DD145153A3 - Verfahren zur herstellung von wasserfreien fluessigen methylpolysiloxan-emulgator-systemen - Google Patents

Abstract

Es ist das Zj.el, ein flüssiges bzw. fließfähiges

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herateilung von waaserfreien flüaaigen Methylpolysiloxan-Emulgator-Systemen

Anwendungagebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herateilung von v/asaerfreien flüaaigen Methylpolyailoxan-Bmulgtjor-Syatemen, die einen hohen achaumzeratörenden Effekt gegenüber wäßrigen Schäumen besitzen« Ihre phyeiologiaehe Unbedenklichkeit erlaubt die Anwendung in der Humanmedizin zur Bekämpfung pathologiacher Schauinmaaaen im Gaatrointeatinal-Trakt in Porm einzeldoaierter Arzneistoffe mit minimiertem Gewicht bzw· Volumen und stark herabgeaetztem Wirketoffgehalt."

Chärakteriatik der bekannten technischen Lösungen

Sa iat bekannt, daß Methylpolyailoxanöle, die einen bestimmten Gehalt an feinteiliger Kieaelaäure als Aktivator haben können, gegen nichtwäBrige Sj^aterae wirksame Sntechäumüngsmittel sind., Aufgrund ihreo hydrophoben Charakters zeigen sie ,jedoch gegenüber atabilen wäßrigen

Schäumen keine oder nur geringe Wirkung· Um derartige Schäume gründlich'zu zerstören, ist der Einsatz einea Iiöguiigsverinittiere oder Emulgators notwendig, der den Msthylpolysiloxanen den gewünschten hydrophilen Charakter verleiht'und die Überführung in eine wasserhaltige ' Emulsion vom. Typ 0/W (Öl/Wasser) ermöglichte Eine Ausnahme bilden die nach DD-PS 68 593 hergestellten Entachäumersuböreitungene Hierbei genügt daa feindisperee Einarbeiten eines« handelsüblichen Gemische von linearen und verzweigtkettigen Methylpolyailoxanen in eine Träger substanz aua Kohlehydraten ₉ wie Rohrzucker und Milchzucker, .-um einen hohen achaumzeratörenden Effekt gegenüber wäßrigen Schäumen zu erreichen, und zv?ar ohne Sxiaatz eines Lösungsvermittlers oder Emulgators«·

lach dem Stand der Technik sind O/W-Emulsionen„ di© stets einen variablen Anteil Wasser enthalten₉ wirksame achaumaerstbrende bzv?« schaumverhindernde Mittel· Ihre Aktivität ist abhängig von der Art des Bmulgatora und der Emulgiertechnik· Par Silikonöleinulsionen sind Emulgatoren erforderlich, die einen HLB-Wert von 10,5 aufweisen (H* Bergmann, Emulaionatechnologie und HLB-Wert, ins Fette, Seifen, Anatrichaittel 69 (1967), 353-355)_e Dieser.sogenannte HLB-Wert (Hydrophil-Lipophil-Balance) charakterisiert das Verhältnis von Lipophilität und Hydrophilität der Emulgatoren und der daraua hergestellten Emulaionen« lin ELB-Yiert von 2 bis 8 kennzeichnet lipophile (hydrophobe), in Wasser nicht lösliche bzw«, mit Wasser nicht migchbare Emulgatoren, ein HLB-Wert von 10 bia 18 hydrophile, in -Wasser lösliche bzw, mit Wasser' mischbare . Emulgiermittel«

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Hydrophobe Silikonemulsionen sind nach dem Stand der Technik geeignet zur Schaumbekämpfung von nichtwäßrigen Systemen, hydrophile Emulsionen dagegen für die Niederschlagung wäßriger Schaumsysteme»

Ua den HLB-Wert von 10,5 zu erreichen, v/erden in der Praxis Silikonemulsionen aus Komplexemulgatoren bevorzugt, hergestellt mit einem Überschuß an einer hydrophilen Komponente» Emulgatoren dieser Art für technische Zweck© gibt ea viele. Erfindungsgemäß werden aber nur die zur oralen, humanmediziniachen Verabreichung geeigneten, also physiologisch unbedenklichen Emulgatorsysteme berücksichtigt, weshalb sich die Zahl der in Betracht kommenden Emulgatoren und die im Stand der Technik zu behandelnden Verfahren stark einschränkt·

