CZ52099A3 - Použití inhibitorů PKC pro výrobu léku pro léčbu AIDS - Google Patents
Použití inhibitorů PKC pro výrobu léku pro léčbu AIDS Download PDFInfo
- Publication number
- CZ52099A3 CZ52099A3 CZ99520A CZ52099A CZ52099A3 CZ 52099 A3 CZ52099 A3 CZ 52099A3 CZ 99520 A CZ99520 A CZ 99520A CZ 52099 A CZ52099 A CZ 52099A CZ 52099 A3 CZ52099 A3 CZ 52099A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- inhibitor
- independently
- protein kinase
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 claims abstract description 46
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims abstract 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 claims description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 20
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 19
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 claims description 18
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 15
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N Bisindolylmaleimide Chemical group C1=CC=C2C(C=3C(=O)NC(C=3C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 59
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 11
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 101710205625 Capsid protein p24 Proteins 0.000 description 8
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 8
- 101710149279 Small delta antigen Proteins 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 5
- 102000015766 Protein Kinase C beta Human genes 0.000 description 4
- 108010024526 Protein Kinase C beta Proteins 0.000 description 4
- 150000003924 bisindolylmaleimides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-4-[1-[3-(1-imidazolyl)propyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3N(CCCN3C=NC=C3)C=2)=C1NC1=CC=CC=C1 KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 2
- 102100024923 Protein kinase C beta type Human genes 0.000 description 2
- 101710094033 Protein kinase C beta type Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000807 Acute HIV infection Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010048209 Human Immunodeficiency Virus Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010070875 Human Immunodeficiency Virus tat Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000005546 dideoxynucleotide Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Použití inhibitorů PKC pro výrobu léku pro léčbu AIDS.
Nároky přihlášky vynálezu jsou podpořeny U.S. prozatímní přihláškou pořadového čísla 60/024,873 podané v 30. srpna 1996.
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu inhibice aktivace latentních virů způsobujících u lidí ztrátu imunity (HIV). Vynález je také zaměřen na způsob inhibice replikace HIV. Vynález je zejména zaměřen na použití určité třídy isozym selektivních inhibitorů proteinkinázy C (PKC) pro léčbu infekce HIV.
Dosavadní stav techniky
Počet lidí nakažených virem HIV stále roste velmi rychle a klinické výzkumy související s virovou infekcí poukazují stále více na komplexnější lékařské a socioekonomické problémy. Akutní infekce virem HIV vede k období rychlé replikace viru, po níž následuje viremie, která se projeví infekcí 1% nebo více % cirkulujících T lymfocytů, které je vir primárně zaměřen. Virémie je však přechodná, protože buňky infikované HIV jsou odstraněny z oběhu účinnou imunitní odpovědí hostitele, která způsobí 10-ti až 100-násobné snížení počtu T buněk infikovaných HIV. Bohužel dosud neexistuje žádná účinná terapie, která by bránila aktivaci viru po expozici. A tak přestože je počáteční odpověď hostitelského organismu účinná v redukování a regulaci počtu buněk infikovaných HIV, nestačí to ktomu, aby se zabránilo postintegrační latentní nebo přetrvávající nízkoúrovňové (low-level-persistent (LLP)) asymptomatické infekci rezervoáru buněk hostitele, jako jsou například cirkulující CD4+ T lymfocyty a monocyty/ makrofágy. Takže konečné patologické účinky HIV se nezabrání a po úvodním latentním nebo LLP stádiu se rozvine syndrom získané ztráty imunity (AIDS).
Proti infekci HIV nebyl dosud nalezen žádný lék. Současná léčba infekce HIV spočívá ve zpomalení postupu nemoci nebo ve zmírnění jejích příznaků. Dnes používaná léčiva zahrnují obvykle dideoxynukleotidy, například azidothimidin (AZT nebo zidovudin, Burroughs Wellcome), dideoxyinozin (ddl, Bristol-Myers Squibb) nebo dideoxycytidin (ddC, Hofíman LaRoche). Tyto látky mohou být toxické. Jejich použití je omezené, protože u některých pacientů mají těžké a někdy i smrtelné vedlejší účinky. Tyto vedlejší účinky zahrnují myelosupresi, poškození periferních nervů a poškození slinivky. U některých pacientů ztrácí AZT po delším používání • · · · · · • · ··· · • · účinnost. Přestože byla objevena další léčiva pro léčbu infekce HIV včetně zde uvedených několika ihibitorů HIV proteáz, žádné z nich dosud v praxi neprokázalo úplnou účinnost. V této oblasti tedy stále trvá potřeba vývoje dalších terapeutických činidel pro léčbu infekce HIV.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je poskytnout způsob inhibíce replikace viru, který způsobuje u lidí ztrátu imunity, v infikované buňce.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnout způsob inhibíce aktivace viru, který způsobuje u lidí ztrátu imunity, v infikované buňce.
Tyto a další předměty vynálezu jsou popsány jedním či více provedeními vynálezu uvedenými níže.
Jedno provedení vynálezu poskytuje způsob inhibíce replikace viru, který způsobuje u lidí ztrátu imunity, v infikované buňce, který zahrnuje kontakt buňky s inhibitorem β isozymu proteinkinázy C v množství, které inhibuje replikaci viru.
Další provedení vynálezu poskytuje způsob inhibíce aktivace viru, který způsobuje u bdí ztrátu imunity, v infikované buňce, který zahrnuje kontakt buňky s inhibitorem β isozymu proteinkinázy C v množství, které inhibuje aktivaci viru.
Další provedení vynálezu poskytuje použití inhibitoru β isozymu proteinkinázy C pro výrobu léku pro léčbu savců, kteří byli infikováni virem způsobujícím u Udí ztrátu imunity.
Vynález tedy poskytuje způsoby spolu s určením sloučenin účinných při léčbě infekce
HIV,
Vynálezem je terapeutické použití určitých tříd inhibitorů proteinkinázy C, to znamená inhibitorů β isozymu proteinkinázy C a zejména selektivních inhibitorů β isozymu PKC, které inhibují aktivaci a replikaci HIV, zejména aktivaci a replikaci související s dráhami signální transdukce PKC. Určitá třída inhibitorů PKC může také inhibovat aktivaci a replikaci HIV, které souvisejí s dráhami signální transdukce cAMP. Proto mohou být takové sloučeniny terapeuticky využity k léčbě pacientů infikovaných HIV.
Průběh infekce HIV je charakteristický krátkým vyvrcholením virémie, po kterém obvykle následuje různě dlouhé období latentní nebo přetrvávající infekce, v jehož průběhu se neobjevují žádné příznaky nemoci. Provirus HIV se ukrývá v buňkách, jako jsou například periferní jednojademé buňky a T-lymfocyty. Aktivace latentního pro viru HIV v jednojademých buňkách a T-lymfocytech je důležitým krokem pro počátek nástupu klinických symptomů, které souvisejí se syndromem AIDS. Aktivace HIV zahrnuje stavy produktivní infekce a reaktivace latentní infekce.
