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DD209194A5 - Verfahren zur herstellung von als histamin h tief 2-rezeptor-antagonisten wirkenden pyrimidon-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von als histamin h tief 2-rezeptor-antagonisten wirkenden pyrimidon-derivaten Download PDF

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Publication number
DD209194A5
DD209194A5 DD83248071A DD24807183A DD209194A5 DD 209194 A5 DD209194 A5 DD 209194A5 DD 83248071 A DD83248071 A DD 83248071A DD 24807183 A DD24807183 A DD 24807183A DD 209194 A5 DD209194 A5 DD 209194A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
radical
group
formula
pyridyl
substituted
Prior art date
Application number
DD83248071A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas H Brown
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of DD209194A5 publication Critical patent/DD209194A5/de

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidon-Derivaten der allgemeinen Formel I und ihrer pharmazeutisch vertraeglichen Salze, wobei W,X,Z,A und B die im Erfindungsanspruch anfefebene Bedeutung haben. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe, die als Histamin H2-Rezeptor-Antagonisten wirken.

Description

Titel der Erfindung :
Verfahren zur Herstellung von als Histamin Hp-Rezeptor-Antagonisten wirkenden Pjrimidon-Derivaten
^5 Anwendungsgebiet der Erfindung :
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Hemmung von biologischen Histaminwirkungen, die durch die sogenannten "Antihistaminika" nicht gehemmt werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die biologische Wirkung zahlreicher physiologischer aktiver Substanzen beruht auf einer Wechselwirkung mit speziellen Stellen, die als Rezeptoren bezeichnet werden. Histamin ist ein derartiger Wirkstoff, der eine vielfältige biologische Wirkungsweise aufweist- Bei den biologischen Histaminwirkungen, die durch sogenannte "Antihistaminika", wie Mep^ramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin, gehemmt werden, wirken Histamin H^- Rezeptoren als Vermittler; vgl. Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 4-27, Bei anderen biologischen Histaminwirkungen, die durch Antihistaminika nicht gehemmt werden, bei denen aber Burimamid als Hemmstoff wirkt, dienen Rezeptoren, die als
-a- -24807 1. 4
Histamin Ho-Rezeptoren bezeichnet werden, als Vermittler; vgl. Black et al·, Hature, Bd. 236 (1972), S. 385. Verbindungen, die diese Rezeptoren blockieren, werden als . Histamin Ho-Rezeptor-Antagonisten bezeichnet.
Histamin Ho-Rezeptor-Antagonisten sind wertvoll als Hemmstoffe der MagensäureSekretion, als entzündungshemmende Wirkstoffe und als Wirkstoffe, die das kardiovaskuläre System beeinflussen und z.B. die Wirkung von Histamin auf den Blutdruck hemmen.
Cimetidine ist ein Beispiel für einen Histamin H--Rezeptor-Antagonist; vgl. DE-AS 23 44 779. Cemetidin eignet sich zur Behandlung von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren, auch der Rezidive, sowie zur Behandlung von Reflux-oesophagitis und zur Behandlung von •Patienten mit hohem Blutungsrisiko des oberen Gastro-. intestinaltraktes-
Bei einigen, physiologischen Zuständen werden die biologischen Wirkungen von Histamin sowohl durch Histamin H^- als auch H2-Rezeptoren vermittelt. In diesen Fällen, ist eine Blockade beider Rezeptoren brauchbar. Zu diesen Zuständen gehören Entzündungen, die durch Histamin übertragen werden, beispielsweise Entzündungen der Haut, sowie überempfindlichkeitsreaktionen aufgrund der Wirkung von Histamin.auf E^- und Ho-Rezeptoren, wie Allergien.
in der JP-OS 55-115877 sind Histamin H^-Rezeptor-Antagoni sten der Formel
_3- 24807 1 4
und Säureadditionssalze davon beschrieben, in denen X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe (=CH-) darstellt, die Reste Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoffoder Schwefelatom bedeuten, R ein Wasserstoffatom, einen Niederaikylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aminoniederalkyl- oder Cycloalkylamino-niederalkylrest, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, und R_ ein Wasserstoffatom oder einen Niederaikylrest darstellen und m und η jeweils eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 3 sind. Die Reste. R., und R. können unter anderem zusammen mit dem Kohlenstoffatom und den Stickstoffatomen, die daran gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellen.
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die wertvolle Histamin H -Rezeptor-Antagonisten sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidonderivate zu schaffen, die ein besonders günstiges Maß an Wirksamkeit als Histamin H -Rezeptor-Antagonisten zeigen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidon-Derivaten der allgemeinen Formel I
(i:
r 7 /. Q η 7 1 / π
24 8 07 1 4
und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, in der W eine gegebenenfalls in 5-Stellung mit einem Rest der For-
12
mel R R N(CH ) - substituierte 2-Furanyl- oder 2-Thienylgrup-
z. 3.
pe, eine gegebenenfalls in 4- oder 6-Stellung durch einen
1 2
Rest der Formel R R N(CHn) - substituierte Pyridylgruppe, eine
12
in 3- oder 4-Stellung durch einen Rest der Formel R R N(CH ) -
substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls in 5-Stellung durch eine Methylgruppe oder ein Bromatom substituierte 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch einen C .-Alkyl- oder C1_ .-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Amino- oder Hydroxylgruppe substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolyl- oder eine 2-Guanidino-4-thiazolylgruppe bedeutet;
X den Rest Rest (CH,,), ,. in dem b einen Wert von 3 bis 6 hat, oder einen Rest der Formel (CH ) S (CH ) darstellt, in dem d und e gleich oder verschieden sind und einen Wert von 1 bis 3 haben, oder, falls W eine substituierte Phenylgruppe oder eine
1" 2 in 4- oder 6-Stellung mit einem -Rest der Formel R R N(CH0) - substituierte 2-Pyridylgrupps darstellt,· einer.. Rest der Formal 0(CHJ ,. bedeutet, in dem f einen Viert von 2 bis 5 hat; Z ein Wasserstoffatom oder einen C ,-Alkylrest darstellt; A einen C -Alkylenrest oder einen Rest der Formel
1 1
(CHn) A (CH,,) - bedeutet, wobei A ein Sauerstoff- oder 2. ρ 2 q
Schwefelatom ist und ρ und q solche Werte haben, daß ihre Summe 1 bis 4 beträgt;
B eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet, wobei der gegebenenfalls vorhandene Substituent mindestens ein C1-4-AIkVl- oder C. ,-Alkoxyrest oder Hydroxylgruppen oder Halogenatome oder eine N-Oxogruppe oder eine.gegebenenfalls mit mindestens einem C..-Alkyl- oder C._.-Alkoxyrest oder Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist, oder B eine 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)- oder eine 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe darstellt oder B eine gegebenenfalls in .
12 5-Stellung mit einem Rest der Formel R R S(CH.) - substituier-
Δ ei
te 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe, eine in 3- oder 4-Stellung
mit einem Rest der Formel R R N(CHn) - substituierte Phenyl-
δ a
248071 4
_ 5 - * »·"♦ w w / ι &&.
gruppe oder eine in 5- oder 6-Stellung substituierte 3-Pyridylgruppe oder eine in 2-Stellung durch einen Rest der Formel
1 2 R R N(CHL) - substituierte 4-Pyridylgruppe bedeutet? R und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder einen C ,-Alkylrest bedeuten oder zusammen eine 1,4-Butandiyl-, 1,5-Pentandiyl-, 1,6-Hexandiyl- oder 1 ,7-Heptandiylgruppe bilden und a einen Wert von 1 bis 4 hat;
gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
^ NH
WXC ^ (II)
in der W und X wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt
O=C
HC-AB1 (IH)
I CO R
in der R einen esterbildenden Rest darstellt; A und Z wie vorstehend definiert sind und B den Rest B bedeutet,- mit der Maßgabe, daß alle Hydroxy- oder primären und sekundären Aminogruppen im Rest B mit Schutzgruppen versehen sind, oder alle Aminogruppen in dem
3® Rest B durch eine chemische Vorstufe ersetzt sind, daß man, falls W und/oder B in dem erhaltenen Produkt eine 2-Thienyl- oder 2-Furanylgruppe darstellen, das Produkt gegebenenfalls mit einem Mannich-Reagenz umsetzt, mit dem
12 der Rest der Formel R R N(CHn) - eingeführt werden kann, wo-
,. -ι ο : ' l a " - : ..
bei R und R~ wie vorstehend definiert sind (mit der Maßga-
1 2 be, daß weder R noch R in dem Produkt Wasserstoffatome sind) und a den Wert 1 hat, daß man danach alle vorhandenen
-«- 24 8 07 1 4 π
Schutzgruppen abspaltet, alle chemischen Vorstufen für die Aminogruppe in Aminogruppen umwandelt, falls B einen C..,-Alkoxy-Substituenten enthält, gegebenenfalls den Substituenten in eine Hydroxylgruppe umwandelt und gegebenenfalls danach die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz umwandelt.
