DD26409A5

DD26409A5 - Verfahren zur IIerstellnng von Phenfihsazm-Derivaften

Info

Publication number: DD26409A5
Authority: DD
Publication date: 1983-10-30

Description

DEUTSCHE

DEMOKRATISCHE

REPUBLIK

Kl. 12 p 4 Internat. KI. C 07 ti 4

PATENTSCHRIFT 26409

P 12 ρ/67 989

AMT FÜR ERFINDUNGSUND PATENTWESEN

Patentart: Deutsches Ausschließungspatent

Anmeldetag: 1. Juni 1960

Tag der Ausgabe der Patentschrift: 30. Oktober 1983

Erfinder: Dr. Jozsef Borsy, Budapest

Dr. Boris Dumbovich, Budapest Dr. Lajos Toldy, Budapest

Inhaber: Egyesült Gyogyszer es Tapszergyar, Budapest

Verfahren zur Herstellung- von Phenthiazin-Derivaten

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Trialkoxybenzoesäureestern des 3-Chlor-10-{3'-[4"-(/?-oxyäthyl)-pipera,zSno]-propyl}-phenthiazins der allgemeinen Formel

Il AT

N-CH₂-CH₂-O-C-f

/ ^X=

,OR ίο

OR

in der R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und deren Salzen; die Produkte dieses Verfahrens zeigen wertvolle pharmakologische, und zwar tranquillante und ataraktische Eigenschaften.

Die neuen Trialkoxyibenzoesaureester der allgemeinen Formel I werden im Sinne der Erfindung derart hergestellt, daß man 3-Chlor-10-{3'-[4"-(/J-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin oder ein zur Esterbildung geeignetes Derivat desselben mit einer Trialkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel

Il HO-C—

=|=^XOR

OR

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat derselben in an sich bekannter Weise umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls nadti üblichen Methoden in ein Salz umwandelt.

15

20

25

30

Es ist bekannt, daß das unveresterte 3-Chlor-10-{3'-[4"-(/3-oxyäthyl)-piperazSno]-propyl}-phenthiazin sowie dessen Essigsäureester sedative und ataraktische Wirkungen haben. Es wurde aber überraschenderweise festgestellt, daß die entsprechenden Trdalkoxy_r benzoesäureester der allgemeinen Formel I die obengenannten bekannten Verbindungen nicht nur bezüglich der Intensität und der Dauer der Wirkung wesentlich übertreffen, sondern auch erheblich weniger toxisch sind, so daß sie einen wesentlich günstigeren therapeutischen Index aufweisen. So ist z. B. der LD₅₀-Wert von 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des 3-Chlor~10-{3f-[4"-(/5-oxyäthyl) ^piperazino] -ί propyl}-phenthiazin bei oraler Verabreichung 1600 mg/kg und vom entsprechenden Triäthoxybenzoesäureester sogar 3400 mg/kg, wogegen die beiden erwähnten bekannten Verbindungen unter gleichen Bedingungen LD₅₀-Werte von etwa 600 bis 630 mg/kg zeigen. Eine zehn Stunden lang dauernde sedative Wirkung kann bei dem 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester mit einer oralen Dosis von 2 % der toxischen Menge (LD₅₀) erreicht werden, wogegen z. B. beil dem entsprechenden unveresterten Phenthiazinderivat eine ähnlich hohe, aber wesentlich kürzer dauernde sedative Wirkung erst durch Verabreichung von 11 % der toxischen Menge erreicht werden kann. Die neuroplegische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I war 1,3 bis l,5mal größer, als jene sowohl des unveresterten /?-Oxyäthylderivats als auch des Essigsäureesters. Ähnliche Vorteile zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch hinsichtlich ihrer kataleptischen und ihrer auf die Orientations-Hypermobilität von Mäusen ausgeübten Wirkungen gegenüber den obengenannten schon bekannten Verbindungen.

Die' praktische Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann unter den an sich bekannten Bedingungen der Veresterungsreaktionen erfolgen. Als Ausgangsprodukt kann das 3-Chlor-10-{3'-[4"-(/?-oxyäthyl)-piperazSno]~propyl}-phenthiazin oder seine reaktionsfähigen Derivate, ζ. Β. Alkaliverbindungen oder Halogenderivate wie das Chlorid, verwendet werden. Zur Veresterung können sowohl die freien Trimethoxy- oder Triäthoxybenzoesäuren der allgemeinen Formel Ii als auch deren reaktionsfähige, funktionelle Derivate, wie das Säurechlorid oder Anhydrid verwendet werden. Die Veresterung kann in indifferenten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Dichloräthan, durchgeführt werden, wobei auch säurebindende Mittel verwendet werden können. Als Lösungsmittel können auch die organischen säurebindenden Mittel, z. B. Pyridin, verwendet werden. Die Veresterung kann auch in Anwesenheit von Katalysatoren, vorteilhaft in Anwesenheit von Säuren, durchgeführt werden.

Die erzeugten Ester können in ihre in der Therapie gebräuchlichen organischen oder anorganischen Salze in an sich bekannter Weise überführt werden. Als solche sollen z. B. das Zitrat, das Tartrat, das Ascorbat, das Maleat, das Fumarat, das Chlorhydrat, das Phosphat, das Äthansulfonat, das Methansulfonat, das Succinat genannt werden.

