DD150897A5 - Verfahren zur herstellung von neuen pyrazolo(1,5-c)chinazolinderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolo&1,5-c!chinazolinderivaten und ihrer pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalze, z.B. von 1-Nitropyrazolo&1,5-c!chinazolin oder 1-Nitro-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo-&1,5-c!chinazolin, die sich durch zahlreiche guenstige pharmazeutische Eigenschaften auszeichnen. Hervorzuheben sind die analgetischen, magensaeuresekretionshemmenden und antiperistaltischen Wirkungen. Beispielsweise wird zur Herstellung von 1-Nitro-5,6-dihydropyrazolo&1,5-c!chinazolin-5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol mit waeszriger Formaldehydloesung umgesetzt.
Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolo/T«5-c7 Chinazolinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolo/^,5-c7 chinazolinderivaten, der allgemeinen Formel I, worin R für Wasserstoff, eine C^^-Alkylgruppe oder eine Acyl-
gruppe steht, .
Ryj ?/asserstoff, eine Cj ^2-Alkyl-, eine C^ o-Zykloalkyl-, eine Cp.-Alkenyl- oder Aralky !gruppe, wobei die Allqrlgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Phenylalkenylgruppe, wobei die Alkenylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, eine Karbozy- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Hydroxy-, C^^-Alkoxy-, Nitro- oder Dialkylaminogruppen, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, substituiert ist, bedeutet, oder R und R^j zusammen eine chemische Bindung bilden, R2 für Wasserstoff, eine O^^-Alkyl- oder Phenylgruppe steht, oder
Rxj und R2 zusammen eine C2 „-Alkylengruppe bilden, Ro eine Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, eine Alkylidenimogruppe, wobei die Alkylidengruppe
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— d. —
1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Benzylideniminopder Acylaminogruppe darstellt,
sowie der pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen in der ersten Reihe analgetische Eigenschaften,
Einige Pyrazolo/T^-c/chinazolinderivate sind bereits aus der Fachliteratur Bekannt. Sa beschreibt die US-PS 3 531 S-Aminopyrazolo/T^-c^chinazolinderivate, die über eine antiinflammatorische Wirkung verfügen. Pyrazolo/T,5-c7chinazolinderivate, die über eine antiinflamniatorische und immunsuppressive Wirkung /Ü3-PS 3 897 4347 bzw.eine Antihistamin- und antiinflammatorische V/irkung ^pD-PS 856 3867 verfugen, sind ebenso bekannt. Die Pyrazolo/T,5-£7~chinazolinderivate der allgemeinen Formel I sind demgegenüber neue Verbindungen.
In der allgemeinen Formel I ist die O^^-Alkylgruppe eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek-Butyl-, t-Butyl- oder Isobutylgruppe.
Die Acylgruppe bedeutet vorzugsweise eine Alkanoylgruppe (z.B. Formyl-, Acetyl-, Propinylgruppe), eine Aroy!gruppe (z.B. Benzoyl- oder substituierte Benzoylgruppe) oder eine Aralkanoylgruppe (z.B. Phenylacetylgruppe).
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Die Qy, ,,--Alkylgruppe bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Btityl-, sek-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Oktyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppe.
Die G^ g-Zykloalkylgruppe ist eine Zyklopropyl-, Zyklobutyl-, Zyldopentyl-, Zyklohe2qyl-, Zykloheptyl- oder Zy kl ο oktyl gruppe, zweckmäßig eine Zyklohexylgruppe.
Die Gp ^-Alkenylgruppe ist vorzugsweise eine Propenyl- oder B utei^lgr appe.
Die Iralkylgruppe ist vorzugsweise eine Benzyl- oder Phenylätiliylgruppe.
Die Phenylalkenylgruppe ist zweckmäßig eine Phenylpropenyl- oder Phenylbutenylgruppe, vorzugsweise eineSTyrylgruppe.
Die substituierte Phenylgruppe bedeutet vorzugsweise eine Nitro phenyl-, Methoxyphenyl-, Hydro2qyphenyl-, Halogenphenyl-(z.3, Ohlorphenyl- oder Bromphenyl), Ν,ΙΤ-Dimethylaniinophenyl- oder ϊϊ,Ν-Diäthylaiiiinophenylgruppe.
Wenn H,- und E2 zusammen eine C^ n-Alkylengruppe bilden, wird ein alizyklischer Ring mit 3 bis 8 Hinggliedern, z.B. ein Zyklopropan-, Zyklopentan-, Zyklonexan-, Zykloheptan- oder Zyklooktanring entstehen.
Die llkylideniminogruppe bedeutet zweckmäßig eine Äthylideniüiino-, Isopropylinimino- oder Bjitylidenimino- gruppe, vorzugsweise eine Isopropylideniminogruppe.
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Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw.) oder organischen Säuren (z.B. Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Zitronensäure usw.) gebildet werden. «> .
Eine Untergruppe der erfindungsgemäßeη Verbindungen besteht aus den Nitropyrazolo /T^-c/chinazolinderivaten der allgemeinen Formel Ia, worin E2 die obige Bedeutung hat, und deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen. E2 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder 0^^ -Alkylgruppe.
Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindun-. gen bestht aas den Aminopyrazolo^/T,5-c_7 chinazolinderivaten der allgemeinen Formel Ib, worin E2 die obigen Bedeutungen hat, E2, Wasserstoff, eine 0^_^ Alkylgruppe oder eine Acylgruppe darstellt, Er Wasserstoff oder G^_^ Alky!gruppe bedeutet oder E2, u&d Er zusammen eine C, u Alkylidengruppe bilden, und deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib sind jede Verbindungen, in welchen E2 Wasserstoff oder O^ ^-Alkylgruppe bedeutet, R1, für G* ^ Alkanoylgruppe steht und E1- Wasserstoff darstellt.
Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus den Hitropyrazolo/T,5-£7chinazolinderivaten der allgemeinen Formel Ic,worin E^ und E2 die obige Bedeutung haben, und deren pharmazeutisch anwenbaren Säureaddi-
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tionssalzen, Vorzugsweise bedeuten R^ und Rp Wasserstoff·
Eine andere Untergruppe der Erfindungsgemäeßen Verbindungen besteht aus den Nitropyrazolo/T,5-£7chinazolinderivaten der allgemeinen Formel Id, worin R^ und R2 die obige Bedeutung haben, Rg eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe*darstellt, and deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel Id sind jene Verbindungen, in welchen R^ eine 0| »- Alkylgruppe darstellt, Rg eine C^^ Alkanoylgruppe, z.B. eine Acetylgrappe bedeutet und R2 Wasserstoff oder 0^_^~ Alkylgruppe ist.
Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus den Aminopyrazolo/Tj^-^Zchinazolinderivaten der allgemeinen Formel If, worin R, R^, R2, R^ und Er die obige Bedeutung haben, und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen. "
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel If sind jene Verbindungen, in welchen R für Wasserstoff oder eine Cj ^-Alkanoyl gruppe steht, R^ und R2 ;je eine C« ^-Alkylgruppe bedeuten, R^, eine (L, ^--Alkanoylgruppe darstellt, und E1- Wasserstoff ist.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Verbindungen: I-Nitropyrazolo^i, ^^ychinazolin
i-Nitro-^-methylpyrazolo/Tj^-c/chinazolin, i-Acetaminopyrazolo/T^-cTchinazolin, i-Nitro-^-methyl-S-acetyl-^, 6-dihydropyrazolo/T, 5-c7-chinazolin,
2 118
"l-Nitro-5,ij-dimethyl-ö-acetyl-üj,6-dihydropyrazolo/T, 5-£7-chinazolin,
i-Acetamino-5 j 5-dimethyl-5»6-dihydropyrazolo/T, 5>-£7-china zolin,
» 5-£7chinazolin, i-Acetamino-fj-niethyl-G-acetyl-^, 6-dihydropyrazolo/T, 5-£7-chinazolin,
Die Pyrazolo/T,5-£7c£tinazolinderivate der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, indem man
a/ zur Herstellung von HitropyrazoloJ/T,5-£7chinazolinderivaten der allgemeinen Pormel Ia, worin R^ die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, das Pyrazolderivat der Formel II mit einem Orthokarbonsäureester der allgemeinen Formel III
R2- 0/OAlK/o /III/
einem Karbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel I¥
Rp - σ /IV)
* s Hai
oder einem Karbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel V
/R2 - 00/20 /Y/
worin R2 die obige Bedeutung hat, Alk für eine C^ n-Alkylgruppe steht und Hai ein Halogenatom darstellt, umsetzt; oder
b/ zur Herstellung von Aminopyrazolo/T,5-£7 chinazo-
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linderivaten der allgemeinen Formel Tb, worin R2 ^ie »der allgemeinen Formel I definierte Bedeutung hat, R. für Wasserstoff, eine C^^-Alkylgruppe oder eine Acylgruppe steht, Rc Wasserstoff oder O^ ^-Alky !gruppe bedeutet oder R^ und R,- zusammen eine Cj ^-Alkylidengruppe bilden, ein Nitropyrazolo/T,5-£7chinazolin der allgemeinen Formel Ia, worin Ro die obige Bedeutung hat, mit einem Reduktionsmittel umsetzt oder katalytisch hydriert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Xb, worin R2 die obige Bedeutung hat, R2^ und R,- Wasserstoff bedeuten, mit einem G^ ^-Alkylhalogenid oder einem O- 4-AI-kylsulfat alkyliert oder mit einer Karbonsäure oder einem aktivem Acylierungsderivat derselben acyliert oder mit einem CL^-aliphatischen Aldehyd oder einem C^ ^,-aliphatischen Keton kondensiert; oder
c/ zur Herstellung von Nitropyrazolo/T, 5-c7chinazolinderivaten der allgemeinen Formel Ic, worin R^ die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und Rp für Wasserstoff steht, das Pyrazolderivat der Formel II mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel 71
R1 -OHO /VI/
worin ν2 ^e ooige Bedeutung hat, umsetzt; oder
d/ zur Herstellung von Nitropyrazolo/Tj^-^chinazolinderivaten der allgemeinen Formel Ic, worin R^ und R2 die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, das Pyrazolderivat der Formel II mit einem Keton der allgemeinen Formel VII
Ί,0=0 /VII/
worin R^ und R2 die obige Bedeutung haben, umsetzt; oder
_8- 22 1164
e/ zur Herstellung von Nitropyrazolo/T,5-£7chinazolinderivaten der allgemeinen Formel Id, worin IL, und R2 die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, und Eg eine C^-Z}-Alky !gruppe oder eine Acylgruppe darstellt, ein Nitropyrazolo/T,5-£7ciiinazolin der allgemeinen Formel Io, worin R^ und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem O^ ^-Alkylhalogenid oder einem CL ^,-Alkylsulfat alkyliert oder mit einer Karbonsäure oder deren aktivem Acylierungsderivat acyliertj oder
f/ zur Herstellung von Aminopyrazoloi/T,5-£7chinazolinderivaten der allgemeinen Formel If, worin R, R^ und R2 die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, und R1, und Er die bei der Verfahrensvariante b/ definierte Bedeutung haben, ein Nitropyrazolo/T,5-«-£7 chinazolin der allgemeinen Formel Ie, worin R, R^ und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel umsetzt oder katalytisch hydriert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel If, worin R, R« und R2 die obige Bedeutung haben, und R^, und R1- dlür Wasserstoff stehen, mit einem CL ^-Alkylhalogenid oder einem CL ^-Alkylsulfat alky-Ifert oder mit einer Karbonsäure oder deren aktivem Acylierungsderivat acyliert oder mit einem C^ ^-aliphatischen Aldehyd oder einem O^ ^-aliphatischen Keton kondensiert; oder
g/ zur Herstellung von AminopyrazolO2fT,5-£7ciiinazolinderivaten der allgemeinen Formel Ih, worin Rx, und R2 die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, R^ und Rc die bei der Verfahrensvariante b/ definierte Bedeutung haben und R^ die bei der Verfahrensvariante e/ angegebene Bedeutung hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ig, worin R^, R2, R^ und R1- die obige Bedeutung haben, mit einem CL1-^ Alkylhalogenid oder einem Cvj^ A}.kylhalogenid oder einem CL 4. Alkylsulfat alkyliert oder mit einem Karbonsäure
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oder deren aktivem Acylierungsderivat acyliertj
und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Adäitionssalz die Base der allgemeinen Formel I freisetzt.