• · • · · · • ·
Replikace HIV zahrnuje zmnožení HIV genomu v průběhu produktivní infekce a reaktivace latentní infekce. Reaktivace integrovaného latentního genomu HIV zahrnuje replikaci HIV, například tvorbu zmnožených transkriptů HIV genomu, expresi HIV, například translaci pro virus specifických proteinů, jako je například p24, proteiny pro kompletaci viru stejně jako proteiny pro uvolňování infekčních HIV částic a proteinů HIV.
Přihlašovatelé ukázali, že sloučeniny podle vynálezu mohou blokovat expresi HIV, tvorbu HIV-1 p24, která je indukována PKC a aktivátory drah signální transdukce cAMP. Ačkoli nechtějí být omezeni na technické vysvětlení, přihlašovatelé se domnívají, že PKC ovlivňuje aktivaci viru pomocí transkripčních faktorů hostitelské buňky a virových trans-aktivačních proteinů. Indukce exprese viru z latentního provirového nebo LLP stavu může být spuštěno různými buněčnými faktory včetně mitogenů, antigenů a cytokinů.
Exprese viru závisí na aktivačním stavu hostitelské buňky a zahrnuje aktivaci buněčné PKC, protože stimulace latentně infikované buňky pomocí PMA, což je známý aktivátor PKC, indukuje replikaci viru v závislosti na koncentraci. (Laurence, a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm., 166:349-357 (1990), Kinter a kol., J. Virol. 64:4306-4312 (1990)). Inhibitory PKC a PKC deplece v buňce, způsobené trvalou léčbou esterem forbolu, snižují replikaci HIV v chronicky infikovaných jednojademých buňkách pomocí esterů forbolu, faktoru alfa nádorové nekrózy, IL-6 nebo lipopolysacharidu (Kinter a kol., J. Virol., 64:4306-4312 (1990)).
Bylo navrženo, aby byl účinek PKC na genom viru zprostředkován modulací transkripčních faktorů hostitelské buňky, například NF-κΒ a virového trans-aktivátorového proteinu tat (Gosh, a kol., Nátuře, 344:678-682 (1990), Jakobovits a kol., EMBO, 9:1165-1170 (1990)). Ukázalo se, že TPA ovlivňuje replikaci HIV-1 v chronicky infikovaných MOLT-4 HIV buněčných liniích a je zde důkaz, že pracuje pomocí indukce NF-κΒ, které se vážou k oblasti zesílení transkripce HIV LTR (Nabel a kol., Nátuře, 326:711-713 (1987)). Specifická úloha PKC-β izoformy v aktivaci bazální a mitogeny stimulované replikace HIV vyplývá ze schopnosti buněk, kde došlo k depleci PKC, rekonstituovat PKC-β, čímž dojde k indukci transkripční aktivace replikace HIV. (Jakobovits a kol., EMBO, 9:1165-1170 (1990)).
HIV tat protein zvyšuje expresi genu během produktivní infekce až 100-násobně. Je zde důkaz, že buňky, kde došlo k depleci PKC, vykazují známky snížení transaktivace HIV-1 bez jiných významných účinků na syntézu tat proteinu. Transaktivace v těchto buňkách s nedostatkem
PKC může být obnovena přenosem divokého typu PKC expresního vektoru. (Jakobovits a kol.,
EMBO, 9:1165-1170 (1990)).
• · · ·· · ···* • · ··· · · · « . · ···«· · ··· ··· «····· · · · · · · · • · ····
Fosforylační stav DNA topoizomerázy II a její aktivita také úzce souvisí s produkcí HIV. Inhibice fosforylace pomocí inhibitorů PKC (analogy O-alkylglycerofosfolipidu) se projeví snížením produkce HIV. (Matthes a kol, Antiviral Res., 13:273-286 (1990)). Další aktivátory PKC, OAG a bryostatin-1 indukují expresi HIV v chronicky infikovaných U1 buňkách (Kinter a kol., J. Virol., 64:4306-4312 (1990)).
Proto tedy sloučeniny - inhibitory PKC podle vynálezu, mohou být terapeuticky použity v léčbě infekce HIV jak k potlačení aktivace viru, tak k potlačení replikace viru. Sloučeninyinhibitory PKC mohou být také terapeuticky účinné v léčbě infekce HIV modulací PKC a/nebo cAMP drah signální transdukce.
Způsob podle vynálezu s výhodou používá ty inhibitory proteinkinázy C, které účinně inhibují β-isozym. Jedna vhodná skupina sloučenin je obecně popsána ve stavu techniky jako bisindolylmaleimidy nebo makrocyklické bis-indolylmaleimidy. Bis-indolylmaleimidy jsou dobře zmámé ve stavu techniky včetně těch sloučenin, které jsou popsány v U. S. patentech 5,621,098, 5,545,636, 5,481,003, 5,491,242 a 5,057,614, všechny jsou zde zařazeny tímto odkazem. Makrocyklické bis-indolylmaleimidy jsou zejména zastoupeny sloučeninami vzorce I. Tyto sloučeniny a způsoby jejich přípravy byly popsány v U. S.patentu 5,552,396, který je zde tímto zařazen odkazem. Tyto sloučeniny jsou podávány v terapeuticky účinném množství lidem k inhibici replikace HIV a aktivace latentních HIV nebo k léčbě HIV infekce. Tyto sloučeniny mohou být také podávány pacientům, kterým hrozí riziko onemocnění uvedené výše, jako profylaxe.
Výhodnou třídou sloučenin pro použití ve způsobu podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I):
R2
kde:
• · · ·
• · · ·
W je -Ο-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-C6 alkylen, substituovaný alkylen, C2-C6 alkenylen, aryl-, -aryl(CH2)mO-, -heterocyklus-, -heterocyklus-(CH2)mO-, -kondenzovaný bicyklus-, kondenzovaný bicyklus-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- nebo -NHCO-;
X a Y jsou nezávisle C1-C4 alkylen, substituovaný alkylen nebo X, Y a W spolu tvoří (CH2)m-AA-;
R1 jsou vodík nebo až čtyři volitelné substituenty nezávisle vybrané z halogen, C1-C4 alkyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, haloalkyl, nitro, -NR4R5 nebo -NHCO(Ci-C4alkyl);
R2 je vodík, CH3CO-, NH2 nebo hydroxy;
R3 je vodík, -(CH2)maryl, C1-C4 alkyl, -COO(CrC4 alkyl), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, SO(Ci-C4 alkyl), -SO2(NR4R5) nebo SO2(Ci-C4 alkyl);
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, C1-C4 alkyl, fenyl, benzyl nebo se váží s dusíkem, s nímž tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti nebo 6-ti členný kruh;
AA je zbytek aminokyseliny; m je nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 a n je nezávisle 2, 3, 4 nebo 5, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva nebo estery.
Výhodnější skupina sloučenin pro použití podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde části -X-W-Y obsahují 4 až 8 atomů, které mohou být substituovány nebo nesubstituovány. Nejvýhodnčji obsahují části -X-W-Y- 6 atomů.