Die Erfindung betrifft außerdem das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß man als Base ein Alkalimetall-C.. .-alkoxid einsetzt
15
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß man Natriummethoxid als Alkalimetallalkoxid einsetzt.
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß W in der Verbindung der allgemeinen Formel II eine in 5-Stellung substituierte 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe oder eine in 4-Stellung substituierte 2-Pyridy!gruppe oder eine in 3-Stellung substituierte Phenylgruppe bedeutet,
12 wobei der Substituent ein Rest der Formel R R N(CH„) - ist,
Z 3.
oder eine 2-Guanidino-4-thiazolylgruppe bedeutet.
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest W eine in 5-Stellung mit einem Rest
12 der Formel R R N (CH ) substituierte 2-Furany1- oder 2-Thienyl-
1 2 gruppe darstellt, in der R und R jeweils Methylgruppen sind und a den Wert 1 hat.
Die Erfindung betrifft ferner' das genannte Verfahren mit der
35.Besonderheit, daß der Rest W eine in 4-Stellung mit einem Rest
12
der Formel R R N(CH0) - substituierte 2-Pyridvlgruppe ist, in
1 2
der R und R jeweils Methylgruppen sind oder miteinander eine
24 8 07 1 4
1,5-Pentandiylgruppe darstellen, und a den Wert 1 hat.
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest W eine in 3-Stellung durch einen Rest der Formel R R N(CH ) -substituierte Phenvlgruppe be-
12
deutet, in der R und R jeweils Methylgruppen bedeuten und zusammen eine 1,5-Pentandiylgruppe darstellen und a den Wert 1 hat.
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest X in der Verbindung der allgemeinen Formel II eine Gruppe der Formeln -CH-SCH^CH,,- oder 22CH2- darstellt.
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest B in der Verbindung der allgemei nen Formel III eine 3-Pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, ö-Methoxy-S-pyridyl-, 2-Methoxy-4-pyridyl 5-Dimethylaminoinethyl-2-fxiranyl- oder 6-Dimethylamino-
1
methyl-3-pyridy!gruppe bedeutet, und daß man-, falls B im so erhaltenen Produkt eine ö-Methoxy-S-pyridyl- oder 2-Methoxy-4-pyridylgruppe bedeutet, den Rest B gegebenenfalls in die entsprechende S-Hydroxy-S-pyridyl- oder 2-Hydroxy-4-
pyridvlgruppe umwandelt
25
Einige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen fallen unter die breite Definition der Verbindungen der JP-OS 55-115877, wenn der die Reste R- und R enthaltende heterocyclische Rest eine Pyrimidongruppe mit bestimmten
Substituenten in ihrer 5-Steilung darstellt.
Eine Gruppe von Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W eine gegebenenfalls in 5-Stellung mit einem Rest der
12
Formel R R N(CH-J - substituierte 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe, eine gegebenenfalls in 5-Stellung mit einer Methyl-
4807 1 4
gruppe oder einem Bromatom substituierte 4-Imidazolylgruppe
1 2
oder eine in 4-Stellung mit einem Rest der Formel R R N(CH0) -
substituierte 2-Pyridylgruppe, eine in 3-Stellung mit einem
12
Rest der Formel R R N(CH ) -substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls in 3-Stellung mit einem C .-Alkyl- oder C-.-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer Amino- oder Hydroxylgruppe substituierte 2-Pyridylgruppe, oder eine 2-Thiazolyl- oder 2-Guanidino-4-thiazolylgruppe bedeutet.
Innerhalb dieser Gruppe stellt W vorzugsweise eine in 5-Stellung substituierte 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe, eine in 4-Stellung substituierte 2-Pyridylgruppe oder eine in 3-Stellung substituierte Phenylgruppe dar, wobei der Substituent ein
12
Rest der Formel R R N(CH0) - ist,, oder bedeutet eine 2-Guanidino-4-thiazolylgruppe.
Falls der Rest W eine in 5-Stellung mit einem Rest der Formel
12 R R N(CH0) -substituierte 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe
12 bedeutet, sind die Reste R und R vorzugsweise beide Methylgruppen und a hat den Wert T. .
Unter diesen besonders bevorzugten Verbindungen bedeutet der-Rest W vorzugsweise eine S-Dimethylaminomethyl-^-furanylgruppe
25
Falls der Rest W eine in 4-Stellung mit einem Rest der Formel
12
R R N(CHn) -substituierte 2-Pyridylgruppe darstellt,sind die
12
Reste R und R vorzugsweise beide Methylgruppen oder bedeuten zusammen eine 1 ,5-Pentandiylgruppe und a hat den Wert 1. 30
Unter diesen wertvollen Verbindungen bedeutet.der Rest W vorzugsweise die 4-(1-Piperidinylmethyl)-pyrid-2-ylgruppe.
Falls der Rest W eine in 3-Stellung mit einem Rest der Formel
12 RR N(CH0) -substituierte Phenylgruppe ist, bedeuten die Reste
1 2 a -
R und R vorzugsweise beide Methylgruppen oder stellen zusam-
24 8 07 1 4
men eine 1,5-Pentandiylgruppe dar und a hat den Wert 1.
Unter diesen wertvollen Verbindungen ist W vorzugsweise die
3-(1-Piperidinylmethyl)-phenylgruppe. 5
X kann insbesondere eine Gruppe der Formeln -CH3SCH CH3- oder -OCH CH CH - sein.
Beispielsweise kann der Rest Z ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- o> ist Z ein Wasserstoffatom.
thyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder η-Butyl bedeuten. Bevorzugt
Beispiele für C1 ^-Alkylenreste in der Bedeutung von A sind die Methylen-, 1,2-Ätaandiyl-, 1,3-Propandiyl- oder 1,4-Butandiylgruppe. Beispiele für Reste in der Bedeutung von A, falls A ein Sauerstoffatom ist, sind.die Oxymethyl- Methoxymethyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxymethyl- und Äthoxyäthylgruppe. Beispiele für Reste in der Bedeutung von A, wenn A ein Schwefelatom ist, sind die Methylthiomethyl-, Methylthioäthyl-,
Äthylthiomethyl- und Äthylthioäthylgruppe. Vorzugsweise ist der Rest A eine Methylengruppe.
Wenn der Rest B eine Hydroxypyridylgruppe bedeutet und die Hydroxylgruppe in 2- oder 4-Stellung im Verhältnis zum Pyridin-
Stickstoffatom steht, liegt die Gruppe überwiegend als das Keto-Tautomere vor. Diese Keto-Enoltautomerie kann durch folgende. Teilstrukturen wiedergegeben werden:
OB 0 -
30 /
Außerdem hat die Hydrcxypyridin- (oder Pyridon)-gruppe eine Anzahl von isomeren Formen. Der Begriff "Hydroxypyridin" oder
24 807 1 4 "
"Pyridon" umfaßt alle Isomeren und Tautomeren, soweit aus dem Zusammenhang nichts anderes hervorgeht.
Eine besondere Untergruppe von Verbindungen, die im Verfahren 5" der Erfindung hergestellt werden, sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)- oder eine 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe, eine gegebenenfalls suvstituierte 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe (wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten mindestens ein C --Alkyl- oder C .-Älkoxyrest sind ) oder eine mit einer Hydroxylgruppe substituierte Pyridylgruppe, oder eine in 5-Stellung substituierte 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe oder eine in 6-Stellung substituierte 3-Pyridylgruppe oder eine in 2-Steilung substituierte 4-Pyridyl-
^ gruppe bedeutet, wobei der Substituent ein Rest der Formel R1R2N(CH0) - ist.
