoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsiiure-/4-(difluormethoxy)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methyl-ester

Alpha_D = +20° ± 1° (c = 1 % CHCI₃) Beispiel 31

1R/1alpha, 3alpha(E)/2,2-Dimethyl-3-/3-(1,1-dimethyl-ethoxy)2-fluor-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/4·(difluormethoxy)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methylesier

Alpha_D = +22° ± 1°(c = ¹% CHCI₃) Beispiel 32

1 R/1 alpha, 3alpha (E)/2,2-Diniethyl-3-3-(1,1-dimethylethoxy)2-fluor-3oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/4-(bromdifluormethoxy)-22,i 3-tetrafluorphenyl/-n?ethyl-ester

Alpha_D = +16,5° ± 2'(c = 0,5% CHCI₃) Beispiel 33

1 R/1alpha, 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-methoxy-3-oxo-1-pri,_r. .i:yl)cyclopropancarbonsäure-/4(bromdifluormethoxy)-2,3,5,6-tetra(luorphenyl/-methyl-ester

Alpha_D = +7° ± 1° (c = 1 % CHCI₃) Beispiel 34

1 R/1 alpha, 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3/-2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/(4-methoxy-methyl-2,3,5,6-tetrafluor)phenyl/-methyl-ester

Alpha_D = +7,5^C ± 1° (c = 1 % CHCI₃) Beispiel 35

1R/1alpha, 3alpha (Z)/2,2-Dimethyl-3-/-methoxy-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/(4-methoxy-methyl-2,3,5,6-tetrailuor)-phenyl/-methylester

Alpha_D = +23= ± Γ (c = 1 % CHCI₃) Beispiel 36

1R/1alpha_>3alpha(E)/2,2-Dimethyl-3/-3-(1,1-dimethyl-ethoxy)-2-fluor-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/(4-methoxy-methyl-2,3,5,6-tetrafluor-)-phenyl/-methyl-ester

Alpha_D = +19,5° ± 1°(c = 1% CHCI₃) Beispiel 37

1 R/1 alpha, 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-/2-fluor-3-methoxy-3-oxo-1 -propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/(4-methoxy-methyl-2,3,5,6-tetrafluor)-phenyl/-methyl-ester

Alpha_D = +7° + 2°(c = 0,5% CHCI₃) Beispiel 38

1R/1alpha, 3alpha(E)/2,2-Dimethyl-3-/3-ethoxy-2-fluor-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/4-(2-propenyl)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl/-methyl-ester

Alpha_D = +11,5° ± 2°(c = 0,5%Toluen) Beispiel 39

1R/1alpha, 3alpha(Z)/2,2-Dimethyl-3-/3-/2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)-ethoxy/ -S-oxo-i-propenylZ-cyclopropancarbonsaure-/4(2-propenyl)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl/-methyl-ester

Fp = 58°C,Alpha_D = +5,5° + 1°(c = 1% CHCI₃) Beispiel 40

1R/1alpha, 3alpha(E)/2,2-Dimethyl-3-/2-fluor·3·(1,1-dimethyl-ethoxy)-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/4-(2·propinyl)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl/-methyl-ester

Alpha_D= +16,5° ± 1°(c= 1% CHCI₃) Beispiel 41

1R/1alpha, 3alpha, (E)/2,2-Dimethyl-3-/2-fluor-3-methoxy-3-oxo-1-propenyl-/-cyclopropancarbonsäure-/4(2-propinyl)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl/-methyl-ester

Alpha_D = +8° ± 1° (c = 1 % CHCI₃) Beispiel 42

1R/1alpha, 3alpha(E)/2,2-Dimethyl-3-/2-fluor-3-(1,1-dimethyl-ethoxy)-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/4(1,2-propadienyl)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl/-methyl-ester

Alpha_D = +9,5° ± 1°(c = 1% CHCI₃) Beispiel 43

1R/1alpha, 3alpha(E)/2,2-Dimethyl-3-/2-fluor-3-methoxy-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/4-(1,2-propadienyl|-2,3,5,6-tetrafluorphenyl/-methyl-ester

Alpha_D = +2' ± Γ (c = 1% CHCI₃) Beispiel 44

1R/1alpha, 3alpha iE)/2,2-Dimethyl-3-/2-fluor-3-methoxy-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/2,3,5,6-tetrafluorphenyl/-methyl-ester

Fp = 83°C,Alpha_D = +19,5° ± 1°(c = 1%Toluen)

Beispiel 45 -1 R/1 alpha, 3alpha(E)/2,2-Dimethyl-3-/3-(1,1-dimethyl-ethoxy)-2-fluor-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-(4-cyano-2,3,5,6-tetrafluorphenyO-methyl-ester

Fp = 87°C,Alpha_D = +14° ± 1°(c = 1% CHCI₃) Beispiel 46

1 R/1 alpha, 3alpha(E)/2,2-Dimethyl-3-/2-fluor-3-methoxy-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-(4-cyano-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methyl-ester

Alpha_D = +13° ± 1°(c = 1% CHCI₃) Beispiel 47

1 R/1 alpha, 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-/3-ethoxy-2-fluor-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/4-phenyl-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methyl-ester

Fp < 50°CAIpha_D = -12° ± 2°(c = 0,5% CHCI₃)

Beispiel 48

1R/1alpha, 3alpha (ΕΙ^^-ΟίηιβίΗνΙ^-^-ίΙ,Ι-αϊηΐθΐΗνΙ-βΐΗοχνΙ^-ίΙυοΓ^-οχο-Ι-ρΓορβηνΙ-ονοΙορΓορβηοβ^οηΒαυΓβ-Μ-ρήβηνΙ-2,3,5,6-tetrafluorphenyl/-methyl-ester

Fp = 90°C,Alpha_o = -5,5° + 1°(c = 1% CHCI₃)

Beispiel 49

1 R/1alpha, 1 R/3alpha (E)/2,2,-Dimethyi-3-/2-fluor-3-methoxy-3-oxo-1-prapenyl/-cyclopropancarbonsäure-/4-(phenyl-methy!)-2,3,5,6-tetraphenyl/-methyl-ester

Alphao = +5° ± 1°(c = 0,8% CHCI₃)

Beispiel 50

1R/1 alpha, 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-/3-(1,1,-dimethyl-ethoxy)-2-fluor-3-oxo-1-propenyl/cyclopropancarbcnsäure-/4-(phenylmethyl)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl/-methyl-ester

Fp = 108⁰C, Alpha_D = +7,5° ± 1° (c = 1 % CHCI₃)

Beispiel 51

1R/1alpha, 3alpha(2)/-2,2-Dimethyl-3-/3-(2,2,2-trifluor-1-trifluor-methyl)-ethoxy/-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluor)-phenyl/-methyl-ester

Fp< 50^cC, Alpha_D = +8° ± 1° (c = 1 % CHCI₃)

Beispiel 52

1R/1alpha, 3alpha (E)/2,2-DimGthy!-3-/2-fluor-3-methoxy-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluor)-phenyl/-methyl-ester

Alpha_D= +4° ± 2° (c = 0,7% CHCI₃)

Beispiel 53

1R/1alpha, 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-/2-fluor-3-butoxy-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluor)-phenyl/-methyl-esterStufe A 1 R/ 1alpha,3alpha (E)/ 2,2-Dimethyl-3-/3-hydroxy-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluor)-phenyl/-methyl-ester Man erhitzt 3,85g des wie in Beispiel 9 hergestellten Produktes in 38,5cm³ Toluen in Anwesenheit von 0,385g para-Toluensulfonsäure 1 Stunde lang auf eine Temperatur von 13O⁰C. Man läßt auf Umgebungstemperatur abkühlen,'väscht mit Wasser, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 3,75g des erwarteten Produktes, Fp = 90 -90⁰C.

Stufe B 1 R/1 alpha, 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-/3-hydroxy-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluor)phenyl/-methyl-ester Man behandelt das in Stufe A erhaltene Produkt mit Butano! in Methylenchlorid unter Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodii mid und Dimethylaminopyridin, und erhält das erwartete Produkt.

Alpha_D = -32,5° ± 2°(c = 0,5% CHCI₃) Unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise und Verwendung des geeigneten Alkohols stellt man die folgenden Produkte h :;.

Beispiel 54

1 R/1 alpha, 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-propoxy-3-oxo-1-propeny!/-cyclopropancarbonsaure-/(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluor)-phenyl/-methyl-ester

Alpha_D = -19,5° ± 2° (c = 0,4% CHCI₃)

Beispiel 55

1 R/1 alpha, 3alpha{E)/2,2-Dimethyl-3/-2-fluor-3-(1-metliyl)-ethoxy-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-/(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluor)-phenyl/-methyl-ester

Alpha_D = -4" ± 2°(c = 0,6% CHCI₃)

Beisiel 561 R/1 alpha, 3alpha{E)/2,2-Diniethyl-3-/3-ethoxy-2-i!::'"-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorphenylj-methyl-ester

Stufe A

1 R/1 alpha,3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3/3-ethoxy-2-fluor-3-oxo-1-propenyl/cyclopropancarbonsäure-/4-dimethyl-( 1,1-dimethyl)-ethyl-silyloxy/-2,3,5,6-tetrafluor-phenyl/-methyl-ester

Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von den geeigneten Verbindungen Säure und Alkohol und erhält das erwartete Produkt.

IR-Spektrum (CHCI₃)

aromatisch 1 656-1 515-1497 cm¹

C = 01727cm"¹

Stufe B

1 R/1 alpha, 3alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-/3-ethoxy-2-fluor-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorphenyl/-methyl-ester

Man kühlt 1,8g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 5cm³ Tetrahydrofuran auf eine Temperatur von 4°C und gibt innerhalb von 5 Minuten 3,5cm³ einer Lösung von Tetrabutylammonium-fluorid in Tetrahydrofuran (1 M) hinzu. Man rührt 30 Minuten lang, gießt in eine Lösung von Ammoniumchlorid in Eiswasser, extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach Chromatographie auf Kieselerde (Eluent Hexan-Ethylacetat 1:1) erhält man das erwartete Produkt.

