DD231789A5 - Verfahren zur herstellung von triazol-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Triazolderivaten, die als Fungizide verwendbar sind.

Description

Verfahren zur Herstellung von Triazol-Derivaten Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Triazol-Derivate mit Pilzbefall verhütender Aktivität, brauchbar bei der Behandlung von Pilzinfektionen in Tieren, Menschen eingeschlossen, sowie als Landwirtschafts-Fungizide.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel

OH R⁵

^\ ' ! 2 IT N-CH₉-C-C- CONR R (D

W Ί 1*

zur Verfügung gestellt, worin R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig gewählt unter F, Cl, Br, J, CF₃, C. -C.-Alkyl und C₁-C₄-AIkOXy, oder R eine 5-Chlorpyrid-2-yl-Gruppe ist;

2 Ί

entweder (a) R H oder Cj-Cg-Alkyl und R^J H,

C.-C -Alkyl, Benzyl, Phenethyl, Phenyl, -CH₃CF₃, Adamantyl, Pyridylmethyl, C₃-C_-Cycloalkyl, Carbamoylmethyl, (C₃-C₄- Alken-

yDmethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-(Dimethylamine)ethyl, 2-(Methylthio)ethyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methyl-sulfonyl)ethyl oder 2-Phenoxyethyl ist; wobei die Benzyl-, Phenethyl-, Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ringsubstituiert sind, jeder unabhängig ausgewählt unter

2 C₁-C₄-AIkOXy, F, Cl, Br, J und CF₃,oder (b) R und

R^J zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Gruppe der Formel

worin R⁴ H, C -C -Alkyl, C₃-C -Alkanoyl oder (C-C₄-AIkOXy)-carbonyl ist;

R H oder CH und R° H oder CH₃ ist, sowie deren pharmazeutisch und landwirtschaftlich annehmbare Salze.

Die Erfindung liefert ferner ein

landwirtschaftliches Mittel, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein landwirtschaftlich annehmbares

Salz hiervon zusammen mit einem landwirtschaftlich annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.

Die Erfindung bietet auch ein Verfahren zur Behandlung einer Pflanze oder von Saatgut mit Pilzinfektion, bei dem die Pflanze oder das Saatgut oder der Ort der Pflanze mit Pilzbefall verhütend wirkender Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines landwirtschaftlich annehmbaren Salzes hiervon in Kontakt gebracht wird.

Gemäß einem Aspekt ist R vorzugsweise Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, bevorzugter durch 1 oder 2 Substituenten,

jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J und CF₃.

R ist vorzugsweise 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2 ,5-Difluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2-Chlor-4- (f luorphenyl)., 2 ,4 ,6-Trif luorphenyl und 4-Brom-2,5-difluorphenyl.

R ist bevorzugter 2,4-Dichlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl.

R ist am meisten bevorzugt 2,4-Dichlorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl.

Vorzugsweise ist entweder

(a) R² H, CH₃ oder C₃H₅ und R³ H, C -C -Alkyl, p-Chlorbenzyl, p-Chlorphenethyl, p-Methylphenethyl, -CH₂CF₃, 1-Adamantyl, 4-Pyridy!methyl, Cyclopropyl, Carbamoylmethyl, -CH-.CH=CH₂, 2-Hydroxyethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-(Methylthio)ethyl, 2-(Methylsulfinylethyl), 2-(Methylsulfonylethyl), p-Chlorphenyl, oder 2-(p-Chlorphenoxy)ethyl ist; oder es bedeuten

(b) r2 und R^ zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Gruppe der Formel

-N 0 , -N N-COCH₃ , -N N-COOC₂H₅, "N Γ*¹^ ~^Ν

Die Gruppe -CONR R

ist bevorzugter -CONH₂ oder -CONH(C.-C₄-Alkyl) , am meisten bevorzugt -CONH₂, -CONHCH₃ oder -CONHC₂H₅.

R und R sind beide vorzugsweise H.

Bei den am meisten bevorzugten Einzelverbindungen ist R

2,4-Dichlorphenyl oder 2 ,4-Dif luorphenyl; -CCMR²R ist -₂ -CONHCH₃ oder -CONHC₂H₅; und R⁵ und R⁶ sind H.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel:

OH

\ 1 2 3

N. N-CH₀-C-CH^-CCNRR

zur Verfügung gestellt, worin R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J, CF₃, C.-C₄-Alkyl und C₁-C₄-AIkOXy, oder R eine 5-Chlorpyrid-2-yl-Gruppe ist;

R² H oder Cj-Cg-Alkyl und R³ H, C₁-C₅-

Alkyl, Benzyl, -CH-CF., oder Adamantyl ist, wobei die Benzylgruppe gegebenenfalls an ihrem Phenylringteil durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, jeweils unabhängig ausgewählt

2 unter C.-C₄-Alkyl, C^-C -Alkoxy, F, Cl, Br, J und CF , oder R

und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Gruppe der Formel

-N \ ., -N ooder __N

bedeuten, worin R⁴ H, Cj-C^Alkyl, C₂-C₄~Alkanoyl oder (C.-C'-Alkoxy)carbonyl ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbin dungen der Formel

OH R⁵

^\ ¹I 2 3

N N-CH₀-C C-CCNRR

Λ * ι I

^ N R CH₃

zur Verfügung gestellt, worin R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J, CF₃, Cj-C^Alkyl und C₁-C₄ oder R eine 5-Chlorpyrid-2-yl-Gruppe ist,

R² H oder Cj-Cg-Alkyl und R³ H, Cj-Cg-Alkyl, Benzyl, -CH₂CF₃ oder Adamantyl ist, wobei die Benzylgruppe gegebenenfalls an ihrem Phenylringteil durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, jeweils unabhängig ausgewählt unter C.-C.-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, F, Cl, Br, J und CF-, oder R² und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Gruppe der Formel

-N

bedeuten, worin R H, C₁ -C.-Alkyl, C₃-C .-Alkanoyl oder (C-C.-Alkoxy)carbonyl ist und R H oder CH₃ ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäß aus den folgenden Säuren (oder deren acylierenden Derivaten) hergestellt:

OH R⁵

N-CH₂-C —C- COOH (B)

•Ν R R⁶

worin R, R und R wie für Formel (I) definiert sind.