Innerhalb dieser Untergruppe der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist der Rest B vorzugsweise eine 6-(2,3-Di- ^ hydro-1,4-benzodioxinyl)-, 5-(1,3-Benzodioxolyl)-, 3-Pyridyl-,: 6-Methyl-3-pyridyl-, 4,6-Dimethyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, 6-Methoxy-3-pyridyl-, 2-Methoxy-4-pyridyl-, 6-Hydroxy-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-4-pyridyl-, S-Dimethylaminomethyl^-furanyl- oder 6-Dimethylaminomethyl-3-pyridylgruppe und insbesondere ist er eine 6-Methyl-3-pyridyl- oder eine 2-Hydroxy-4-pyridylgruppe.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind:
2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthyl]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furanylmethylthio)-äthyl]-5-(6-methyl-3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon, .2-[3-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-propyl]-5-(6-
methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon,
.„. 248071 4 π
2-[3-(5-Dimethylaminomethyl-2-furanylmethylthio)-propyl]-5-{6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, 2-[[3-[4-(1-Piperidinylmethyl)-2-pyridyloxy]-propyl]]-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, 2-[3-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)-propylj 5-{6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, 2-[2-{4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)-äthyl]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, 2-[[3-C3-{1-Piperidinylmethyl)-2-phenyloxy]-propyl]]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, 2-[[3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-2-phenyloxy]-propyl]]-5-(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, 2-[[3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-2-phenyloxy]-propyl]]-5-(2-hydroxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen salzbildenden Säuren.
Beispiele für solche Säuren sind die Salzsäure, Bromwasser-
stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure und Maleinsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden als 4-Pyrimidon-Derivate gezeigt und beschrieben. Diese Deriva-
te bestehen in einem Gleichgewicht mit. den entsprechenden 6-on-Tautomeren. Ferner liegen diese Verbindungen auch in geringerem Ausmaß als Hydroxy-Tautomere vor.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann der ester-
bildende Rest R ein C. .-Alkylrest, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe sein.
Im Rest B sind Beispiele für Aminoschutzgruppen C .-Alkanoylreste, insbesondere die Acetylgruppe. Unter einer che-
' '" "' '
mischen Vorstufe für eine Aminogruppe ist ein Rest zu verstehen, der nicht ein Derivat einer Aminogruppe ist, son-
24807 1 4
Γ Λ /Δ Ml! / I L· π
dem in eine Aminogruppe umgewandelt werden, kann. Ein Beispiel für eine chemische Vorstufe einer Aminogruppe im Rest B ist die Nitrogruppe. Wenn der Rest B in den Verbindungen der allgemeinen Formel I eine freie Hydroxylgruppe aufweist, wird diese vorzugsweise durch Dealkylierung der entsprechenden C -Alkoxy--insbesondere der Methoxyverbindung, hergestellt.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Forniel II und III wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxide und -C .-alkoxide, Natriumhydrid und quaternäre Ammoniumhydroxide, beispielsweise Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Bevorzugte.Basen sind Natriumäthoxid und Nätriummethoxid. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, dessen Auswahl für den Erfolg des Verfahrens nicht kritisch ist, solange es im wesentlichen inert gegen die Umsetzungsteilnehmer und Produkte ist. Bevorzugt als Lösungsmittel ist ein C ^-Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder Dimethylformamid. Die Umsetzung kann bei mäßiger Temperatur, beispielsweise von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umsetzungsstufe mit einem Mannich-Reagenz, ist ein Beispiel für die Mannich-Reaktion und kann unter den gewöhnlich für diese Reaktionsart angewendeten Umsetzungsbedingungen ausgeführt werden.
Mannich-Reagenzien können in. situ aus einem Amin der Formel
12 1 2
R R NH und Formaldehyd hergestellt werden, wobei R und R wie vorstehend definiert sind, mit der Maßgabe, daß weder R'
noch R Wasserstoffatome bedeuten. In einer anderen Ausführungsform kann das Mannich-Reagenz auch beispielsweise aus einem Di-(C -alkyl)-methylen-ammoniumsalz, insbesondere
1-4 - ' '
Dimethylmethylenammoniumchlorid oder, -jodid oder einem Bis-(di-C.. .-alkylamino) -methan, insbesondere Bis-(dimethylamino)-methan , vorgeformt werden.
-13- 24807 1 4
Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise aus den entsprechenden Basen nach Standardverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch umsetzung der Base mit einer Säure in einem C. .-Alkanol oder unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen zur Erzeugung des gewünschten Salzes. Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen ineinander umgewandelt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung einer· Verbindung der allgemeinen Formel IV
NH WXC <^ (IV)
in der W und X wie vorstehend definiert sind und R einen C, .-Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe, bedeutet,
mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz, beispielsweise einem 20
Halogenid und insbesondere dem Chlorid, in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise einem C1_.-Alkanol, insbesondere Methanol, bei niedrigen bis mäßigen Temperaturen, beispielsweise von 0 C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, und insbesondere bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung der entsprechenden Nitrile der allgemeinen Formel V
WXCN (V)
mit dem entsprechenden C1 .-Alkanol unter sauren Bedingungen hergestellt werden. Als Alkanol wird insbesondere Methanol und als Säure Salzsäure verwendet.
Γ _ 14 -
248071 4
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der X ein Rest der Formel (CH0) ,S(CH^) ist, können durch Umsetzung
l α λ e
des entsprechenden Halogennitrils der allgemeinen Formel VI
Hal (CH2)eCN (VI)
in der e wie vorstehend definiert ist und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, insbesondere ein Chloratom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
W(CH-),SH (VII)
10 2 d
die in situ aus.dem entsprechenden Isothioharnstoff der allgemeinen Formel VIIa gebildet werden kann,
NH ^
^ (Vila)
NH2
(oder einem Salz davon, insbesondere das Hydrochlorid), in der W und d wie vorstehend definiert sind, in .Gegenwarteiner Base, beispielsweise wäßriger Natronlauge, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa können ihrerseits durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
0KHaI (VIII)
in der W wie vorstehend definiert ist und Hai ein Chlor—> 3Q Brom- oder Jodatom., vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, mit Thioharnstoff hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der d größer als 1 ist, können durch klassische Kohlenstoffkettenverlängerung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der d den Wert T hat, hergestellt werden. Die Halogenverbin-
248071 4-
düngen der allgemeinen Formel VIII, in der d den Wert 1 hat, wird in das entsprechende Nitril der allgemeinen Formel IX umgewandelt,
WCH2CN (IX)
welches seinerseits zu einem Ester der allgemeinen Formel X alkanolisiert wird, .....
WCH2CO2R (X)
in der R ein C .-Alkanol ist. Der Ester kann dann zu dem entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel XI reduziert
werden,
WCH CH OH (XI)
(unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid) welcher seinerseits in die entsprechende Halogenverbindung der allgemeinen Formel XII umgewandelt werden kann
2CH2 Hai · (XII)
Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der W eine in 3- oder 4-Steliung mit einem Rest der Formel R R N(CH-) - sub-
1 2
stituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei R , R und a wie vorstehend definiert sind und wobei a den Wert 1 hat und X ein Rest der Formel (CH-), ist, wobei b den Wert 3 hat, oder
ZD
X ein Rest der Formel O(CH.)f ist, wobei f den Wert 2 hat, sind in der BE-PS 867 106 beschrieben- Verbindungen dieser Art, in denen b größer als 3 und f größer als 2 '· ist, können in analoger Weise zu den in diesem Patent beschriebenen Verfahren oder durch klassische Kettenverlängerung der entsprechenden Verbindung, in der b den Wert 3 bzw. f den Wert 2 haben, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V/ in der W eine-'in
12 4-Stellung mit einem Rest der Formel R RN(CL) - substitu-
12 ierte 2-Pyridylgruppe ist, wobei R , R und a wie
vorstehend definiert sind und X ein Rest L J
-«- 248071 4
der Formel (CH-), ist, wobei b den Wert 3 hat, oder X ein Rest der Formel -O(CH_)f ist, wobei f den Wert 2 hat, sind in der EP-A 0049173 beschrieben. Verbindungen dieser Art, in denen b größer als 3 bzw. f größer als 2 ist, können in analoger Weise zu den in dieser Patentanmeldung beschriebenen Verfahren oder durch klassische Kettenverlängerung der Verbindungen, in denen b den Wert 3 und f den Wert 2 hat, hergestellt werden. Verbindungen der Formel V, in der W eine
1 2
in β-Stellung mit einem Rest der Formel R R N(CH_) - substi-
12
tuierte 2-Pyridylgruppe bedeutet, wobei R , R und a wie vor stehend definiert sind, X ein Rest der Formel (CH L oder (CH ) ist und b und f wie vorstehend definiert sind, können in analoger Weise hergestellt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, insbesondere wenn W eine 5-Methyl-4-imidazolyl-, 2-Pyridyl-, 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe, gegebenenfalls substitu-
12
iert in 5-Stellung mit einem Rest der Formel R R N(CH0) -
δ a
. und X einen Rest der Formel (CH„) .,S (CH„) bedeutet, wobei d
2 α 2 e und e wie vorstehend definiert sind, ist in der GB-A-2003471A beschrieben. Die Herstellung der Verbindungen der Formel IV, in der W eine 2-Guanidino-4-thiazolylgruppe darstellt, ist in der GB-A 2052478A beschrieben..