Alpha_D = +5,5° ± 1° (c = 0,8%CHCI₃)

Herstellung 1: Alpha-Methyl-2,3,5,6-tetrafluor-benzy! alkohol

Man trägt innerhalb von 30 Minuten 3,2 cm³ Methyliodid in eine Suspension ein, die 1 g Magnesium und 30cm³ Ethylether enthält und rührt 30 Minuten lang. Dann kühlt man auf eine Temperatur von O⁰C und trägt innerhalb von 30 Minuten 4g 4-Methyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzaldehyd und 100cm³ Ethylether ein. Man rührt die Reaktionsmischung eine Stunde lang bei O⁰C und gießt sie dann in 150cm³ einer wäßrigen, gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung. Man extrahiert mit Ether, trocknet die etherischen Phasen und führt sie unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Man chromatographiert das erhaltene rohe Produkt über Kieselerda, indem man mit einer Hexan-Isopropylether-Mischung (8:2) eluiert. Man erhält 3,85g des gesuchten Produktes, Rf = 0,10.

Herstellung 2: Alpha-Cyano-4-Methyl-2,3,5,6tetrafluor-benzylalkohol

Man trägt 1,66g Natriumcyanid in eine Mischung aus4g 4-Methyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzaldehyd, 70cm³ Methylalkohol und 20err»³ Wasser ein, die auf eine Temperatur von O⁰C gekühlt wurde. Man rührt die Reaktionsmischung eine Stunde lang bei einer Temperatur von O⁰C und gießt sie dann in Wasser. Man extrahiert mit Ether, trocknet die etherischen Phasen und führt sie unter vermindertem Druck bis zur Trockne.

Man erhält 4,54g des gesuchten Produktes vom Schmelzpunkt 124⁰C.

Herstellung 3: 2,3,5,6-Tetrafluor-4-(hydroxy-methyl)-benzonitril

Stufe A

2,3,5,6-Tetrafluor-4-//(tetrahydropyran-2-yl)-oxy/-methyl/-benzaldehyd

Man kühlt 13g 2-/(2,3,b,6-Tetrafluor-phenyl)-meihoxy/-tetrahydropyran in 200cm³ Tetrahydrofuran auf eine Temperatur von -60⁰C, gibt tropfenweise innerhalb von 30 Minuten 35,1 cm³ Butyllithiurn (1,6M) in Hexan hinzu, rührt 1 Stunde lang bei -55 C, setzt innerhalb von 5 Minuten 5cm³ Dimethylformamid in Lösung von 10cm³ Tetrahydrofuran hinzu, rührt nochmals 1V? Stunden bei dieser Temperatur, fügt 50cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung hinzu, extrahiert mit Isopropylether, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 14,4 g des erwarteten Produkts, daß sowie es ist, in der folgenden Stufe verwendet wird:

Stufe B

2,3,5,6-Tetrafluor-4-(hydroxy-methyl)-benzonitril.

Man löst 11,7 g des oben erhaltenen Aldehyds und 6,8g Natriumacetat-Trihydrat in 100cm³ Methanol und gibt anschließend 4,2 g Ammoniumchlorid hinzu. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Isopropanol, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 13,6g desOxims vom Schmelzpunkt 130⁰C. Man erhitzt dieses erhaltene Produkt in 400cm³ Acetonitril unter Anwesenheit von 1,6g Kupferacetat 4 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt auf 40⁰C ab, konzentriert bis zur Trockne, nimmt in 30cm³ Isopropanol auf, wäscht mit Wasser und dann mit Salzwasser, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 11,3g des Nitril Produktes. Man gibt 0,625g para-Toluensulfonsäure zu 12,5g des wie oben hergestellten Produktes in 62,5cm³ Methanol, rührt 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur, gießt in Eiswasser, extrahiert mit Isopropanol, wäscht mit Wasser, mit Salzwasser, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 11,5g des erwarteten Produkts, Fp < 50°C.

Herstellung 4: 4-[(1,1-Dimethy!-ethyl)-dimethyl-siloxy]-2,3,5,6-tetrafluor-benzylalkohol

Stufe A

/1-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy/-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(2-tetrahydropyrany!oxy)-methyl)-phenol Zu einer Lösung, die 15,3g des Pyranyl-Derivates vom Pentafluorbenzyl-alkohol in 140cm³ tert.-Butanol enthält, gibt man 8,4g Kaliumhydroxid und erhitzt 4'/2 Stunden lang unter Rückfluß. Man läßt auf Umgebungstemperatur abkühlen, setzt eine kalte, gesättigte, wäßrige Lösung von saurem Natriumphosphat hinzu, extrahiert mit tlhylacetat, wäscht mit Wasser und mit Salzwasser, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 16g rohes Produkt, das man über Kieselerde chromatographiert (Eluent Hexan-Ethyl-acetat, 7:3) und erhält 10,78g des erwarteten Produktes, Fp = 90^cC.

Stufe B

2-([4-(1,2-Dimethyl-ethyl)-dimethyl-siloxy|-2,3,5,6-tetrafluorphenyl]-methoxy-tetrahydropyran Man kühlt 2,8g des wie oben erhaltenen Produktes in Lösung von 14 cm³ Tetrahydrofuran auf eine Temperatur von 4°C und gibt dann 1,7 cm³ Triethylamin, sowie anschließend innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 1,8 g tert.-Butyl-dimethyl-Silylchlorid in 6cm³ Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt 40 Minuten lang, filtriert, entfernt das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Isopropanol auf, filtriert und gewinnt 4g des erwarteten Produktes.

Stufe C

4-[(1,1-Dimethyl-ethyl)-dimethyl-siloxy|-2,3,5,6-tetrafluorbenzylalkohol

Man gibt bei Umgebungstemperatur 0,1 g para-Toluensulfonsäure zu einer Lösung, die 2g des in Stufe B erhaltenen Produktes in 10cm³ Methanol enthält. Man rührt 1 Stunde iang, gießt in Eiswasser, extrahiert mit Ether und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach Chromatographie des Rückstandes auf Kieselerde (Eluent Methylenchlorid) erhält man 1,16g des

erwarteten Produktes.

Herstellung 5:4-Bromdifluormethoxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzylalkohol

wird gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

HO — {

'-GH₂OTHP

GF₀Br₀

GH₂OTHP

MeOH

APTS

BrGP_?0

GH₀OH

Herstellung 6: 4-Difluormethoxy-2,3,5,6-tetra-fluorbenzylalkohol

wird gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

RO J/ \VcHp0THP_

HGF₀O.

CF₂HGL

HGF₂O

MeOII APTS

Herstellung 7: 2-[[2,3,5,6-tetrafluor-4-(1,2-propadienyl)-phenyl]-methoxy]-tetrahydropyran wird gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

'CH₂OH

F F	\	GH3SGH3
\ ( 1) BuLi
1 J/ \^- 0THP THP
V=/ 2) GuBr,
/\ BrCH2 F F	0,25 g
Beispiel 57	1,00 g
Herstellung eines löslichen Konzentrates	0,25 g
Man stellt eine homogene Mischung her, von:	0,10 g
Produkt von Beispiel 8	98,40 g
Pfperonyl-butoxyd
Tween 80
TopanolA
Wasser	0,015g
Beispiel 58	0,5g
Herstellung eines emulgierbaren Konzentrates	0,1g
Man mischt innig:	3,5 g
Produkt von Beispiel 9	95,885 g
Piperonyl-butoxyd
TopanolA
Tween 80
Xylen

V-/ OTIIP

'V-SW/ Vy

Beispiel 59 Herstellung enes emulgierbaren Konzentrates

Man stellt eina homogene Mischung her, von:

Produkt von Beispiel 34 1,5 g

Tween80 20,00 g

TopanolA 0,1g

Xylen 78,4g

Beispiel 60 Herstellung einer Raucher-Zusammensetzung

Man mischt in homogener Weise:

Produktvon Beispiel 36 0,25g

Tabu-Pulver 25,00 g

Pulver von Zeder-Blättern 40,00 g

Kiefernholz-Pulver 33,75 g

Brillantgrün 0,5g

p-Nitrophenol 0,5 g

Biologische Untersuchung A. Untersuchung der „niederwerfenden" Wirkung bei der Stubenfliege

Die untersuchten Insekten sind weibliche Stubenfliegen mit einem Alter von vier Tagen. Man arbeitet mit direkter Zerstäubung in einer Konzentration von 0,25g/l in einer Kammer von Kearns und March unter Verwendung einer Mischung von Aceton (5%) und Isopar L (Petroleum-Lösungsmittel) als Lösungsmittel (Menge des verwendeten Lösungsmittels: 2ml innerhalb einer Sekunde). Man verwendet EO Insekten ,iro Behandlung. Man führt bis zum Ablauf von 10 Minuten jede Minute Kontrollen durch, dann bei 15 Minuten und bestimmt die KT50 nach üblichen Methoden. Die erhaltenen experimentellen Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Verbindungen	KT5O in min
Beispiel 9	5,8 bei 1 g/l
Beispiele	6,5 bei100mg/l
Beispiel 34	1,54 bei100mg/l
Beispiel 36	2,611 beil g/l
Beispiel 38	4,5 bei 1 g/l

B. Untersuchung der letalen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei verschiedenen Insekten a) Untersuchung der letalen Wirkung bei der Stubenfliege Die untersuchten Insekten sind weibliche Stubenfliegen mit einem Alter von vier Tagen. Man arbeitet mit tropischer Applikation von 1 μΙ acetonischer Lösung auf den dorsalen Thorax der Insekten mit Hilfe des Mikromanipulators von Arnold. Man verwendet 50 Individuen pro Behandlung. Die Kontrolle der Mortalität wird 24 Stunden nach der Behandlung durchgeführt. Die erhaltenen Resultate, die in DL₅₀ oder in Dosen (Nanogramm) ausgedrückt sind und die die pro Individuum erforderliche Menge zur Abtötung von 50% der Insekten zeigen, sind die folgenden:

Verbindungen	DLinng/lnsekt
Beispiel 9	25
Beispiele	19
Beispiel 34	8,8
Beispiel 36	13,7
Beispiel 38	3,34

b) Untersuchung der letalen Wirkung der Schabe Die Tests werden durchgeführt, indem der Kontakt mit einem Film auf Glas erfolgt, wobei mit Hilfe einer Pipette acetonische Lösungen unterschiedlicher Konzentrationen auf den Boden einer Petri-Schale aus Glas aufgebracht werden, deren Ränder zuvor mit Talk behandelt wurden, um die Flucht der Insekten zu verhindern. Man bestimmt die letale Konzentration (CL₅₀). Die erhaltenen experimentellen Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Verbindungen CL₅₀In mg/m

Beispiel 9 0,22

Beispiele 0,33

c) Untersuchung der letalen Wirkung bei Larven von Spodoptera Littoralis Die Untersuchungen werden mittels topischer Applikation einer acetonischen Lösung auf den dorsalen Thorax der Larven mit Hilfe des Micro-Manipulators von Arnold durchgeführt.