Bei der Variante a/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das ^-Zo-AminophenylZ-^—nitropyr'azol zweckmäßig mit einem Überschuß des Orthokarbonsäureesters der allgemeinen Formel III umgesetzt, und der gebildeten Alkohol wird im allgemeinen kontinuierlich entfernt. Die Reaktionstemperatur ist zweckmäßig höher als der Siedepunkt des gebildeten Alkohols, aber niedriger als der Siedepunkt des verwendeten Orthokarbonsäureesters. Die Geschwindigkeit der Reaktion kann durch Anwendung eines Katalysators erhöht werden. Der Katalysator ist z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder p-£oluolsulfonsäure.
Die Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel II mit dem Orthokarbonsäureester der allgemeinen Formel III kann auch in der Anwesenheit von einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise aromatische Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol.
Die Reaktion der Aasgangsverbindung der Formel II mit dem .Karbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel IV wird zweckmäßig in der Anwesenheit von einem Säurebindemittel, z.B. Pyridin oder Triäthylamin durchgeführt. Das Säurebindemittel kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel dienen, aber auch ein indifferentes Lösungsmit-
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mel dienen, aber auch ein indifferentes Lösungsmittel zweckmäßig ein aromatischer Kohlenwasserstoff - kann verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen von O0O bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Das Karbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel IY ist vorteilhaft Karbonsäurechlorid oder Karbonsäurebromid.
Setzt man die Ausgangsverbindung der Formel II mit dem Karbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel Y um, so wird das letztere in moläquivalenter Menge oder auch im Überschuß genommen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 20 bis 200 oG, zweckmäßig auf dem Siedepunkt des verwendeten Karbonsäureanhydrid durchgeführt.
Bei den Varianten c/ und d/ des erfindungsgemäßen "Verfahrens wird die Ausgangsverbindung der Formel II mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel YI bzw. dem Keton der allgemeinen Formel VII zweckmäßig in der Amvesenheit von einem Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kann man Wasser, polare organische Lösungsmittel / z.B. Methanol, Äthanol, Ameisensäure, Essigsäure/ oder polare Lösungsmittelgemische verwenden. Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel VI oder VII können auch im Überschuß genommen werden, und in diesem Fall funktioniert die betreffende Reaktionskomponente auch als Lösungsmittel.
Die Umsetzung findet im allgemeinen bei einer Temperatur von O0G bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels statt. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch katalytische Mengen von Säuren erhöht werden.
- 2 2 T16
Bei den Varianten b/ und f/ des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ie zweckmäßig katalytisch reduziert. Die katalytische Reduktion findet in einem indifferenten Lösungsmittel statt. Der Katalysator ist z.B. Raney-Nickel, Palladium oder Platindioxyd. Natürlich kann die Reduktion durch irgendwelche geeignete Methode durchgeführt werden.
Bei den Varianten b/, e/, f/ und g/ des erfindungsgemäßen Verfahrens bedeutet das aktive Acylierungsderivat einer Karbonsäure ein solches Karbonsäurederivat, das zur Acylierung der Aminogruppe geeignet ist. Zu diesem Zweck können beispielsweise Karbonsäurehalogenide, Karbonsäureester, aktivierte Karbonsäureester, Karbonsäure anhydride oder gemischte Anhydride verwendet werden.
Das als Ausgangsstoff verwendeten Pyrazolderivat der Formel II kann aus 4—Chlor-3-nitrochinolin durch die Adaptation der Methode von Alberi hergestellt werden cbim. ital., 82, 772 /1957/_7.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen biologische Aktivität auf zahlreiche pharmakologischen Testen. Besonders die analgetischen, magensäuresekretionshemmenden und antiperistaltischen Wirkungen sind hervorzuheben.
Die akute Toxizität der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an Mäusen mit Gewichten von 18 bis 22 g bei oraler Verabreichung festgestellt. Die erhaltenen Werte sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I Toxizität
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Verbindung /Ev, des Beispiels
mgAs
1 3 5 9
27 31 33 34-35 36
2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 1800
Die analgetische Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde mit Hilfe des Essigsäure-Writhing-Testes an Mäusen geprüft. Die Writhing-Reaktion wurden von 5 bis 10 Minuten nach intraperitonealen Eingabe von 0|4 ml einer 0,5 %-±ger Essigsäure-Lösung gezählt. Nach der Behandlung wurden die während 5 Minuten festgestellten Writhing-Nummern als % der entsprechenden Kontrollierte ausgedrückt. Die Tiere wurden mit den Test-Verbindungen bzw. dem kleinen Wirkstoff enthaltenden Träger eine Stunde vor Verabreichung der Essigsäure oral behandelt. Als Vergleichssubstanz wurden Paracetamol /p-Hydroxyacetanilid.7 und Phenylbutazon Z4-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion7verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle II zu
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entnehmen, wo sowohl die ED^Q-Werte als auch die therapeutischen' Indexe angegeben sind.
| Tabelle II | 50 | !Therapeutischer | |
| Analytische Wirkung | 400 | Index | |
| 400 | 40 | ||
| Verbindung | EDn0P. ο. | 400 | VJl |
| /nr. des Beispiels/ mg/kg | 400 | 5 | |
| 1 | 25 | VJl | |
| 3 | 400 | VJl | |
| 27 | 180 | 80 | |
| 31 | 60 | 5 | |
| 33 | 2,8 | ||
| 34 | 16,6 | ||
| 35 | |||
| Paracetamol | |||
| Phenylbutazon |
Der auf die Magensäuresekretion geübte Einfluß der erfindongsgemäßen Verbindungen wurde an verhungerten Ratten beider Geschlechter mit Gewichten von 170 bis 269 g nach der Methode von Shay /Sastroenterology, £, 43 /1945/7 untersucht. Die berechneten EDcQ-Werte und therapeutischen Indexe sind in der Tabelle III ζ us amine nge faßt.
