DD144058A1 - Verfahren zur regioselektiven dehydratisierung von 14beta-hydroxy-steroiden - Google Patents

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der für die Synthese von herzaktiven Steroiden bedeutungsvollen A14-Steroide der allgemeinen Formel, worin R, -CO-CH2OH, CO-CH3, -COOCH3, -C(-ОH,~CHз)-CH2-CООCHз oder den für die herzwirksamen Cardenolide typischen Butenolidring

Description

Dipl.-Chem. Fritz Theil Dr. Claus Lindig Prof. Dr. Kurt Repke

Verfahren zur regioselektiven Dehydratisierung von 14ß-•Hy dr oxy -steroiden

Anwendungsgebiet der Erfindung Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur regioselekti ven Dehydratisierung Von 14ß-Hydroxy-steroiden der allgemei nen Formel. I, '_

AcO

worin R¹ -CO-CH₂OH, -CO-CH₃,- -COOCH₃, -CC-OHj-CH₃)-CH₂-COOCH₃ oder den für die herzwirksamen Cardenolide typischen

|

Butenolidring, —σ=€Η ,

R² H oder -0-CO-CH₃ und R³ H oder -0-CO-CH₃ bedeuten, zu Δ¹⁴-Steroiden der allgemeinen Formel II,

AcO

II

worin R und R die schon angegebene Bedeutung haben, und

Oac C^r, für eine Einfach- oder Doppelbindung steht_o

Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Chemie, insbesondere die Synthese herzaktiver Verbindungen und ihrer Zwischenprodukte.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Bislang wurde die Synthese vonA -Steroiden unter Einwirkung von Mineralsäuren oder Säurehalogeniden auf 14-Hydroxy-steroide durchgeführt (E. HÄUSER, H. LIlTOE. u. .K,-MEYER, HeIv. Chim. Acta 49, 1212 (1966); L." SAWLEWICZ, H. H₀ A. LIHDE u. Ki MEIER, HeIv. Chim. Acta 51, 1353 (1968); JS. DAKIELI, Y* MAZUR u. P. SONDHEIMER,-Tetrahedron 22,- 715 (1967)). Die Umsetzung primärer und sekundärer Alkohole mit Triphenylphosphan/Tetrachlormethan zur Chlorsubstitution der Hydroxygruppe ist bekannt (R. APPEL, Angew. Chem. 87, 863 (1975))ο Die Übertragung des Verfahrens auf Steroide zur Eliminierung" tertiärer OH-Gruppen wurde bisher nur für 24-Hydroxysteroide beschrieben und führte zur Bildung eines Gemisches der drei möglichen stereoisomeren Olefine (CH. SIÜGH u. SUKH DEV, Tetrahedron JO₅ 817 (1977))· .

Auf die besonderen Schwierigkeiten bei der Umsetzung von Cardenoliden, die sich aus der hohen Reaktivität der 14ß-0H-£ Gruppe ergeben, wurde wiederholt hingewiesen (F. .SOÜDHEIMER, Chem_o Brit. 1, 454 (1965); Ro THOMAS, J. BOUTAGY, u. A. GELBART, J. Pharmaceut. Sei. 63, 1649 (1974)). 143-Hydroxy-cardenolide werden bei Einwirkung von Säuren unter Bildung von Gemischen der isomerenZ\ ^ -

Cardadienolide dehydratisiert. Komplikationen ergeben sich,-insbesondere durch intramolekulare Reaktionen zwischen der Hß-OH-Gruppe und der 17ß-Seitenkette, etwa die.Bildung von Cyclohalbacetalen aus 20- oder 21-Oxo-steroiden, die Bildung von 14,21-Epoxiden aus 21~Hydroxy~cardenoliden oder die Bildung von 21, H-Lactonen aus Pregnan~21-säuren.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist die Erarbeitung eines Verfahrens zur regioselektiven Dehydratisierung von Hß-Hydroxy-ste- . roiden zu Δ -Steroiden unter milden neutralen Bedingungen.