Man verwendet 15 Larven pro Dosis des zu untersuchenden Produkts. Die verwendeten Larven sind solche des vierten Larven-Stadiums, das heißt, mit einem Alter von etwa 10 Tagen, die bei einer Temperatur von 24⁰C und 65% relativer Feuchte aufgezogen werden. Nach der Behandlung werden die Individuen in ein künstliches Nährmedium gebracht (Poitout-Medium). Man führt die Kontrolle der Mort litäten 48 Stunden nach der Behandlung durch. Die erhaltenen experimentellen Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Verbindungen DL₆₀ in ng pro Insekt

Beispiele 11,5

d) Untersuchung der letalen Wirkung bei Aphis Cracivora

Man verwendet ausgewachsene Individuen nach 7 Tagen, und zwar 10 Aphis pro angewendete Konzentration. Man verwendet eine Methode der Kontakt-Ingestion. Man führt die Behandlung eines Blattes der Sau-Bohne mit einer Fisher-Pistole durch, wobei man das Blatt in eine Petrischale aus Plastmaterial bringt, in der sich eine feuchte Papierscheibe befindet. Die Behandlung erfolgt mit 2 ml acetonischer Losung des zu untersuchenden Produktes (1 ml pro Blatt-Seite). Der Befall durch die Insekten wird nach der Trocknung des Blaues vollzogen. Man hält die Insekten eine Stunde lang in Kontakt mit dom Blatt. Dann bringt man die Insekten auf unbehandelte Blätter und kontrolliert die Mortalität nach Ablauf von 24 Stunden. Die erhaltenen experimentellen Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Verbindungen	DL50Jn ng/lnsekt
Beispiel 9	0,5
Beispiele	1,6
Beispiel 34	0,716
Beispiel 36	1,665
Beispiel 38	0,485

C. Akarizide Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Man verwendet Bohnenpflanzen mit 2 Blättern, befallen mit 25 Weibchen von Tetranychus Urticae pro Blatt, und setzt sie bei guter Belüftung einer konstanten Beleuchtung aus. Die Pflanzen werden mit der Fisher-Pistole behandelt: 4ml toxische Lösung pro Pflanze einer Mischung gleicher Volumenteile von Wasser und Aceton. Man läßt 12 Stunden lang trocknen und nimmt dann den Befall vor. Die Kontrollen der Mortalität werden 80 Stunden danach durchgeführt. Die bei jedem Test verwendete Dosis beträgt 5g pro Hektoliter. Man bestimmt die letale Konzentration 50 (Cl₅₀)

Die experimentellen Resultate sind die folgenden:

Verbindungen	CLsoinmg/l
Beispiel 9	75
Beispiele	500
Beispiel 34	244.3
Beispiel 36	2,278
Beispiel 38	185,4

2 * o ο

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 5

8-Aminotetraline der allgemeinen Formel (II)

OCX,-

ίο "y-Nv^i ₃

NH₂

in welcher R^ und R die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Acylierungs- bzw, SuIfonierungsmitte In der allgemeinen Formel (Vl)

V-R¹⁹ (VI) in welcher

R¹⁹ für eine Gruppe der Formel -COR⁷ oder -SO₂R⁸ steht, 25

und

V - für Halogen, oder

- für den Rest -OR²⁰ steht, worin

on _t ι Q

R~'^u die gleiche Bedeutung hat wie R und mit diesem gleich oder verschieden sein kann,

Le A 24 869-Ausland

- 47 -

in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen umsetzt

und dann im Fall der Herstellung der Salze mit den ent sprechenden Säuren umsetzt.

Das erfindungegemäße Verfahren kann durch folgende Schemata erläutert v/erden:

a)

b)

N(CH₂CH₂CH₃)

+ H₃CSO₂Cl

N(CH₂CH₂CH₃J₂

NHSO₂CH₃

N(CH₂CH₂CH₃J₂

(H₃CCO)₂O

N(CH₂CH₂CH₃J₂

NHCOCH.

Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern, Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Bjtylmethylether, Dioxan, Tetrahydro-

Le A 24 869-Ausland

- 48 - 2 8 O O Q g

furan, Glykoldimethylether oder DiethylenglykoldimethyleLher, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlor id, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Dichlorethylen oder Trichlorethylen, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäu- ~'o oder Propionsäure, oder Carbonsäureanhydride wie Propionsäureanhydrid oder Acetanhydrid, oder Aceton, Essigester oder Acetonitril. Ebenro ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen,

Als Basen können die üblichen basischen Verbindungen für basische Reaktionen eingesetzt werden. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkal!hydroxide, oder Alkali- oder Erdalkal!carbonate wie beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alka1!alkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat, Natriumethanolat, KbIiummethanolat oder Kaiiumethanolat, oder Alkaliamide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Piperidin oder N,N-Dimethylaminopyridin.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -3C⁰C bis +IuO⁰C, bevorzugt von O⁰C bis + 80⁰C.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzufüh-en (z.B. von 0,5 bis 5 bar).

Le A 24 869-Ausland

2 * ο ο

- 49 -

Als AcylierungsmiLLeI (allgemeine Formel VI miL R = COR ) werden im allgemeinen Carbonsäurehalogenide oder -anhydride verwendet, bevorzugL Carbonsäurechloride oder -bromide, oder symmeLrische oder unsymmetrische Carbonsäureanhydride, wobei bei den unsymmetrischen Anhydriden bevorzugL gemischLe Anhydride miL Ameisensäure, Essigsäure oder l'ropionsäure verwendet werden,

• »19

Als SuIfonierungsmiLLeI (allgemeinen Formel VI miL R =

-SOgR ) werden im allgemeinen Sulfonsäurehalogenide oder SuIfonsäureanhydride eingesetzt, bevorzugt Sulfonsäurechloride oder -bromide, oder symmetrische oder unsymmetrische SuIfonsäureanhydride, wobei bei den unsymmetrischen Anhydriden bevorzugt gemischte Anhydride mit Methan-Ethan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure verwendet werden,

Bei der Durchfuhrung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Acylierungs- bzw. SuIfonierungsmitte 1 im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 5 Mol bezogen auf 1 Mol des 8-Aminotetralins eingesetzt. Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von l bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol des Acylierungs- bzw, SuIfonierungsmitte 1s eingesetzt.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-Ureido-aminotetraline der allgemeinen Formel (Ic)

(Ic) NHCONHR⁹

Le A 24 869-Ausland

- 50 - n\ ο ο Λ _&

⁷ vj»

in welcher

R² - fur Wasserstoff oder Alkyl steht, R³ - für Alkyl steht und

R⁹ - für Wasserstoff steht, oder

- für Cycloalkyl steht, oder

- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen,

Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder

- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

und deren Salze gefunden, 25 das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

8-Aminotetraline der allgemeinen Formel (II)

I. Il I /K-

(II)

in welcher 35 R und R die angegebene Bedeutung haben,

Le A 24 869-Ausland

- 51 -

O O 9 β

in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen mit Isocyanaten der allgemeinen Formel (VII)

R⁹N=C=O (VII)

in welcher 10

R - die angegebene Bedeutung hat, umsetzt,

und dann im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Schema erläutert werden: 20

N(CH₂CH₂CH₃J₂

— — -~-N (CH₂CH₂CH₃)

H₃C-N=C=O NHCONHCH₃

Als inerte Lösemittel eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern, Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxani Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Dichlorethylen oder Trichlorethy-

Le A 2486 9-Ausland

- 52 -

2 S O O

len, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Essigester, Acetonitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen,

Als Basen eignen sich hierbei die üblichen organi^¹ ^n Amine, Hierzu gehören bevorzugt Trialkylamine wie ueispielsweise Triethylamin oder Tripropylamin. oder tertiäre organische Basen wie beispielsweise Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, Picolin, Piperidin, Morpholin oder 1,5-Diazabieyelo[4,3,0]non-5-en oder 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +80⁰C.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, Es ist ebenso möglich die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z.B. von 0,5 bis 5 bar) .

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Isocyanate· im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3, bevorzugt von 1 bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol des 8-Aminotetralins eingesetzt. Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 0,01 bis 1 Mol, bevorzugt von 0,1 bis 0,5 Mol bezogen auf 1 Mol des Isocyanats eingesetzt.