Diese Säuren können wiederum aus den entsprechenden Nitrilen hergestellt werden.

Die Nitrile, in denen R und R H sind, können

nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt werden:

CN⁰ OH

N-CH₀-C -CH₀ K N-CH₉-C-CH₉CN

/ I ² \ / * ι

R II ^=N R

Die bevorzugte Quelle für Cyanidionen. sind die Alkalimetallcyanide, insbesondere Natrium- und Kaliumcyanid. Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Verbindung (II) und Natriumoder Kaliumcyanid zusammen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, auf bis zu 100 ⁰C, vorzugsweise 65 bis 7 0 ⁰C, für z. B. 6 Stunden erwärmt. Vorzugsweise wird das Cyanid zu der Lösung des Oxirans über z. B. 0,5 Stunden getropft. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemischs und Eingießen in Wasser kann das gewünschte Produkt nach herkömmlichen Techniken isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien für die Formel (II) sind in vielen Fällen bekannte Verbindungen (siehe z. B. die veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 44605 der I.C.I) oder können nach Routinemethoden hergestellt werden, wie dem Fachmann bekannt , ζ. B.:

Cl.

NH + Br-CH₇CO /

"N

oder (b)

Cl

K₂CO₃,

Acetonitril, Rückfluß, 20 h CL

N N-CH₂CO-C^{7 N}>-C1

"Ν

Trimethylsulfoxoniumjodid und NaH

N-CH--C

CH

Cl

Cl

N Br

i) n-BuLi/-78 C

ii) CH CCN(CH I/O C

¹OCH.

Br /48% aq.HBr/100 C,

/ O,5h

N N-CH CO 1,2,4-Oriazol ,

Cl

OC, 2 Tage

ylsulf-

oxoniumjcxiid, CH^ wässr. NaCe(2O%)7 Cetrimid, 2 h, 6O⁰C COCH Br

> N

N-CH₂-

CH.

Cl

Die Nitrile, in denen R⁵ und R⁶ jeweils

H oder CH₃ sind, können auf folgendem allgemeinem Wege hergestellt werden: <

0 R⁵ ' OH R⁵

N N-CH₀-C DHC-CN/fftarke Base ^ N-CH-C-C-CN

ii) H®

Die bevorzugte starke Base ist n-Butyllithium. Bei einer typischen Arbeitsweise wird das Nitril in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und die anfallende Lösung dann auf etwa -7 0 ⁰C gekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan wird dann langsam zugetropft. Nach etwa 1-stündigem Rühren bei -7 0 ⁰C wird das Keton (III) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.-B. trockenem THF, langsam zugetropft. Nach etwa 1-stündigem Rühren bei -7 0 ⁰C wird Eisessig in wenig THF zugesetzt,und das Reaktionsgemisch kann sich auf 0 ⁰C erwärmen. Das Produkt kann dann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden. Wenn eine der Gruppen R^ und R° H und die andere CH₃ISt, existiert das Produkt in zwei diastereoisomeren Formen, und diese können oft durch Chromatographie getrennt werden (siehe Beispiel 29A) .

Die Ausgangsmaterialien der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden (siehe z.-B. die Herstellungen 3(i) und 4(B)).

Die Nitrile können dann in herkömmlicher Weise zu den entsprechenden Säuren, z.B. mit wässriger Schwefelsäure, hydrolysiert werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann wie folgt veranschaulicht werden:

OH R⁵ R²R³NH OH R⁵

N N-CH -C-C-CO H » N N-CH -C-C-CONRV

Verbindung (V) wird vorzugsweise in Form ihres "funktionellen Äquivalents als Acylierungsmittel" verwendet, z. B. als Säurechlorid oder -bromid, ein gemischtes Anhydrid der Formel:

OH R⁵ O O

^ I ! Ii B

N N-CH₀-C-C-C-O-C-(C₁-C. alkyl) (VI),

\/ ²i i₆ ^{l 4}

^= N RR

oder als C.-C.-Alkyl- ,Succinimido- ,Phthalimide»- oder Benzotriazol-1-yl-ester.

Alle diese "funktioneilen Äquivalente" sind in herkömmlicher Weise aus der Säure (V) herzustellen. Die Säurechloride und -bromide sind zum Beispiel durch Umsetzen der Säure mit Thionylchlorid oder -bromid, die gemischten Anhydride durch Umsetzen mit einem C^-Cc-Alkanoylchlorid, die C^-C.-Alkylester durch einfache Veresterung und die Succinimido-, Phthalimido- und Benzotriazoyl-1-yl-ester durch Umsetzen mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, herstellbar.

Tatsächlich werden die Verbindungen (V) in Form ihrer Succinimidoester der Formel

OH R⁵ 0 N N-CH„-C—C—C-O-N I (VII)

ι i₆

RR- 0

verwendet. So wird bei einer typischen Arbeitsweise Dicyclohexylcarboddiimid, gelöst z. B. in trockenem Dioxan, zu einer Lösung der Säure (V) und N-Hydroxysuccinimid in z. B. trockenem Dioxan gegeben. Nach wenigen Stunden Rühren bei Raumtemperatur und Filtrieren wird die Umsetzung im allgemeinen durch Rühren der Lösung der Verbindung (VII) mit dem Amin RR NH bei Raumtemperatur für einige wenige Stunden in z. B. trockenem Dioxan abgeschlossen, worauf das Produkt nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert und gereinigt werden kann.

Wenn die Verbindung (V) in ihrer freien Säureform umgesetzt wird, sollte die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt werden.

Die C^-C^-Alkylester können auch wie folgt hergestellt werden:

,R⁵

N N-CH₀-C + BrZn-C-COO(C₁-G.-Alkyl)

/²I I

N R R°

i) Wärme ii) H^§

OH R⁵

i ι

N' "N-CH-C—C-COO (C₁-C.-Alkyl) (VIII)

^=N R R

Im allgemeinen cycli?siert ein Teil des Produkts (VIII) in situ unter den Reaktionsbedingungen zu einem bei anderen Synthesemethoden brauchbaren Zwischenstufenlacton. Der Ester (VIII) und das Lacton können chromatographisch getrennt werden.