.25 Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII sind bekannt oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt 3Q oder können analog zu bekannten Verfahren, wie in EP-A-0003677 und EP-A 0068833 beschrieben, hergestellt werden . . ·
Die Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Histamin H^-Rezeptor-Antagonisten kann durch Inhibierung der von Histamin stimulierten Magensäuresekretion aus den
- 248071 4
r . _ 17 / Δ Jill / ι /, π
Lumen-perforierten Magen von mit Urethan anaesthetisierten Ratten nachgewiesen werden. Dieses Verfahren ist von Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27, (1966), S. 247 beschrieben. Danach verursachen die Verbindüngen der Beispiele 1 und 2 50prozentige Inhibierung der maximalen Säuresekretion bei Dosen von unter 1 Mikromol kg i.v. Ihre Aktivität als Histamin H -Rezeptor-Antagonisten kann auch durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung anderer Histaminwirkungen gezeigt werden, die gemäß dem vorstehend
1Q erwähnten Aufsatz von Ash und Schild nicht durch Histamin H-Rezeptoren vermittelt werden. Beispielsweise inhibieren sie die Wirkungen von Histamin auf das isolierte Meerschweinchenatrium. Die Wirkungsstärke dieser Verbindungen wird durch die effektive Dosis erläutert, die 50prozentige Inhibierung der durch Histamin induzierten Tachycardie im isolierten Meerschweinchenatrium verursacht (weniger als 10 molar).
Zur Verwendung für medizinische Zwecke werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze gewöhnlich gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis zu Arzneimitteln formuliert.
Die Arzneimittel umfassen eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharazeutisch verträglichen Träger-,. Hilfs- oder Zusatzstoff. .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze können oral, parenteral, kutan oder rektal gegeben werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharma- zeutisch verträglichen Salze, die bei oraler Gabe wirksam sind, können als Sirup, Tabletten, Kapseln und Pillen formuliert werden. Ein Sirup besteht im aligemeinen aus einer
L J
-13- 24 8 07 1 4 .-"
Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in
einem flüssigen Träger, beispielsweise Äthanol, Glycerin oder Wasser, mit einem Geschmacks- oder Farbstoff. Wenn die Verbindung in Form einer Tablette vorliegt, können alle ge,-wohnlich zur Herstellung von festen Formulierungen eingesetzten Träger verwendet werden. Beispiele für solche Träger sind Magnesiumstearat, Stärke, Lactose und Saccharose.
Typische parenterale Zubereitungen bestehen aus einer Lö- . ^ sung oder Suspension der Verbindung oder des Salzes in einem keimfreien wäßrigen Träger oder parenteral verträglichen öl.
Typische Formulierungen zur Verabreichung auf die Haut umfassen Lotionen und Cremen, in denen die Verbindung der Formel I oder ihr Salz in einem flüssigen Träger dispergiert sind.
Eine typische Formulierung als Suppositorium umfaßt eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das bei Verabreichung auf diesem Weg wirksam ist, zusammen,mit einem Binde- und/oder Gleitmittel, z.B. Gelatine oder Kakaobutter oder einem anderen niedrig-schmelzenden pflanzlichen. Wachs oder Fett.
Die Formulierung, liegt vorzugsweise in Einheitsdosis, bei-
spielsweise als Tablette oder Kapsel vor.
Jede Dosierungseinheit für orale Verabreichung enthält vorzugsweise .15 bis 250 mg und bei parenteraler Verabreichung vorzugsweise 1,5 bis.25 mg einer Verbindung der allgemeinen
Formel Γ oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, berechnet als freie Base.
Die Arzneimittel der Erfindung werden gewöhnlich zur Behändlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren und anderen Erkrankungen gegeben, die durch Magensäure verursacht oder verstärkt werden. Die Gabe erfolgt in der gleichen allgemei-
L J
-„-
248071 4
nen Weise wie bei bekannten Histamin H -Rezeptor-Antago-
nisten, wobei jedoch bei der Dosierung die hohe Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung im Verhältnis zu bekannten Histamin H -Rezeptor-Antagonisten in Rechnung gestellt wird. Die tägliche Dosierung bei einem erwachsenen Patienten liegt bei oraler Gabe zwischen 15 und 1500mg, vorzugsweise zwischen 20 und 250 mg und bei intravenöser, subkutaner oder intramuskulärer Gabe zwischen 1,5 und 150 mg, vorzugsweise zwischen 5 und 20 mg der Verbindung der Formel I oder des pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, berechnet als freie Base. Die Mittel können 1 bis 6 mal täglich verabreicht werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung
15
Ausführungsbeispiel: Beispiel 1
(a) Eine Lösung von 1,90 g Thioharnstoff in 50 ml Äthanol wird unter Rückfluß erhitzt und mit 5,68 g 2-Guanidino-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid versetzt. Danach wird die Lösung weitere 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Durch. Umkristallisation aus Äthanol/Methanol werden 6,93 g 5-{2-Guanidino-4-thiazoly!methyl)-isothioharnstoff-dihydrochlorid vom F. 189 bis 191,5°C erhalten.
(b) Eine Lösung von 16,05 g 5- (2-Guanidino-4-thiazolylmethyl)-isothioharnstoff-dihydrochlorid in 75 ml Wasser und 55 ml Äthanol wird unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas mit 5,21 g 3-Chlorpropionitril versetzt. Danach wird die Lösung auf 50C abgekühlt und mit einer Lösung von 6,5 g Natriumhydroxid in 65 ml Wasser versetzt, wobei die Temperatur auf 5 bis 8°C gehalten wird. Es fällt ein Nieder
L J
-2o- 24807 1 4 π
schlag aus der Lösung aus. Das Gemisch wird 1 Stunde-bei O bis 1O°C gerührt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wird hierauf mit Chloroform mit einem Gehalt von 25 % Äthanol extrahiert und die vereinigten organisehen Extrakte werden mit 15 ml Wasser gewaschen. Nach azeotröper Destillation bis zur Trockene mit n-Propanol "wird der Rückstand aus Aceton/40-60 Petro.läther kristallisiert. Es werden 11,47 g 3-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-propionitril als hell-lederfarbene Kristalle vom F. 126 bis 129°C erhalten.
(c) 12,82 g 3-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-propionitril werden in einem Gemisch aus 75 ml wasserfreies Methanol und 150 ml wasserfreies Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas in einem Eis/Kochsalz-Bad auf 20C abgekühlt. Sodann wird getrocknetes Chlorwasserstoffgas. 3 Stunden durch die Los.ung-1Λ geleitet, wobei die Temperatur auf 0 bis 100C gehalten wird. Dann läßt man die Lösung 20 Stunden bei etwa 00C in einem verstopfelten Kolben stehen. Die Lösungsmittel werden hierauf bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand .zu 200 ml Eiswasser mit einem Gehalt von 30 g Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wird mit Chloroform mit einem Gehalt von 20 %.Methanol (4 x. 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das- Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute: 13,60 g Methyl-3-(2-guanidino-4-thiazolylmethylthio)-propionimidat als klebriges hellbraunes
Öl. ' . .' :
(d) 4,09 g Methyl-3-(2-guanidino-4-thiazolylmethylthio)-propionimidat, 0,8 g Ammoniumchlorid und 25 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Danach wird das Methanol unter.vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung eines Chloroform/. Methanol-Gradienten zur Eluierung chromatographiert. Die das Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen (nachgewiesen
L ' J-
Γ - 21 - 24 8 O 7 1 4 π
durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure behandelt. Überschüssiges Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus. Isopropanol kristallisiert. Ausbeute: 1,63 g 3-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-propionamidin-dihydrochlorid vom F. 174,5 bis 176,5°C.
(e) 0,40 g Natrium werden in 15 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung wird mit 1,50 g 3-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-propionamidin-dihydrochlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß gekocht.. Anschließend wird das Reaktionsgemisch portionsweise innerhalb von 5 Minuten mit 1,07 g Äthyl-2-formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)-propionat versetzt und das erhaltene Gemisch 23 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform (3x15 ml) extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen. Sodann werden die vereinigten wäßrigen Extrakte mit Eisessig auf. den pH-Wert 6 eingestellt, wobei ein klebriges Öl ausfällt, das sich durch Eiskühlung verfestigt und aus Isopropanol/ Methanol kristallisiert wird. Ausbeute:. 0,95 g 2-[ 2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthyl]-5-{6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon als hell-lederfarbener Feststoff vom F. 210 bis 215°C. .