Das Verfahren kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man das 8-Aminotetralin in einem inerten Lösemittel

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- 53 -

O O 9 g

mit Isocyanat und Base vermischt und gegebenenfalls erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation,

Im Fall der Herstellung der unsubstituierten 8-Ureidoaminotetraline (R = H) setzt man Alkaiι cyanate, bevorzugt 1" Natrium- ader Kaliumcyanat in Wasser und/oder Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure ein.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-Acyl-aminotetraline der allgemeinen Formel (Id)

Γ JT 1 /R² ( Id)

COR⁶' 20

in welcher

R² - für Wasserstoff oder Alkyl steht, r3 - für Alkyl steht und

R für Hydroxy, Amino, Alkoxy, Aryloxy oder Aralkoxy steht,

und deren Salze gefunden,

daß dadurch gekennzeichnet ist, daß man 35

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- 54 -

2.S0

8-Cyanotetra1 ine der allgemeinen Formel (VIII)

(VIII)

in welcher

R und R° die oben angegebene Bedeutung haben hydrolys iert, im Fall der Herstellung der Carbonsäureester die erhaltenen Carbonsäuren verestert, und im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt.

Das erfindungsgemäßü Verfahren kann durch folgendes Schema erläutert werden:

^N(CH₂CH₂CH₃)

N(CH₂CH₂CH₃I₂

CONH'

N(CH₂CH₂CH₃)₂

N(CH₂CH₂CH₃J₂

COOCH'

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- 55 -

^ fl ß O q

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens entstehen im allgemeinen bei der Hydrolyse zunächst die Amide und dann die Carbonsäuren, Die Carbonsäuren können auch ohne Isolierung der Amide hergestellt werden. Aus den Carbonsäuren trhält man durch Veresterung die erfindungygemäßen Ester. Auch hier kann man ohne Isolierung der Amide bzw, der Carbonsäuren arbeiten. Bevorzugt werden die Carbonsäuren ohne Isolierung der Amide in einem Schritt hergestellt, die Carbonsäureester dagegen aus den isolierten Carbonsäuren.

Die Hydrolyse zu den erfindungsgemäßen Amiden bzw, Carbonsäuren erfolgt im allgemeiner» mit Wasser in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Basen.

Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Glykol, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyiether, GlykoIdimethylether oder Diethylglykoldimethylether. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Als Basen eignen sich bei der Hydrolyse die üblichen basischen Verbindungen, Hierzu gehören bevorzugt Alkalioder Erdalkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhy-(',roxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonöt oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaiiumethanolat oder Kaiium-tert,butanolat,

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⁵⁶

Die Hydrolyse wird im allgemeinen in ei'.iem Temperaturbereich von O⁰C bis +200⁰C, bevorzugt vom +20⁰C bis +150⁰C durchgeführt,

Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei Normaldruck '.«!rchgef uhr t. Eh ist ebenso möglich, die Umsetzung bei erüöhtem oder uei erniedrigtem Druck durchzuführen (z.B. von 0,5 bis 5 bar).

Bei der Durchfuhrung der erfindungsgemäßen Hydrolyse werden die Basen im allgemeinen in einer Menge von 1 bis ίο, bevorzugt von 1 bis 5 Mol bezogen auf 1 Mol der 8-Cyano-aminotetraline eingesetzt,

Die Veresterung der erf indungsgeiräßen Carbonsäuren zu den erfindungsgemäßen Carbonsäureestern erfolgt im allgemeinen mit den entsprechenden AlkohoKr in Anwesenheit von Säuren in inerten Lösemitteln.

Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbe-

2b dingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wi-9 Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie risthylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Ebenso ist. es möglich Gemische der genannten Löserui t te 1 einzusetzen.

Als Säuren eignen sich bei der Veresterung r'.ie üblichen anorganischen Säuren, Hiarzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefelsäure oder Phosphorsäure,

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- 57 - 2 R ft

Die Veresterung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +10⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis + 100⁰C durchgeführt,

Die Veresterung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich, die Veresterung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z.B. bei 0,5 bis 5 bar) .

Bei der Durchführung der Veresterung werdsn die Säuren im ellgemeinen in einer Menge von 1 bis 50, bevorzugt von 1 bis 20 Mol bezogen auf 1 Mol der Carbonsäure eingesetzt. Die Alkohole werden im allgemeinen im ÜberschuB eingesetzt. Es hat sich hierbei als günstig erwiesen, die Alkohole mit denen verestert wird, gleichzeitig als Lösemittel e inzusetzen.

Bevorzugt wird als Säure eine etherische oder alkoholische Chlorwasserstofflösung verwendet, wobei als Alkohol wiederum der Alkohol verwendet wird, mit dem die Carbonsäure verestert wird

25

Das erf ir.dungs gemäße Verfahren kann beispielsweise folgendermaßen durchgeführt werden:

Das 8-Cyano-aminotetralin wird zusammen mit einer Base in einem inerten Lösemittel erwärmt, wobei die Länge der Reaktion und die Höhe der Temperatur abhängig ist davon, ob das Carbonsäureamid oder die Carbonsäure hergestellt werden soll, Zur Veresterung wird die entsprechende Carbonsäure in einem inerten Lösemittel in Anwesenheit einer Säure erwärmt, wobei gegebenenfalls das entstehende Reaktionswasser mit dem Lösemittel abdestilliert werden kann,

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- 58 - 2 8 O O q

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten 8-Cyano-aminotetraline sind neu und können nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden,

Als 8-Cyano-aminotetraline können beispielsweise erfindungsgemä3 verwendet werden:

e-Cyano-Z-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Cyano-2-diethyl ami no- 1 ^,S^-tetrahydron^phthalin, 8-Cyano-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, ΰ-Cyanο -2-(N-ethyl-N-methy1)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaii η,

e-Cyano-2-(N-ethyl-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in,

8-Cyano-2-(N-methyl-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in .

Außerdem wurdj ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-Formyl-aminotetraline der allgemeinen Formel (Ie)

CHO

in welcher

R² - für Wasserstoff oder Alkyl steht, und

Le A ?'' 869-Ausland

- 59 -

ο ο

R³ - fur Alkyl steht 5

und deren Salze gefunden,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

8-Halogen-substituierte 2-Aminotetraline der allgemeinen Formel (IX)

( IX)

Hal

in welcher

R" und R die oben angegebene Bedeutung haben 20

und

Hai für Fluor, Chlor, Brom, Iod, bevorzugt fur Chlor oder

Brom steht, 25

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit Magnesium und Formamiden der allgemeinen Formel (X)

R²¹

N-CHO (X),

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- 60 -

2»o

in welcher 5 R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und

für Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Pyridyl stehen, oder

R²¹ _und r22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinr ing bilden,

umset2t

und dann im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Schema erläutert werden: 20

MgBr N-Formylpiperidin

^N(CH₂CH₂CH₃J₂ CHO

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- 61 -

"OQ₉₈

Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen,

Als Hilfsstoffe werden im allgemeinen Stoffe eingesetzt, wie sie für die Aktivierung einer Grignard-Reaktion üblich sind. Hierzu gehören bevorzugt Iod oder iodorganisehe Verbindungen oder Anthracen, bevorzugt Iod oder Iodethan,

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +50⁰C durchgeführt,

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z.B. von 0,5 bis 5 bar) .

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Formamide im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Ausgangsverbindung eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise folgendermaßen durchgeführt werden:

Magnesiumpulver oder Magnesiumapäne werden in einem geeigneten Lösemittel vorgelegt, eine Lösung des 8-Halogen-sub-

Le A 24 869-Aus land

- 62 -

ο?δ

sLituierLen 2-AminoLetralins in einem geeigneten Lösemit-Lei wird zugetropft und die Reaktionsmischung anschlie3end mit dem entsprechenden Formamid, gegebenenfalls gelöst in einem inerten Lösemittel, versetzt, Nach Hydrolyse der Reaktionsmischung wird durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation aufgearbeitet, 10

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten 8-Halogen-substituierten 2-Aminotetraline sind neu und können nach dem oben bereits beschriebenen Verfahren hergestellt werden,

Als 8-Halogen-substituierte 2-Aminotetraline können beispielsweise erfindungsgemäß verwendet werden: 8-Brom-2-dimethyl amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Brom-2-di ethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Brom-2-di propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Chlor-2-dimethyl amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Ch1 or-2-diethyl amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Chlor-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin, e-Brom-2-(N-ethyl-N-methyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

8-Brom-2-(N-ethyl-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

8-Brom-2-(N-methyl-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in, 8-Chlor-2-(N-ethyl-N-methyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

8-Chlor-2-(N-ethyl-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in,

8-Chlor-2-(N-methyl-propyl)amino-l,2,3,4-tetrahydronaphtha 1 in,

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- 63 -

O O₉₈

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-MeLhvlen-aminoLeLraline der allgemeinen Formel (If)

(If)

in welcher

R² - für Wasserstoff oder Alkyl steht,

R³ - fur Alkyl steht 20

und

X - eine Gruppe der Formel -NR¹²R¹³, -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵

oder -OR¹⁶ bedeutet, 25 wor in

R und R gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano,

Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder

- für eine Gruppe der Formel -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder -(CH₂)_C-NR¹²R¹³ stehen,

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- 64 - ? fl O O 9 Q

R*⁴ - Wasserstoff bedeutet, oder - eine Gruppe -NHR bedeutet, oder

- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder

- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Triiluorme-

thyl , Tri f luormethoxy, Tr i f luormtj thyl thio , Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

R¹⁵ - Cycloalkyl bedeutet, oder

- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder

- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder - eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,

wobei

R und R¹ gleich oder verschieden sind und - fur Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl

stehen,

R¹⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder eine

Gruppe der Formel -CuR¹⁰R¹¹ bedeutet, 35

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- 65 -

2800

9 B

und

- Wasserstoff bedeutet, oder

- Cycloalkyl b'-deutet, oder

- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder

- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die Arylrest bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethy1, Trifluormethoxy, Tr i f luormethyl thio , Amino, Alkylamino rjder Dialkylamino substituiert sein können,

c - eine Zahl 1 bis 8 bedeutet,

oder wobei

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen

Ring der Reihe

H₂C-(CH₂)_n

(CH_?)_{n r} (CHo)_n

Γ , 2 η Γ 2 η

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- 66 -

oder -N N-A bilden, ^ f

worin

η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, 10

und

A - fur Wasserstoff oder Cycloalkyl steht, oder 15

- für Alkyl steht, das durch Halogen, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamoyl oder Sulfamoyl substituiert sein kann, oder - fUr Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkoxycarb-

onyl, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Formyl, Carbamoyl oder Sulfamoyl steht,

R² - fur Wasserstoff oder Alkyl steht,

und

R³ - fur Alkyl steht, wobei jedoch

R* nicht NH2 bedeutet, wenn 35 R² und R³ Propyl bedeuten,

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±80 Oq

- 67 -

und deren Salze gefunden, 5

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Tetraline der allgemeinen Formel (XI)

L ¹I 1 ^

^X^v^XN . (XI)

_R23

in we Icher 15

R² - für Wasserstoff oder Alkyl steht,

R³ - für Alkyl steht und

R²³ für eine Gruppe der Formel -COR²⁴ oder -CN steht,

wor in 25

R²⁴ - Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy oder Amino bedeutet,

in inerten Lösemitteln reduziert, 30 dann gegebenenfalls funktionelle Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit e lektrophilen Reagenzien in andere funktionelle Gruppen überführt,

und dann im Fall der Herstellung der Salze mit der entsprechenden Säure umsetzt.

