DD284675A5

DD284675A5 - Verfahren zur herstellung von makrolidverbindungen

Info

Publication number: DD284675A5
Application number: DD89329439A
Authority: DD
Inventors: Michael V J Ramsay; Neil Porter; Derek R Sutherland; Hazel M Noble; John B Ward; Richard A Fletton; David Noble
Original assignee: American Cyanamid Company,Us
Priority date: 1988-06-10
Filing date: 1989-06-09
Publication date: 1990-11-21
Also published as: EP0346133A3; DK284589A; US5034542A; DK284589D0; KR900000369A; BR8902753A; HU202237B; HUT51628A; EP0346133A2; AR244693A1; NZ229484A; PT90818A; JPH02124891A; GB8813760D0; ZA894389B; AU3623989A; AU620102B2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Makrolid-Verbindungen. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt, durch Hydrierung entsprechender Verbindungen mit einer Doppelbindung in der 22,23-Stellung z. B. in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators. Formel (I){Makrolid-Verbindung Formel I; selektive Hydrierung Verbindungen Formel II; UEbergangsmetall-Katalysator}

Description

CH,

worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- odor Isopropylgruppe darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II)

CH7

(N)

CH₃

worin R¹ wie oben definiert ist und R² ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen darstellt, hydriert wird und, wenn es nötig ist, die Schutzgruppe der 5OH-Gruppe abgespalten wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrierung in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß der Katalysator ein Rhodium-Katalysator der Formel l(R³)3PhRhX, worin R³ eine C|_₆-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituiert ist, und X ein Halogenatom bedeuten, ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß der Katalysator Tris(triphenylphosphin)-rhodium-l-chlond ist.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß R² eine Acetylgruppe darstellt.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ eine Isopropylgruppe darstellt.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II) aus einer Verbindung der Formel (III)

CH₃

(III),

CH₃

worin L eine eliminierbare Gruppe darstellt, durch Eliminierung der Gruppe L hergestellt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, daß L eine Phenoxy- oder p-Tolyloxythiocarbonyloxygruppe ist.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, gekennzeichnet dadurch, daß diese Eliminierung durch Pyrolyse durchgeführt wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß L eine Acyloxygruppe darstellt und die Verbindung der Formel (III) durch Acylierung der entsprechenden Verbindung, in der L eine Hydroxylgruppe darstellt, hergestellt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Makrolid-Verbindungen.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung von Antibiotika.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen oine Wirksamkeit als Antibiotika auf und sind zur Bekämpfung von Parasiten bei Menschen und Tieren und von Schädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau, im Forstwesen, im Gesundheitswesen und bei der Lagerhaltung von Lebensmitteln geeignet. Die Verbindungen können auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer aktiver Verbindungen verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die Verbindungen der Formel (I)

CH

CH.

in der R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeuten, werden in der Gl-PS 2.176.182 beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einfache Reaktionsschritte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I aufzufinden.

Erfindungsgemäß wird ein neues und geeignetes Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt, das darin besteht, eine Verbindung der Formel (II)

^CH

R"

(II).

worin R¹ die Bedeutung aufweist, wie sie oben definiert wurde, und R² ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen darstellt, zu hydrieren und wenn nötig, anschließend die Schutzgruppe der 5-OH-Gruppe zu entfernen.

Beipieie für Gruppen, die als Schutzgruppen für Hydroxylgruppen dienen können, sind gut bekannt und werden z.B. in „Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W.Greene (Wiley-lnterscience, New York, 1981) und in „Protective Groups in Organic Chemistry" von J. F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973) beschrieben. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind unter anderen Acylgruppen wie Acetylgruppen.

Es ist offensichtlich, daß die Verbindungen der Formel (II) eine Anzahl von reduzierbaren Stellen aufweisen und entsprechend dieser Erfindung beschreiben wir ein Verfahren zur Reduktion der 22,23-Doppelbindung, ohne daß der Rest des Moleküls dadurch beeinflußt wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einer Wasserstoff-Atmosphäre in Gegenwart eines homogenen oder heterogenen Katalysators, der zur selektiven Hydrierung der 22,23-Doppelbindung geeignet ist, durchgeführt. Derartige Katalysatoren sind unter anderem Verbindungen wie [(R³I₃P]₃RhX, worin R³ eine C^-Alkylgrupps oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C,_4-Alkylgruppe substituiert ist, und X ein Halogenatom bedeuten. Ein bevorzugter Katalysator zur Durchführung der Umsetzung ist Trisftriphenylphospbinlrhodium-l-chlorid.

Die Hydrierung wird bei einem Druck von 1 bis 4 Atmosphären und am besten in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt.