Nach US-PS 2 934 472 werden aus Methylpolyeiloxan und einem Emulgatorgemisch (hydrophobes Glyzerinmonostearat / hydrophilea Poiyoxyäthylenmonostearat) Emulsionen mit 53 bia 59 % V/asser erhalten· Emulgator und Aktivator (SiO₂) liegen dabei in folgendem Verhältnis vor₉ gewichtsmäßig bezogen auf Methylpolysiloxan: Emulgator / Methylpolysiloxan = 41,0 bis 56,5 % Aktivator / Methylpolysiloxan = 3,3 bis 5,5 %♦ '

Gemäß DE-OS 941 365 wird Methylpolysiloxan mit einem besonders hohen Überschuß an Emulgator (Glyzerinmonoatearat / Polyoxyäthylenstearat und/oder Propylengiykolinonolaurat) zu einer Emulsion verarbeitet, die 24 bis 95 % Wasser enthalten kann»

Emulgator / Methylpolyailoxan = 100 bis 260 % Aktivator / Methylpolysilosan « 2 bis 10 %«

Auch in'der CS-PS 133 087 wird zur Anfertigung einer Silikonölemulsion, die ca© 57 % Wasaer enthält, ein Gemisch von hydrophoben und hydrophilen Emulgatoren. verwendet, und zwar Ole'insäureglyzeride und Polyoxyäthylenfettsäureester«

Emulgator / Methylpolysiloxan'= 33,3 % Aktivator / Msthylpolysiloxan - 10,0 %,

Andererseits ist auch bekannt, für Silikonb'lemulsionen spezielle Emulgatoren einzusetzen, wie Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester vom Typ Tween, die von vornherein den gewünschten HLB-Wert nahe 10_?5 aufweisen«

Gegenstand des Verfahrens nach DE-AS 1 467 745 ist die Herstellung einer Waseer-Silikonöl-Emulsion mit Monound.Diglyzerinstearat als Emulgator« Bei dem patentgemäßen Verhältnis der Einzelkomponenten Emulgator-/ Metnylpolysiloxan - 19»2 bis 31,5 %

Aktivator /Eiethylpolysiloxan = 3,0 % wird jedoch ein zäh-viskosesj salbenartiges Produkt erhalten, das zwar 50 % V/asser enthält, aber wegen seiner Konsistenz nicht einzeldosierbar ist,' sondern nur als Grundlage für Tablettenmagse dient« Erst nach Einarbeitung eines noch höheren Wasseranteils soll die Herstellung von Flüasigpräparaten möglich sein«

Die technische Seite der Herstellung von Silikonölemulsionen ist bei allen Verfahren im Prinzip dieselbe. Dabei werden die Emulgatoren, wenn sie nicht mit Wasser und/oder Siiikonb'l mischbar sind* bei 60 bis 70%aufgeschmolzen und eingearbeitete

Die aua dem Stand der Technik bekannten Möthylpolysiloxan-Emulgator-Wasser-Systeme haben Nachteile , die ihren pharmazeutischen Gebrauch beträchtlich einschränken:

Um die gewünschte Hydrophiliaierung und damit Entschäumungswirkung der von Natur aua hydrophoben Methylpolysiloxane zu erreichen, müssen erhebliche Mengen Emulgator eingearbeitet werden: 19 bis 60 %_t in einem Fall sogar 100 bis 260 %, bezogen auf das Einsatzgewicht Methylpolysiloxan«, Auch der Anteil an wahlweise eingesetztem Aktivator ist mit 3 bis 10 %_t bezogen auf Methylpolysilosan, vergleichsweise hoch«, Eine solche Verfahrensweise führt zu einer starken Viskositätserhöhung«, Es entstehen Produkte von salbenartiger Konsistenz, in die zusätzlich Wasser eingearbeitet werden muß, wenn daraus eine dosierfähige, flüssige Applikationsform erhalten werden soll.

Deshalb wird bei allen Verfahren' 25 bis 95 % Wasser zusätzlich eingearbeitet. Zwangsläufig resultiert daraus eine Arzneiforra mit hohem Volumen bzw· Gewicht, bei vergleichsweise geringem Wirkstoffgehalt« Diese Emulsionen, abgepackt in Flaschen, sind deshalb unpraktisch und nicht sehr gut zu handhaben· Bei der Anwendung dieser wasserhaltigen Emulsionen wie übrigens auch bei festen Zubereitungsformen, z· B. methylpolysiloxanhaltigen Granulaten, sind außerdem Dosierhilfsmittel notwendig, um eine bestimmte Menge oder ein bestimmtes Volumen als Einzeldosis entsprechend ärztlicher Vorschrift verabreichen zu können·