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- 68 -

280

»98

Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei spielsweiaa durch folgende Formel schemata erläutert werden:

a)

b)

Nv(CH₂CH₂CH₃)₂

Redukt ion

N(CH₂CH₂CH₃J₂

CH₂NH₂

j + H₃CSO₂Cl

COOH

^\N (CH₂CH₂CH₃ )₂ CH₂NHSO₂CH₃

N(CH₂CH₂CH₃J₂

Redukt ion

N'CH₂CH₂CH₃)₂

CH₂OH

I + (H₃CCO)₂O

CH₂OCOCH₃

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2 S ο Ο 9 β

Die Reduktion erfolgt entweder durch Wasserstoff in Wasser oder inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Metallen oder Edelmetallen oder deren Salze, wie beispielsweise Raney-Nicke1, Palladium, Palladium auf Tierkohle, Platin oder Platinoxid, oder aber mit Hydriden in inerten Lösemitteln, gege.benenfals in Anwesenheit eines Katalysators.

Bevorzugt wird die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden wie Aluminiumhydriden oder komplexen Borhydriden oder Aluminiumhyriden durchgeführt. Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Natriumeyanoborhydrid oder Lithium-trimethoxy-hydrido-aluminat, gegebenenfalls in Anwesenheit von Aluminiumchlorid eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern· Hierzu gehe .-en bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Als Katalysatoren bei der Reduktion werden im allgemeinen Säuren verwendet. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefel-

Le A 24öh9-Ausland

- 70 -

0 0 9

säure, oder organische Carbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlen-Stoffatomen, oder Sulfonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder To-

luolsulfonsäure

10

Besonders bevorzugt wird die Reduktion in inerten Lösemitteln, bevorzugt in Essigester oder in Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder deren Gemischen, in Anwesenheit von anorganischen oder organischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure und in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, bevorzugt von komplexen Hydriden wie beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, durchgeführt,

Die Reduktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +80⁰C durchgeführt,

Die Reduktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich die Umsetzung bei erniedrigtem oder erhöhtem Druck durchzufuhren (z.B. von 0,5 bis 5 bar ) ,

Bei der Durchführung der Reduktion wird im allgemeinen das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 6, bevorzugt von 1 bis 3 Mol bezogen auf 1 Mol der Ausgangsverbindung eingesetzt ,

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durchgeführt werden, inderi man das Reduktionsmittel in einem

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- 71 -

2800

inerten Lösemittel mit den Tetralinen, gegebenenfalls in einem inerten Lösemittel versetzt, und gegebenenfalls erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-Alkylen-aminotetraline der allgemeinen For mel (Ig)

dg),

I \R^J 15

in welcher

R² - fur Wasserstoff oder Alkyl steht, 20 R³ - fur Alkyl steht

und

W- für eine Gruppe der Formel -(CH₂)_g.-X oder -CH=CH-(CH₂)_b-X steht,

wor in

X- eine Gruppe der Formel -NR¹²R¹³, -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder -OR¹⁶ bedeutet,

worin

Le A 24 869-Ausland

-⁷² - 2 λ ο ο 9 a

R^ und F gleich oder verschieden sind und - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl

stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder

- fur eine Gruppe der Formel -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵

oder -(CH₂)_C-NR¹²R¹³ stehen,

R¹⁴ - Wasserstoff bedeutet, oder

1 7

- eine Gruppe -NHR bedeutet, oder - Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder

- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alky.'i, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor-

methoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

R¹⁵ - Cycloalkyl bedeutet, oder

- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder AIkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder

- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder

- eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,

Le A 24 869-Ausland

- 73 -

O O 9

wobei 5

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

R¹⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder

eine Gruppe der Formel -CONR¹⁰R¹¹ bedeu

tet,

R¹⁷ - Wasserstoff bedeutet, oder

- Cycloalkyl bedeutet, oder

- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Tri-

fluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder

- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alk

oxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

und

c - eine Zahl 1 bis 8 bedeutet, oder wobei

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe

Le A 24 869-Ausland

- 74 -

2«ο ο

98

H₂C-(CH₂J_n

'N

O = C

Γ ι Γι

oder -N N-A bilden,

wo r in

η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,

und

A - fur Wasserstoff oder Cycloalkyl steht,

oder

für Alkyl steht, das durch Halogen, Hydroxy,

Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamoyl

oder Sulfamoyl substituiert sein kann,

oder

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- 75 -

280098

- fur Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkoxycarb-

onyl, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl , Tolyl-

sulfonyl, Benzylsulfonyl, Formyl, Carbamoyl oder Sulfamoyl steht,

a' - eine Zahl 2 bis 10 bedeutet 10 und b - eine Zahl 0 bis 8 bedeutet und deren Salze gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

8-Formyl-aminotetraline der allgemeinen Formel (Ie) 20

(Ie), CHO

in welcher R und R die angegebene Bedeutung haben,

in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Basen mit Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel (XII)

U-(CH₂J₃. .J₁-X" (XII )

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- 76 -

2 SO

in welcher 5

X - die für X angegebene Bedeutung hat, oder - für Nitro steht,

a¹ - die oben angegebene Bedeutung hat 10

und

U - fur eine Gruppe der Formel

15

R²⁵ OR²⁵

- P(R²⁵Jo T" , -P-R²⁶ oder -P-OR²⁶ steht,

³ Il Il

O O

wobei 20

R und R gleich oder verschieden sind und Alkyl oder Phenyl bedeuten

und 25

T - ein Halogenidanion, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Iodid bedeutet,

umsetzt, 30 dann gegebenenfalls funktionelle Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit elektrophilen Reagenzien in andere funktionelle Gruppen überführt

35

Le A 24 869-Ausland

. - 77 -

98

und dann im Fall der Herstellung der Salze mit den entsprechenden Säuren umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema erläutert werden:

CHO

N(CH₂CH₂CH₃)2 + (H₅C₂OJ₂P-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)

N(CH₂CH₂CH₃J₂

N(CH₃)₂

N(CH₂CH₂CH₃)₂

N(CH₃J₂

Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern, Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether,

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-78-

oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen, oder Amide wie Dimethylformamid oder

Hexamethylphosphorsäurstriamid, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Dimet.iylsulfoxid, Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden, 10

Als Basen eignen sich die üblichen basischen Verbindungen, für basische Reaktionen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalioder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonat wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaiiummethanolat, Kaiiumethanolat oder Kai ium-tert,butylat, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder lithiumorganische Verbindungen wie Phenyl 1ithium oder Butyl 1ithium.

Die Wahl des Lösemittel bzw. der Base richtet sich nach Stabilität, Hydrolyseempfindlichkeit bzw. CH-Azidität der entsprechenden Phosphorverbindung. Besonders bevorzugt verwendet man als Lösemittel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol oder Dimethylformamid. Als Basen verwendet man besonders bevorzugt Alkalialkoholate wie Natr iummethanolat , Natriumethanolat, Kaiiummethanolat, KaIiumethanolat oder Kai ium-tert.butylat, oder lithiumorganische Verbindungen wie Phenyl 1ithium oder Butyl 1ithium.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +100⁰C durchgeführt.

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I ο O O 9

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck·

Bei der Durchführung der Reaktion werden im allgemeinen die Phosphorverbindungen in einer Menge von 1 bis 2 Mol, bevorzugt in molaren Mengen bezogen auf 1 Mol der 8-Formyl-aminotetraline eingesetzt. Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Phosphorverbindung eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man zu den Phosphorverbindungen, in einem geeigneten Lösemittel gelöst oder suspendiert, die Base und dann die 8-Formyl-aminotetraline, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösemittel, zugibt und gegebenenfalls erwärmt, Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristal1isstion.