Die Benzotriazol-1-ylester haben die Formel:

OH R⁵ 0 N N-CH--C—C-C-O-N N (IX).

/ ²I I₆

N RR

Sie können wie oben angegeben hergestellt werden.

So werden bei einer typischen Arbeitsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und die Säure (V) bei Raumtemperatur kurze Zeit in z. B. trockenem Dioxan zusammen gerührt

Die Reaktion wird im allgemeinen durch Rühren der anfallenden Zwischenstufe (IX) mit dem Amin R^ZR NH bei Raumtemperatur bis zu ihrem Abschluß beendet, worauf das Produkt nach herkömmlichen

Maßnahmen isoliert und gereinigt werden kann.

Die Verbindungen der Formel (I) enthalten ein chirales Zentrum oder Zentren, und die Erfindung umfaßt die Herstellung sowohl der aufgespaltenen als auch der nicht-aufgespaltenen Formen.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind solche, die mit starken Säuren, welche nichttoxische Säureadditionssalze bilden, gebildet werden, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Oxal- und Methansulfonsäure.

Die Salze können nach herkömmlichen Arbeitsweisen erhalten werden, z. B. durch Mischen von Lösungen, die äquimolare Mengen der freien Base und der gewünschten Säure enthalten, und das ge-

wünschte Salz wird durch Filtrieren gesammelt, wenn unlöslich, oder durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten.

Einbezogen sind auch die in herkömmlicher Weise herstellbaren Alkalimetallsalze- . . ,

Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind Pilzbefall verhütende Mittel, brauchbar zum Bekämpfen von Pilzinfektionen in Tieren, Menschen eingeschlossen. Sie sind beispielsweise brauchbar zur Behandlung tropischer Pilzinfektionen beim Menschen, ausgelöst unter anderen Organismen durch Arten von Candida, Trichophyton, Microsporum oder Epidermophyton, oder bei Schleimhautinfektionen, verursacht durch Candida albicans (z. B. Maul- bzw. Mund- und Vaginal-Candidiasis). Sie können auch bei der Behandlung systemischer Pilzinfektionen eingesetzt werden, ausgelöst z. B. durch Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma oder Blastomyces.

Die in vitro-Auswertung der pilzverhütenden Aktivität der Verbindungen kann durch Bestimmung der Mindesthemmkonzentration (MHK) erfolgen, die die Konzentration der Testverbindungen in einem geeigneten Medium ist, bei der Wachstum des speziellen Mikroorganismus nicht eintritt. In der Praxis wird eine Reihe von Agarplatten, jeweils mit der Testverbindung in einer bestimmten Konzentration, mit einer Standardkultur von beispielsweise Candida albicans beimpft und jede Platte dann 48 Stunden bei 37 °C inkubiert. Die Platten werden dann auf das Vorliegen oder Fehlen von Wachstum des Pilzes untersucht und der entsprechende MHK-Wert aufgezeichnet. Andere bei solchen Tests verwendete Mikroorganismen können Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis und Torulopsis glabrata umfassen.

Die in vivo-Auswertung der Verbindungen kann bei einer Reihe

von Dosiswerten durch intraperitoneale oder intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung an Mäuse erfolgen, die mit einem Stamm von Candida albicans beimpft werden. Die Aktivität geht auf das überleben einer behandelten Gruppe von Mäusen nach dem Eingehen einer unbehandelten Gruppe von Mäusen nach 48-stündiger Beobachtung zurück. Der Dosiswert, bei dem die Verbindung 50%igen Schutz (SD₅₀) gegenüber dem letalen Einfluß der Infektion bietet, wird aufgezeichnet.

Für die Verwendung beim Menschen können die pilzverhütenden Verbindungen derFormel (I) alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Excipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder eiförmigen Pillen entweder alleine oder im Gemisch mit Excipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende und färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral, z.B. intravenös , intramuskulär 9der-subkutan, injiziert werden. Für parenterale Verabreichung werden -sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten, ζ. B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch mit Blut zu machen.

Für orale und parenterale "Verabreichung an menschliche Patienten liegt die tägliche Dosismenge der pilzverhütenden Verbindungen der Formel (I) von 0,1 bis 5 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei entweder oraler oder -parenteraler Verabreichung. So enthalten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen 5 mg bis 0,5 g aktiver Verb indung zur Verabreichung einzeln-oder zwei oder mehr gleichzeitig, je nach Eignung. Der Arzt wird in jedem Falle die tatsächliche Dosis bestimmen, die für einen Einzelpatienten am geeignetsten ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des speziellen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind beispielshaft für den Durchschnittsfall; es kann natürlich Einzelfälle geben, bei denen höhere oder niedri-

gere Dosierungsbereiche von Vorteil sind, und sie liegen im Bereich der Erfindung.

Alternativ können die pilzverhütenden Verbindungen der Formel (I) in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden, oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines Staubpuders verwendet werden. Beispielsweise können sie in eine Creme eingearbeitet werden, die aus einer wäßrigen Emulsion von Polyethylenglykolen oder flüssigem Paraffin besteht; oder sie können bei einer Konzentration zwischen 1 und 10 % in eine Salbe eingearbeitet werden, die aus einem weißen Wachs oder weißer weicher Paraffinbasis zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsmitteln, wie erforderlich, besteht.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze besitzen auch Aktivität gegenüber einer Vielzahl von pflanzenpathogenen. Fungi, darunter z. B. verschiedene Rost-, Brand- und Schimmelformen, und die Verbindungen sind somit brauchbar zur Behandlung von Pflanzen und Saatgut zur Vernichtung oder Verhinderung solcher Krankheiten. - _ .

Die in vitro-Auswertung der Aktivität der Verbindungen gegenüber Pflanzenfungi kann durch Messung ihrer Mindesthemmkonzentrationen in der gleichen Weise bestimmt werden, wie zuvor beschrieben, mit der Ausnahme, daß die Platten bei 30 ⁰C 48 Stunden oder länger inkubiert werden, bevor sie auf das Auftreten oder Ausbleiben von Wachstum untersucht werden. · -_.-· -."