Další sloučeniny pro použití ve způsobu vynálezu jsou s výhodou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou vodík a W je substituovaný alkylen, -0-, S-, -CONH-, -NHCO nebo NR3-. Obzvláště výhodné sloučeniny pro použití podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ia:
kde Z je -(CH2)P nebo -(CH2)P-O-(CH2)P-; R4 je hydroxy, -SH, C1-C4 alkyl, (CH2)maryl,
9 9 9 » · · ( k 4 9 <
999 ··4
9 9 9 9
-NH(aryl), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) nebo -NR5R6; R5 je vodík nebo C1-C4 alkyl; R6 je vodík, C1-C4 alkyl nebo benzyl; p je 0, 1 nebo 2 a m je nezávisle 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo ester. Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce la, kde Z je CH2 a R4 je -NH2, -NH(CF3) nebo -N(CH3)2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva nebo estery.
Další sloučeniny pro použití ve způsobu podle vynálezu jsou s výhodou sloučeniny, kde W v obecném vzorci I je -Ο-, Y je substituovaný alkylen a X je alkylen. Tyto sloučeniny jsou s výhodou představovány vzorcem lb:
kde Z je -(CH2)P-; R4 je -NR5R6, -NH(CF3) nebo -N(CH3) (CF3); R5 a RŘjsou nezávisle H nebo Ci-C4alkyl; p je O, 1 nebo 2 a m je nezávisle 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva nebo estery. Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce lb jsou ty, kde p je 1 a R5 a R6 jsou methyl.
Protože obsahují bazickou část, mohou sloučeniny obecného vzorce I, la a lb také existovat jako farmaceuticky přijatelné soli po přídavku kyseliny. Takové soli obvykle tvoří jak anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a fosforečná, tak kyseliny organické kyseliny, například kyselina para-toluensulfonová, methansulfonová, šťavelová, para-bromfenylsulfonová, uhličitá, jantarová, citrónová, benzoová, octová a příbuzné anorganické a organické kyseliny. Takové farmaceuticky přijatelné soli zahrnují tedy síran, disíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, izobutyrát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, ftunarát, maleát, 2-butyn-l,4-dioát, 3-hexin-2, 5-dioát, benzoát, chlorbenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, hippurát, β-hydroxybutyrát, glykolát, maleát, vinan, «· ···· •« ·»♦· * · · ·· · ·«»· • · · · · ···· _ ♦ ··· ·· 9 ······ / 9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 9 99 99 methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-l-sulfonát, mandlan a podobně. Zejména mohou být využity hydrochloridovém a mesylátové soli.
Navíc, kromě farmaceuticky přijatelných solí mohou existovat také další soli. Mohou sloužit jako meziprodukty při čištění sloučenin, při přípravě jiných solí nebo při určování a charakterizaci sloučenin nebo meziproduktů.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I, la a Ib mohou také být ve formě různých solvátů, například s vodou, methanolem, dimethylformamidem, ethylacetátem a podobně. Mohou být také připraveny směsi takových solvátů. Zdrojem takových solvátů může být rozpouštědlo z krystalizace, inherentní v rozpouštědle při přípravě nebo krystalizací nebo přidané k takovému rozpouštědlu.
Je zřejmé, že mohou existovat různé stereometrické formy sloučenin obecného vzorce I, la a Ib; například W může obsahovat chirální atom uhlíku v substituované alkylenové části. Sloučeniny se běžně připravují jako racemáty a mohou být obyčejně jako takové použity. Eventuálně mohou být izolovány oba jednotlivé enantiomery nebo mohou být syntetizovány běžnými postupy, je-li to zapotřebí. Takové racemáty a jednotlivé enantiomery a jejich směsi tvoří část sloučenin používaných ve způsobech podle vynálezu.
Sloučeniny používané ve vynálezu také zahrnují farmaceuticky vhodná proléČiva sloučenin obecného vzorce I, la a Ib. Proléčivo je léčivo, které bylo chemicky upraveno a může být biologicky neaktivní v místě působení, ale může být rozloženo nebo upraveno jedním nebo více enzymatickými nebo jinými in vivo procesy na původní biologicky účinnou formu. Takové proléčivo může mít pravděpodobně odlišný farmakokinetický profil než původní látka, což umožňuje snadnější vstřebávání přes epitel sliznice, lepší tvorbu solí nebo má lepší rozpustnost a/nebo lepší stabilitu systému (například zvýšení poločasu v plazmě). Typicky takové chemické modifikace zahrnují následující:
1) esterové nebo amidové deriváty, které mohou být štěpeny esterázami nebo lipázami,
2) peptidy, které mohou být rozpoznány specifickými nebo nespecifickými proteázami, nebo
3) deriváty, které se v místě účinku hromadí membránovou selekcí formy proléČiva nebo modifikované formy proléČiva, nebo jakákoliv kombinace 1 až 3 shora. Běžné postupy pro výběr a přípravu vhodných derivátů proléČiva jsou popsány například v H. Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985).
Syntéza různých derivátů bis-indol-N-maleimidu je popsána v Davis a j. US patent 5,057,614 a syntéza výhodných sloučenin vhodných pro použití v tomto vynálezu je popsána v ···· «9 9 9·· · 99 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9999
9 999 99 9 999999
999999 9 9 «99999 9 · 9 · · 99 dříve uvedeném US patentu 5,552,396 a v Faul a j., EP publikace O 657 411 Al, všechny jsou zde zahrnuty tímto odkazem.
Jeden zvláště výhodný inhibitor proteinkinázy C pro použití ve způsobu podle vynálezu je sloučenina popsaná v příkladu 5g dříve zmíněného U.S.patentu 5,552,396 hydrochloridová sůl ((S)-3,4-N,N -1,1 '-((2-ethoxy)-3'(O)-4'-(N,N-dimethylamino)-butan)-bis-(3,3'-indolyl)-1 (H)pyrol-2,5-dionu). Tato sloučenina je silným inhibitorem proteinkinázy C. Je selektivní k proteinkináze C více než k ostatním kinázám a je vysoce selektivní k isozymům, například je selektivní k beta-1 a beta-2 isozymům. Ostatní soli této sloučeniny jsou také výhodné, zvláště mesylátové soli.
Výhodná mesylátová sůl může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce II
s methansulfonovou kyselinou v nereaktivním organickém rozpouštědle, s výhodou směsi organické rozpouštědlo/voda a nejlépe voda-aceton. Ostatní rozpouštědla, například methanol, aceton, ethylacetát a jejich směsi jsou funkční. Poměr rozpouštědla k vodě není kritický a obecně je určený rozpustností reagentů. Výhodné poměry rozpouštědla k vodě jsou obecně od 0,1:1 až 100:1 objemových dílů rozpouštědla k vodě. S výhodou je poměr 1:1 až 20:1 a nejlépe 5:1 až 10:1. Optimální poměr závisí na vybraném rozpouštědle a v případě výhodného acetonu je poměr 9:1 rozpouštědlo k vodě.