Bei der Durchfuhrung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es ebenso möglich, anstelle der Phosphoniumsalze (U = -P(R²⁵J₃ ⁺T") die entsprechenden Phosphorane [(R²⁵J₃P=CH-(CH₂)_a._2"X3 direkt einzusetzen, die man zuvor aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen und Basen in einer gesonderten Umsetzung hergestellt hat, Es hat sich jedoch als günstig erwiesen, die Umsetzung mit den Phosphorverbindungen in Anwesenheit von Jasen als Eintopfverfahren durchzuführen, Als besondere Variante eines Eintopf-Verfahrens kann die Umsetzung je nach der Stabilität der Phosphorverbindungen auch in Form einer phasentrans-C5 ferkatalysierten Reaktion durchgeführt werden, wobei als

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- 80 -

Lösemittel Ether, Kohlenwasserstoffe sowie Halogenkohlenwasserstoffe verwendet werden können und als Basen wäßrige Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösungen eingesetzt werden.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Phosphorverbindungen d_er allgemeinen Formel (XII) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" Bd XII/1, 33, 167],

Außerdem wurde eine Verfahrensvariante zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-Ethylen-aminotetraline der allgrmeinen Formel (Ih)

( Ih)

in welcher

R² - für Wasserstoff oder Alkyl steht,

R³ - für Wasserstoff oder Alkyl steht

und

X - eine Gruppe der Formel -NR¹²R¹³, -COR¹⁴, -SO₇R¹⁵ oder

-OR¹⁶ bedeutet,

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- 81 -

8 0 0 9 8

worin

R und R gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,

oder

- für eine Gruppe der Formel -COR¹⁴, -SO₂R¹⁵ oder -(CH₂)_C-NR¹²R¹³ stehen,

R¹⁴ - Wasserstoff bedeutet, oder

1 7

- eine Gruppe -NHR bedeutet, oder

- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder

- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis i-r 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl,

Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluorme-Uvyl , Tri f luormethoxy, Tri f luormethyl thio , Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,

R¹⁵ - Cycloalkyl bedeutet, oder

- Alkyl bedeute^, das durch Cyano, Halogen, Trif luortrethyl , Tr i f luormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder - Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei

die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifiuormethyl, Trifluormethoxy, Trifluo^methylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder

- eine Gruppe -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,

ft

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2*0O93

wobei 5

R und R die oben angegebene Bedeutung haben_f

R¹⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder eine

Gruppe der Formel -CONR¹⁰R¹¹ bedeutet, 10

1 7

R - Wasserstoff bedeutet, oder

- Cycloalkyl bedeutet, oder

- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Al-

15 kyl bedeutet, oder

- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder

Dialkylamino substituiert sein können,

und

25 c- eine Zah) 1 bis 8 bedeutet, oder wobei

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe

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- 83 -

2 80 0

O₂S-

worin

<^CH2>n 2

. O

oder -N N-A bilden,

η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,

und

A - fur Wasserstoff oder Cycloalkyl steht, oder

- fur Alkyl steht, das durch Halogen, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamoyl oder Sulfamoyl substituiert sein kann,

oder

- für Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsuifonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Formyl, Carbamoyl oder Sulfamoyl steht

und deren Salze gefunden,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

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- 84 -

280098

8-Formyl-aminotetraline der allgemeinen Formel (Ie) 5

(Ie),

in welcher

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln mit CH-aciden Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)

H₃C-X' (XIII) in welcher

X - die fur X angegebene Bedeutung hat, oder - fur Nitro steht,

umsetzt,

dann gegebenenfalls funktioneile Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit elektrophilen Reagenzien in andere funktionelle Gruppen überführt 30

und dann im Fall der Herstellung der Salze mit der entsprechenden Säure umsetzt,

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendos Formelschema erläutert werden:

Le A 24 869-Ausland

- 85 -

2800

a)

CHO

b)

CHO

N(CH₂CH₂CH₃)2

NO.

Kondensat, ion

N(CH₂CH₂CH₃)₂

Redukt ion

N(CH₂CH₂CH₃)₂

N(CH₂CH₂CHg)₂ + H₃CSO₂N(CH₃)₂

Kondensat ion

N(CH₂CH₂CH₃J₂

SO₂N(CH₃J₂ Reduktion

N(CH₂CH₂CHg)₂

SO₂N(CH₃J₂ Le A 24 869-Ausland

- 86 -

280O₉₈

Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die Üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen, oder Amide wi" Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Dimethylsulfoxid oder Essigsäure, Ebenso ist es möglieh, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden,

Als Kondensationsmittel werden im allgemeinen Basen verwendet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaiiummethanolat, Kaiiumethanolat, Kai ium-tert.butanolat oder Ammoniak, oder Ammoniumacetat, oder organische Amine wie Diethylamin, Triethylamin, Diisopropylamin, Tripropylamin, Pyridin, Piperidin, Morpholin oder N,N-Dimethylaminopyridin oder Picolin.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis +100⁰C durchgeführt,

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. 35

Le A 24 869-Ausland

- 87 -

2 ö 0098

Bei der Durchführung der Reaktion werden im allgemeinen die CH-acide Verbindungen in einer Menge von 0,1 bis 100, bevorzugt von 0,5 bis 50, besonders bevorzugt von 1 bis 10 Mol bezogen auf 1 Mol des 8-Formyl-aminotetralins eingesetzt .

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man das 8-Formyl-aminotetralin mit der CH-aciden Verbindung, gegebenenfalls in einem inerten Lösemittel und gegebenenfalls mit Basen mischt und gegebenenfalls erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher

Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation. Auch hier ist es möglich das erfindungsgemäße Verfahren nach einer phasentransferkatalysierten Variante durchzuführen.

Das Überführen von funktioneilen Gruppen in andere funktioneile Gruppen in den oben aufgeführten Herstellungsverfahren erfolgt je nach Art der funktionellen Gruppe durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder durch Umsetzung mit elektrophilen Reagenzien und soll im folgenden einzeln erläutert werden:

1, Die Reduktion der Nitrilgruppe zur Aminogruppe erfolgt im allgemeinen mit Metallhydriden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid (hergestellt

z.B. durch Umsetzung von Lithiumaluminumhydrid mit

lOOftiger Schwefelsäure oder mit Aluminiumchlorid) oder deren Gemischen in inerten Lösemitteln wie Ethern oder Chlorkohlenwasserstoffen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder

Dioxan in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +100⁰C,

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- 88 -

2 80

bevorzugt von O⁰C bis +50⁰C bei Normaldruck. Die Reduktion ist außerdem durch Hydrieren der Nitrile in inerten Lösemitteln wie Alkoholen z.B, Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Platin, Palladium, Palladium auf Tierkohle, oder Raney-Nickel, in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von Raumtemperatur bis +100⁰C bei Normaldruck oder bei Überdruck möglich.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

N(CH₂CH₂CH₃J₂ Redukt i on

N(CH₂CH₂CH₃J₂

2. Die Überfuhrung von Carbamaten in N-Methylamine erfolgt im allgemeinen durch Reduktion mit Hydriden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Chlorkohlenwasserstoffen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis +100⁰C bei Normaldruck.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

Le A 24 869-Ausland

. - 89 -

N(CH₂CH₂CH₃J₂ Redukt ion

NHCOOC₂H₅

N(CH₂CH₂CH₃J₂

NHCH'

3· Die Reduktion von Alkoxycarbonylgruppen in Alkoholgruppen erfolgt im allgemeinen mit Hydriden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis +100⁰C bei Normaldruck.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

N(CH₂CH₂CH₃J₂

Redukt ion

N(CH₂CH₂CH₃J₂

COOC₂H₅

-♦ CH₂OH

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- 90 -

2 8 009a

Die Hydrolyse der Nitrilgruppe zur Carbonamidgruppe erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von starken Mineralsäuren, bevorzugt mit Chlorwasserstoff in inerten Lösemitteln wie Wasser und/oder Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von + 20⁰C bis +100⁰C bei Normaldruck.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema erläutert werden:

N(CH₂CH₂CH₃)₂

Hydrolyse

N(CH₂CH₂CH₃J₂

CONH-,

5, Durch Umsetzung von NH- oder OH-aciden Verbindunger, mit elekrophilen Reagenzien erhält man eine Vielzahl weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen:

a) Die Überfuhrung von Aminen in Carbonamide erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung mit Carbonsäureestern in inerten Lösemitteln wie Ethern odor Kohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalimetalle, Alkalihydride, Alka1!alkoholate oder lithiumorganischen Verbindungen, bevorzugt in Anwesenheit von Alkalimetallen wie beirpielsweise Natrium, oder Alkalihydriden wie

Le A 24 869-Aus.land

280 0 9 β

- 91 -

Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem Temperaturbereich von +20⁰C bis +150⁰C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels bei Normaldruck,

Daruberhinaus ist es möglich, die Amide mit Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden, bevorzugt mit Carbonsäurechloriden in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemische, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, oder Halogenkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalicarbonate beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +60⁰C bei Normaldruck herzustellen.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeut-Ii cht werden:

N(CH₂CH₂CH₃J₂ +

I ο

^»^S^^N (CH₂CH₂CH₃ ) ₂

NHCO-^""^

^ N

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- 92 -

2800

b) Die überführung von Aminen in Carbamate erfolgt im allgemeinen mit Kohlensäureestern, bevorzugt mit unsymmetrischen Kohlensäureestern, besonders bevorzugt mit Kohlensäureestern, die einen Phenylesterrest tragen, in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem Temperaturbereich vor. +20⁰C bis + 150⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis +100⁰C bei Normaldruck ,

Die Reaktion kann durch folgendes Schema erläutert werden:

OCOOC₂H₅

N(CH₂CH₂CH₃J₂ +

N(CH₂CH₂CH₃J₂

NHCOOC₂H₅

c) Die Überführung von Aminer in Harnstoffe erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung mit Isocyanaten in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwarserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder in Halogenkohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylen-

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- 93 -

280O₉₈

Chlorid oder Chloroform, in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von O⁰C b.'s +100⁰C bei Normaldruck.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema erläutert werden I

N(CH₂CH₂CH₃)₂ +

N = C = O

(CH₂CH₂CH₃)

NHCONHC₆H₅

d) Die Überführung von Amiden in Sulfonamide bzw. Ami nosulfamoylderivate erfolgt im allgemeinen mit SuI-fonsäurehalogeniden bzw, mit Amidosulfonsäurehalogeniden, bevorzugt mit den entsprechenden Chloriden in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, bevorzugt in Halogenkohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkal!alkoholate oder organische Amine, bevorzugt mit Alkalihydroxiden wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonaten wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen wie Triethyl-

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- 94 -

280 Q₉₈

amin oder Pyridin, in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +50⁰C bei Normaldruck,

10 15 20

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

N(CH₂CH₂CH₃)₂

+(H₃C)₂NSO₂Cl

N(CH₂CH₂CH₃)₂

NHSO₂CH₃

NHSO₂N(CH₃J₂

25 30 35

e) Die Überführung der Hydroxygruppe in Kohlensäureester erfolgt im aligemeinen durch Umsetzen mit Halogenameisensaureestern, bevorzugt mit Chlorameisensäureestern in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, bevorzugt in Halogenkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in Ethern wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalihydroxiden, Alkali carbonaten oder organischen Aminen, bevorzugt

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- 95 -

28Q Q

in Anwesenheit von organischen Aminen wie Triethylamin, Pyridin, Picolin oder Dimethylaminopyridin in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +30⁰C bei Normaldruck.