Bei solchen Tests verwendete Mikroorganismen umfassen Cochlio¹-bolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, . Penicillium digitatum,Botrytis cinerea und Rhizoctonia solani.

Für Land- und Gartenbauzwecke werden die Verbindungen und ihre landwirtschaftlich annehmbaren Salze vorzugsweise in Form eines Mittels verwendet, das entsprechend der speziellen Verwendung

und dem gewünschten Zweck zusammengestellt ist. So können die Verbindungen in Form von staubenden Pulvern oder Granulaten, Saatgutbehandlungssoßen, wässrigen Lösungen, Dispersionen oder Emulsionen, Tauchlösungen, Sprühmitteln, Aerosolen oder Rauchmitteln angewandt werden. Mittel können auch in Form dispergierbarer Pulver, Granulate oder Körner oder Konzentrate zum Verdünnen vor Verwendung angewandt werden. Solche Mittel können solch herkömmliche Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel enthalten, wie sie im Land- und Gartenbau bekannt und annehmbar sind, und sie werden gemäß herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt. Die Mittel können auch andere aktive Bestandteile eingearbeitet enthalten, z. B. Verbindungen mit herbizider oder insektizider Aktivität, oder ein weiteres Fungizid. Die Verbindungen und Mittel können auf zahlreiche Weise angewandt werden, z. B. können sie direkt auf das Pflanzenblattwerk, die Stiele, Zweige oder Äste, das Saatgut oder die Wurzeln oder den Boden oder das Wachstumsmedium aufgebracht werden, und sie können nicht nur zur Ausrottung einer Erkrankung, sondern auch prophylaktisch zum Schutz der Pflanzen oder des Saatguts gegen Befall eingesetzt werden.

Ausführungs beispiele:

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben:

Beispiel Herstellung von 2- (2 ,4-Dichlorphenyl) -1 - (morpholinccarbonyl)'-3-

(1H-1,2,4-triazol-i-yl)propan-2-ol-.Monohydrat

ΟΉ '. OH

S * NCHCCHCOH i) "DCCD/NHS" N^

^V=N

N-CH₂-C-CH₂-CO₂H i) "DCCD/NHS" N N-CH₂-C-CH₂CON

N ,X-^v-Cl ii) Morpholin

NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid ("DCCD", 110 mg, 0,5^CmMol), gelöst in trockenem Dioxan (5 ml) wurde zu einer Lösung von 1-Carboxy-2-(2 , 4-dichlorphenyl)-3-{iH-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol (150 mg, 0,5 mMol) und N-Hydroxysuccinimid ("NHS", 60 mg, 0,5 mMol) in trockenem Dioxan (10 ml) gegeben und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit trockenem Dioxan (10 ml) gewaschen und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten nach ihrer Vereinigung dann zu einer Lösung von Morpholin (300 mg, 3,4 mMol) in trockenem Dioxan (2 ml) gegeben. Die anfallende Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden belassen, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, dreimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen des Filtrats ergab ein öl (300 mg), das dann an (10g) Siliciumdioxid (Kieselgel 60H) unter Elution mit CH₂Cl₂, das 2 Vol.% Isopropylalkohol und 0,2 Vol.% wäßriges Ammoniumhydroxid (spezifisches Gewicht 0,880) enthielt, chromatographiert wurde. Die Titelverbindung wurde nach Einengen geeigne-

ter Fraktionen als farbloser Feststoff erhalten, 110 mg (57 %), Schmp. 92 bis 93°.

Analyse für ^c-j ₆ ^H-, ₈ ^N ₄ ^C1 ₂ ^O3" ^H2°' ^%

Gefunden C 47,8 H 4,7 N 13,9

Berechnet C 47,8 H5,0 N 13,9

Beispiele 2 bis 27

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich den vorhergehenden Beispielen hergestellt, ausgehend von der gleichen Säure, DCCD/NHS und dem geeigneten Amin:

OH

^ 1

N N-CH₀-C-CH₀-R 2-2

-N

Beispie]	κ1 -; ; '"	(°C)	.Analyse, % theoretisch in Klammern CH N
-2	-CONHCH3 _--·:.-	151-3°	(identisch mit dem Pro dukt des Beispiels 5)
3	-CONHCH(CH.)_	105-107°	50.7 5.2 15.3 (50.6 5.1 15.7)
4	-CON(CH3)2	125-126.5°	48.95 4.65 16.3 (49.1 4.7 16.4)
5	-C0NHCH2-/^\-C 1	Glas 64-65°	52.15 3.95 12.5 (52.05 3.9 12.8)

Beispiel	R1	Schrrp. Cc)	Analyse, % theoretisch in Klammern . C HN	rrihYdrat) 4.4 5.6	14.4 14.6)
6	-CON NCOCH3	"Glas 63-5°	(als . 45.3 (45.1	Kemihydrat) 5.1 5.2	15.0 15.1)
7	-CON - NCO0C0H1. \ / * 2 5	Glas 58-60°	(als 49.2 (49.1	5.05 4.9	15.0 15.2)
8	-CON	Glas 40-41"	52.4 (52.2	5.5 5.4	15.0 15.1)
9	-CON (C2H5)2	Glas 60-62°	51.9 (51.8	4.8 • 4.7	15.8 16.3)
10 ·.".	-CONHC2H5.	129-130°	49.0 (49.0	6.1 - - 5.8	12.0 12.5)
11:-	-CONH(l-adamantyl).._	91-92° _.	58.7 (58.8	>femihydrat) 4.3	16.5 16.8)
12"	-CONHCH2-^ y	Glas 48-50°	(als 52.3 (52.1	3.5 3.3	13.6 14.1)
13	-CONHCH2CF3	Glas 60-62°	42.6 (42.3	6.1 6.1	14.1 14.0)
14	-CONH(CH2)5CH3	114-116°	54.2 (54.1