Bin weiterer Nachteil ist, daß die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Zubereitungen außer hohen Anteilen von Emulgatoren und Wasser auch noch Zusatzstoffe »via Stabilisatoren und Gegchiüackskorrigentia aufweisen, die

den relativen Gehalt des Wirkstoffes MethylpoIysiloxan weiter herabsetzen·

In gewissem Maß treffen dieoe Nachteile auch auf das nach DD-PS 68 593 hergestellte Methylpolysiloxan-haltige Granulat zu«, · Bs enthält zwar keine Emulgatoren, jedoch ist der Wirkstoff -3,0 bzw· 6,0 % Methylpolysiloxan in eine Trägercubstanz, bestehend aus 94*0 bis 97 % Saocharose-Lactose-Gemisch eingebettet» Auch daraus resultiert unumgänglich ein hohes Gewicht bzw* Volumen der ArzneiforiQe Eine Originalpackung diesea Granulata von 100 g nimmt ein Volumen von 200 ml ein· Als Einzeldoais werden ca« 5 g verabreicht_o Diabetiker dürfen dieses Arzneimittel aufgrund seines Kohlehydratgehalts nicht einnehmen, was ein weiterer !lachteil ist«

Wasserhaltige Methylpolysiloxan-Suspensionen v/eisen darüber hinaus eine nur geringe Stabilität auf* So wird für Silikonölemulsionen im allgemeinen lediglich eine Garantie von 6 Monaten gegeben« Die verminderte Lagerbeständigkeit und Stabilität drückt sich aus in auftretenden Inhomogenitäten, die die Wirkung beeinträchtigen, und schließlich im völligen Entmischen der Silikonöl-Wasser-Phasen« Der Wassergehalt dieser Emulsionen verbietet auch die lagerung bei Temperaturen unter + 1°Celcius·

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein Methylpolysiloxan-Emulgator-System herzustellen_s das trots minimalem oder gar völlig fehlendem Wasseranteil flüssig bzw· fließfähig ist, somit wsiterverarbeitbar und einseldoaierfähig bleibt« Es soll

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nur einen minimalen Gehalt Emulgator aufweisen, wobei die bisher als unabdingbar angesehene Hydrophilisienmg dea Silikonöls von untergeordneter Bedeutung aein soll, wenn die gewünschte hohe Entachäumungowirkung gegen wäßrige Systeme auch durch andere Effekte erreichbar ist. Es soll ein VYeg gefunden werden, dieses Problem ohne Trägeraubstanzen zu lösen* Ziel ist ferner, eine einzeldos ierfähige Arzneiform mit geringem Gewicht bzw« Volumen herzustellen, die die Erweiterung des Indikationsbereichea für Diabetiker erlaubt. Bezüglich der Lagerfähigkeit und -temperatur sollen alle Einschränkungen hinfällig aein₉ so daß die Arzneiforra auch die allgemein gültigen Bedingungen an stabile Arzneimitteln erfüllt, d_e h. eine Lagerzeit mindestens 5 Jahre ohne Wirkungsminderung·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Unsere Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein Verfahren zu finden, das die beschriebenen Uachteile der im Stand der Technik charakterisierten, bekannten Lösungen weitgehend ausschaltet.

Bei der Lösung der erfinderischen Aufgabe wurde überraschen) gefunden₂ daß es nicht unbedingt notwendig ist, Methylpolysiloxane mit hydrophilen Komplexemulgatorers zu aktivieren, deren HLB-Wert in der llähe von 10,5 liegt. Besonders im Pail der Verwendung eines handelsüblichen Gemischs von linearen und verzweigtkettigen Methylpolyailoxanen mit einer durchschnittlichen Viskosität von 200 bis 300 cSt.seigte es sich, daß hydrophobe (lipophile) Emulgatoren mit einem HLB-Wert 2 bis 8 einen viel besseren Effekt bewirken

überraschenderweise führt die auaschließliche Verwendung · eolcher lipophiler Emulgatoren auch ohne Wasser zu aktivierten Methylpolysiloxansystemen, die wäßrige Schäume außerordentlich v/irlomgavoll zerstören. Eine solche Erkenntnis ist neu und ans dem Stand der Technik bisher nicht abzuleiten gewesene Eine Voraussetzung dafür ist, daß die Methylpolyailoxan-Efflulgator-Syateme noch Xlüasigtr-opfhar vorliegen* Eine solche Konsistenz wird erreicht, wenn der lipophile Emulgator zu maximal 2,0 %₉ Vorzugs·» weise su 0,3 bis 0,8 %₃ bezogen auf das eingeeetzte Methylpolysiloxan, mit dem Silikonöl verarbeitet wird, gewünschtenfalls auch unter Zusatz einea Aktivators» Obwohl der Gehalt an Aktivator und Emulgator deutlich unter-halb aller aua dem Stand der Technik bekannten Methylpolyailoxan-Einulgator-Zubereitungen liegt ~ Esmlgatqr / Methylpolysiloxan = 0,3 bia 2,0 %_f vorzugaweise