Der erhaltene Feststoff wird durch Lösen in verdünnter Salzsäure, Eindampfen der Lösung zur Trockene und Kristallisieren des Rückstandes aus Äthanol gereinigt. Es wird das
(2-2-[2-)Guanidino-4-thiazolylmethylthio) -äthyl] -5- (6-methyl-3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid-hydrat vom F. 218 bis 222°C erhalten.
L . j
Γ - 22 -
Beispiel
4807 1
(a) 27,72 g Äthyl-3-(5-dimethylaminomethyl)-2-furany!methyl thio) -propionimidat, 5,48 g Ammoniumchlorid und 170 ml .
Äthanol werden bei Raumtemperatur T Stunde gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand chromatographisch an Kieselgel bei mäßigem Druck unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Laufmittel gereinigt.
Die das Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und mit wasserfreien Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol behandelt. Dann, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 15,65 g 3-{5-Dimethylaminomethyl-2-furanylmethylthio)-propionamidin-dihydrochlorid.
(b) 2,36 g 3-(5-Dimethylaminomethyl-2-furanylmethylthio)-propionamidin-dihydrochlorid in 10 ml Methanol werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 0,6 g Natrium in 15 ml Methanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird innerhalb von 10 Minuten absatzweise 1,66 g Äthyl-2-formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl) propionat zugegeben und das erhaltene Gemisch 19 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter wäßriger Essigsäure gelöst, die saure Lösung mit Kaliumcarbonatlösung auf den pH 9 alkalisch gemacht, wobei ein. weißer Feststoff ausfällt. Das Gemisch wird dann etwa 16 Stunden bei etwa 4 C stehengelassen. Danach wird der Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol/Methanol kristallisiert. Ausbeute: 0,97 g 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furany!methylthio)-äthyl]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-
4-pyrimidon vom F. 161,5 bis 162,5°C.
L .. . J
Beispiel 3
248071 4
(a) 5,0g Natrium werden in 30 0 ml Äthanol gelöst und mit 17 g 5-Methyl-4-(mercaptomethyl)-imidazo! und anschließend mit einer Lösung von 16 g 4-Brombutyronitril in 50 ml Äthanol versetzt. Sodann wird das Gemisch 45 Stunden" unter Rückfluß erhitzt und gerührt, danach abgekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Äthylacetat extrahiert- Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Umkristallisatioh des Produktes aus Äthanol/Diäthylather ergibt 12 g 4-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-butyronitril-hydrochlorid.
(b) T,71 g 4-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-butyronitrilhydrochlorid wird in einem Gemisch aus 9 ml wasserfreies Methanol und.18 ml wasserfreies Chloroform gelöst. Die Lösung wird dann unter Rühren und unter Stickstoff im Eis/ Kochsalzbad auf -3 C abgekühlt. Es wird trockenes Chlorwasserstoffgas 1,5 Stunden durch die Lösung geleitet, die auf einer Temperatur unter 5 C gehalten wird. Dann läßt man den verstopfelten Kolben 20 Stunden bei etwa 0 C stehen. Das Reaktiorisgemisch wird hierauf zu einer Lösung von 10g Kaliumcarbonat in 50 ml.Wasser gegeben und das erhaltene Gemisch mit Chloroform extrahiert : (4 mal 20 ml). Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute: 1,54 g Methyl-4-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-butyronimidat als hellbraunes Öl.
{c) 1,54 g Methyl-4- (S-methyl^-imidazolylmethylthio) butyronimjdat, 0,36 g Ammoniumchlorid und 12 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung eines Chloroform/
^ Methanol-Graduenten zur Eluierung chrcmatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen {ermittelt durch Dünn-
r 24 1 / Q Π 7 1 / π
48071 4
schichtchromatographie) werden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 0,94 g 4-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-butyronimidin als klebriges Öl. ·
(d) Eine Lösung von 0,20 g Natrium in 8 ml Methanol wird mit einer Lösung von 0,94 g 4-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-butyronimidin in 12 ml Methanol versetzt und das erhaltene Gemisch 0,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird portionsweise 0,84 g Äthyl-2-formyl-3-(6-methy1-3-pyridyl)~ propionat zügegeben und das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Das Äthanol wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Eisessig bis zum pH-Wert 7 versetzt, wobei ein klebriger Feststoff ausfällt. Die überstehende Lösung wird abdekantiert und der Feststoff mit Wasser gewaschen. Sodann wird der gewaschene Feststoff in verdünnter äthanolischer Salzsäure gelöst, überschüssiges" Lösungsmittel wird unter vermindertem Drück abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,66 g 2-[3-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-propyl]-5-{6-methyl-3-pyridy!methyl) -4-pyrimidon-trihydrochlorid-hydrat vom F. 167 bis 1700C.
Bei' spiel 4
(a) Eine Lösung von 34,25 g Furanylmethylmercaptan und 31,58 g 4-Chlorbutyronitril in 150 ml Äthanol wird unter Stickstoff bei 10°C (Eisbad) tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 12,7 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol versetzt. Danach läßt man die Temperatur leicht auf 18 C ansteigen, wobei die Lösung trübe, wird. Das Gemisch wird nun bei Raumtemperatur 6,5 Stunden gerührt und dann 20 Stunden stehengelassen. Das Äthanol wird anschließend unter vermindertem Drück abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und die
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- 25 -
Lösung mit Chloroform extrahiert- Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und. das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Die als Rückstand erhaltene hellbraune Flüssigkeit wird vakuumdestilliert.. Ausbeute: 51,16 g 4-(2-Furanylmethylthio) -butyronitril vom Kp. Λ .' 112 bis 115°C.
0, üb mm
(b) 51,09 g 4-(2-Furanylmethylthio)-butyronitril, 45,96 g Dimethylaminhydrochlorid, 19,7.0 g Paraformaldehyd und 700 ml Äthanol werden 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach werden weitere 45,96 g Dimethylamin-hydrochlorid und 19,70 g Paraformaldehyd zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluß weitere 24 Stunden gerührt. Dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 300 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Chloroform (2 mal 15Ό ml) gewaschen, mit Kaliumcarbonat auf den pH-Wert 9 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert (3 mal 200 ml). Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Äthylacetat unter vermindertem . Druck eingedampft. Es wird eine hellbraune Flüssigkeit erhalten, die vakuumdestilliert wird. Ausbeute: 53,19 g 4-{5-Dimethylaminomethyl-2-furanylmethylthio)-butyronitril
vom Kp. n n_,- 137 bis 140°C
0,0 3 mm
(c) 53,13 g 4-(5-Dimethylaminomethyl-2-furanylmethylthio}-butyronitril werden in einem Gemisch aus 14 ml wasserfreies Äthanol und 150 ml wasserfreies Chloroform gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas im Eis/ Kochsalz-Bad auf. 00C abgekühlt. Dann wird 2 Stunden trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet, wobei die Temperatur auf 0 bis 5°C gehalten wird. Die Lösung wird dann in einem verstopselten Kolben bei etwa 0 C stehengelassen." Anschließend wird die Lösung in eine Lösung von 62g Kaliumcarbonat in etwa 400 ml Eiswasser gegossen, die Chloroformschicht abgetrennt und die wäßrige -Schicht mit Chloroform extrahiert (4 mal 200 ml). Die vereinigten Extrakte werden
L . J
Γ - 26 -
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über Kaliumcarbonat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 45,45- g Äthyl-4- -' --- (S-dimethylaminomethyl^-furanylmethylthio) -butyrönimidat als hellbraunes Öl.
5 ' '
(d) 45,45 g Äthyl-4-(S-dimethylaminomethyl-^-furanylmethylthiο)-butyrönimidat, 8,55 g Ammoniumchlorid und 260 ml Äthanol werden 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit.einem Chloroform/Methanol Gradienten zur Eluierung chromatographiert. Die das gewünsch te Produkt enthaltenden Fraktionen (nachgewiesen durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter äthanolischer Salzsäure behandelt und das überschüssige Lösungsmittel unter ve.rminder-. tem Druck abdestilliert. Ausbeute: 13,59 g 4 -'45-Dime thy I-aminomethyl-2-furanylmethylthio)-butyronamidin-dihydrochlo-
rid. ' . .