Die Reaktion läßt sich durch folgendes Schema verdeut1ichen:

N(CH₂CH₂CH₃)₂

ClCOOC₂H₅

N(CH₂CH₂CH₃J₂

OCOOC₂H₅

f) Cyclische Sulfonamidr werden im allgemeinen durch Reaktion intramolekularer Elektrophile in inerten dipolar aprotischen Lösemitteln, bevorzugt in Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalimetallen, Alkalihydriden, Alkaliamiden, Alkalialkoholaten oder lithiumorganischen Verbindungen, bevorzugt in Anwesenheit von Aikalihydriden wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder Alkaliamiden wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkaliiodides, beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, in einem Temperaturbereich

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2 S O O 9 8

von -20⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +50⁰C bei Normaldruck hergestellt,

Die Reaktion läßt sich durch folgendes Schema verdeut1i chen:

N(CH₂CH₂CH₃)₂

^ ι i s ierung

N(CH₂CH₂CH₃J₂

NHSO

6. Eine weitere Variation des erfindungsgemäßen Verfahrens bezüglich der funktioneilen Gruppen in R¹ ergibt sich durch die Reduktion der Doppelbindung in R , wobei anwesende Nitrogruppen (X¹= NO₂) gleichzeitig zur Aminogruppe reduziert werden, Die Reduktion erfolgt im allgemeinen mit Metallhydriden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid (hergestellt z.B. durch Umsetzung von Lithiumaluminiumhydrid mit Schwefelsäure und Aluminiumchlorid), Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder deren Gemischen in inerten Lösemitteln wie Ether oder Chlorkohlenwasserstoffen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether, in einem Temperaturbreich von -20⁰C bis + 100⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +80⁰C bei Normaldruck.

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- 97 -

280098

Tierkohle oder Raney-Niekel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säuren wie Salzsäure, Essigsäure, Trichlor- oder Trifluoressigsäure, in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +200⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis +100⁰C bei Normal- oder bei überdruck durchzuführen.

Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

N(CH₂CH₂CH₃J₂ Redukt ion

Man kann Verbindungen der Formel (I) mit R=O (CH₂)_aX ₂g (in welcher a und X die spezifische Bedeutung haben) aus den entsprechenden 8-Hydroxy-2-alky1 amino-tetralinen erhalten. Die 8-Hydroxy-2-alkylamino-tetraline sind bekannt (Ec³-A-1-41 488) oder können aus den ent sprechenden Halogenverbindungen der Formel (I) herge stellt werden.

Dia 8-Hydroxy--2-alkylamino-tetral ine können hergestellt werden, indem man sie unter an sich bekannten Alkylierungsbedingungen mit Verbindungen der Formel

Y-(CH₂)_a-X in welcher

Y fur -Cl, -Br oder -OSO₂-Alkyl (C₁ bis C₄) steht und X und a die obengenannte Bedeutung haben,

umsetzt.

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<0098

- 98 -

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen. Weiterhin sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer¹sehen Krankheit, Weiterhin eignen sich diese Wirkstoffe auch zur Modulierung des cardiovaskulären Systems. Sie greifen auch in die Regulation der cerebralen Durchblutung ein und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden. Auch eigenen sie sich zur Bekämpfung von Erkrankungen des Intestinaltraktes, die durch Störungen des serotoninergen Systems gekennzeichnet sind.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-Jo der Gesamtmischung vorhanden sein, d, h, in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B, im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenen-

- 99 -

280 0

falls organische Lösungsmittel wie Hi1fslösungsmitte1 verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B, Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (ζ.Β, Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z.B.: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. naturliche Gesteinsmehle (z.B, Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gestoinsmehle (z.B, hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B, Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B, Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester), Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether (z.B. Lignin-Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B, Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsulfat) .

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Ca 1ciumearbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaury1sulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden, Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden,

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280O₉₈

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flussiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht,

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament , der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw, Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

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2 β 0 0 9

Herstellunqsbeispiele 5

Bei spiel 1

2-Dipropylamino-8-chloro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin 10

Cl

700 mg (2,8 mmol) 2-Dipropylamino-3-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtahlin wurden in 2,5 ml Wasser und 1,14 ml (13,7 mmol) 37%iger Salzsäure gelöst, Dazu tropfte man bei einer Innentemperatur von O⁰C eine Lösung aus 195 mg Natriumnitrit und 0,45 ml Wasser. Anschließend wurde die Lösung nach 15 min bei O⁰C gerührt.

Inzwischen wurden 396 mg (4 mmol) Kupfer(I)chlor id in 1,6 ml Wasser gelöst, und die Lösung auf O⁰C abgekühlt, Dazu tropfte man vorsichtig die obere Reaktions lösung zu und erwärmte den Ansatz 30 min auf +95⁰C bis die Stickstoffentwicklung beendet war.

Die Reaktionsmischung wurde mit wässriger Kaiiumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert, Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel abgetrennt, Der Ruckstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Als Fließmittel verwendete man Dichlormethan/Methanol 20:2.

. Ausbeute: 74% der Theorie (öliges Produkt) R_f : 0,64

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280 0 9 β

10

Die Base ließ sich aus einer Petroleumbenzin-Lösung mit etherischer Chlorwasserstoff lösung als Hydrochloric! aus fällen. Das Hydrochloric! war ein stark hygroskopisches, farbloses, kristallines Produkt,

Beispiel 2 Verfahrensvariante A:

2-Dipropylarnino-8-bromo- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin

N(CH₂CH₂CH₃J₂

Die Reaktion ließ sich durch Einsetzen von Kupfer(I)bromid und 47'/.iger Bromwasserstoff säure analog der Reaktion für 2-Dipropylamino-8-chloro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Beispiel 1) durchführen

Ausbeute: 32V. der Theorie (öliges Produkt.) R_f : 0,73 (Dichlormethan/Methanol 20:2)

Die Base ließ sich aus einer Petroleumbenzin-Lösung mit etherischer Chlorwasserstofflösung als Hydrochlorid ausfällen. Das Hydrochlorid war ein stark hygroskopisches, farbloses, kristallines Produkt,

Verfahrensvariante B:

35

1. 8-Brom-2-tetralon

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83,5 g Aluminiumchlorid (0,63 mmol) wurden in 1,8 1 Methylenchlorid bei 0 - +5⁰C eingetragen. 105 g (0,49 Mol) 2-Bromphenyl-essigsäurechlorid (gelöst in 200 ml Methylenchlorid) wurden bei 0 - +5⁰C in 30 min zugetropft. Nach 30 min Nachrühren bei 0 - +5⁰C wurden 50 g Ethylen so eingeleitet, daß die Reaktionstemperatur +10⁰C nicht überschritt, Es wurde noch 2 h bei 20 - +25⁰C nachgerührt. Der Aluminiumkomplex wurde durch vorsichtige Zugabe von 500 ml Eiswasser zerstört, die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Aus der getrockneten Methylenchloridphase wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 109 g als gelbes Öl (GC-Gehalt 97Vi) erhalten und ohne weitere Reinigung eingesetzt,

2. 8-Brom-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

a) Enaminsynthese: 385 g (1,71 Mol) 8-Brom-2-tetralon und 165 g Propylamin (2,8 Mol) wurden in 700 ml Benzol in Gegenwart von 1,5 g Ionenaustauscherharz Amberlysl 15 am Wasser-Abscheider 2 h unter Rückfluß gerührt, Das Ionenaustauscherharz wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand (437 g) wurde als Rohprodukt in die reduktive Alkylierung eingesetzt.

b) Reduktive Alkylierung: 437 g rohes Enamin (a) wurden bei 0 - +5⁰C in 3 1 Propionsäure vorgelegt. Bei 0 +10⁰C wurden 310 g Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktions temperatur langsam auf +50⁰C gesteigert und 2 h gehalten, Anschließend wurde die Reaktions temperatur auf +120⁰C erhöht und 3 h gehalten. Die abgekühlte Reaktions 1ösung wurde mit 10 1 Eiswasser verdünnt und durch Zugabe von

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Claims (21)

1. - X ein Wasserstoffatom, Fluoratom, Chloratom oder Bromatom darstellt,

   - R ein verzweigtes, lineares oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls

   substituiertes Alkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituiertes Arylradikal mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Radikal bedeutet,

   - Z ein Wasserstoffatom, ein CH₃-Radikal, C=N-Radikal oder C^CH-Radikal ist, und

   - Y ein Wasserstoffatom, ein Hydroxyradikal, ein verzweigtes, lineares, gesättigtes oder

   ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, ein Nitrilradikal, ein-(CH₂)_m-O-alkyl-Radikal, ein-(CH₂)_m-S-aikyl-Radikal oder ein -(CH₂)_m-N-(alkyl)₂ Radikal darstellt, worin m die Zahl 0,1,2,3 oder 4 ist, das bis zu 12 Kohlenstoffatome umfaßt, oder ein Si(alkyl)₃-Radikal ist, worin Alkyl ein verzweigtes oder lineares, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkyl-Radikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein -O-arlyl- oder-(CH₂)_(T,-aryl-Padikal ist, worin Aryl ein Aryl-Radikal mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, in allen möglichen stereoisomeren Formen, sowie der Mischungen dieser Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel Il