Darlegung des Y/esens der Erfindung

Erfindungsgemäß wird ein 14ß-Hydroxy-steroid der allgemeinen

12 ^ Formel I mit der schon genannten Bedeutung für R , R und R^ in einem dipjolar aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril oder DLIP, vorzugsweise in Acetonitril zwischen 0 - 100°,

' ο

vorzugsweise bei 20 - 70 , mit 1,3 - 10, vorzugsweise mit 2-5» Moläquivalenten Triphenylphosphan und 5 - 20', vor·?· zugsweise 10, Moläquivalenten Tetrachlormethan umgesetzt. Nach einer Reaktionsdauer von 24 Std. bis zu 8 Tagen ist die Umsetzung beendet, lach üblicher Aufarbeitung kann das gebildete A -Steroid nach an sich bekannten Verfahren wie Verteilung, Chromatographie und/oder Umkristallisieren weiter gereinigt werden.

Die erfindungsgemäße Umsetzung ist regioselektiv und führt in allen Fällen mit guter Ausbeute zu Δ -Steroiden. Dieses Ergebnis ist insofern überraschend, weil bei der tertiären Stellung der OH-Gruppe und in Anbetracht vergleichbarer Umsetzungen mit dem Entstehen eines Doppelbindungsisomeren-Gemisches gerechnet werden mußte. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Ausgangsprodukte für die Synthese herzaktiver Verbindungen und ihrer Zwischenprodukte, bei denen eine regioselektive Eliminierung und spätere Wiedereinführung der Hß-OH-Gruppe bzw. Einführung anderer Substituenten in den Ring D. durch Addition an die CL /γ=Όα π -Doppelbindung notwendig ist. .

Die Erfindung soll an nachstehenden Ausführungsbeispielen erläutert werden.

Beispiel 1

21-Hydroxy-2p-oxo-5ß-pregn-H~en~3ß-yl-acetat 30 mg 14,21-Dihydroxy~20-oxo-5ß,14ß-pregnan~3ß~yl-acetat und 30 mg Triphenylphosphan werden in 3 ml Acetonitril gelöst. und mit 0,06 ml Tetrachlormethan.versetzt, Nach 24-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird i*Yak. zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand durch präparative DC an Kie~ selgel ¥ (CH₂Cl₂-EtOH = 97:3) aufgetrennte Es werden 14 mg 21-Hydroxy-20-oxo-5ß-pregn-14-en-3ß-yl~acetat vom P 167-170° CAceton-Hexan) isoliert. ...... · · ...

KR-Spektrum (CDCl₃, WS₉CTIn ppm).: 0,85 (s, 3H, 18-CH₃); 0,98 (s, 3H, 19-CH₃); 2,08.(s, 3H, 3ß-Acetoxy); 2,93 (m, 1H, TO-H);.4,26 (s, 2H, 21-CH₃); 5,10 (m, 1H, 3^-H);

5,20 (m, 1H, .15-H)'..

Beispiel 2 .

20-0xo-5S~pregn--14-en-3ß-yl~acetat

50 mg l4-Hydroxy-20-oxo-5ß,14ß-pregnan-3ß-yl-acetat und 69 mg Triphnnylphosphan v/erden in 3 ml .Acetonitril gelöst .und mit 0,2 ml.Tetrachlormethan versetzt. Nach 24-stündigem Stehen wird i.Vak«, zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand durch.präparative DC an Kieselgel P (CH₂Cl₂-EtOH = 97:3) aufgetrennt. Es v/erden 36 mg 20~Oxo~5-pregn-14-en-3ß-yl-ace~ tat in nichtkristalliner Form isolierto · · KR-Spektrum (CDCl₃, TMS, (Tin ppm): 0,90 (s, 3H, 18-CH₃); 1,03 (s, 3H, 19-CH₃); 2,07 (s, 3H, 3ß-Acetoxy); 2,18 (s, 3H, 21-CH₃); 2,93 (m, 1H, 1¹W-H); 5,06-5,20 (2H, 3b^-H und 15-H).