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.Hemmung der Magensäuresekretion
Verbindung Dosis p.o. Hemmung Therapeutischer /Nr. des Beispiels/ mg/kg in % Index
| 70 | etwa 50 | 28,57 | |
| 100 | 93 | ||
| 27 | 50 | 33 | |
| 62 | etwa 50 | 32,26 | |
| 100 | 82 | ||
| 36 | 50 | 30 | |
| 65 | etwa 50 | 27,69 | |
| 100 | 73 | ||
| Atropin | 50 | 45 | 4 |
| /LD50 s 200 mg/kg/ | |||
| Proglumid | 200 | 15-24 | 11,38 |
| /LD50 = 2775 mg/kg/ | |||
| Oimetidin | 50 | 45 | 9,4 |
| /LDc0 = 470 mgAg/ |
Die antiperistaltische Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an Mäusen geprüft. Die zu untersuchenden '/erbindungen wurden in verschiedenen Dosen oral verabreicht, und nach einer Stunde wurde eine 10 %-ige Kohlensuspension verabreicht. Nach weiteren 20 Minuten wurden die Tiere getötet, und die Länge des ganzen Dünndarmes sowie die Länge des mit Kohle erfüllten Teiles des Dünndarmes
.15- 2 2 11 SA
gemessen. Je 10 Mäuse wurden zu jeder Dosis benützt. Als Vergelichssubstanz -wurde Papaverin /T-/3,4-.Dimethoxybenzyl/ -e^-dimethoxyisochinolinZ verwendet. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle IV zusammengefaßt.
Tabelle IV Die Hemmung der Peristaltic
Verbindung EDcqP.o· Therapeutischer
/Nr. des Beispiels/ mg/kg Index
111 5 5 5 40 40 45 33 14
Aufgrund der obigen Versuchsergebnisse können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze in der Therapie überwiegend als Wirkstoffe von analgetischen" Präparaten verwendet werden.
Die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten erfolgt nach an sich bekannten Verfahren derpharmazeutischen Industrie.
| 1 | 18 |
| 3 | 400 |
| 5 | 400 |
| . 9 | 400 |
| 27 | 50 |
| 31 | 50 |
| 33 | 4-5 |
| 34 | 60 |
| 35 | 145 |
| 36 | 360 |
| Papaverin | 180 |
22 1 164
Der Wirkstoff kann zweckmäßig in Form von oral (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Lösungen, Suspensionen usw.) oder parenteral (z.B. sterile Lösungen oder Suspensionen) verabreichbaren Präparaten fertiggestellt werden.
Die oral verabreichenbare pharmazeutische Präparate können als (Träger beispielsweise verschiedene übliche Bindemittel (z.B. Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Laktose, Saccharose, Stärke, Kalziumphosphat), Hilfsstoffe (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Siliziumdioxid), Vernetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat usw.) enthalten.
Die flüssigen pharmazeutischen Präparate können als Träger beispiels?;eise verschiedene Suspendierungsmittel /z.B. Sorbit, Saccharose-Lösung, Gelatine, Karbosymethy!cellulose/, Emulgiermittel (z.B. Öle, ölige Ester, Glyzerin, Propylenglykoi, Äthanol), Konservierungsmittel (z.B. p-Hydroxybenzoesäure-methylester, p-Hydroxybenzoesäurepropylester) enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können auch an sich bekannte Geschmackskorrigentein und Farbstoffe enthalten.
Ausführungsbeispiele
ι
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
221164
BeiSDiel 1
1-Mitropyrazolo^T,5-£7chinazolin
A, 5~/o-Aminophenyl/-4-nitropyrazol
20,8 g (0,1 MoI) 4-Chlor-3-nitrochinolin werden mit 40 ml Benzol und 40 ml Hydrazinhydrat unter RückfluJBkühlung 2 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlung des Gemisches werden die Phasen getrennt. Die Hydrazinhydrat enthaltene Phase wird mit 150 ml Wasser verdünnt. 16,8 g (83 % der Iheorie) Produkt werden in Form von gelbweißen Kristallen ausgeschieden. F.: 175-176 0C (Äthanol)·
B. 1-M.tropyrazolo/T,5--£7chinazolin
Ein Gemisch von 20,4 g (0,1 Mol) 5-(o-Aminophenyl)~ -4-nitropyrazol, 250 ml Orthoameisensäure-triäthylester und 0,1 g p-CDol uo Is ulf ο ns äure wird bei 120 bis 130 0O 2 Stunden lang erhitzt und das während der Reaktion gebildete Äthanol kontinuierlich abdestilliert. Aus der erhaltenen dunkelbraunen Lösung wird das 1-Nitropyrazolo/T,5-c7 chinazolin unter Kühlung ausgeschieden. So werden 19»7 g (92 % der Theorie) Produkt erhalten. F.: 177-178 0G.
5-Phenyl-1-nitropyrazolo/T,5-c7chinazolin ' 20,4- g (0,1 Mol) 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol werden in 200 ml Pyridin. gelöst und der erhaltenen Lösung werden 14-,0 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid zugetropft. Die Temperatur des Gemisches nimmt um 10 bis 150O spontan zu· Nach zweistündiger Reaktion wird das Gemisch in Wasser gegossen und das feste Produkt filtriert. Nach der Umkristallisierung aus Dichloräthan werden 12,5 g (43 % der Theorie
22 1164
5-Phenyl-i-nitropyrazolo/T,5-£7ckinazolin erhalten· F.i 187 bis 188 0O.
i-Nitro-5-methylpyrazolo/T,5-,c7chinazolin 20,4 g (0,1 Mol) 54-c—Amino phenyl )-4-nitropyrazol werden mit 100 ml Essigsäureanhydrid unter Rückfluß zwei Stunden lang gekocht. Die erhaltene Lösung wird langsam in V/asser gegossen, und der niederschlag wird filtriert, mit V/asser gewaschen, getrocknet und mit einer zehnfachen Menge von Xylol 5 Stunden lang gekocht. So werden 11,4 g (50 % der Theorie) 1-Nitro-5~methyrpyrazolo/T,5-£7chinazolin erhalten
F.: 178 bis 179 0C
1-Aminopyrazolo/T,5-c7chinazolin
21,4 g (0,1 Mol) 1-Nitropyrazolo/T,5-£7chinazolin werden in Äthanol in Gegenwart eines Palladium-Katalysators bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Nach der Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird die Suspension filtriert und eingedampft. Es werden 14,7 g (80 % der Theorie) 1-Aminopyrazolo^T,5-£7chinazolin erhalten. F.: 168 bis 170 0O.