Beispiel	R1	/	15	-cone;—M	Schmp.	Analyse, % theoretisch in Klammern	H	4.05	N	12.0
			C	4.6	4.1	15.6	12.4)
16	-CONHCH2CH2-T Λ—Cl	122-123°	50.6	4.5	15.8)	14.7
			(50.7	4.2	12.2	14.5)
		142-143°	52.9	4.2	12.3)
17	-CONH(CH2)2CH3		(52.9	Hydrochlorid)		15.3
			(als	4.8	14.0	15.4)
		169-170°	45.7	4.9	14.2)	12.8
18	-CONHCH2CONh2		(45.8	(als Hydrochlorid- Hsmihydrat)		12.9)
			40.6	16.9
		188-191°	(40.2	16.8)
1 9'	-CONHCH2-CH-CH2		(als	Qxalat 1/2 Hydrat)
			45.4	4.3
20	-CONHCH2C(CH3) - -	. Glas	(45.4	4.1
			53.2	5.9
		135-137°	(53.0	5.8
21	-CONHCH2CH2OH		(als	1/4 Hydrat)
			46.1	4.4
t 22	-CONH (CH2) 2-\/-CH3	143-145°	(46.2	4.6
ι			58.2	5.1
144-145°	(58.2	5.1

Beispiel	R1	η	yn	Schmp.	I	Analyse, theoretisch in C H	Klammern N	5.1	14.2)
23			I2)	107-110°	(als Dihydrochlorid- Dihydrat) 38.8 5.2 13.6	Mol	Cyclo-
	-CONH(CH2)2N(CH3)2	-CONHCH2CH2SCh3			(38.8	5.4	10.9
				(enthält 1 hexan)	5.3	11.0)
24			102-105°	56.6	4.5	13.3
	-CONH-/ Λ-Cl.	-CON(CH3)(CH[CH3		(56.5	4.5	13.2)
25			154-156°	42.6	4.0 4.1	11.9 11.9)
				(42.3	5.3	15.2
26'		137-9°	51.0 (51.1	5.4	15.1)
27 :	131-2°	51.7
	(51.8

Beispiel 28

Die folgende Verbindung wurde ähnlich Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 1-Carboxy-2-(2 ,4-difluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol, DCCD, NHS und Methylamin: _0H

Schmp. 129 bis 131° Analyse für C₁,H ₄F.

Gefunden: Berechnet:

C 52,8 H 4,9 N 19,3 C 52,7 H 4,8 N 18.9

N-CH₀-C-CH₀CONHCH₀. / ^l l 2 3

-N

Beispiel ?9

A.Herstellung ren 3-Cyano-2-(2 ,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1 ,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (2 diastereoisomere Formen)

_n-BuLi/C₂H₅CN

OH CH.

N-CH₂-C-CH-CN.

Propionitril (1,21 g) in trockenem THF (50 ml) wurde auf -72° gekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium als Lösung in n-Hexan (14,2 ml, 1,55 m) wurde dann langsam zugesetzt ,"wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei -45° oder darunter gehalten wurde. Nach etwa 30 Minuten Rühren wurde 2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2',4'-dichloracetophenon (2,56 g) in trockenem THF (50 ml) langsam unter Rühren über 20 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemischs bei -7 0° gehalten wurde. Bei dieser Temperatur wurde 1 weitere Jtunde und dann bei -10° 0,5 Stunden gerührt, wenn Eisessig (10 ml) in trockenem THF (15 ml) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur (20°) erwärmen, wurde mit festem Natriumbicarbonat auf pH 8 basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 χ 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dreimal mit Wasser gewaschen, (über MgSO.) getrocknet/ eingeengt und Ether (30 ml) wurde zum Rückstand gegeben/ was einen

weißen kristallinen Feststoff und eine gelbe Lösung ergab. Der Feststoff wurde abfiltriert, in einem kleinen Volumen mit Methylenchlorid gelöst und auf eine Blitzchromatographiesäule mit 18 g Siliciumdioxid einer Korngröße entsprechend einer lichten Siebmaschenweite von 62 bis 37 μπτ (Kieselgel 60 von 230 bis 400 mesh) in Ether (11 χ 2 cm Durchmesser) aufgebracht. Die Elution erfolgte mit 5 % (Vol.) Aceton in Ether bei 0,069 bar (1 psi). Das Diastereoisomer 1 der Titelverbindung wurde zuerst eluiert, 0,79 g, Schmp. 178 bis 180°.

Analyse für

Gefunden: Berechnet:

O, %

C 50,0 H 3,8 N 17,9 C 50,2 H 3,9 N 18,0

Dann wurde das Diastereoisomer 2 der Titelverbindung eluiert, 0,244 g, Schmp. 202 bis 205°.

Analyse für

Gefunden: Berechnet:

C 50,4 C 50,2

H 3,9 H 3,9

N 17,6 N 18,0

B. Herstellung von 3-,Carbamoyl-2- (2 ,4-dichlorphenyl) -1- (1H-1 ,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol-Hemihydrat und 3-Carboxy-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol

OH CH.

-CH₂-C-CH-CN

/ I 40%ige N /^ .Cl »

wassr. H₂SO₄

OH CH

N-CH₀-C-CH-CONH

OH CH,

N-CH₂-C-CH-COOH

3-Cyano-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(iH-1,2 ,4-triazol-i-yl)-butan-2-ol (700 mg, Diastereoisomer 1 aus dem vorhergehenden Beispiel) wurde 5,5 Stunden auf 90 bis 95° in 40 (VoI-.)% wäßriger Schwefelsäure erwärmt. Die Lösung wurde dann 19 Stunden bei Raumtemperatur (20°) gerührt, worauf gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt wurde, um den pH auf 8,0 zu erhöhen.

Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat (3 χ 5 0 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, ( über MgSO.) getrocknet und eingeengt, um die 3-Carbamoyl-Titelverbindung, 105 mg,_Schm. 215 bis 217° nach Verreiben mit Ether, zu ergeben.

Analyse für C ₃H 4Cl₂N₄O₃·1/2H₂O, % (3-Carbamoyl-Verbindung)

Gefunden: C 46,8 H 4,5 N 15,5

Berechnet: C 46,2 H 4,5 N 15,6

Die bei den Ethylacetatextraktionen anfallenden wäßrigen Phasen wurden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und mit Ethylacetat(3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und zur Titelsäure eingeengt. Nach Verreiben mit Ether wurde die reine Säure, 485 mg, Schmp. 236 bis 238°, erhalten.