Reakce obecně zahrnuje přibližně ekvimolámí množství obou reagentů, třebaže jiné poměry, zvláště ty, kde je kyselina methansulfonová v přebytku, jsou operativní. Rychlost přidávání kyseliny methansulfonové není v reakci kritická a může se přidávat rychle (pod 5 minut), nebo o
pomalu během 6 nebo více hodin. Reakce se provádí při teplotách pohybujících se od 0 C až k refluxu. Reakčni směs se míchá, dokud není tvorba soli dokončena, což se stanoví rentgenovou práškovou difrakcí a může to trvat od 5 minut do 12 hodin.
« · · · » 4 9 9 » 9 · » • · 9 9 · 9 β
9 «· ·· · * . :
«·· · *>
Soli podle vynálezu se s výhodou snadno připraví v krystalické formě. Trihydrátová forma soli se může snadno přeměnit na monohydrát sušením nebo vystavením 20 až 60 % relativní vlhkosti. Sůl je podstatně krystalická, což demonstruje definovaná teplota tání, dvojlom a charakteristické rysy rentgenové difrakce. Obecně krystaly mají méně než 10 % amorfní pevné látky a s výhodou méně než 5 % a nejlépe méně než 1 % amorfní pevné látky.
Mesylátová sůl se izoluje filtrací nebo jinou separační technikou, uvedenou ve stavu techniky, přímo z reakční směsi ve výtěžcích pohybujících se od 50 % do 100 %. Rekrystalizace a jiné techniky čištění známé ve stavu techniky mohou být využity pro další přečištění soli, pokud je to vyžadováno.
Odborníci v dané oblasti uznávají, že terapeuticky účinné množství inhibitoru proteinkinázy C podle vynálezu je množství dostatečné k inhibici replikace HIV a/nebo jeho aktivaci nebo pro inhibici účinku HIV. Odborníkům v dané oblasti jsou dobře známy možnosti měření aktivace a replikace HIV použitím velmi dobře známých signálních znaků, například množství T buněk, množství virů, virový specifický protein a jejich aktivita atd. Podávané množství se mění mezi jiným v závislosti na koncentraci sloučeniny v terapeutické formulaci a na tělesné hmotnosti pacienta. Obecně závisí' množství inhibitoru proteinkinázy C jako terapeutického činidla pro léčbu infekce HIV případ od případu na posouzení ošetřujícího lékaře. Jako vodítko při určení vhodné dávky může sloužit stupeň infekce, obranyschopnost imunitního systému, tělesná hmotnost a věk pacienta.
Obecně, vhodná dávka je taková, jejímž výsledkem je koncentrace inhibitoru proteinkinázy C v místě působení v rozmezí 0,5 nM až 200 μΜ, obvykle 0,5 nM až 20 μΜ a častěji 0,5 nM až 200 nM. Předpokládá se, že koncentrace séra 0,5 nM až 20 nM by měla být postačující ve většině případech.
K dosažení takové koncentrace při léčbě bývá většinou podáváno pacientovi mezi 0,001 mg denně na kilogram tělesné hmotnosti a 50,0 mg denně na kilogram tělesné hmotnosti. Obvykle ne více než asi 10,0 mg inhibitoru proteinkinázy C denně na kilogram tělesné hmotnosti. Jak bylo uvedeno výše, uvedená množství se mohou měnit případ od případu.
Účinnost sloučenin podle vynálezu může být testována jak v in vitro, tak in vivo systémech. Pro testování in vitro mohou být vypěstovány populace chronicky HIV infekčních jednojaderných buněk a T lymfocytů, jak je popsáno v publikaci Kinter a kol., J. Virology 64: 4306-4312, 1990 a Sardoroski a kol., Science 227: 171-173, 1985. Oba odkazy jsou zde tímto zařazeny. Výsledky získané testováním in vitro slouží k určení účinnosti sloučenin při redukci replikace HIV v základním stavu, stejně jako k určení účinnosti sloučenin při redukování replikace • Φ φφφφ φφ ··»» • » Φ · Φ 9 9*99 • Φ ΦΦφ ΦΦΦΦ
W* »ΦΦ ΦΦ Φ «ΦΦΦ·#
ΦΦΦΦΦΦ Φ · «φφφφφ φφ φ «φ «φ
HIV stimulované estery forbolu, faktorem alfa nekrózy tumoru, IL-6 a lipopolysacharidem. Pro testování in vivo může být využita jako modelový organizmus HIV infikovaná myš SCID (severe combined immunodeficiency). (Mosier a kol., Immunology Today 15: 332-339, 1994) V tomto modelu jsou SCID myši naočkovány lidskými monocyty, které jsou infikované HIV nebo CD4+ T lymfocyty. Jako základní ukazatel je sledován vývoj nemoci pomocí stanovém deplece CD4+ T buněk. Schopnost sloučenin podle vynálezu zpomalit pokles v tomto modelu je jednak předpokladem kladné odpovědi lidského organizmu infikovaného HIV v případě, že jsou napadeny monocyty nebo CD4+ T buňky, jednak umožňuje prodloužení latentní fáze nebo zabránění klinickému vývoji AIDS.
Sloučeniny obecného vzorce I a výhodné sloučeniny obecných vzorců la a lb se s výhodou před podáváním formulují. Vhodné farmaceutické formulace se připraví dobře známými postupy s použitím dobře známých a snadno dostupných složek. Při přípravě formulací vhodných pro použití způsobu podle vynálezu se aktivní složka obvykle smíchá s nosičem, nebo se zředí nosičem, nebo se uzavře v nosiči, který může být ve formě kapsle, sáčku papíru nebo jiného obalu. Když nosič slouží jako ředidlo, může to být pevný, polotuhý nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, éxcipient nebo medium pro aktivní složku. Tak kompozice mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, kostek, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevné látky nebo v kapalném mediu), tvrdých a měkkých želatinových kapslí, čípků, sterilních injekčních roztoků a sterilních balených prášků jak pro orální tak topickou aplikaci.
Některé příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škroby, akáciovou gumu, fosforečnan vápenatý, alginát, tragakant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidin, celulózu, vodný sirup, methylcelulózu, methyl a propylhydroxybenzoáty, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Formulace mohou dále obsahovat maziva, smáčedla, emulgátory a suspendující činidla, stabilizátory, sladidla nebo ochucovadla. Kompozice podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby zajistily rychlé, trvalé nebo opožděné uvolňování aktivní složky po podání pacientovi. Kompozice se formulují s výhodou v jednotkových dávkových formách obsahujících asi od 0,05 mg do 3 g, obvykleji asi 750 mg aktivní složky. Rozumí se však, že podávanou terapeutickou dávku stanoví lékař ve světle platných okolností zahrnující závažnost stavu, který se má léčit, výběr sloučeniny, která se má podávat a vybranou cestu podávání. Tedy shora uvedené dávkové rozmezí není zamýšleno, aby jakkoliv omezovalo rozsah vynálezu. Termín jednotková dávková forma se týká fyzicky diskrétních jednotek vhodných jako jednotkové dávky pro lidské subjekty a jiné savce, každá jednotka obsahující předem stanovené množství aktivního materiálu
0000
0 «0 0000
0000 00
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 ·
0 0 ·
0· 0 • 0 0 «00
0
0 ·0 vypočteného pro dosažení žádaného terapeutického účinku ve spojení s vhodným farmaceutickým nosičem.