0,3 bis 0,8 %

Aktivator / Methylpolysiloxan = 0 bia 2,0 %, vorzugsweise

0,1 bia 0,5 % -,

erreicht man eine außerordentlich hohe achaumzerstörende Wirkung« AIa Emulgator wird ein handelaliblicbea Gemisch von Mono-, Di- und Triglyzeriden geaättigter und ungeaättigter Fetteäuren (z_e B, Glyzerolstearat 2* AB-DDR mit einem HLB=Wert von 2 bia 4) bevorzugt, das wegen aeiner physiologischen Neutralität in der Lebenamittelinduatrie zu vielfältigen Zwecken, verwendet wird_e Geeignet aind ferner aiiich andere Emulgatoren mit lipophilem Charakter_e Bei ihrer Auswahl sind allein der HLB-Wert und die physiologische Unbedenklichkeit wesentlich· Emulgatoren mit lipopnllen Eigenschaften, wie z_e B-, Tween 85 (HIB-Wert 11,0) zeigen dagegen bei den erfindungsgemäß niedrigen Konzentrationen nicht die gewünschte Wirkung-(Tabelle-)·

Wichtigster Qualitätsparameter ist die Entschäumungsfähigkeite Zur Ermittlung der Wirkung dient eine standardisierte V/ertbestimmungsmethode, die den Zerfall einer stabilen Schaumsäule nach Zusatz von 160 mg Methylpolysiloxan zeitabhängig mißt:

In einem hohen 1 1-Becherglas werden 0,30 g eines synthetischen Schaummittels, z, B«, Ditalan WO, in 300,0 ml destilliertem Wasser gelöst. Mit Hilfe eines schnell laufenden Rührers wird die für die Bestimmung nötige Schaumhöhe von 120 bia 130 min erzeugt» 1 Min* nach Abstellen des Ruhrers wird die Höhe des Schaumes gemessen (h_). Anschließend werden 16O mg reines Methylpolysiloxan~ Gemisch (12 Tropfen) oder 160 mg einer Methylpolysiloxan-Emulgator-Zubereitung (12 Tropfen) zugegeben und 1 Min« gerührt» Hachdem der Rührer abgestellt ist, werden nach 1, 5 und 15 Min· die Schaumhöhen (h-j, h₂, hO erneut bestimmt© Die Entschäumungsfähigkeit E berechnet aich wie folgt:

h-j + h₂ + h₃

B= 100 (1 - — )

³ · ^ha

Während nach dieser Methode bei reinem Methylpolysiloxan keine Entschäumungswirkung feststellbar ist (E ca» 0), wird für gute Entschäumungsmittel ein Wert von wenigstens 80 % und für Methylpolysiloxan-Emulgator-Systeiae ein Wert von mindestens 90 % gefordert.

Der erfindungsgemäße Aktivierungseffekt ist ao bedeutend, daß auch Methylpolysiloxan-Eiaulgator-Systeme dann noch eine hohe Antischaumwirkung aeigen -_t wenn sie in wesentlich geringerer Menge bei der Prüfung eingesetzt werden als der

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Standard vorschreibt, ζ* B₀ 40 mg anstelle von 160 mg, Ein Zusatz von Aktivatoren ist von der Entschäumungswirkung her nicht zwingend erforderlich» kann jedoch aus Gründen der besaeren Stabilität und Homogenität des Methylpolysiloxan-Eraulgator-Systema in den angegebenen niedrigen Konzentrationen vorgenommen werden« Vorteilhafterweise werden Hatrium oder Magnesiumalumosilicathydrate eingesetzte

Bei den erfindungsgemäß gewählten Emulgatorkonzentrationen werden hochaktive, flüssig-tropfbare Methylpolyöiloxan-Emulgator-Suapensionen erhalten, deren Konsistenz gewimschtenf'alls frei variiert werden kann, in Abhängigkeit von der Viskosität des Silikonöla und der Einsatz» inenge an Emulgator«