Analyse für C ^H .,Cl₀N-O-, %

Gefunden: C 47,0 H 3,9 N 12,4

Berechnet: C47,3H4,ON12,7.

C. Herstellung von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(N-methylcarbamoyl)- 1-(TH-I,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

OH CH.

I I³

OH CH,

N N-CH-C-CH-COOH ΐΓ.ΗΟΒΤ/DCCD¹¹ N^ VcH„-C—CH-CONHCH / * | : > \ /²I

Cl ii) CH₃NH₂.

N

ei _cl

3-Carboxy-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1 ,2 ,4-triazol-i-yl)-butan-2-0I (330 mg) wurde zu trockenem Dioxan (10 ml) gegeben, darauf 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (HOBT, 203 mg) und Dicyclohexylcarbo-. diimid (DCCD, 618 mg). Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur (20°) wurde Methylamin (278 mg 33-vol.%iger Lösung in Ethanol) zugesetzt und über Nacht (20 Stunden) weiter gerührt. Danach wurde der anfallende Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wurde in Wasser (50 ml) gegeben und festes Natriumbicarbonat bis pH 8 zugesetzt.

Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Volumen Methylenchlorid gelöst und an einer Siliciumdioxid-Blitzkolonne (Merck "Kieselgel 60") in Ether chromatographiert. Elution mit Ether (100 ml), darauf mit 15 vol.%igem Ethanol in Ether (300 ml) lieferte durch Sammeln der geeigneten Fraktionen die Titelverbindung, 29 mg, Schmp. 242 bis 244°.

Da der abfiltrierte Dicyclohexylharnstoff eine weitere Menge der Titelverbindung enthielt, wurde dieser in einer kleinen Menge Methanol gelöst und an (3g) Siliciumdioxid (Merck "Kieselgel 60")

— 2¹^ —

absorbiert und die anfallende Aufschlämmung dann auf eine 10g-Blitzkolonne dieses Materials in Ether gebracht. Elution mit

10 (Vol.-)%igem Ethanol in Ether und Auffangen der geeigneten Fraktionen sowie anschließendes Umkristallisieren aus Isopropanol lieferte eine weitere Menge der Titelverbindung, (81 mg) .

Analyse für C₁₄H₁

Gefunden: Berechnet:

C	48,9	H	4	CX)	N	1	6	,2
C	49,0	H	4	,7	N	1	6	,3
Beispiel	30

(A) Herstellung von 2- (2 ,4-Dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-_3_- methyl-1-(1H-1 ,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol [und 4-(2,4-DichlorphenyD-3 ,3-dimethyl-4-(1H-1 ,2,4-triazol-i-ylmethyl)-ßpropiolacton ~2

CH

N-CH^-C + BrZn-C-COOC-H,.

1 L D

1 .

CH,

OH CH

N-CH--C-C-COOC-H₁. ,.._ _.2 1 2 5

und

- 26 -

2-(1H-1,2,4-Triazol-i-yl)2',4'-dichloracetophenon (2,56 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethyl-o-bromisobutyrat (1,475 ml) in trockenem Ether (10 ml) wurden gleichzeitig zu granuliertem Zink (1,5 g) in Toluol (10 ml) über 20 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch" wurde dann 18 Stunden auf 80° erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde auf eiskalte Schwefelsäure (0,2 n, 125 ml) gegossen und mit Ether (200 ml) extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO^ )getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid (120 g) blitzchromatographiert und mit 80 % Ethylacetat/20 % Hexan eluiert. Die ersten Fraktionen lieferten den Titelester, der aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert wurde, Ausbeute an Reinprodukt 61 mg, Schmp. 95 bis 96°.

Analyse für C_1gH Cl₃N₃O₃, %

Gefunden: ' C 51,7 H5,2 N11,1

Berechnet C 51,6 H 5,1 N 11,3

Die späteren Fraktionen ergaben beim Einengen das Titel-ß-Lacton, das aus Ethylacetai/Hexan umkristallisiert wurde, Ausbeute an Reinprodukt 240 mg, Schmp. 177 bis 178°. Dieses ß-Lacton wurde bei anderen Synthes ©methoden,-verwendet.

Analyse für C₁ .H .,Cl₉N O %"

Gefunden: ^|4 '° ^z ° C 51,8 H 3,9 N 12,8

Berechnet: C 51,5 H4,0 N 12,9

(Bj Herstellung von 3-Carbamoyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H-I,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

OH CH_n OH CH₃

N N-CH₀-C-C-COOC₀H₁. NH_o/C_oH_c0H N^ N-CH₀-C-C-CONH,

Cl

Zu einer Lösung von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-i-yl)butan-2-ol (75mg) in Ethanol (5 ml) wurde wäßriges Ammoniak (spezifisches Gewicht 0,88, 12 ml) gegeben und die Lösung 8 Tage bei Raumtemperatur (20°) gelassen. Das Lösungsmittel würde dann im Vakuum abgezogen, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organischen Extrakte mit Salzlösung gewaschen und (über MgSO₄)·getrocknet. Entfernen des Lösungsmittelsund anschliessende Blitzchromatographie an Siliciumdioxid (30 g) und Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (93:7:1) ergab die Titelverbindung , Schmp. 162 bis 163° (34,5 mg).

Analyse für C₁₄H₁₆Cl₂N₄O₂/ %

Gefunden: C 48,8 H4,7 N 15,8

Berechnet: C 49,0 H4,7 N 16,3

(C) 3-Carbamoyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -(1H-1 ,2,4-triazol-iyl)propan-2-ol wurde ähnlich obigen Abschnitten (A) und (B) aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt; Schmp. 144-5 . Analyse für C₁₂H₁₂Cl₂N₄O₂, % ber.: C 45,7 H 3,8 N 17,8 gef.: C 45,5 H 3,8 N 17,5

, Beispiel 5~1

Nachfolgend sind pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Pilzinfektionen veranschaulicht:

(a) Kapsel: 71 Gew.teile der Verbindung des Beispiels 1 oder werden mit 3 Teilen Maisstärke und 22 Teilen Lactose granuliert und dann werden weitere 3 Teile Maisstärke und 1 Teil Magnesiumstearat zugesetzt. Das Gemisch wird erneut granuliert und in harte Gelatinekapseln eingefüllt.