Mimo shora uvedené formulace, z nichž většina se může podávat orálně, sloučeniny užité při způsobu podle vynálezu se také mohou podávat topicky. Topické formulace zahrnují masti, krémy a gely.
Masti se obecně připraví (1) buď s použitím olejovité báze, například složené ze stabilizovaných olejů nebo uhlovodíků, jako je bílý petrolát nebo minerální olej, nebo (2) absorpční báze, například složené z bezvodé látky nebo látek, které mohou absorbovat vodu, například bezvodého lanolinu. Obvykle po formaci báze, ať olejovité nebo absorpční, se přidá aktivní složka (sloučenina) v množství dávajícím žádanou koncentraci.
Krémy jsou emulze olej/voda. Skládají se z olejové fáze (vnitřní fáze), obsahující typicky stabilizované oleje, uhlovodíky a podobně, jako jsou vosky, a vodné fáze (spojité fáze), obsahující vodu a jakékoliv látky rozpustné ve vodě, jako jsou adiční soli. Obě fáze se stabilizují s použitím emulgátoru, například povrchově aktivní látky, například laurylsulfát sodný, hydrofilm koloidy, jako jsou koloidní akaciové hlinky, vee guma a podobně. Po vzniku emulze se obvykle přidá aktivní složka (sloučenina) v množství dávajícím žádanou koncentraci.
Gel obsahuje bázi vybranou z olejové báze, vody nebo emulzně-suspenzní báze. K bázi se přidá gelovací činidlo, které tvoří matrici v bázi zvyšováním viskozity. Příklad gelovacích činidel jsou hydroxypropylcelulóza, polymery kyseliny akrylové a podobně. Obvykle se přidá k formulaci aktivní složka (sloučeniny) v žádané koncentraci v okamžiku předcházejícím přidání gelovacího činidla.
Množství sloučeniny zamíchané do topické formulace není kritické, koncentrace by měla být v rozmezí dostatečném, aby dovolilo snadnou aplikaci formulace na oblast zasažené tkáně v množství, které dodá žádané množství sloučeniny na žádané místo ošetření.
Obvyklé množství topické formulace, které se má aplikovat na zasaženou tkáň bude závislé na rozsahu zasažené tkáně a koncentraci sloučeniny ve formulaci. Obecně se formulace aplikuje na zasaženou tkáň v množství asi od 1 do 500 mikrogramů sloučeniny na cm2 zasažené tkáně. S výhodou aplikované množství bude v rozmezí asi od 30 do 300 mikrogramů na cm2, s výhodou asi od 50 do 200 mikrogramů na cm2 a nejlépe asi od 60 do 100 mikrogramů na cm2.
Následující příklady formulací jsou ilustrativní a nejsou zamyšleny jako jakékoliv omezení vynálezu.
4444 ···· • · • · ♦ · 4 4 4 4 4«··
444 4444
444 44 4 444444
12······ * * •444 44 44 4 ·* 44
Formulace 1
Tvrdé želatinové kapsle se připraví s použitím následujících složek:
Množství
Aktivní složka Škrob, sušený Stearát hořečnatý
Celkem (mg/kapsli)
200
215 mg
Výše uvedené složky se smíchají a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 215 mg.
Formulace 2
Tablety se připraví s použitím následujících složek:
Množství
Aktivní složka
Mikrokrystalická celulóza Oxid křemičitý, dýmový Stearová kyselina
Celkem (mg/kapsli) mg
Výše uvedené složky se smíchají a slisují se do tvaru tablet, každá vážící 40mg.
Formulace 3
Tablety, každá obsahující 60 mg aktivní složky se připraví následovně:
• ·· · «♦ ·«·· *
• · · · • 9 ·* • 9 9 · 9
9 ♦ 9 ♦
9 999 999 • 9 9 ·♦ »»
| Aktivní složka | Množství (mg/kapsli) 60 |
| Škrob | 45 |
| Mikrokrystalická celulóza | 35 |
| Polyvinylpyrrolidon (jako 10 % roztok ve vodě) | 4 |
| Karboxymethylovaný škrob sodný | 4,5 |
| Stearát hořečnatý | 0,5 |
| Mastek | 1 |
| Celkem | 15C |
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlačí sítem U.S. mesh číslo 45 a pečlivě se smíchají. Roztok polyvinylpyrrolidinu se smíchá se vzniklým práškem a pak se vše protlačí sítem U.S. mesh číslo 14. Takto vzniklé granule se suší při 50 °C a protlačí se sítem U.S. mesh číslo 18. Karboxymethylovaný škrob sodný, stearát hořečnatý a mastek, předem proseté sítem U.S. mesh číslo 60 se pak přidají ke granulím, které se po smíchání slisují v tabletovacím stroji, což dá tablety, každá vážící 150 mg.
Příklady provedení vynálezu
Všechny tyto příklady uvádějí využití (S)-3,4-[N, N'-l,T-((2-ethoxy)-3'(O)4'-(N,N-dimethylamino)-butan)-bis-(3,3'-indolyl)]-l(H)-pyrrol-2,5-dionu při inhibici exprese v U1 buňkách.
Příklad 1
V tomto příkladu byl zkoumán inhibiční účinek uvedené sloučeniny na aktivátor PKC stimulující expresi HIV. U1 buňky byly ošetřeny buď PMA, nebo PMA v kombinaci s uvedenou sloučeninou. Exprese HIV byla měřena pomocí produkce HTV-1 p24. Výsledky, jak jsou uvedeny v tabulce 1, ukazují, že uvedená sloučenina má inhibiční účinek na aktivátor PKC způsobující expresi HIV.
♦ 9 4 4 4 • * ·4·4
4 4» 9 · 9 ♦ » • 4 44 4 44 4 • 4 4 • · * · ·
Tabulka 1
Ošetření_HIV-1 p24 produkce (pg/ml)
PMA (10 pg/ml) 3974
PMA (10 pg/ml) + PKC inhibitor (1 nM) 1899
PMA (10 pg/ml)+ PKC inhibitor (10 nM) 36
PMA (10 pg/ml)+ PKC inhibitor (100 nM) 1,8
PMA (10 pg/ml)+ PKC inhibitor (500 nM) 9,1
Příklad 2
V tomto příkladu byl zkoumán inhibiční účinek uvedené sloučeniny na cholera toxin stimulující expresi HIV. Je známo, že cholera toxin zvyšuje hladinu cAMP v buňce. Ul buňky byly ošetřeny buď cholera toxinem, nebo cholera toxinem v kombinaci s uvedenou sloučeninou. Exprese HIV byla měřena pomocí produkce HIV-1 p24. Výsledky, jak jsou uvedeny v tabulce 2, ukazují, že uvedená sloučenina má inhibiční účinek na cholera toxin stimulující expresi HIV.