1-Acetaminopyrazol·oJ/T,5-£7chinazol·in 19,8 g (0,1 Mol) 1-Aminopyrazolo/T,5-c7chinazolin
werden mit 100 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde lang gekocht. Das bei der Abkühlung ausgeschiedene Produkt wird filtriert,
- 22 1 164
gewaschen und getrocknet. Es werden 22,0 g (90 % der Theorie) 1-Azetaminopyrazolo/T,5-£7chinazolin erhalten· F.: 256 bis 258 0C.
i-Propionylaminopyrazolo^fT, 5-£7chinazolin 1-Affiinopyrazolo/T,5-£7chinazolin wird mit Propinsäureanhydrid nach der im Beispiel 5 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wird i-Propionylaminopyrazolo/T^-^chinazolin erhalten, F.: 202 bis 204 0C.
1-Ben3ylidenimino-5-methylpyrazolo/T,5-£7chinazolin 3,96 g (0,02 Mol) 1-Amino-5~methylpyrazoloJ/T>5-£7-chinazolin werden in 45 ml Äthanol gelöst. Nach Zusatz von 2,12 g (0,02 Mol) Benzaldehyd wird die Lösung zum Sieden gebracht, IT ach Abkühlung wird der Niederschlag filtriert und mit Äthanol gewaschen. Es werden 5|0 g (87,5 % der Theorie ) i-Benzylideninano^-methylpyrazolo/T, 5-£7chinazolin erhalten, F,: 180 bis 181 0G.
1-Isopropylideniminopyrazolo/T)5-£7chinazolin 1|85 (0,01 Mol) 1-Aminopyrazolo/T,5-£7chinazolin werden mit 25 ml Azeton unter Rückfluß 3 Stunden lang gekocht. NaCJa Abdämpfen des Lösungsmittels werden 2,14 g (97 % der Theorie) 1-Isopropylideniminopyrazolo/T,5-c7-chinazolin erhalten, F.: 87 bis SO 0C.
- 20 - 22 1164
^ 16-dihydropyrazolo/T, 5-£7-
chinazolin
Ein Gemisch aas 20,4 g (0,1 Mol) 54o-Aminophenyl)-4- -nitropyrazol, 300 ml Azeton und 0,3 ml Essigsäure wird unter Rückfluß 1 Stunde lang gekocht und dann eingedampft. Es werden 24,0 g (98,5 % der Theorie) 1-Nitro-5,5-diiaethyl- -5,6-dihydropyrazolo/T, 5-£7chinazolin erhalten. F.: 193 bis 195 0C.
Beispiel Ί0
1~Nrfero-515-diät hy 1-5»6-dihydropyrazolo/T, 5-c/-chinazolin. > . . ·
5-(o—Iminophenyl)—4-nitropyrazolo wird mit Diäthyl-
keton nack der im Beispiel 9 beschriebenen Weise umgesetzt.
Es wird 1-¥itro-515-diäthy 1-5,6-dihydropyrazolo/T, 5-c7-chinazoliE mit einer Ausbeute von 97 % erhalten.
F.: 132 bis 134 0O.
1-Nifero-5-methyl-5,6-dihydropyrazolo/T, 5-£7chinazolin 20,4 g (0,1 Mol) 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol werden in einem Gemisch aus 250 ml Wasser, 400 ml Essigsäure und 175 ml Äthanol gelöst. Der erhaltenen Lösung wird eine Lösung von. 10 ml (ungefähr 0,1 Mol) Acetaldehyd in 10 ml Äthanol zugesetzt. Das Produkt scheidet in Form von gelben Kristallen sofort aus. Es werden 21,0 g (92 % der iheorie ) 1-Hitro-5-methyl-5,6-dihydropyrazolo/T, 5-c7chinazolin erhalten
F.: 173 bis 175 0C.
_ 22 1164
1-Nitro-5,6-dihydropyrazolOj/T,5-£7chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit einer 40 %-igen wässerigen Formaldehydlösung umgesetzt. Es wird i-Nitro^jö-dihydropyrazolo/T^-c/chinazolin mit einer Aus beute von 83 % erhalten
l.i 156 bis 157 0C.
5-Pheny1-1-nitro-5»6-dihydropyrazolo/T, 5-£7chinazolin .- 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Benzaldehyd nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wird ^-Phenyl-i-nitro-^jö-^ihydr mit einer Ausbeute von 82,5 % erhalten. F.: 157 bis 158 0O.
spiro/Zyklopentan-1,5'/-1-nitro-5ι6-dihydropyrazolo-/T,5-£7chinazolin
5-(o-Aminophenyl)—4-nitropyrazol wird mit Zyklopentanon nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wird spiro (Zyklopentan-1,51)-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo/T,5-c7chinazolin mit einer Ausbeute von 86 % erhalten. P.i 197 bis 198 0O.
spiro(Zyklohexan-1,5f)-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo-15-£7chinazolin
22 1164
5-(o-Aminophenyl)-4- nitropyrazol wird mit Zyklohexanon nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird spiro(ZyId.ohexan-1,5')-1-nitro-5»6-dihydropyrazolo-
mit einer Ausbeute von 82 % erhalten.
F.: 157 bis 158 0C.
spiro(Zykloheptan-1,5!)-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo- -/T,5-c.7chinazolin
5~(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Zykloheptanon nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wird spiro(Zykloheptan-1,5')-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo- -/T, 5-c7chinazolin mit einer Ausbeute von 84 % erhalten. F.: 183 bis 184 0O.
spiro(Zyklοoktan-1,5')-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo- -fl,5-c/chinazolin
- 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Zylclooktanon nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wird spiro(Zyklooktan-1,5')-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo-/T,5-£7chinazolin mit einer Ausbeute von 77 % erhalten. F.: 166 bis 168 0O.