Erfindungsgeinäß entatehen sehr gut hsztdhabbare, doaierfähige Methylpolyailoxan-Wirkatoffe, die keine Trägeratoffe, wie Kohlehydrate, und kein Waaaer enthalten. Sie laaaen eich in Arzneiformen mit minimiertem Dosisgewicht Überführen, ζ. B, in Gelatineweichkapaeln, die nur 70 bis 90 mg wiegen, bei einem Wirkatoffgehalt von 40 mg pro Einzeldosis* Die Überführung in (wasserlösliche) Gelatineweichkapseln ist auch deshalb möglich, weil die Methylpolysiloxan-Emulgator-Zubereitung keinerlei Wasser enthält· Zubereitungen dieser Art entfalten sofort nach Kontakt mit einem wäßrigen Schaumsystem ihre Wirkung; in der Arzneiform nach Freigabe des Wirkstoffes· Einzeldosierte Methylpolyailoxan-Emulgator-Zubereitungen dieser Art mit Z₄ B« 40 mg Wirkstoff besitzen die gleiche schaumzerstörende Wirkung wie mehrere Gramm bzw* Milliliter der sonst üblichen methylpolysiloxanhaltigen Arzneifertigwaren<> Sie können darüber hinaus unbedenklich an Diabetiker verabreicht werden* Bezüglich der Lagerung und Stabilität über einen längeren Zeitraum gelten keinerlei Beachränkungen«

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Ausführungsbeispiel

99,0 Gewichtateile eines Gemischs von linearen und verzweigtkettigen Methylpolysiloxanen von etwa 200 bis 220 CSt Viskosität werden mit 0,5 Teilen Emulgator (HLB-Wert 2 bis 4, z, B_# Glyzerolstearat, 2. AB-DDR) und 0,5 Teilen Hatriumalumosilicathydrat zu einem Methylpolysiloxan-Emulgator-Systera verarbeitet, Zweekmäßigerweise wird das Hatriumalumosilicathydrat in einem kleineren Teil des Silikonöla suspendiert, bevor es mit dem restlichen auf 60 bia 65 ⁰C erwärmten Methyl« polysilozan, das den Emulgator aufgeschmolzen enthält, homogenisiert wird« Auch eine andere Reihenfolge der Verarbeitung ist möglich· Unter Rühren läßt man die Mischung allmählich auf Raumtemperatur abkühlen·

Es wird ein flüssig-^ißßiähigea, weitgehend suspensionsstabiles Methylpolysiloxan-Emulgator-Gemisch erhalten, dessen Entschäumungsfähigkeit über 90 % beträgt, im Mittel 92 bis 98 %.

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Tabelle

Entachäumungswirkung von Methylpolysiloxan-Emulgator-Systemen

Emulgator Aktivator Entschäumunga-(Anteil) (Anteil) Fähigkeit

Ausgangaprodukt Methylpolysiloxan-Gemisch

(Anteil) ,

_ffig

(100,0)

0 %

(99,5)

(99,0) (98,0) (97,5)

(99,5) (99,0)

GIyζerol- et ear at 2e AB	-	,5)	97,4 %	93,3 'S
(0,5)	(0		97,0 %	90,3 \
(0,5)		,5)	98,5. %	94,1 !
(2,0)	(0		98,5 %	; 96,7 !
(2,0)
Tween 80/85	-	,5)	60,7 %
(0,5)	(0		92,1 %	83,1
(0,5)

Claims (1)

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Erfindungsanspruch

Verfahren stir Herstellung von wasserfreien Methylpoly*» siloxan-Eruulgator-Systemen flüssiger- Konsistenz, die gegenüber Träßrigen Schäumen die gleiche 8chaumzersts>rende Aktivität aufweisen wie wasserhaltige Silikon-.emulsionen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen lipophilen Emulgator mit einem HlB-Wert zwischen 2 bis 8 in geschmolzenem 'Zustand im Gewichtsverhältnie Emulgator / Methylpolysiloxan = 0,3 bis 2,0 %,'vorzugsweise 0,3 bis 0,8 %_t gegebenenfalls unter Zusatz von natrium- oder Magneaiumalumosilicathydrat im Gewichtsverhältnis Aktivator / Me^hylpolysiloxan = 0 bie 2,0 %^ vorzug3?i/eise 0,1 bis 0,5 %, mit einem Gemisch von linearen und verzweigtkettigen Methylpolysiloxanen in Abwesenheit von Wasser homogenisierte

Hierzy„^L$eite, Tabellen