(e) Eine Lösung von 1,50 g Natrium in 30 ml Methanol wird mit einer Lösung von 6,10 g 4-(5-Dimethylaminomethyl-2-furanylmethylthio)-butyronamidin-dihydrochlorid in 4 0 ml Methanol versetzt und das erhaltene Gemisch wird 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird 4,11 g Äthyl-2-formyl-3- (6-methyl-3-pyridyl}-propionat absatzweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß.18 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit Diäthyläther-(3 :.x. 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und mit Eisessig auf pH 9 eingestellt, wobei ein ^ klebriges Öl ausfällt. Das Gemisch wird nun mit Äthylacetat {5 χ 30 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit
.„. 24 8 071 k -
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck eingedampft- Der Rückstand wird in verdünnter äthanolischer Salzsäure gelöst. Überschüssiges Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Methanol gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Durch Umkristallisation aus Äthanol werden 0,51 g 2-[3-(5-Dimethylaminomethyl-2~furanylmethylthio)-propyl]-5-(ö-methyl-S-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid-hydrat vom F. 144 bis 148°C erhalten. 10
Beispiel 5
(a) 86,.02 g 2-Brom-4-methylpyridin, 97,90 g N-Bromsuccinimid, 6,6 g Benzoylperoxid und 1,0 Liter Tetrachlorkohlenstoff werden 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck auf etwa 300 ml Volumen eingeengt. Die organische Lösung wird nacheinander mit jeweils 300 ml 4prozentige Natronlauge, Wasser und 2prozentige Bromwasserstoffsäure gewaschen. Sodann werden 200 ml Diäthylather zu der organischen. Lösung zugegeben und die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet.
Danach wird die Ätherlösung bei 0 C im Eis/Kochsalz-Bad gerührt und tropfenweise innerhalb von 1,25 Stunden mit 94,71 g Piperidin versetzt/ wobei die Temperatur unter 5 C gehalten wird. Es entsteht ein Feststoff und das Gemisch wird 2 Stunden bei ο bis .10 G gerührt und dann 20 Stunden stehengelassen. Sodann wird, das Gemisch zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen und die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit 150 ml Diäthylather zurückgewaschen.
Die organischen Schichten werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dann wird der Rückstand mit etwa 200 ml Diäthyläther versetzt. Die Lösung wird abfiltriert und unter vermindertem- Druck zur Trockene
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eingedampft. Sodann wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Eisessig auf den pH-Wert 5 eingestellt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Äther— . extrakte mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Lösung wird dann mit Natriumcarbonat auf den pH-Wert 9 eingestellt und 4 χ mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 43,79 g 2-Brom-4-(1-piperidinylmethyl)-pyridin als hellbraunes öl.
(b) Eine Suspension von 4,20 g Natriumhydrid in 160 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird mit 12,41 g 4-Hydroxybutyronitril versetzt und das Gemisch wird 0,5 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann abgekühlt. Hierzu wird dann eine Lösung von 24,81 g 2-Brom-4-(1-piperidinylmethyl)-pyridin in. 40 ml wasserfreies Tetrahydrofuran innerhalb von 5 Minuten gegeben und das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in etwa 300 ml Wasser gelöst und mit Salzsäure auf den pH-Wert 4 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird nun mit 2 χ 5 0 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 2 N Natronlauge auf den pH-Wert 13 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mit 4 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 20,45 g 4-[4-(1-Piperidinylmethyl)-2-pyridyloxy]-butyronitril.
(c) 18,45 g 4-[4-(1-Piperidinylmethyl)-2-pyridyloxy]-butyronitril werden in einem Gemisch aus 80 ml wasserfreies Methanol und 180 ml wasserfreies Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff als Schutzgas unter Rühren auf 0 C(Eis/Kochsalz-Bad) abgekühlt. Sodann wird trockenes Chlorwasserstoffgas. 3 Stunden durch die Lösung geleitet, wobei die Temperatur unter 3 C gehalten wird. Dj Lösung wird nun 24 Stunden in einem verstöpselten Kolben
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bei etwa 4 C stehengelassen und dann mit einer Lösung von 90 g Kaliumcarbonat in 400 ml Wasser versetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht 3 χ. mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 20,48 g Methyl-4-[4-(1-piperidinylmethyl)-2-pyridyloxy]-butyronimidat als orangefarbenes öl.
(d) 16,68 g Methyl-4-[4-{1-piperidinylmethyl)-2-pyridyloxy] -butyronimidat/ 3,06 g Ammoniumchlorid und 100 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt. Dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit einem Chloroform/Methanol-Gradienten zur Eluierung chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (nachgewiesen durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 6,79 g
4-[4-(1-Piperidinylmethyl)-2-pyridyloxy]-butyronamidin. 20
(e) Eine Lösung von 0,40 g Natrium in 15 ml Methanol wird mit einer Lösung von 2,35 g 4-[4-(1-Piperidinylmethyl)-2-pyridyloxy]-butyronamidin in 25 ml Methanol versetzt. Dann wird das Gemisch 0,5.Stunden unter Rückfluß erhitzt und
hierauf absatzweise innerhalb von 10 Minuten mit 1,66 g Äthyl-2-formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)-propionat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 3 χ 20 ml Diäthyläther gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wird sorgfältig mit Eisessig auf den Wert 9 eingestellt, wonach ein klebriger Feststoff ausfällt. Die überstehende Lösung wird abdekantiert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol/Di-
" ' ' ' " ' ' ; '
äthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 0,47 g 2-[[3-[4-(1-Piperidinylmethyl)-2-pyridyloxy]-propyl]]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 99 bis 100°C.
248071 4 -
Beispiel β
(a) Eine Lösung von 4>34 g Thioharnstoff in 120 ml Äthanol wird unter Rückfluß erhitzt und mit 14,67 g 2-Chlormethyl-4-(dimethylaminomethyl)-pyridin-dihydrochlorid versetzt- . Die erhaltene Lösung wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei sich ein Feststoff abscheidet- Nach dem Abkühlen des Gemisches im Eisbad wird der Feststoff abfiltriert und aus Methanol/Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 11,88 g S- (4-Dimethyl'aminomethyl-2-pyridylinethyI) -isothioharnstoff -trihydrochlorid vom F. 175 bis 179 C.
(b) Eine Lösung von 11,88 g S-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridy!methyl)-isothioharnstoff-trihydrochlorid und 5,21 g 4-Chlorbutyronitril in 50 ml Wasser und 35 ml Äthanol wird bei 00C (Eis/Kochsalz-Bad) unter Stickstoff als Schutzgas tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 6,4 g Natriumhydroxid in 65 ml Wasser versetzt, wobei die Temperatur unter 5 C gehalten wird. Nach 5 Stunden Rühren
wird das Gemisch 20 Stunden stehengelassen und dann mit 3 χ 100 ml Chloroform/Äthanol im Verhältnis 3 : 1 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter .vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand vakuumdestilliert. Ausbeute: 7,16 g 4-(4-Dimethy1-aminomethyl-2-pyridylmethylthio)-butyronitril als blaßgelbe Flüssigkeit vom Kp. n Λ1 170 C.
{c) 7,11 g 4-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridy!methylthio)-
butyronitril werden in einem Gemisch von 3 5 ml wasserfreies Methanol und 70 ml. wasserfreies Chloroform gelöst und die Lösung wird unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas auf -4 C abgekühlt. Danach wird trockenes Chlorwasserstoffgas 2,25 Stunden durch die Lösung geleitet, wobei.die Tempe-
ο
ratur unter 0 C gehalten wird. Sodann wird die Lösung in einem verstopfeselten Kolben 20 Stunden bei etwa 4 C stehen-
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gelassen. Hierauf wird die Lösung mit einer Lösung von 27 g Kaliumcarbonat in 400 ml Eiswasser versetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 χ 80 m] Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 6,96 g 4-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)-butyronimidat als gelbes öl. .'
(d) 6,96 g Methyl-4- H-dimethylaminomethyl^-pyridylmethylthio)-butyronimidat, 1,32 g Ammoniumchlorid und 45 ml Äthano! werden bei Raumtemperatur 4,5 Stunden gerührt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit einem Ghloroform/Methanol-Gradien· ten zur Eluierung chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (nachgewiesen durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute:. 4,67 g 4-{4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)-butyronamidinhydrochlorid.