Geeignete Lösungsmittel zur Durchführung der Reaktion sind unter anderen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen oder Toluen, Alkenole wie Ethanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder Ester wie Essigsäureethylester.

Die Hydrierung kann bei Temperaturen im Bereich von Zimmertemperatur bis 100°C und am besten bei Zimmertemperatur durchgeführt werden.

Wenn die Gruppe OR² eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, kann die Abspaltung der Schutzgruppe durch bekannte Verfahren durchgeführt werden, z. B. durch solche, wie sie ausführlich in den oben beschriebenen Lehrbüchern von McOmie und Greene dargestellt sind. So kann z. B. eine Acylgruppe wie eine Acetylgruppe durch basische Hydrolyse abgespalten werden, z. B.

unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Ammoniak in einem wäßrigen Alkohol wie Methanol oder durch saure Hydrolyse, z.B. unter Verwendung konzentrierter Schwefelsäure in Ethanol. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens beinhaltet die Hydrierung einer Verbindung der Formel (II), worin R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet und R² wie oben definiert ist, und wenn nötig die anschließende Abspaltung einer Schutzgruppe der 5-OH-Gruppe, wodurch eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, in der R¹ eine Isopropylgruppe darstellt.

Die Verbindungen der Formel (II) können aus Verbindungen der Formel (III)

(III),

worin L eine eliminierbare Gruppe wie eine Acyloxygruppe, z. B. eine PhOCf=S)O- oder

=3) O-Gruppe,

bedeutet und R¹ und R² die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben in der Formel (II) definiert wurden, hergestellt werden.

Die Eliminierung zur Darstellung der Verbindungen der Formel (II) kann durch Pyrolyse durchgeführt werden, z. B. bei einer Temperatur zwischen 15O⁰C und 300⁰C, vorzugsweise zwischen 200⁰C und 250⁰C, entweder in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Trichlorbenzen, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wobei dann ein inertes Verdünnungsmittel wie Sand verwendet wird.

Die Zwischenprodukte der Formel (III), in denen R² Wasserstoff bedeutet und L eine Hydroxylgruppe darstellt, werden in der GB-PS 2.166.436A beschrieben. Das Zwischenprodukt der Formel (III), worin R¹ eine Isopropylgruppe, R² Wasserstoff und L eine Hydroxylgruppe bedeuten, soll hierin im folgenden als „Faktor A" bezeichnet werden.

Die Zwischenprodukte der Formel (III), in denen L eine Acyloxygruppe und/oder R² eine Acylgruppe {z. B. eine

Acetyl-JSchutzgruppe darstellen, können aus den entsprechenden 5-OH, 23-OH-Verbindungen durch Standard-Acylierungsmethoden hergestellt werden. So kann die Acylierung unter Verwendung einer geeigneten Säure oder eines reaktiven

Derivates davon wie einem Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid), Anhydrid oder einem aktivierten Ester, durchgeführt werden. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (III), in denen R² Wasserstoff bedeutet, ist es notwendig, die Acylierung mit einer Verbindung mit einer geschützten 5-OH-Gruppe und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe durchzuführen, um die gewünschte Verbindung der Formel (III) zu erhalten.

Die Erfindung wird nun durch die folgenden Präparationen und Beispiele erläutert, aber nicht begrenzt. Die Temperaturen werden in °C angegeben.

Ausführungsbaispiele Präparation 1:5-Acetoxy-Faktor A

3,0g Faktor A in 20ml Pyridin wurde bei -5°C mit 8ml Essigsäureanhydrid versetzt und die so hergestellte Lösung 20 Stunden bei 3"C stehen gelassen. Dazu wurden dann 100ml Benzen hinzugegeben und die Lösung im Vakuum konzentriert. Das dabei erhaltene Öl wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Dichlormethan:Aceton 40:1 verwendet wurde; es wurden so 2,06g des 5-Acetats von Faktor A erhalten, das 10% des 5,23-Diacetats enthielt. Die Verbindungen wurden durch preparative Umkehrphasen-'-lPLC getrennt, wodurch die Titelverbindung (79% Ausbeute) erhalten wurde; A_max (EtOH) 244,5 nm (E] 462), δ (CDCI₃) unter anderem 2,14 (s, 3H); m/z unter anderem 654, 594 und 576.