Tabulka 2
Ošetření_HIV-1 p24 produkce (pg/ml)
Cholera Toxin (CT) (10 ng/ml) 55
CT (10 pg/ml) + PKC inhibitor (1 nM) 21
CT (10 pg/ml) + PKC inhibitor (10 nM) 10
CT (10 pg/ml) + PKC inhibitor (100 nM) 6
CT (10 pg/ml) + PKC inhibitor (500 nM) 22
Příklad 3
V tomto příkladu byl zkoumán účinek uvedené sloučeniny na TNF stimulující expresi HIV. Ul buňky byly ošetřeny buď TNF, nebo TNF v kombinaci s uvedenou sloučeninou. Exprese HIV byla měřena pomocí produkce HIV-1 p24. Výsledky, jak jsou uvedeny v tabulce 3, ukazují, že TNF může aktivovat expresi HIV cestou, která nesouvisí s PKC.
Tabulka 3 ·· ···· ·♦ ···· u:·.
• * « · ·♦ ·«
M ·· • · · · « • · · ♦ · • » ·· · ♦· · • » · • · * ♦·
Ošetření_HIV-1 p24 produkce (pg/ml)
TNF (10 U/ml) 176
TNF (10 U/ml) + PKC inhibitor (1 nM) 269
TNF (10 U/ml) + PKC inhibitor (10 nM) 176
TNF (10 U/ml) + PKC inhibitor (100 nM) 185
TNF (10 U/ml) + PKC inhibitor (500 nM) 167
Principy, výhodná provedení a módy operací podle vynálezu byly popsány v předešlém popisu. Vynález, který má být zde chráněn, nemá být pokládán za omezený na popsané formy, poněvadž ty se mají pokládat za ilustrativní a ne za omezující. Odborníci mohou provádět variace a změny, aniž by se odchýlili od ducha vynálezu.
> · • rit ·· ···· ·« ··<· ··· • · ·· • · • · • ri · • · ··
Claims (24)
- (opravené znění nároků)PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití inhibitoru β-isozymu proteinkinázy C pro výrobu léčiva k inhibicí aktivace viru, způsobujícího ztrátu imunity u lidí v infikovaných buňkách.
- 2. Použití podle nároku 1, kde inhibitor β-isozymu proteinkinázy C je bis-indolylmaleimid nebo makrocyklický bis-indolylmaleimid.
- 3. Použití podle nároku 1, kde inhibitor proteinové kinázy C je selektivní k isozymu a kde isozymová selektivita je vybraná ze skupiny tvořené beta-1 a beta-2 isozymy.kdeW je -0-, -S-, -S0-, -SO2-, -C0-, C2-Cg alkylen, substituovaný alkylen, C2-Cg alkenylen, aryl-, -aryl(CH2)m0-, -heterocykl-, -heterocykl-(CH2)mO-, kondenzovaný bicykl, kondenzovaný bicykl(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- nebo -NHCO-,X a Y jsou nezávisle C1-C4 alkylen, substituovaný alkylen, nebo společně X, Y a W tvoří (CH2)n-AA-,Rl jsou vodík nebo až čtyři případné substituenty nezávisle vybrané z halogenu, C1-C4 alkylu, hydroxy, C1-C4 alkoxy, halogenalkylu, nitro, NR^R3, nebo -NHC0(Cj-C4 alkyl), • 4 !«*♦
- 4 1 π:..•4 * ·* · • · • 44 4 4 4 • 99 • 9 1 ···11 ·1 4 1119 • · « · 4 111 ··· • ·19 11 r2 je vodík, CH3CO-, NH2 nebo hydroxy,R3 je vodík, (CH2)maryl, CpQ alkyl, -COO(Ci-C4 alkyl), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, SO(C!-C4 alkyl), -SO2(NR4R5) nebo -SO2(C!-C4 alkyl),R4 a R3 jsou nezávisle vodík, Cj-C4 alkyl, fenyl, benzyl nebo spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený nebo nenasycený 5 nebo 6 členný kruh,AA je zbytek aminokyseliny, mje nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 a n je nezávisle 2, 3,4 nebo 5, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo jejich ester.
- 5. Použití podle nároku 4, kde inhibitor proteinové kinázy C má následující obecný vzorec laZ je -(CH2)p, nebo -(CH2)p-O-(CH2)p, r4 je hydroxy, -SH, CpC4 alkyl, (CH2)maryl, -NH(aryl), -N(CH3) (CF3), -NH(CF3), nebo -NR5R6,R3 je vodík nebo Cj-C4 alkyl,RÓ je vodík, Cj-C4 alkyl nebo benzyl, p je 0, 1 nebo 2 a mje nezávisle 2 nebo 3, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo jejich ester.·· ·♦·« ft ·Uí*.·· ··«· ft ft • · ·· • ft · · • ftft · • ftft ft · · • · ·· ··
- 6. Použití podle nároku 4, kde inhibitor proteinové kinázy C má následující obecný vzorec lb kde Z je-(CH2)p,R4 je -N(CH3) (CF3), -NH(CF3), nebo -NR5R6,R^ a RÓ jsou nezávisle vodík nebo C4-C4 alkyl, p je 0, 1 nebo 2, m je nezávisle 2 nebo 3, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo jejich ester.
- 7. Použití podle nároku 4, kde inhibitor proteinové kinázy C zahrnuje (S)-3,4-(N,N’-l,l’((2-ethoxy)-3'(O)-4'-(N,N-dimethylamino)-butan)-bis-(3,3'-indolyl))-1 (H)-pyrol-2,5-dionu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou sůl.
- 8. Použití podle nároku 7, kde farmaceuticky přijatelná kyselá sůl je vybrána z hydrochloridové a mesylátové soli.
- 9. Použití inhibitoru β-isozymu proteinkinázy C pro várobu léčiva k inhibici replikace viru, způsobujícího ztrátu imunity u lidí, v infikovaných buňkách, které zahrnuje kontakt buňky s množstvím inhibitoru β-isozymu proteinkinázy C, které inhibuje aktivaci viru.
- 10. Použití podle nároku 9, kde inhibitor β-isozymu proteinkinázy C je bisindolylmaleimid nebo makrokrystalický bis-indolylmaleimid.φφ ·Φ·Φ ·· φφφφ f Φ · Φ · «««ΦφΦ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ φ φφφφ· φφφφφφφ 1ΛΦ Φ Φ Φ Φ · Φ φ1»ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ φ Φ· ··
- 11. Použití podle nároku 9, kde inhibitor proteinové kinázy C je selektivní k isozymu a kde isozymová selektivita je vybraná ze skupiny tvořené beta-1 a beta-2 isozymy.