Beispiel β

_<3ß-Acetoxy~5ß-androst--14-eri~17ß-carbonsäure~methylester Eine Lösung von 100 mg 3ß-Acetoxy-T4-h_;ydroxy-5ß,14ß-androstan-17ß-carbonsaure-methylester in 4 ml Acetonitril wird mit 335 mg Triphenylphosphan und 0,25 ml Tetrachlormethan 4 Tage auf 70° erhitzt. Danach wird der Ansatz i.Vak» zur'Trockene eingeengt, der Rückstand in CH₂Cl₂ aufgenommen, die CH₂Cl₂--Lö-r sung neutral gewaschen.und nach Trocknen über Na₂SO, i.Vak, zur Trockene eingeengt«

- 5 - 2

Säulenchromatographische Reinigung an 20 g Kieselgel H mit CH₂Cl₂-EtOH-(99,8 :.0,2) liefert 71 mg 3ß-Acetoxy~5ß-androst-14-en-17ß~carbonsäure-methylester<s Flache Nadeln aus Aceton-Hexan vom F 122 - 123,5°. , · . KR-Spektrum (CDCl₃, TMS, /in ppm): 0,89 (s, 3H, ^8-CH₃); . . j 0,98'(a, 3H, 19-CH₃); 2,05 (s,.3H, 3ß--Acetoxy); 2,89 (d, 1H, 1706-H); 3,70 (s, .3H, 0-CH₃); -5,06 - 5,17 (überlagerte Signale, 2H, 3*<C-H, 15-H). i

Beispiel 4- .:..... .

3ß~Acetoxy-20|Vhydroxy-24--nor-5ß-chol-14--en-23-säuremethyl-

25 mg 3ß-Acetoxy-14,20|-dihydroxy-24-nor-5ß,14i3-cholan-23-säuremethylesjter und 29 mg Triphenylphosphan werden in 7 ml. Acetonitril gelöst und mit 0,2 ml Tetrachlormethan versetzt. Uach 24-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird der Ansatz i,Vak. zur Trockene eingeengt und durch präparative DC an Kieselgel P (CH₂Cl₂-EtOH = 97 : 3) aufgetrennt. Es werden 18 mg 3ß-Acetoxy-20|-hydroxy-24-nor-5ß-chol-14-en-23-säure~ methylester vom P.136-140° (Aceton-n-Hexan) isoliert,· KR-Spektrum (CCl,, TMS, cTin ppm): 0,85, 1,07 (3H, 18-CH₃); 0,97 (s, 3H, 19-CH₃); 1,31 (s, 3H, .20.-CH₃); 1,99 (s, 3H, 3ß-Acetoxy); 3,28 (d,1H, 20-0H); 3,64 (s, 3H, 0-CH₃); 4,97 (m, 1H, 3^-H); 5,10 (m, 1H, 15-H).

Beispiel 5 .. 3ß-Acetoxy-5ß-carda-14,20(22)-dienolid, 33 mg 3ß-Acetoxy-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid und 42 mg Triphenylphosphan werden in 3 ml Acetonitril gelöst und mit 0,2 ml Tetrachlormethan verset'zt. Uach 24-stündigem Erwärmen auf 50° wird der Ansatz i.Vak. zur Trockene eingeengt und der Rückstand durch präparative DC an Kieselgel F (CH₂Cl₂-EtOH = 97 : 3) aufgetrennt. Es werden 29 mg 3ß-Acetoxy-5ß-carda-14,20(22)-dienolid vom F 175 - 179° (Acetonn-Hexan) erhalten»

KR-Spektrum.-(CDCl₃,. TMS, (Tin ppm): 0,85 (s,3H, 18-CH₃); 1,02'(s, 3H, 19-CH₃); 2,06 (s, 3H,-3ß-Acetoxy); 2,86 (m, 1H_f 1¹U-H); 4,75 (quint., .2H, 21-H); 5,06 -<m,- 1H, 3dL-H); 5,22 (q, 1H, 15-H); 5,88 (q, 1H..22-H).

Beispiel 6 .... .