(e) Eine Lösung von 0,40 g Natrium in 15 ml Methanol wird mit einer Lösung von 2,32 g 4-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)-butyronamidin-hydrochlorid in 25 ml Me-
thanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 0,5 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann innerhalb von 15 Minuten absatzweise mit 1,96 g Äthyl-2-formy.l-3-(6-methyl-3-pyridyl).-propionat versetzt. Danach wird das Gemisch 21 Stunden unter Rückfluß gekocht und das Methanol unter vermin-
dertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 3 χ 20 ml Diäthyläther gewaschen und mit Eisessig auf den pH-Wert 9 eingestellt. Es fällt ein klebriges öl aus, aus dem sich nach und nach ein weißer Feststoff bilder. Der Feststoff wird abfiltriert,
mit. Wasser gewaschen und aus Isopropanol/Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 1,39 g 2-[3-(4-Diiuethylaminome-
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thyl-2-pyridylmethylthio)-propyl]-5-{6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 110 bis 111,50C.
Beispiel 7
(a) Eine Lösung von 21,54 g S-{4-Dimethylaminomethyl-2-
pyridylmethyl)-isothioharnstoff-trihydrochlorid und 8·, 1 g 3-Chlorpropionitril in 90 ml Wasser und 65 ml Äthanol wird, bei 0 C (Eis/Kochsalz-Bad) unter Stickstoff als Schutzgas tropfenweise innerhalb von 3 Minuten mit einer Lösung von 11,5 g Natriumhydroxid in 120 ml Wasser versetzt, wobei die Temperatur unter 3 C gehalten wird» Danach wird das Gemisch 7 Stunden gerührt und dann 20 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird sodann mit 3 χ 160 ml Chloroform/Äthanol im Verhältnis 3 : 1 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand vakuumdestilliert. Ausbeute: 13,66 g 3-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)-propionitril
als blaßgelbe Flüssigkeit vom Kp. n «„- 148 bis 152°C.
(b) 13,60 g 3-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)-propionitril werden in einem Gemisch von 7 0 ml wasserfreies Methanol und 140 ml wasserfreies Chloroform gelöst und die Lösung unter Rühren und unter Stickstoff als'Schutzgas auf -5 C abgekühlt. Sodann wird trockenes Chlorwasserstoffgas 3,75 Stunden durch die Lösung geleitet, wobei die Temperatur unter ο C gehalten wird. Die Lösung wird dann in einem verstöpselten Kolben 24 Stunden bei etwa 4 C stehengelassen. Sodann wird eine Lösung von 45 g Kaliumcarbonat in 500 ml Eiswasser zugegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 χ 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 14,02 g Methyl-3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)-propionimidat als Öl.
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(c) 8,68 g Methyl-3- { ^dimethylaminomethyl^-pyridylmethylthio)-propionimidat, 1,7 4 g Ammoniumchlorid und 6 0 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit einem Chloroform/Methanol-Gradienten zur Eluierung chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenen Fraktionen (nachgewiesen durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, Ausbeute: 2,30 g 3-(4-Di-10. methylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)-propionamidin-hydrochlorid.
(d) Eine Lösung von 0,45 g Natrium in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 2,27 g 3-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)-propionamidin-hydrochlorid in 25 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und hierauf absatzweise innerhalb von 10 Minuten mit 1,74 g Äthyl-2-formyl-3-(5-methyl-3-pyridyl)-propionat versetzt. Sodann wird das erhaltene Gemisch 24 Stunden unter-Rückfluß erhitzt und das Methanol bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird hierauf in 30 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 3 χ 25 ml Diäthyläther gewaschen und mit Eisessig auf den pH-Wert 9 eingestellt. Danach fällt ein klebriges Öl aus. Dieses wird.
mit 3 χ 30 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter, vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol/Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 1,06 g 2-[2-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)-äthyl]-5-{6-methyl-3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon vom F. 117 bis 118°C.
Beispiel 8
(a) Eine Lösung von 12,05 g 3-(1-Piperidiny!methyl)-phenol in 50 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu
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einer Lösung von 6,0 g 50prozentige Natriumhydrid-Suspension in Öl, gewaschen mit Petroläther, in 70 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß 30 Minuten gerührt und dann abkühlen gelassen. Hierauf wird das abgekühlte Gemisch mit 14,89 g (10,0 ml) 4-Brombutyronitril versetzt. Das dabei erhaltene Gemisch wird 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Tetrahydrofuran wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 3 χ 50 ml Diäthyläther extrahiert und die wäßrige Schicht wird mit Kaliumcarbonat auf den pH-Wert eingestellt. Die wäßrige Lösung wird dann mit 3 χ 100 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird ein blaßbraunes Öl erhalten (16,22 g). Das Öl wird säulenchromatographisch an Kieselgel 60 (0,07 - 0,2 mm Siliciumdioxid)unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel säulenchromatographisch gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 11,37 g 4-[3-(1-Piperidiny!methyl)-phenoxy]-butyronitril als Öl.
(b). Trockenes Chlorwasserstoff gas wird unter Rühren in eine Lösung von 15,62.g 4-[3-{1-Piperidinylmethyl)-phenoxy] -butyronitril in 65 ml wasserfreies Methanol und 130 ml wasserfreies Chloroform eingeleitet, die unter Stickstoff als Schutzgas im Eis/Kochsalz-Bad auf -5 C abgekühlt wurde. Das Einleiten erfolgt 1,75 Stunden mit solcher Geschwindigkeit, daß die Temperatur 1 C nicht übersteigt. Dann wird die Lösung bei 0°C eine weitere Stunde gerührt und hierauf bei etwa 4 C etwa.16 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird dann auf eine Lösung von 45 g Kaliumcarbonat in etwa 500 ml Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 4 χ 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten
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werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 14,46 g Methyl-4-[3-{1-piperidinylmethyl) -phenoxy]-butyronimidat als öl.
(c) 14,46 g Methyl-4-[3-(1-pipexidiny!methyl)-phenoxy]-butyronimidat, 2,66 g Ammoniumchlörid und 100 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt und dann etwa 16 Stunden stehengelassen- Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie bei mittlerem Druck gereinigt. Dazu wird Kieselgel 60 Siliciumdioxid o-, 07 - 0,2 mm (Vorsäule) und 0,03 - 0,07 mm (Hauptsäule)und ein Chloroform/Methanol-Gradient zur Eluierung verwendet. Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion (Chloroform zu Methanol =9:1) wird gesammelt und das Lösungsmittel unter ver-. mindertem Druck, abdestilliert, Ausbeute: 8,03 σ 4-[3-(1-Piperidinylmethyl) -phenoxy]-butyronamidin-hydrochlorid als glasartiger Feststoff.
(d) Eine Lösung von 0,20 g Natrium in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,09 g 4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyronamidin-hydrochlorid in 10 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und 0,77 g-Äthyl-a-formyl-ß-(6-methylpyrld-3-yl)-propionat versetzt. Anschließend wird das Gemisch 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird dann mit 3 χ 15 ml Diäthyläther extrahiert und sorgfältig mit Eisessig auf den pH-Wert 9 eingestellt. Es fällt ein weißer Feststoff aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol/Diäthyläther umkristallisiert wird. Ausbeute: 0,64 g 2-[[3-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy] -propyl]]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon als weißer Feststoff vom F. 137 bis 138°C.
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Beispiel9
Eine Lösung von 0,55 g Natrium in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 2,80 g 4-[3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyronamidin-hydrochlorid in 15 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird dann unter Rückfluß 30 Minuten gerührt und hierauf mit einer Lösung von 2,13 g Äthyl-a-formyl-ß-(2-methoxy-4-pyridyl)-propionat in 15 ml Methanol versetzt. Anschließend wird das Gemisch weitere 19 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Methanol wird hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 40 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 9 eingestellt, wobei ein Öl ausfällt. Die wäßrige Schicht wird mit 3 χ 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform unter verminderten Druck abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel 60(Siliciumdioxid 0,0 7 - 0,2 mm) und mit.einem Chloroform/Methanol-Gradienten zur Eluierung gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (Chloroform zu Methanol = 19 : 1) werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 0,6 6 g 2-[[3-[3-(1-Piperidinylmethyl) -phenoxy]-propyl]]-5-(2-methoxy-4-pyridyimethyl)-4-
pyrimidon als weißer Feststoff vom F. 93 bis 94°C.
Beispiel 10
0,49 g 2-[[3-[3-{1-Piperidinylmethyl -phenoxy]—propyl]]-5-(2-methoxy-4-pyridy!methyl)-4-pyrimidon wird in 5 ml äthanolischer Salzsäure und 25 ml Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung 45 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 25 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonatlösung auf den pH-Wert 11 eingestellt, wobei ein öliger Feststoff ausfällt. Dieser wird mit 3 χ 20 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Mag-
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nesiümsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert- Der Rückstand wird aus Isopropanol/ Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 0,39 g 2-[[3-[3-{1-Piperidinylmethy1)-phenoxy]-propyl]3-5-(2-hydroxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon als weißer Feststoff vom F. 167 bis 169°C.