5-(p-Methoxyphenyl)-1-nitro-5»6-dihydropyrazolo- /^t iJ-c/chinazolin
5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Anisaldehyd nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. Bs
_23_ 22 1 164
wird 5-(p-Methoxyphenyl)-1-nitro-,5,6-dihydropyrazolo ^T,5-c7-chinazolin mit einer Aasbeute von 97 % erhalten. i1.: 181 bis.183 0O.
5-Co-Hydroxyphenyl)-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo-
5-(o-Aminophenyl)--4--nitropyrazol wird mit Salicylaldelayd nach, der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt, Es wird ^-(o-HydroxyphenyD-i-nitro-^jö-dihydropyrazolo- -^fT,5-c7chinazolin mit einer Ausbeute von 76 % erhalten. V: 235 bis 237 0O.
5-(p-Nitrophenyl)-1-nitro-5f 6-dihydropyrazolo/fT,5 -chinazolin
5-(o-AminophenyI)-^l-nitropyrazol wird mit p-Nitrobenzaldehyd nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wird ^-Cp-NitrophenylZ-i-nitro-^fo-dihydro pyrazolo/T,5-£7chinazolin mit einer Ausbeute von 90 % er halten
F.: 190 bis 191 0O.
5-(p-Chlorphenyl)-1-nitro-5}ö-dibydropyrazolo-^T, 5- -chinazolin
5~(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit p-Chlorbenzaldehyd nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wird 5-(p~Chlorphenyl)-1-nitro-5,6-dihydro
22 1164
pyrazolo^T,5-£7chinazolin mit einer Ausbeute von 83 % erhalten*
F.: 217 bis 219 0C
5-(p-Dimethylaminophenyl)~1-nitro-5»6-dihydropyrazolo-
5-(o-Aniinophenyl)-4»-nitropyrazol wird mit p-Dimethylaminobenzaldehyd nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. So wird 5-(p--uimethylaminophenyl)-1-nitro-5j6- -dihydropyrazolo^Tj^-c.ychinazolin mit einer Ausbeute von 72 % erhalten
F.: 190 bis 192 0G.
5-Hexyl-5~methyl-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo/T,5-£7-chinazolin
5-(o-Aminophenyl)-z!— nitropyrazol wird mit n-Hexyl- -methylketon nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. Ss wird 5-Hexyl-5-methyl-1-nitro-5|6-d.ihydropyrazolo/T,5-c7chinazolin mit einer Ausbeute von 81,5 % erhalten
F.: 86 bis 88 0G.
Beispiel 24- . .
5-Propenyl-i-nitro-5»6-dihydropyrazolo/T,5-£7-chinazolin
5~(o-Aiainophenyl)-4— nitropyrazol wird mit Crotonaldehyd nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt.
22 1164
Es wird 5-Propenyl-1-nitro-5,6-dihydropyrazoloi/:T,5-£7- 'chinazolin mit einer Aasbeute von 83 % erhalten, F.: 115 bis 117 0C.
5-Styryl-1-nitro-5»6-dihydropyE?azolo/T, 5-£7chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Zimtaldehyd
nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wird 5-Styryl-1 -nitro-5,o-dihydropyrazolo/5!", 5-£7chinazolin mit einer Ausbeute von 85,5 % erhalten.
F.: 171 bis 173 0O.
1-Hitro-5»e-
-karbonsäure
S-Co-Aminophenyl)-^nitropyrazol wird mit Glyoxylsäure nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wird 1-iiitro-5,6-dihydropyrazolo^T, 5-£7chinazolin-5-karbonsäure mit einer Ausbeute von 69 % erhalten. F.: 203 bis 205 0G.
6-Acetyl-5-methyl-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo/T,5-c7 chinazolin
22»9 S (0,1 Mol) 5-Methyl-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo-/^,5-£7chinazolin werden mit 120 ml Essigsäureanhydrid eine Stunde lang erhitzt. Die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen. Das ausgeschiedene feste Produkt wird filtriert und Eiit Wasser gewaschen. Es werden 25,0 g (83 % der Theorie) 6-Acetyl-5-methy1-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo/T,3-s7
-26- 22 1164
chinazolin erhalten
P.: 14-9 bis 150 0O.
Beispiel 28 /
6-Acetyl-5-pheny 1-1-nitro-5 * 6-dihydropyrazolo^T, 5-£7 chinazolin
5-Pheny1-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo/T, 5-£7chinazolin wird mit Essigsäureanhydrid nach der im Beispiel 27 beschriebenen Weise umgesetzt. Es'wird 6-Acetyl~5-phenyl-1-nitro-5s 6-dihydropyrazolo/T,5-£7chinazolin erhalten. P.i 156 bis 157 0O.
6-Acetyl-5-(p~chlorphenyl)-1-nitro-5»6-dihydropyrazolo^, 5-c7chinazolin
5_(p-0hlorphenyl )-1 -nitro-5 > 6-dihydropyrazolo/T, 5-£7-chinazolin wird mit Essigsäureanhydrid nach der im Beispiel 27 beschriebenen Weise behandelt. Ss wird 6-Acetyl-5-(p- -chlorphenyl)-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo/T,5-£7chinazolin mit einer Ausbeute von 95 % erhalten. F.: 183 bis 184 0O.
6-Acetyl-5-(p-methoxyphenyl)-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo^T,5-£7chinazolin
5-(p-Methoxyphenyl)-1-nitro-516-dihydropyrazolo/T,5-£7- -chinazolin wird mit Essigsäureanhydrid nach der im Beispiel 27 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wird 6-Acetyl-5-(p~ -metho2yphenyl)-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo/T,5-£7chinazolin
22 1 164
mit einer Ausbeute von 99 % erhalten. F.: 153 bis 154 0O.
6-Acetyl-5»^-dimethyl-i-nitro-^»6-dihydropyrazolofö»5-£7chinazolin
5,5-Diiðyl-1-nitro-5,6-dihydropyrazoloi4/T, 5-C.7-chinazolin wird mit Essigsäureanhydrid nach der im Beispiel 27 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wird 6-Acetyl-5,5-dimethyl-1-nitro-5,6-dihydropyrazolo/T, 5-c7chinazolin mit einer Ausbeute von 69 % erhalten
E.: 182 bis 183 0O.