Preparation 2: 5-Acetoxy-, 23-phenylcxythiocarbonyloxy-Faktor A

1,90ml Chlorthioameisensäure-O-phenylester wurden unter Rühren zu einer Lösung von 3,0g des Produktes der Präparation 1 und 3,70ml Pyridin in 30ml Dichlormethan bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nachdem 16 Stunden gerührt worden war, wurden zu dem dunkelbraunen Reaktionsgemisch 250 ml Essigsäureethylester zum Verdünnen hinzugegeben, danach mit 2x 250ml 2Μ Salzsäure, 250ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 250ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Blitz-Chromatographie an 250g Kieselgel Merck 9385 gereinigt. Durch Elution mit Essigsäureethylester:Petrolether 1A bis 1 ;3 wurdedie Titelverbindung sis orangefarbener Schaum erhalten (2,68 g): A_m8X (EtOH) 235,6nm(e = 34500), 243,4 nm (ε = 36200); V_m„ = 3470 (OH), 1 730,1 710cm"¹ (Ester); δ (CDCI₃) Werte unter anderen 7,42 (2H, t, J 8Hz), 7,29 (1 H, t, J 8Hz), 7,12 (2 H, d, J 8Hz), 4,97 (1 H, m), 3,96 (1 H, d, J 10Hz), 3,34 (1 H, m), 2,17 (3H, s), 1,38 (1 H, t, J 12Hz).

Präparation 3: B-Acetoxy^S-desoxy-A^-Faktor A

Eine Lösung von 1,00g des Produktes der Präparation 2 in 75ml trockenem Diglyme wurde 17 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Hauptmenge des Diglyms durch Verdampfen bei einer Badtemperatur von 50°C/1 mm Hg abgedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst (250ml). Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Blitz-Chromatographie an 100g Kieselgel Merck 9385 gereinigt. Durch Elution mit Essigsäureethylester:Petrolether wie 1:4 wurden 730mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.

[afö +113° (c, 0,3, CHCI₃), X_msx (EtOH) 245nm (е_тзж 30000);·^,« (CHBr₃) 3460 (breit, OH), 1 235,1730 und 1710cm"¹ (Ester); 5_m„ (CHCI₃) unter anderem 0,84 (d, 6Hz, 3H); 0,96 (d, 6Hz, 3H); 0,99 (d, 7Hz, 3ΗΪ; 1,02 (d, 6Hz, 3H); 1,52 (s, 3H); 1,66 (s, 3H); 1,74 (s, 3H);2,15(s,3H);3,33(m,1H);3,71(d,10Hz,1H);3,90(s,1H);4,06(d,6Hz,1H);5,52(m,2H);5,56(dd,10und2Hz,1H);m/z = 636 (M⁺).

Beispiel 1: S-Acetoxy-23-desoxy-Faki.or A

Eine Lösung von 40mg des Produktes der Präparation 3 und 17mgTris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid in 3ml trockenem Toluen werden unter einem positiven Druck von Wasserstoff 72 Stunden gerührt. Danach wurde ein weiterer Anteil Katalysator von 32 mg zugegeben. Nach weiteren 7 Stunden wurde die Lösung eingedampft, wodurch ein brauner Rückstand erhalten wurde, der als eine Lösung in Hexan: Essigsäureethylester (2:1) durch eine kurze Säule Merck Kieselgel 60,70-230 Mesh von 5g, die im gleichen Lösungsmittelsystem gefüllt worden war, filtriert wurde. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung in Form 7 mg eines fast weißen Schaumes erhalten wurde. V_mM (CHBr₃) 3420 + 3340 (OH), 1732 (Acetat), 1710cm"¹ (Carbonyl); δ (CDCI₃) unter anderem 0,68 (d, 5Hz, 3 H); 2,16 (s, 3 H); 3,32 (m,1H).

Beispiel 2: 23-Desoxy-Faktor A

Eine Lösung von 2,300g des Produktes von Beispiel 1 in 57,7 ml Methanol wurde auf 0,5⁰C abgekühlt, tropfenweise mit 150mg einer Lösung von Natriumhydroxid in Wasser versetzt und die so erhaltene gelbe Lösung noch 3 Stunden gerührt. Diese Lösung wurde mit 200ml Dichlormethan verdünnt, mit 2 N Salzsäure, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft, wodurch ein gelber Schaum erhalten wurde, der dann an 200g Merck Kieselgel 60, Teilchengröße 0,063-0,200 mm, 70-230mesh, chromatographiert wurde, wobei mit Hexan:Essigsäureethylester3:1 eluiert wurde. Es wurden 1,81 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten. (a)l² +143° (c, 0,3, Chloroform), δ (CDCI₃) unter anderem 3,27 (m, 1 H); 3,42 (d9; 1 H); 3,54 (m, 1 H); und 4,29 (t6,1 H); m/z unter anderem 596, 578, 560,468,450,356,314, 299, 249, 248, 221 und 151.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

H.

CH₃

R^x

(I)₁