- 12. Použití podle nároku 11, kde inhibitor proteinové kinázy C má následující obecný vzorec I kdeW je -0-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO-, C2-Cg alkylen, substituovaný alkylen, C2-Cg alkenylen, aryl-, -aryl(CH2)m0-, -heterocykl-, -heterocykl-(CH2)mO-, -kondenzovaný bicykl, kondenzovaný bicykl(CH2)m0-, -NR^-, -NOR^-, -CONH- nebo -NHC0-,X a Y jsou nezávisle C4-C4 alkylen, substituovaný alkylen, nebo společně X, Y a W tvoří (CH2)n-AA-,Rl jsou vodík nebo až čtyři případné substituenty nezávisle vybrané z halogenu, C1-C4 alkylu, hydroxy, C1-C4 alkoxy, halogenalkylu, nitro, NR4r5, nebo -NHC0(Ci-C4 alkyl),R2 je vodík, CH3CO-, NH2 nebo hydroxy,R3 je vodík, (CH2)maryl, C1-C4 alkyl, -C00(Cj-C4 alkyl), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, SO(Ci-C4 alkyl), -SO2(NR4R5) nebo -SC^C^ alkyl),R4 a R5 jsou nezávisle vodík, C1-C4 alkyl, fenyl, benzyl nebo spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří nasycený nebo nenasycený 5 nebo 6 členný kruh,AA je zbytek aminokyseliny,44 ·♦··2«ί··4 4 4 • · ·4 4 4 · • 44 • 4 44 ·· 4444 • 4 ·44 4 4 4 44 4 4 4 44 4 444 4444 4 44 44 4 4 mje nezávisle Ο, 1, 2 nebo 3 a n je nezávisle 2, 3, 4 nebo 5, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo jejich ester.
- 13. Použití podle nároku 12, kde inhibitor proteinové kinázy C má následující obecný vzorec Ia kdeZ je -(CH2)p, nebo -(CH2)p-O-(CH2)p,R4 je hydroxy, -SH, C1-C4 alkyl, (CH2)maryl,-NH(aryl), -N(CH3) (CF3), -NH(CF3), nebo -NR5R6, r5 je vodík nebo C1-C4 alkyl, r6 je vodík, C1-C4 alkyl nebo benzyl, p je 0,1 nebo 2 a mje nezávisle 2 nebo 3, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo jejich ester.
- 14. Použití podle nároku 12, kde inhibitor proteinové kinázy C má následující obecný vzorec Ib ♦ · fefe·· ·· ···· • fe kde Z je -(CH2)p,R4 je -N(CH3) (CF3), -NH(CF3), nebo -NR5R6, a R6 jsou nezávisle vodík nebo C4-C4 alkyl, p je 0, 1 nebo 2, m je nezávisle 2 nebo 3, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo jejich ester.
- 15. Použití podle nároku 12, kde inhibitor proteinové kinázy C zahrnuje ((S)-3,4-N,N'-l,r((2-ethoxy)-3'(O)-4'',-(N,N-dimethylamino)-butan)-bis-(3,3'-indolyl)-l(H)-pyrol-2,5-dionu) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou sůl.
- 16. Použití podle nároku 15, kde farmaceuticky přijatelná kyselá sůl je vybrána z hydrochloridové soli a mesylátové soli.
- 17. Použití inhibitoru β-isozymu proteinkinázy C pro výrobu léčiva určeného pro podání savci infikovaného virem způsobujícího ztrátu imunity u lidí v terapeuticky účinném množství.
- 18. Použití podle nároku 17, kde inhibitor β-isozymu proteinkinázy C je bisindolylmaleimid nebo makrokrystalický bis-indolylmaleimid.
- 19. Použití podle nároku 17, kde inhibitor je selektivní k isozymu a kde isozymová selektivita je vybrána ze skupiny sestávající z beta-1 a beta-2 isozymů.0 0 0 <
- 20. Použití podle nároku 19, kde inhibitor proteinové kinázy C má následující obecný vzorec I00 0000 •Φ ··*»0«22··· ··00 0 00 0 í?2 kdeW je -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-Cg alkylen, substituovaný alkylen, C2-C5 alkenylen, aryl-, -aryl(CH2)mO-, -heterocykl-, -heterocykl-(CH2)mO-, kondenzovaný bicykl, kondenzovaný bicykl(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- nebo -NHCO-,X a Y jsou nezávisle C1-C4 alkylen, substituovaný alkylen, nebo společně X, Y a W tvoří (CH2)n-AA-,Rl jsou vodík nebo až čtyři případné substituenty nezávisle vybrané z halogenu, C1-C4 alkylu, hydroxy, C1-C4 alkoxy, halogenalkylu, nitro, NR4R3, nebo -NHCO(Ci-C4 alkyl),R2 je vodík, CH3CO-, ΝΗ2 nebo hydroxy,R3 je vodík, (CH2)maryl, C1-C4 alkyl, -00()(0/-C4 alkyl), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, SO(Ci-C4 alkyl), -SO2(NR4R5) nebo -802(0^04 alkyl),R4 a R3 jsou nezávisle vodík, C1-C4 alkyl, fenyl, benzyl nebo spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený nebo nenasycený 5 nebo 6 členný kruh,AA je zbytek aminokyseliny, m je nezávisle O, 1, 2 nebo 3 a n je nezávisle 2, 3, 4 nebo 5, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo jejich ester.• fc o·· fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc • fc fcfcfc fcfcfcfc* • fc fcfcfc fcfcfcfc • fcfc··· · fcfcfc fcfcfc fcfcfc··· · ·23··· ·· ·· · ·· *♦
- 21. Použití podle nároku 20, kde inhibitor proteinové kinázy C má následující obecný vzorec Ia fi“.) kdeZ je -(CH2)p, nebo -(CH2)p-O-(CH2)p,R4 je hydroxy, -SH, C]-C4 alkyl, (CH2)maryl, -NH(aryl), -N(CH3) (CF3), -NH(CF3), nebo -NR5r6, r5 je vodík nebo C4-C4 alkyl,RŮ je vodík, C4-C4 alkyl nebo benzyl, p je 0, 1 nebo 2 a m je nezávisle 2 nebo 3, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo jejich ester.
- 22. Použití podle nároku 20, kde inhibitor proteinové kinázy C má následující obecný vzorec Ib ·· ·· • · · » • · · · •·· *·· ·· ···· «« ··*· • · « » * · « · · ♦ · • « · · · · • · · « · « 20»· ·· ·* · •· «· kde Z je -(CH2)p,R4 je -N(CH3) (CF3), -NH(CF3), nebo -NR5R6,R3 a RÓ jsou nezávisle vodík nebo C4-C4 alkyl, p je 0, 1 nebo 2, m je nezávisle 2 nebo 3, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo jejich ester.
- 23. Použití podle nároku 20, kde inhibitor proteinové kinázy C zahrnuje ((S)-3,4-N,N'-l,l'((2-ethoxy)-3 '(O)-4'-(N,N-dimethylamino)-butan)-bis-(3,3 ’-indolyl)-1 (H)-pyrol-2,5-dionu) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou sůl.