1-Amino-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo/T,5-£7-chinazolin
3|8 S (0,015 Mol) 5,5-Dimethyl-1-nitro-5,6-dihydro~ pyrazolo2fT,5-£7chinazolin werden in Äthanol in Gegenwart eines Palladium-Katalysators hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wird die Suspension filtriert und eingedampft. Es werden 2,42 g (76 % der !Theorie) 1-Amino-5,5- -dimethyl-^iG-dihydropyrazolo/Tj^-^chinazolin erhalten. F.: 181 bis 183 0O.
Aus dem in Äthanol gelösten Amin kann das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoff enthaltendem Äthylacetat abgeschieden werden
F.: 244 bis 245 0C.
1-Ace tamino-5,5-climethyl-5,6-dihydropyrazolo/T, 5-c7- -chinazolin
2 2 1
16,1 g (0,075 Mol) 1-Amino-5»5-clim©thyl-5,6-di33ydropyrazolo^T,5-£7chinazolin werden in 100 ml Pyridin gelöst, Der erhaltenen Lösung werden 80 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag stehen gelassen. Die spontan ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit den nach der Eindampfung der Mutterlauge erhaltene Kristallen vereinigt und mit Wasser gewaschen. Es werden 16,7 g (82 % der Theorie) 1-Acetamino- -5i5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo/T,5-£7~chinazolin erhalten
i1.: 228 bis 230 0C.
1-Acetamino-6-acetyl-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo-
28,6 g (0,1 Mol) 6-Acetyl-5,5-dimethyl-1-nitro-5,6~ -dihydropyrazolo^T,5~£7chinazolin werden in Äthanol in Gegenwart eines Palladium-Katalysators hydriert. H ach dem Ende der Reduktion wird die Suspension filtriert und in inerter Atmosphäre eingedampft. Es werden 24,4 g (95 % der Theorie) eines Öls erhalten, das aus 6-Acetyl-1-amino-5»5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo/T,fj-c/chinazolin besteht. Dem in 250 ml Pyridin gelösten Öl werden 150 ml Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag stehen gelassen. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle werden filtriert, die Mutterlauge wird eingedampfit. Die vereinigten Kristalle werden mit Wasser gewaschen. Es werden 26,0 g (88 %) der Theorie) 1-Acetamino-6-acetyl-5,5-dimethyl-5, ö-dihydropyrazolo/T, 5-£7chinazolin erhalten. F.: 229 bis 230 0O.
- 29 - 221164
i-Acetamino-ö-acetyl^-methyl^jö-dihydropyrazolo-
100 ml Essigsäureanhydrid werden einer Lösung von 20,5 g(0,08 Mol) e-Acetyl-i-amino^-methyl^jö-dihydropyrazolo/T,5-£7fih.inazolin in 400 ml Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 10 Stunden lang stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, die Mutterlauge wird eingedampft. Ss werden 21,1 g (90 % der Theorie) i-Acetamino-ö-acetyl^ dropyrazolo/T,5-c7chinazolin erhalten. F*: 218 bis 220 0O.
i-Acetamino^-methylpyrazolo^Tj^-c/chinazolin 1-Amino-5-methylpyrazoloi/T,5-£7chinazolin wird mit Essigsäureanhydrid nach der im Beispiel 5 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wird i-Acetoainino-5-methylpyrazolo-/T,5-c7chinazolin mit einer Ausbeute von 89 % erhalten. F·: 258 bis 260 0C.
1-Amino-5-methyl-6-acetyl-5,6~dihydropyrazolo- ö* 5-£7chinazolin
27,1 g (0,1 Mol) i-Nitro^-methyl-ö-acetyl^ie pyrazolo/T,5-£7chinazolin werden in Äthanol in Gegenwart eines Paladium-Katalysators hydriert. Nach Beendigung der Reduktion wird die Suspension filtriert und in inerter At mosphäre eingedampft. 20,5 S (81 % der Theorie) 1-Amino-
2 2 1164
~5,6-dihydropyrazolo/T, 5-c7chinazolin werden in Form von weißen Kristallen erhalten. F.: 170 bis 172 0O.
1-Nitro-5~undecyl-5 > 6-dihydropyrazolo/T, 5-,c7chinazolin 5-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol wird mit Laurylalde-
liyd nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wird 1-Hitro~5-undecy1-5,6-dihydropyrazolo/T,5-£7chinazolin mit einer Aasbeute von 60 % erhalten. F.: 92 bis 93 0O.
1-Nitro-5-undecyl-5-acetyl-5>, 6-dihydropyrazolo/T, 5-c7 chinazolin
1-Hitro-5~uiidecyl-5,6-dihydropyrazolo/T, 5-c,7Zchinazolin wird mit Essigsäureanhydrid nach der im Beispiel 27 beschriebenen Weise behandelt. Es wird 1-Nitro-5-endecy1-6- -acetyl-^jö-dihydropyrazolo/Tj^-c/chinazolin mit einer Ausbeute von 85 % erhalten
F.:83 bis 85 0O.
1-Hitro-6-methyl-5,6-dihydropyrazolo/T, 5-c_7chinazolin 2,15 S (0,01 Mol) 1-Nitro-5,6-dihydropyrazolo/T,5-c7 -chinazolin werden in einem Gemisch aus 10 ml Äthanol und 20 ml Methyljodid gelöst« Der erhaltenen gekochten Lösung werden 10 ml Sriäthylamin zugesetzt. Das erhaltene Seaktionsgemisch wird 8 Stunden lang gekocht, dann eingedampft.
_ 31 - 22 1164
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst^ mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 2,0 g (87 % der Sheorie) 1-Nitro-6-methyl-5,6-dihydropyrazolo /fr,5-c7chinazolin erhalten
F. j 172 bis 173 0O.
1-Nita?o~5-zyklohe:xyl-516-dihydropyrazolo/T, 5-c,7-chinazolin
5-(o—Jiainophenyl )-4-nitropyrazol wird mit Hexahydrobenzaldehyd nach der im Beispiel 11 beschriebenen Weise umgesetzt» Es wird 1-Nitro-5-zyklone:xy1-5f6-dihydropyrazolo/T,5-£7chinazolin mit einer Ausbeate von 73,8 % er-" halten
F.: 150 bis 152 0^,
Il W *♦'
(ld)
Ο,Μ.