Beispiel 1:

9 g N-C/S-Oxyathyli-N'-ty-O'-chlorHlO'-phenothiazinyl)-propyl]-piperazin werden in 100 ml Pyridin gelöst und der Lösung werden unter Eiswasserkühlung 18 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid hinzugefügt. Das Gemisch wird bis zum vollständigen Lösen (etwa 20 Minuten) geschüttelt, danach bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, dann mit Wasser verdünnt und das ausgeschiedene halbfeste Produkt mit Wasser mehrmals dekantiert, danach In Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgetrieben. Der zurückgebliebene Trimethoxybenzoesäureester des 3-Chlor-lü-{3'-[4"-(/S-oxyäthyl)-piperaziino]-propyl}-phenthiazins wird in 150 ml absolutem Alkohol gelöst, 5 g Fumarsäure hinzugefügt und einige Minuten lang gekocht. Es wird nach Stehen über Nacht abgesaugt und in absolutem Alkohol gewaschen. Ausbeute: 13,5 g Trimethoxybenzoesäureester-difumarat, welches nach vorherigem Sintern bei 194 bis 196 ⁰C schmilzt.

so Beispiel 2:

12 g N-(/?-Oxyäthyl)-NMy-(3'-dik>r-10'-phenotmazinyl)-propyl]-piperazin werden in 80 ml absolutem Toluol mit 0,8 g feinverteiltem Natrium-Metall unter Rühren über zwölf Stunden gekocht, sodann abgekühlt und 7,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid zugegeben, Nach zweistündigem Rühren und Kochen wird das abgekühlte Gemisch mit Wasser auegeschüttelt und das Toluol in Vakuum abgedampft. Der rückständige Sirup (15 g) wird in 90 ml heißem, absolutem Alkohol gelöst, 6 g Fumarsäure zugefügt und einige Minuten gekocht. Das beim Stehen ausgeschiedene Produkt (17,5 g) wird abgesondert und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 15 g N-(/?-Oxyäthyl)-N'-[y-(3'-dilor-ilO'-phenothiazinyl)-propyl] - piperazin-3,4,5-trimethoxybenzoesäureesterdifumarat, welches nach vorherigem Sintern bei 192 bis 193 ⁰C schmilzt.

Beispiel 3:

4 g 3-Chlor-10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]Tpropyl}-phenthiazin werden in 50 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur mit 2,7 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid versetzt. Nach kurzem Schütteln erhält man eine refine Lösung, die bei Raumtemperatur über drei Stunden stehengelassen wird. Danach wird sie mit Natriümbicarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt und das Chloroform nach Trocknen über Magnesiumsulfat abgetrieben. Der Rückstand (5,9 g) wird in 36 ml heißem, absolutem Alkohol aufgenommen, nach Zugabe von 2,4 g Maleinsäure weitere fünf Minuten gekocht. Es wird über Nacht im Eisschrank stehengelassen und der ausgeschiedene Niederschlag filtriert und mit etwas absolutem Alkohol gewaschen. Das gewonnene und aus absolutem Alkohol umkristallisierte 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester-dimaleat des 3-Chlor-10-{3'-[4" - (ß- oxyäthyl) - piperazine] - propyl} - phentiazins schmilzt bei 177 bis 180 ⁰C.

Beispiel 4:

4 g 3-Chlor-10-{3'-[4"-(/?-oxyäthyl)-piperaziino]-propyl}-phenthiazin werden in 50 ml wasserfreiem Dichloräthan gelöst und bei Raumtemperatur 2,7 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid hinzugefügt. Es wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, danach mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt und sodann das Dichloräthan nach Trocknen abgetrieben. Der Rückstand (6 g) wird in 145 ml heißem absolutem Alkohol gelöst und nach Zugabe von 2,4 g Fumarsäure einige Minuten weitergekO'Cht, wonach sich eine reine Lösung ergibt. Beim Stehen im Eisschrank scheidet sich das Difumarat der 3,4,5-Trämethoxybenzoesäureester des 3-Chlor-10-{3'-[4"-(/?-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazins kristallin aus.

Beispiel 5:

Die Reaktion wird nach der in Beispiel 4 beschriebenen Weise mit dem Unterschied durchgeführt, daß man das nach Abtreiben des Dichloräthans gewonnene Rohprodukt in 25 ml absolutem Aceton löst und unter Kühlen 1,7 ml Äthansulfonsäure hinzufügt. Die gewonnene Lösung wird mit 200 ml absolutem Äther gemischt, wobei sich, eine sirupartige Masse ausscheidet, die beim Stehen in eine kristalline Form übergeht. Diese wird abgenutscht und mit absolutem Äther gewaschen, getrocknet, zwecks Reinigung mit etwas absolutem Aceton verrührt und abgesaugt. Das so erhaltene N-(^-Oxyäthyl)-N'-[7-(3'-chlor-)10'-phenothiazinyl)-propyl] - piperazin- 3,4,5 - trimethoxyben-

zoesäureester-diäthansulfonat schmilzt nach Umkristallisieren aus Methyl-äthyl-keton bei 140 bis 145 °C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Trialkoxybenzoesäureestem des 3-Chlor-10-{3'-[4"-(/?-oxyäthyl)-piperazäno]-propyl}-phenthiazins der allgemeinen Formel

(CHa)₈-N H N-CH₂-CH₂-O-C-

OR

in der R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Chlor-10-{3'-[4"-(/?-oxyäthyl)-piparazino]-propyl}-phenthiazin oder ein zur Esterbildung geeignetes Derivat desselben mit einer Trialkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel

HO—C-

OR

OR
OR

OR

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem funktioneilen Derivat derselben in an sich bekannter Weise umsetzt und das Reaktionsiprodukt gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ein Salz umwandelt.