30 35

Claims (10)

  1. -as- 24807 1 4
    Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel I
    J^ AB
    (D
    .
    und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, in der W eine gegebenenfalls in 5-Stellung mit einem Rest der Formel R R N(CH-) - substituierte 2-Furanyl- oder 2-Thienylgrup- Z a
    pe, eine gegebenenfalls in 4- oder 6-Stellung durch einen
    12
    Rest der Formel R R N(CH ) - substituierte Pyridylgruppe, eine
    a 12
    in 3- oder 4-Stellung durch einen Rest der Formel R R N(CH ) -
    substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls in 5-Stellung durch eine Methylgruppe oder ein Bromatom substituierte 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch einen C1-4-AIkVl- oder C. _4~Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Amino- oder Hydroxylgruppe substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolyl- oder eine 2-Guänidino-4-thiazolylgruppe bedeutet; -
    X den Rest Rest (CH,,), , in dem b einen Wert von 3 bis 6 hat,
    Zd '
    oder einen Rest der Formel . {CH-) ,S (CH_) darstellt, in dem d
    2 d Z e
    und e gleich oder verschieden sind und.einen Wert von 1 bis 3 haben, oder, falls W eine substituierte Pheny!gruppe oder eine.
    i" 2
    in 4- oder 6-Stellung mit einem Rest der Formel R R N(CH^) on . Za.
    öU substituierte 2-Pyridy!gruppe darstellt-/·, einen Rest der Formal 0(CHJ f bedeutet, in dem f einen Wert von 2 bis 5 hat; Z ein Wasserstoffatom oder einen C1 ,-Älkylrest darstellt; A einen C --Alkylenrest oder einen Rest der Formel
    T 1
    (CH) bedeutet wobei A ei
    ) A (CH-) - bedeutet, wobei A ein Sauerstoff- oder ^P 2 q .-..-
    Schwefelatom ist und ρ und q solche Werte haben, daß ihre Summe 1 bis 4 beträgt;
    L . J
    248071 4
    B eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutetf wobei der gegebenenfalls vorhandene Substituent mindestens ein C .-Alkyl- oder C. .-Alkoxyrest oder Hydroxylgruppen oder Halogenatome oder eine N-Oxogruppe oder eine gegebenenfalls mit mindestens einem C1-4-AIlCyI- oder C1-4-AIkOXYrSSt oder Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist, oder B eine 6-(2,3-Dihydro-i,4-benzodioxinyl)- oder eine 5-(1,3-Ben zodioxolyl)-gruppe darstellt oder B eine gegebenenfalls in 5-Stellung mit einem Rest der Formel R R N(CH ) - substituierte 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe, eine in 3- oder 4-Stellung
    1 2
    mit einem Rest der Formel R R N(CH0) - substituierte Phenylgruppe oder eine in 5- oder 6-Stellung substituierte 3-Pyridyl gruppe· oder eine in 2-Stellung durch einen Rest der Formel
    12"
    R R N(CH-) - substituierte 4-Pyridylgruppe bedeutet;
    1 2 a
    R und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder einen C ^-Alkylrest bedeuten oder zusammen eine 1,4-Butandiyl-, 1,5-Pentandiyl-, 1,6-Hexandiyl- oder.1,7-Heptandiylgruppe bilden und a einen Wert von 1 bis 4 hat;
    gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    .- NH
    WXC ^ (II)
    25
    in der W und X wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt 30
    O=C
    -AB1 (III)
    in der R einen esterbildenden Rest darstellt; A und Z wie vorstehend definiert sind und
    .40. 24807 1 4 -
    B1 den Rest B bedeutet, mit der Maßgabe, daß alle Hydroxy- oder primären und sekundären Aminogruppen im Rest B mit Schutzgruppen versehen sind, oder alle Aminogruppen in dem Rest B durch eine chemische Vorstufe ersetzt sind, daß man, falls W und/oder B in dem erhaltenen Produkt-eine 2-Thienyl- oder 2-Furanylgruppe darstellen, das Produkt gegebenenfalls mit einem Mannich-Reagenz umsetzt, mit dem der Rest der Formel R1R2N(CH0) - eingeführt werden kann, wobei R und R wie vorstehend definiert sind (mit der Maßgabe, daß weder R1 noch R2 in dem Produkt Wasserstoffatome sind) und a den Wert 1 hat, daß man danach alle vorhandenen Schutzgruppen abspaltet, alle chemischen Vorstufen für die Aminogruppe in Aminogruppen umwandelt, falls B einen c-i*~ Alkoxy-Substituenten enthält, gegebenenfalls den Substituenten in eine Hydroxylgruppe umwandelt und gegebenenfalls da nach die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in · ein Salz umwandelt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base ausgeführt wird,
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Base ein Alkalimetall-C -alkoxid ist.
  4. 4. Verfahren gemäß Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß das Alkalimetallälkoxid Natrxummethoxid ist.
  5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest W in der Verbindung der allgemeinen Formel II eine in 5-Stellung substituierte 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe, eine.in 4-Stellung substituierte 2-Pyridylgruppe oder eine in 3-Stellung substituierte Phenylgruppe ist, wobei der Substituent ein Rest der Formel R1R2N(G
    zolylrest ist.
    1 2
    Formel R R N(CH ) - ist, oder daß W ein 2-Guanidino-4-thia-
    2. el
    _ 41 -
    A8071 4
  6. 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß W
    1 2
    eine in 5-Stellung mit einem Rest der Formel R R N(CH„) -
    A a .j
    substituierte 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe ist, wobei R und R jeweils Methylgr.uppen sind und a den Wert 1 hat. 5
  7. 7. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß
    der Rest W eine in 4-Stellung mit einem Rest der Formel
    1 2 ί
    R R N(CH0) - substituierte 2-Pyridy!gruppe ist, wobei R und R beide Methylgruppen sind oder zusammen eine 1,5-Pentandiylgruppe darstellen und a den Wert 1 hat.
  8. 8. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß der
    Rest W eine in 3-Stellung mit einem Rest der Formel
    12 1
    R R N(CH } - substituierte Phenylgruppe ist, wobei R, und
    2 a
    R beides Methylgruppen sind oder zusammen eine 1,5-Pentandiylgruppe darstellen und a den Wert 1 hat.
  9. 9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest X in der Verbindung der allgemei-
    nen Formel II eine Gruppe der Formel -CH2SCH CH oder -OCH CH2CH2 ist.
  10. 10. "Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest B in der Verbindung der allgemeinen Formel III eine 3-Pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, 6-Methoxy-3-pyridyl-, 2-Methoxy-4-pyridyl-, 5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl- oder 6-Dimethylaminomethyl-3-pyridylgruppe darstellt und daß man, falls der Rest B in dem erhaltenen Produkt eine 6-Methoxy-3-pyridyl- oder eine 2-Me'thoxy-4-pyridylgruppe darstellt, diese gegebenenfalls in eine ö-Hydroxy-S-pyridyl- oder 2-Hydroxy-4-pyridylgruppe umwandelt.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3306102C1 (de) * 1983-02-22 1984-08-02 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Pyridin-Pyrimidinon-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CA1275097A (en) * 1984-10-02 1990-10-09 Fujio Nohara Pyridyloxy derivatives
HU194845B (en) * 1985-09-11 1988-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin
FR2600788B1 (fr) * 1986-06-25 1988-11-18 Mauron Christian Procede et dispositif de visualisation de l'ecoulement d'un intervalle de temps
KR890014504A (ko) * 1988-03-11 1989-10-24 우대규 4-(2'-시아노 에틸티오)메틸-2-구아니디노티아졸의 제조방법
US5856500A (en) * 1997-03-11 1999-01-05 Albemarle Corporation Synthesis of thiazole derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218452A (en) * 1975-10-02 1980-08-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 4-pyrimidone compounds, compositions and methods of use
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
JPS5444660A (en) * 1977-08-29 1979-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Heterocyclic compound and its preparation
DE2835695A1 (de) * 1977-08-29 1979-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten
IN151188B (de) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
JPS55115877A (en) * 1979-02-28 1980-09-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel amidine compound and its preparation
PH16099A (en) * 1979-03-06 1983-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
IN158869B (de) * 1981-03-18 1987-02-07 Ici Plc
EP0060730A3 (de) * 1981-03-18 1982-12-08 Imperial Chemical Industries Plc Bicyclische Derivate
PT75074B (en) * 1981-06-27 1986-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them

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