IL k*z
(Je)
(If)
(I9)
Claims (1)
- _ 32- 22 1164Erfindungsanspracht1. Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo/T, 5-c7-chinazolinderrvaten der allgemeinen Formel I, worin E für Wasserstoff, eine Ci ^,-Alkylgruppe oder eine Acylgruppe steht,ILj Wasserstoff, eine O^^-Alkyl-, eine C^ g-Zyklοalkyl-, eine Cp ^,-Alkenyl- oder Ar alkyl gruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Phenylallienylgruppe, wobei die Alkeny!gruppe 2 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, eine Karboxy- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Hydrosy-, C,^-Alkoxy-, Nitro- oder Dialkylaminogruppen, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweisen, substituiert ist, bedeutet, oderR und E^ zusammen eine chemische Bindung bilden, Rp für Wasserstoff, eine C, ^-Allsyl- oder Päenylgruppe steht, oderE^ und Rp zusammen eine C^ „-Alisylengruppe bilden, Ro eine Nitro-, eine Amino-, eine Alkylamino- oder eine Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweisen, eine Alkylideniminogruppe, wobei die Alkylidengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Benzylidenimino- oder eine Acylaminogruppe darstellt, und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, gekennzeichnet dadurch, daß man a/ zur Herstellung von Nitropyrazolo^Tj^-^cJchinazolinderivaten der allgemeinen formel Ia, worin Ro die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, das PyrazolderiVat der Formel II mit einem Orthokarbonsäureester der allgemeinen Formel III_33. 22 1164E2-C/0Alk/3 /III/einem Karbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel 17oder einem Karbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel V/R2-C0/20 /V/worin R2 die obige Bedeutung hat, Alk für eine CL ^,-Alkylgruppe steht and Hai ein Halogenatom darstellt, umsetzt; oderb/ zur Herstellung von Aminopyrazolo/Tj^-cJchinazolin-derivaten der allgemeinen Formel Ib, worin R2 die bei der allgemeinen Formel I definierte Bedeutung hat, R1, für Wasserstoff, eine O^^-Alkylgruppe oder eine Acylgruppe steht, Er Wasserstoff oder Cj^-Alkylgruppe bedeutet oder R^ und Er zusammen eine Cv, ^,-Alkylidengruppe bilden, ein Nitropyrazolo/T,5-£7chinazolin der allgemeinen Formel Ia, worin E2 die obige Bedeutung hat, mit einem Reduktionsmittel umsetzt oder katalytisch hydriert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ib, worin R2 die obige Bedeutung hat und R. und R1- Wasserstoff bedeuten, mit einem G^^-Alkylhalogenid oder einem C^ ^-Alkyl sulfat alkyliert oder mit einer Karbonsäure oder deren aktivem Acylierungsderivat acyliert oder mit einem C,, ^-aliphatischen Aldehyd oder einem C^ ^-aliphatischen Keton kondensiert; oderc/ zur Herstellung von lTitropyrazolo/T,5-£7-chinazo~linderivaten der allgemeinen Formel Ic, worin R^ die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung hat und R2 für Wasserstoff steht, das P_razolderivat der Formel II mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel VI_ 34-1 164E1-OHOworin IL· die obige Bedeutung hat, umsetzt; oder d/ zur Herstellung von Nitropyrazolo/T^-c^chinazolin-derivaten der allgemeinen Formel Io, worin E^ und E2 die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, das Pyrazolderivat der Formel II mit einem Keton der allgemeinen Formel VIIR1\0=0 /YII/"worin EL« und E2 die obige Bedeutung haben, umsetzt? oder e/ zur Herstellung von Nitropyrazolo/T,5-£7chinazolin-derivaten der allgemeinen Formel Id, worin E^ und E2 die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, und Ec eine C, ^-Alkylgruppe oder eine Acylgruppe darstellt, ein Nitropyrazolo/T,5~c7chinazolin der allgemeinen Formel Ic, worin E^ und Ep die obige Bedeutung haben, mit einem Cj^-Alkylhalogenid oder einem O^ n-Alkylsulfat alkyliert oder mit einer Karbonsäure oder deren aktivem Acylierungsderivat acyliert; oderf/ zur Herstellung von Aminopyrazolo/T,5-£7chinazolin-derivaten der allgemeinen Formel If, worin E, E^ und Ep däe bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und E^, und E1- die bei der Verfahrensvariante b/ definierte Bedeutung haben, ein Nitropyrazolo/T,5-£7chinazolin der allgemeinen Formel Ie, v/orin.E, E^, und E2 die obige Bedeutung haben, mit einem Eeduktionsmittel umsetzt oder katalytisch hydriert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel If, worin E, S^ und E2 die obige Bedeutung haben, und E2, und E1- für Wasserstoff stehen, mit einem C^^-Arkylhalogenid oder einem CL ^-Alkylsulfat alkyliert oder mit einer Karbonsäure oder deren aktivem Acylierungs-22 1164derivat acyliert oder mit einem C^ ^,-aliphatischen Aldehyd oder einem CU ^-aliphatischen Keton kondensiert; oder
g/ zur Herstellung von Aminopyrazolo/Tj^-c/chinazolin-derivaten der allgemeinen Formel Ih, worin R^ und Rp die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, R2. und Rr die bei der Verfahrensvariante b/ definierte Bedeutung haben und Rg die bei der Verfahrensvariante e/ angegebene Bedeutung hat, eine Verbindung der allgemeinen. Formel Ig, worin R^, R£, R^ und R,- die obige Bedeutung haben, mit einem C,,^-Alkylsulfat oder einem O^^-Alkylhalogenid alkyliert oder mit einer Karbonsäure oder deren aktivem
Acylierungsderivat acyliert;und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Additionssalz die Base der allgemeinen Formel I freisetzt.
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