(b) Creme: 2 Gew.teile der Verbindung des Beispiels3OCwerden in 10 Teilen Propylenglykol gelöst und in 88 Teile einer verschwindenden Cremegrundlage eingemischt.

(C) Pessar: 2 Gew.teile der Verbindung des Beispiels 5 werden in 98 Teilen einer warmen, verflüssigten Suppositoriengrundlage suspendiert, die in Formen gegossen wird und erstarren kann.

Die folgenden Herstellungen, in denen alle Temperaturen in • ⁰C angegeben sind, veranschaulichen die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien:

Herstellung 1

Herstellung von 1-Cyano-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol

OH I + NaCN 7> N" N-CH„-C-CH CN

/ JL

.Cl

Cl

Zu 2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-oxiran (6,7 g) in Dimethylformamid (198 ml) bei 60° wurde Natriumcyanid (2,84 g) in Wasser (49 ml) über 25 Minuten getropft. Es wurde weitere 5 Stunden auf 60° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, in Wasser (900 ml) gegossen und mit (3 χ 150 ml) Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Salzlösung gewaschen, (über Na₂SO₄) getrocknet und zur Trockne eingeengt, um einen blaß-gelben Feststoff (6,1 g) zu ergeben, der mit Ether verrieben wurde. Der verbliebene Feststoff wurde aus Ether/Methanol umkristallisert, um die Titelverbindung zu ergeben, 4,13 g (56 %), Schmp. 217 bis 219°.

Analyse für C ₂H Cl₂N₄O/ %

Gefunden: C 48,3, H3,4, N 18,4

Berechnet: . C 48,5, H 3,4, N 18,8

Herstellung 2

Herstellung von 1-Carboxy-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(1H-I ,2 , 4-triazol-1-yl)propan-2-ol

OH OH

W N-OU-C-CH₀-CN AOZ aq. H.SO, N^N-CH_n-C-C

CH₀-C-CH₀-CN AOZ aq. H₀SO₇ Cl

100*/18 h

Cl Ci

1-Cyano-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(1H-1 ,2 ,4-triazol-i-yl)-2-propanol (4 g, 13,9 mMol) wurde in 40%iger wäßriger Schwefelsäure (100 ml) gelöst und in einem Ölbad 18 Stunden auf 100 bis 110° erwärmt. Die Lösung wurde dann gekühlt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und durch langsame Zugabe von festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde dann mehrmals mit Ethylacetat (3 χ 100 ml) extrahiert und die wäßrige Phase durch Zugabe von verdünnter Orthophosphorsäure sauer (pH 3) gemacht. Die wäßrige Phase wurde dann mit Ether (3 χ 150 ml) extrahiert, die vereinigten Etherextrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Ethers ergab die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff, 2,7 g (62 %), Schmp. 158 bis 159°.

Analyse für C₁₂H₁₁Cl₂N₃O₃, % Gefunden:

Berechnet: -.._;

C 46,35 H 3,5 N 13,6 C 45,6 H 3,5 N 13,3.

Ähnlich den Herstellungen 1

und 2 wurde auch i-Carboxy-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(1H-1 ,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol, Schmp.185 bis 187°, hergestellt.

₂N O

Analyse für Gefunden: Berechnet:

(i) Herstellung von 2-(1H-1 ,2,4-Triazol-1-yl)-2 ' ,4 '-dichloracetophenon (Y)

Diese Verbindung wurde ähnlich der in der GB-PS 1 512 918 beschriebenen Methode hergestellt:

C 50,	8	H	3	,9	N	1	4	,8
C 51 ,	O	H	3	,9	N	1	4	,8
Herstellung 3

-JO-N IiH + Br. CH-CO-// \\-Cl K.C0-, N^x IJCH-C-/' ye^{1 + HBr}

v / \ / \ ι y=-i

V=¹N / Acetonitril V=UI Cl

Cl Rückfluß,20 h

(ii) Herstellung von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-

1-ylmethyl)-oxiran (Z) 0

N NCH-C-/ V-Cl Trimethylsulphoxonium-

jodid und Na-hydrid

Cl

Cl

3,78 g (0,079 Mol) Natriumhydrid (50%ige Dispersion in öl) wurden unter Rühren in 20 ml trockenem Ether suspendiert. Der Ether wurde dann dekantiert und das Natriumhydrid in einem Stickstoffstrom getrocknet. 100 ml trockenes Dimethylsulfoxid wurden zugesetzt, dann 17,34 g (0,07 9 Mol) trockenes gepulvertes Trimethylsulfoxoniumjodid in Portionen über 15 Minuten. Das anfallende Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur (20 ⁰C) gerührt. 18,33 g (0,072 Mol) der Verbindung (Y) als Lösung in 50 ml trokkenem Dimethylsulfoxid wurden dann zugesetzt. Das Gemisch wurde .3 Stunden auf 60 ⁰C erwärmt und stand dann bei Raumtemperatur über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in Eis abgeschreckt. Das Produkt wurde dann "in Ethylacetat (600 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem roten Harz eingeengt. Säulenchromatographie des Harzes an Siliciumdioxid unter Elution mit Ether ergab das Produkt (Z). Beim Einengen wurden 6,62 g (34,4 %) der Titelverbindung (Z) als Harz erhalten, das beim Verreiben erstarrte. Das Reinprodukt schmolz bei 57 bis 59°.

Analyse für C₁₁H Cl N₃O, %

Gefunden: C 48,6 H 3,3 N 15,3

Berechnet: C 49,0 H3,4 N 15,5.

Herstellung 4 (A) Herstellung von 2-Chlor-2 ' /4 '-dif luoracetop"henon

+ ClCH COCl

- 31 -

AlCl.