   CH-X

   \ = C XN CO₂H (ID

   RO₂C

   oder ein funktionelles Derivat dieser Säure, in der X und R die vorgenannten Bedeutungen besitzen, der Einwirkung eines Alkohols der Formel III

   HO-CH

   oder einem funktioneilen Derivat dieses Alkohols unterzieht, worin Y und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel IV

   P P
   Y CH^ CHt Z

   )b.o

   HO₂C

   in der X, Y und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen, der Einwirkung eines Alkohols der Formel Vl

   R-OH (V)

   unterzieht, worin R die vorgenannte Bedeutung besitzt, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, gekennzeichnet dadurch, daß X, R und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und Y ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes, lineares, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, ein (CH₂)_m-O-alkyl-R₁ likal, ein (CH₂L-S-alkyl-Radikal oder ein (CH₂)_m(alkyl)₂-Radikal darstellt, worin m die Zahl 0,1, 2,3, oder 4 ist, das bis zu 12 Kohlenstoffatome umfaßt, oder ein Si(alkyl)₃-Radikal bedeutet, worin das Alkylradikal bis zu 8 Kohlenstoffatome umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem Produkt der Formel Il ausgeht, in der X und R wie in Anspruch 1 definiert sind, und von einem Produkt der Formel III, in der Z wie in Anspruch 1 und Y wie vorstehend definiert sind.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, gekennzeichnet dadurch, daß X, R und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und Y ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes, lineares, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, ein (CH₂)_m-O-alkyl-Radikal- ein (CH₂L-S-alkyl-Radikal oder ein (CH₂)_m(alkyl)₂-Radikal darstellt, worin m die Zahl 0,1,2,3 oder 4 ist, das bis zu 12 Kohlenstoffatomen umfaßt, oder ein Si(alkyl)₃-Radikal bedeutet, worin das Alkylradikal bis zu 8 Kohlenstoffatome umfaßt, gekennzeichnet dadurch, daß man von einem Produkt der Formel V ausgeht, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, und von einem Produkt der Formel IV, in der X und Z wie in Anspruch 1 und Y wie vorstehend definiert sind.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Produkt der Formel Il verwendet, in der X ein Fluoratom darstellt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Produkt der Formel IV verwendet, in der X ein Fluoratom darstellt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Produkt der Formel Il verwendet, in der X ein Wasserstoffatom darstellt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Produkt der Fot nel IV verwendet, in der X ein Wasserstoffatom durstellt.
9. 9. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 3, 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Produkt der Formel Il verwendet, in der R ein gesättigtes, lineares oder verzweigtes Aikylradika! mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
10. 10. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 4, 6 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Produkt der Formel V verwendet, in der R ein gesättigtes, lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
11. 11. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 3, 5,7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Produkt der Formel III verwendet, in der R ein Wasserstoffatom darstellt.
12. 12. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 4, 6,8 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Produkt der Formel IV verwendet, in der R ein Wasserstoffatom darstellt.
13. 13. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 3, 5,7,9 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Produkt der Formel III verwendet, in der Y ein CH₃-Radikal, ein -(CH₂L-O-CH₃-Radikal, worin m 0 oder 1 ist oder ein -CH₂-CH=CH₂-Radikal darstellt.
14. 14. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 4, 6, 8,10 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Produkt der Formel IV verwendet, in der Y ein CH₃-Radikal, ein -(CH₂I-O-CH₃-Radikal, worin m 0 oder 1 ist, oder ein -CH₂-CH=CH₂-Radikal darstellt.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsprodukte der Formeln Il und III so auswählt, daß hergestellt werden:

    - 1 R/1-alpha,3-alpha(Z)/ 2,2-Dimethyl-3-(3-methoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-(4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methylester;

    - 1 R/1-alpha,3-alpha (E)/ 2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methylester;

    - 1 R/1-alpha,3-alpha (E)/ 2,2-Dimethyl-3-[3-(1,1-Dimethyl-ethoxy)-3-oxo-2-fluor-1-propenyl]-cyclopropancarbonsäure-(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methylester;

    - [1 R (1-alpha,3-alpha) (E))- 2,2-Dimethyl-3-(3-ethoxy-2-fluor-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-[4-(2-propenyl)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl]-methylester;

    - 1 R/1-alpha,3-alpha (E)/ 2,2-ΟΪΓηθΐΜγΙ-3-/2-ίΙυοΓ-3-(1,1-αΐηΐΘ^γΙ-θΐΜοχγ-3-οχο-1-ρΓορθηγΙ/-cyclopropancarbonsäure-(4-methoxy-2,3,5_/6-tetrafluorphenyl)-methylester;

    - 1 R/1-alpha,3-alpha (E)/ 2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyciopropancarbonsäure-(4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methylester;

    - [1 R[1-alpha,3-alpha (E)]-2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-[(4-methoxymethyl-2₍3,5,6-tetrafluor)-phenylJ-nnethylester;

    - [1 R[1-alpha,3-alpha (E)]]- 2,2-Dimethyl-3-[3-(1,1-dimethylethoxy-2-fluor-3-oxo-1-propenyl]-cyclopropancarbonsäure-[(4-methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluor)-phenyl]-methylester;

    - [1 R[1-alpha,3-alpha (E)]]- 2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-methoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-[(4-methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluor)phenyl]-methylester.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsprodukte der Formeln IV und V so auswählt, daß hergestellt werden:

    - 1 R/1-alpha 3-alpha (Z)/ 2,2-Dimethyl-3-(3-methoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-(4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methylester;

    - 1 R/1-alpha,3-alpha (E)/ 2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methylester;

    - 1 R/1-alpha,3-alpha (E)/ 2,2-Dimethyl-3-[3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-2-fluor-1-propenyl]-cyclopropancarbonsäure-(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methylester;

    - [1 R(1-alpha, 3-alpha) (E)]-2,2-Dimethyl-3-(3-ethoxy-2-fluor-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-[4-(2-propenyl)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl]-methylester;

    - 1 R/1-alpha, 3-alpha (E)/2,2-Dimethyl-3-/2-fluor-3-(1,1 dimethyl-ethoxy-3-oxo-1-propenyl/-cyclopropancarbonsäure-(4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methylester;

    - 1 R/1 alpha-3-alpna(E)/2,2-Dimethyl-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-(4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-methylester;

    - [1 R[1-alpha, 3-alpha(E)]!-2,2,-Dimethyl-3-(2-fluor-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-[(4-methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluor)-phenyi]-methylester;

    - [1 R[1-alpha, 3-alpha (E)]]-2,2-Dimethyl-3-[3-(1,1-dimethylethoxy-2-fluor-3-oxo-1-propenyl]-cyclopropancarbonsäure-[(4-methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluor)-phenyl]-methylester;

    - [1 R[1-alpha, 3-alpha (E)]]-2,2-Dimethyl-3-[2-fluor-3-methoxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarbonsäure-[(4-rnethoxyrnethyl-2,3,5,6-tetrafluor)phenyl]-methylester.
17. 17. Zusammensetzungen mit insektizider, akarizideroder nematizider Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß sie

    A) als Wirkstoff mindestens eine Verbindung, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 definiert ist, neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten, oder

    B) als Wirkstoff einerseits mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I und andererseits mindestens einen der Pyrethrin-Ester enthalten, ausgewählt aus der Gruppe der Ester von Allethrolon, von 3,4,5,6-Tetrahydrophthalimido-methylalkohol, von 5-Benzyl-3-furylmethylalkohol, von 3-Phenoxy-benzylalkohol mit den Chrysanthemum-Säuren, der Ester von 5-Benzyl-3-furyl-methylalkohol mit den 2,2-Dimethyl-3-(2-oxo-3-tetrahydrothiophenylidenniethyO-cyclopropan-i-carbonsäuren, der Ester von 3-Phenoxybenzylalkohol und alpha-Cyano-3-phenoxy-benzylalkohol mit den 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-cyclopropan-1-carbonsäuren, der Ester von alpha-Cyano-3-phenoxy-benzyl-alkohol mit den 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dibromvinyl)-cyclopropan-1-carbonsäuren, der Ester von 3-Phenoxybenzylakohol mit den 2-p-Chlorphenyl-2-isopropyl-essigsäuren, der Ester von Allethrolon, von 3,4,5,6-Tetrahydrophthalimidomethylalkohol, von 3-Phenoxy-benzylalkohol und von alpha-Cyano-3-phenoxy-benzylalkohol mit den 2,2-Dimethyl-3-(1,2,2,2-tetrahaloethyi)cyclopropan-1-carbonsäuren, in denen „Halo" ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, mit der Maßgabe, daß die Verbindungen der Formel 1 in allen ihren möglichen stereoisomeren Formen existieren können, ebenso wie die Paare der Säuren und Alkohole der obenstehenden Pyrethrin-Ester.
18. 18. Zusammensetzungen nach dem Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I umfassen, wie sie in Anspruch 3 definiert ist.
19. 19. Zusammensetzung nach dem Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I umfassen, wie sie in Anspruch 4 definiert ist.
20. 20. Verfahren zur Bekämpfung von Pflanzen- und Raumparasiten, dadurch gekennzeichnet, daß man Zusammensetzungen nach Anspruch 17 bis 19 auf Schädlinge und/oder deren Lebensraum einwirken läßt.
21. 21. Vervyendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß man sie zur Bekämpfung von Pflanzsn- und Raumparasiten einsetzt.

    Anwendungsgebiet der Erfindung

    Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopropancarbonsäureester, die mit Pyrethrinsäure verwandt sind, und zur Bekämpfung von Parasiten verwendet werden.

    Charakteristik des bekannten Standes der Technik

    Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.