3ß,12ß~Diaeetoxy~5ß-carda~14,20(22)-dienoJLid Eine Lösung von 60 mg 3ß,12ß~Diacetoxy-14-hydroxy-5ß,14ßcard-20(22)-enolid (Rohprodukt aus 50 mg 3ß,12ß,14-Trihydroxy~5ß,14ß~card~20(22)-enolid durch Acetylierung mit Acetanhydrid/Pyridin) in.3 ml Acetonitril wird mit I65 mg Tri~ phenylphosphan und 0_s12 ml Tetrachlormethan 7 Tage auf 50° erwärmt. Danach wird der Ansatz i.Vak. zur Trockene einge- . engt, der Rückstand in CHgCIp aufgenommen, die CH₂Cl₂^-Lo sung neutral gewaschen und nach Trocknen über NapSO, i.Vak« zur Trockene eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an 20 g Kieselgel H mit CH₂Cl₂-EtOH-(99,9 : 0,1; 99,8.: 0,2; 99 : 1) liefert 30 mg 3ß, 12ß-Diacet.oxy-5ß~carda-H,20(22)-dienolido Nadeln vom P 200 - 201,5° (Aceton-n-Hexan). KR-Spektrum (CDCl₃, TMS, (fin ppm): 0,97 und 1,00 (beide s, 3e.3H, 18-CH₃ und 19-CH₃); 2,07 (s, 3H, 3ß-Aaetoxy); 2,11. (s, 3H,.-12ß-.Acetoxy); 3,P2 (m, 1H, 17^6-H); 4,77 (m, 2H, 21-H); 5,09 (m, 1H, 3>d-H); 5,36 (s, 1H, 15-H); 5,93 (s, 1H, 22-H).

Beispiel 7 ........

3ß-Acetoxy-5ß~carda-14,i6,20(22)--trienolid ' ....

Eine Lösung von 50 mg 3ß,i6ß-Diacetoxy~14-hydroxy-5ß,14ßcard~20(22)-enolid in 3 ml Acetonitril wird mit 137 mg Tri-r phenylphosphan und 0,1 ml Tetrachlormethan auf 50° erwärmt* Nach 8 Tagen wird der Ansatz i.Vak. zur Trockene eingeengt, der Rückstand in CHpCIp aufgenommen, die CHpClp-Lösung neutral gewaschen, über Na₂SO, getrocknet und i.Vak. zur Trok~ kene abgezogen. Der Rückstand liefert nach säu.lenchromatographischer Reinigung an 20 g Kieselgel H.mit CH₀CIp-StOH-(99,9 : 0,1) 28 mg 3ß-Acetoxy-5ß-carda-14,i6_?20(22)-trien" olido Nadeln vom F 212 - 213° (Aceton-n-Hexan)·

.- 7 - 2

KR-Spektrum (CDCIo, TMS, cfin ppm) : . 1 ,1 2 und 1,17 (beide s, je 3H, 18-CH₃ und 19-CH₃); 2,07 (s, 3H, 3.ß-Acetoxy); 5,07 (überlagerte Signale, 3H, 3^H, 21-H);5,85 (s, 1H, 22-H); 6,09 (t, 1H, 15-H); 6,58 (d, 1H, 16-H).

Claims (1)

1>

Erfindungsansρruch .. . .. . · .

Verfahren zur regioselektiven Dehydratisierung von 14ß-Hydroxy-steroiden der allgemeinen Formel I,

H₃C

AcO

COOCH

C(-OH,-CH.)-CH₉-COOCH,

worin R¹ -CO-CH₂OH, -CO-CH₃, -

oder den für die herzwirksamen Cardenolide typischen

1 1

Butenolidring, —C==CH. , '

R² H oder -O-CO-CH-, und R^ H oder -0-CO-CH^ bedeuten, unter

14-Bildung von Λ -Steroiden der allgemeinen Formel II,

AcO

II

1 2
worin R und R die sohon angegebene Bedeutung haben und C*ß~^=iO^rj für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, dadurch gekennzeichnet, daß man das 14ß~Hydroxy-steroid I in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril oder DIW, vorzugsweise Acetonitril, bei:.O - 100°, vorzugsweise bei 20 - 70°, mit 1,3 -. 10, vorzugsweise mit 2 .- -5, Moläquivalenten Triphenylphosphan, und 5-20» vorzugsweise 10_s

3 74 ~9·

Moläquivalenten Tetrachlormethan versetzt, das gebildete Λ. —Steroid nach 24 Std. bis zu 8 Tagen wie üblich aufarbeitet und nach an sich bekannten Verfahren wie Verteilung, . Chromatographie und/oder Umkristallisieren weiter reinigt.