Chloracetylchlorid (113 g, 1,0 Mol) wurde zu einem gerührten Gemisch von 1, 3-Difluorbenzol (114 g, 1,0 Mol) und wasserfreiem Aluminiumchlorid (146,6 g 1,1 Mol) bei Raumtemperatur (20 ⁰C) getropft. Das Gemisch wurde weitere 5 Stunden bei 50 bis 55 ⁰C gerührt. Methylenchlorid (48,5 ml) wurde langsam zugesetzt, wobei sich das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen konnte. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2 χ 320 ml) gewaschen und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein blaßgelber Feststoff (180 g) zurückblieb.

Ein Teil des Rohprodukts (145 g) wurde aus n-Hexan (4 35 ml) kristallisiert, was die Titelverbindung (113 g, 73 %), Schmp. 47 bis 49 ⁰C ergab (Literatur-Schmp. laut D.Ehlers, H. Bercher und A. Grisk, J. Prakt. Chem., 315, 1169 (1973): 46,5 ⁰C). IR (KBr) und NMR (CDCl-j) stimmten mit der gewünschten Struktur überein.

(B) Herstellung von 2 ' ,4 '-Dif luor-2- (1H-1 ,2',4-triazol-i-yl) -acetophenon-Hydrochlorid. . ... .

FO

Ii

EtoAc,

Et-N

.HCl

Zu einem Gemisch von 1,2,4-Triazol (30,4 g, 0,44 Mol) und Triethylamin (15,1 g, 0,15 Mol) in rückflußkochendem Ethylacetat (186 ml) wurde eine Lösung von 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon (38,1 g, 0,2 Mol)in Ethylacetat (80 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden rückflußgekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt und die unlöslichen Anteile abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 χ 200 ml) gewaschen und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck~abdestilliert. Das Rohprodukt wurde in Ethylacertiat (150 ml) gelöst, dann wurde 25 gew./vol.-%iges HCl-Gas in Isopropanol zugesetzt. Das

Gemisch wurde bei O ⁰C 1 Stunde granuliert und dann der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (21,6 g, 40 %), Schmp. 167 bis 170 ⁰C, zu ergeben. IR (KBr) und NMR (DMSO) stimmten mit der gewünschten Struktur überein.

Diese Zwischenstufe wurde als freie Base charakterisiert, die nach folgender Technik hergestellt wurde:

Zu einer gerührten Aufschlämmung von Natriumbicarbonat (16,8 g, 0,2 Mol) und 1,2,4-Triazol (27,6 g, 0,4 Mol)-in rückflußkochendem Toluol (18O ml) wurde eine Lösung von 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon (38,1 g, 0,2 Mol) in Toluol (45 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß gerührt und das während der Umsetzung gebildete Wasser mit einer Dean-Stark-Falle entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt,und dann wurde Wasser (180 ml) zugesetzt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der anfallende blaßbraune Feststoff wurde aus 1:1 Ethylacetat/n-Hexan (70 ml) kristallisiert, was die Titelverbindung (3,9 g), Schmp. 103 bis 105 ⁰C, ergab. Das IR (KBr) und NMR (CDCl ) - stimmten, mit der gewünschten Struktur überein.

Analyse für C₁₀H₇F₃N₃O, %

Gefunden: C53,6H3,15N 18,7

Berechnet: ' C 53,8 H 3,2.N 18,8

2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxiran wurde dann aus dem Produkt des obigen Abschnitts (B) nach der Methode der Herstellung 3 (ii).hergestellt.

Aktivitätsdaten (orale) PD₅ -Werte bei Mäusen in mg/kg:

Produkt des Beispiels PD (mg /kg )

1 ^ 20

2 0.4

3 0.1

4 0.4

5 0.1

⁶ /v/30

7 3.1

8 -w 40

•9 - 0.4

10 0.2

11 ^20

12 1.5

13 0.4

14 _ 2.2

15 0.1

¹⁶ 0.6

17 0.2

¹⁸ 0.2

1⁹ 0.4

Produkt des Beispiels _PD (_mg /_kg

20 3.5

21 2.2

22 ~ *.2

23 4-2

24 4.2

25 0.1

26 3.1

27 0.2

28 0.3

29C 0,2

3OB 3,1

3OC o,2.

Claims (5)

1. Erfindungsanspruch

   N ^ N-CH-C- C-CONH²R³ -N R R^b.

   worin R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Sub-

   stituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J, CF C₁-C₄-Al]CyI und C₁ bis C,-Alkoxy, oder eine 5-Chlor-pyrid-2-yl

   5 6
   Gruppe ist, R und R jeweils

   H oder CH-. sind und entweder (a) R² H oder C.-C^-Alkyl

   3 Ib.

   und R H, Cj-Cg-Alkyl;, Benzyl, Phenethyl, Phenyl, -CH₂-CF , Adamantyl, Pyridylmethyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Carbamoylmethyl, (C₂~C₄-Alkenyl)methyl, 2-Hydroxyethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-(Methylthio)ethyl, 2-(Methylsulfinyl)-ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl oder 2-Phenoxyethyl ist, wobei die Benzyl-, Phenethyl-, Phenyl- und Phenoxygruppe gegebenenfalls substituiert ist durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt unter C₁-C₄-A^yI, C₁-C₄-AIkOXy, F, Cl, Br, J und CF₃, oder (b) R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Gruppe der Formel

   oder -N N-R _t

   4 ,

   worm R H, C₁-C.-Alkyl, C₀-C,-Alkanoyl oder (C₁-C^-AIkoxy)carbonyl ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

   OH R⁵
   N-CH_-C—C-C00H (V)

   oder ein acylierendes Derivat hiervon, worin R, R und R wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

   2 3

   R R NH ,

   2 3
   worin R und R wie oben definiert sind, umgesetzt wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das acylierende Derivat ein Säurechlorid oder -bromid, ein gemischtes Anhydrid oder ein C.-C.-Alkyl-, Succinimido-, Phthalimido- oder -Benzotriazol-1-ylester der Säure (V) ist.
3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R und R beide H sind.
4. 4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß ein C.-C.-Alkylester der Verbindung (V) verwendet wird und daß R² und R³ beide H sind.
5. 5. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß das Reaktionsprodukt in ein pharmazeutisch oder landwirtschaftlich annehmbares Säureadditionssalz durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure umgewandelt wird.