- 24. Použití podle nároku 23, kde farmaceuticky přijatelná kyselá sůl je vybrána z hydrochloridové soli a mesylátové soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2487396P | 1996-08-30 | 1996-08-30 | |
| US08/917,033 US6107327A (en) | 1996-08-30 | 1997-08-26 | Therapeutic treatment for HIV infection |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ52099A3 true CZ52099A3 (cs) | 1999-10-13 |
Family
ID=26698971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ99520A CZ52099A3 (cs) | 1996-08-30 | 1997-08-28 | Použití inhibitorů PKC pro výrobu léku pro léčbu AIDS |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6107327A (cs) |
| EP (1) | EP0830860A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002514177A (cs) |
| KR (1) | KR20000035861A (cs) |
| CN (1) | CN1228696A (cs) |
| AU (1) | AU4179497A (cs) |
| BR (1) | BR9711329A (cs) |
| CA (1) | CA2263133A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ52099A3 (cs) |
| EA (1) | EA199900245A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0002531A2 (cs) |
| IL (1) | IL128107A0 (cs) |
| NO (1) | NO990949L (cs) |
| PL (1) | PL331760A1 (cs) |
| WO (1) | WO1998008509A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6291446B1 (en) * | 1998-03-05 | 2001-09-18 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for cytomegalovirus infection |
| US20020107193A1 (en) * | 2000-11-09 | 2002-08-08 | Glazner Gordon W. | Therapeutic uses for IP3 receptor-mediated calcium channel modulators |
| JP2003327536A (ja) * | 2002-03-07 | 2003-11-19 | Kitasato Inst:The | ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤 |
| US20040175384A1 (en) * | 2003-12-12 | 2004-09-09 | Mohapatra Shyam S. | Protein kinase C as a target for the treatment of respiratory syncytial virus |
| US8592368B2 (en) | 2003-12-19 | 2013-11-26 | University Of South Florida | JAK/STAT inhibitors and MAPK/ERK inhibitors for RSV infection |
| EP2177510A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Universität des Saarlandes | Allosteric protein kinase modulators |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL89167A (en) * | 1988-02-10 | 1994-02-27 | Hoffmann La Roche | Substituted pyrroles, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| PH27309A (en) * | 1989-11-13 | 1993-05-28 | Merrell Dow Pharma | Prevention of glycoprotein enveloped virus infectivity by quinolyl-and isoquinolyloxazone-2-ones |
| US5516775A (en) * | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
| DE4243321A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Goedecke Ag | Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren |
| WO1995005824A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Smithkline Beecham Corporation | Aaptamines and method of use thereof |
| IL111851A (en) * | 1993-12-07 | 1998-09-24 | Lilly Co Eli | Intermediates useful in the synthesis of bisindolylmaleimides and process for their preparation |
| EP0657458B1 (en) * | 1993-12-07 | 2001-08-22 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5545636A (en) * | 1993-12-23 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5491242A (en) * | 1994-06-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5481003A (en) * | 1994-06-22 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
-
1997
- 1997-08-26 US US08/917,033 patent/US6107327A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-28 WO PCT/US1997/015525 patent/WO1998008509A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-28 PL PL97331760A patent/PL331760A1/xx unknown
- 1997-08-28 CA CA002263133A patent/CA2263133A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-28 KR KR1019997001556A patent/KR20000035861A/ko not_active Withdrawn
- 1997-08-28 JP JP51201198A patent/JP2002514177A/ja active Pending
- 1997-08-28 EA EA199900245A patent/EA199900245A1/ru unknown
- 1997-08-28 BR BR9711329A patent/BR9711329A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-28 HU HU0002531A patent/HUP0002531A2/hu unknown
- 1997-08-28 CZ CZ99520A patent/CZ52099A3/cs unknown
- 1997-08-28 IL IL12810797A patent/IL128107A0/xx unknown
- 1997-08-28 CN CN97197537A patent/CN1228696A/zh active Pending
- 1997-08-28 AU AU41794/97A patent/AU4179497A/en not_active Abandoned
- 1997-09-01 EP EP97306714A patent/EP0830860A1/en not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-02-26 NO NO990949A patent/NO990949L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL331760A1 (en) | 1999-08-02 |
| EP0830860A1 (en) | 1998-03-25 |
| CA2263133A1 (en) | 1998-03-05 |
| KR20000035861A (ko) | 2000-06-26 |
| EA199900245A1 (ru) | 1999-08-26 |
| US6107327A (en) | 2000-08-22 |
| CN1228696A (zh) | 1999-09-15 |
| BR9711329A (pt) | 1999-08-17 |
| NO990949D0 (no) | 1999-02-26 |
| AU4179497A (en) | 1998-03-19 |
| NO990949L (no) | 1999-02-26 |
| IL128107A0 (en) | 1999-11-30 |
| JP2002514177A (ja) | 2002-05-14 |
| HUP0002531A2 (hu) | 2001-02-28 |
| WO1998008509A1 (en) | 1998-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ344398A3 (cs) | Použití c inhibitorů proteinové kinázy ke zlepšení klinické účinnosti onkologických činidel a radioterapie | |
| US6093740A (en) | Therapeutic treatment for skin disorders | |
| CZ406798A3 (cs) | Léčba kardiovaskulárních chorob | |
| CZ52099A3 (cs) | Použití inhibitorů PKC pro výrobu léku pro léčbu AIDS | |
| US6291446B1 (en) | Therapeutic treatment for cytomegalovirus infection | |
| WO1999026609A2 (en) | Therapeutic treatment for chronic myeloid leukemia and acute lymphoid leukemia | |
| CZ52199A3 (cs) | Použití PKC inhibitorů pro výrobu léčiva pro léčbu nemocí centrálního nervového systému spojených s HIV infekcí | |
| US6103712A (en) | Therapeutic treatment for asthma | |
| HK1009750A (en) | Use of pkc inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of aids | |
| MXPA99001962A (en) | Use of pkc inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of aids | |
| CZ52299A3 (cs) | Použití PKC inhibitorů pro výrobu léčiva pro léčení HTLV-1 infekcí | |
| US5962446A (en) | Therapetutic treatment for human T cell lymphotrophic virus type 1 infection | |
| WO1998008510A1 (en) | Use of inhibitors of pkc for the manufacture of a medicament for the treatment of central nervous system diseases associated with hiv infection | |
| MXPA99001961A (en) | Use of pkc inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of htlv-1 infections | |
| WO2005091804A2 (en) | Paramyxovirus family inhibitors and methods of use thereof | |
| EP0834313A1 (en) | Therapeutic treatment for central nervous system diseases associated with HIV infection | |
| HK1010145A (en) | Therapeutic treatment for central nervous system diseases associated with hiv infection | |
| MXPA99001960A (en) | Use of inhibitors of pkc for the manufacture of a medicament for the treatment of central nervous system diseases associated with hiv infection | |
| HK1010137A (en) | Use of pkc inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of htlv-1 infections | |
| CZ378099A3 (cs) | Léčivo na kožní edémy a puchýře | |
| HK1019303A (en) | Pharmaceutical composition for skin disorders | |
| MXPA98009051A (en) | Use of protein cinase c inhibitors to increase the clinical efficacy of oncolithic agents and radiac therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |