[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ415899A3 - Derivát chinolinu a chinoxalinu, který inhibuje od destiček odvozený růstový faktor a/nebo P56ick tyrosinkinázu - Google Patents

Derivát chinolinu a chinoxalinu, který inhibuje od destiček odvozený růstový faktor a/nebo P56ick tyrosinkinázu Download PDF

Info

Publication number
CZ415899A3
CZ415899A3 CZ19994158A CZ415899A CZ415899A3 CZ 415899 A3 CZ415899 A3 CZ 415899A3 CZ 19994158 A CZ19994158 A CZ 19994158A CZ 415899 A CZ415899 A CZ 415899A CZ 415899 A3 CZ415899 A3 CZ 415899A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
optionally substituted
ylamino
dimethoxyquinoxalin
compound
Prior art date
Application number
CZ19994158A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298521B6 (cs
Inventor
Alfred P. Spada
Wei He
Michael R. Myers
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ415899A3 publication Critical patent/CZ415899A3/cs
Publication of CZ298521B6 publication Critical patent/CZ298521B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Derivát chinolinu a chinoxalinu, který inhibuje od destiček odvozený růstový faktor a/nebo P56,ck tyrosinkinázu
Oblast techniky
Vynález se týká inhibice proliferace buněk a/nebo produkce buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxe) a/nebo aktivace a proliferace T-buněk použitím derivátů chinolinu a/nebo chinoxalinu, které jsou užitečnými inhibitory proteintyrosi nki názy (TKI).
Vynález se týká modifikace a/nebo inhibice buněčné signalizace, proliferace buněk, produkce extracelulární matrice, chemotaxis, ovlivňování abnormálního růstu buněk a buněčné zánětlivé odezvy. Vynález se týká použití derivátů substituovaného chinoxalinu, které vykazují selektivní inhibici diferenciace, proliferace nebo uvolňování mediátoru účinnou inhibici aktivity tyrosinkinázy a/nebo aktivity Lek tyrosinkinázy odvozené od receptorů (PDGF-R) růstového faktoru odvozeného od krevních destiček.
Dosavadní stav techniky
Buněčná signalizace je zprostředkovávána systémem interakcí, mezi něž patří styk buňka-buňka nebo buňka-matrice nebo kontakt extracelulární receptor-substrát. Extracelulární signál je často přenášen na ostatní části buněk cestou fosforylačního děje zprostředkovaného tyrosinkinázou, což ovlivňuje signalizační komplex vázaný na proudění proteinů substrátu buněčnými membránami. Specifický soubor receptorových enzymů, jako je receptor inzulínu, receptor epidermálni ho růstového faktoru (EGF-R) nebo receptor růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF-R) jsou příklady enzymů tyrosinkinázy, které se podílejí na buněčné signalizaci. Autofosforylace enzymu je žádoucí pro účinnou enzymem zprostředkovávanou fosforylaci subs• ·
trátu proteinů obsahujících tyrosinové zbytky. Je známo, že tyto substráty jsou zodpovědné za řadu buněčných dějů, včetně například buněčné proliferace, produkce buněčné matrice, migrace buněk a apoptosy.
Je zřejmé, že velké množství chorobných stavů je způsobováno bud neřízenou reprodukci buněk nebo nadprodukci matrice nebo špatně řízeným programovaným zánikem buněk (apoptosis). Mezi tyto chorobné stavy patři řada buněčných typů a zahrnuji poruchy, jako je leukemie, rakovina, glioblastoma, lupénka, zánětlivá onemocněni, kostní choroby, fibrotické choroby, atherosklerosa a restenosa, vyskytující se po angioplastice koronárních, stehenních nebo ledvinových arterií, nebo jako jsou fibroproliferativní choroby jako je arthritis, plicni, ledvinová a jaterní fibrosa. Kromě toho jde o neřízené buněčné proliferativní stavy po bypasovém koronárním chirurgickém zásahu. Má se zato, že inhibice aktivity tyrosinkinázy je využitelná při řízeni nekontrolované reprodukce buněk nebo nadprodukce matrice nebo špatně řízeného programovaného zániku buněk (apoptosis).
Je také známo, že některé inhibitory tyrosinkinázy mohou být v interakci s více než jedním typem enzymu tyrosinkinázy. četné enzymy tyrosinkinázy jsou rozhodující pro normální funkci těla. Bylo by například nežádoucí bránit působení inzulínu ve většině normálních okolností. Proto by mohly sloučeniny, které inhibují aktivitu tyrosinové kinázy PDGF-R při koncentracích menších, než jaké jsou účinné k inhibici kinázy inzulínového receptorů, poskytovat užitečná činidla k selektivnímu léčení chorob vyznačujících se proliferaci buněk a/nebo produkcí buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxis), jako je restenosa.
četná literatura popisuje inhibitory tyrosinkinázy, které jsou selektivní pro receptorové enzymy yrosinkináz, jako jsou • ·
- 3* -:
• · » · · *
I · · · • · · · · ·
EGF-R nebpo PDGF-R nebo enzymy nereceptorových cytosolických tyrosinkináz, jako jsou v-abl, p561ck nebo c-src. Nejnovější přehledy, jejichž autory jsou Spada a Myer (Exp. Opin. Ther. Patents 5 (8), str. 805, 1995) a Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 5 (12), str. 1245, 1995) shrnují literaturu o inhibitorech tyrosinkinázy a o selektivních inhibitorech EGF-R. Kromě toho Law a Lydon podali souhrn proti rakovi nového potenciálu inhibitorů tyrosinkináz (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines, str. 241 až 260, 1996).
Známé inhibitory aktivity tyrosinkinázy PDGF-R zahrnují inhibitory na bázi chinolinu uvádí Maguire a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2129, (1994)) a Dolle a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2627, 1994). Zprávu o třídě inhibitorů na bázi fenylaminopyrimidinu podal nedávno Traxler a kol. v evropském patentovém spisu číslo EP 564409 a Zimmermann J., Traxler P. a kol. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 6 (11), str. 1221 až 1226) a E. a kol. (Proč. Nat. Acad.Sci. 92, str. 2558, pokrok v této oblasti neexistují činidla z této třídy sloučenin, která byla schválena pro použití u lidí k léčení proliferativního onemocnění.
Buchdunger 1995). Přes
Vztah mezi multifaktoriálním onemocněním restonosou a PDGF a PDGF-R je ve vědecké literatuře dobře dokumentován. Avšak poslední výzkumy poznatků fibrotických chorob plic (Antoniades
H.N. a kol. (J. Clin. Invest. 86, str.1055, 1990), ledvin a jater (Peterson T.C. Hepatology 17, str. 486, 1993) také uvádějí, že PDGF a PDGF-R jsou významné. Například g1omeru1onefritis je hlavní příčinou selhání ledvin a PDGF byl identifikován jako potenciální mitogen pro mesangiální buňky in vitro, jak to doložil Shulz a kol. (Am, a Floege a kol. (Clin. Exp.
Thornton S.C. a kol. (Clin. Exp. Immun 86, str. 79, 1991) uvádějí, že TNF-α a PDGF (získané od pacientů postižených rheumatoidní arthritidou) jsou hlavními cytokiny podílejícími se na
J. Physiol. 255, F674, 1988) Immun. 86, str. 334, 1991).
• 4 β ·
proliferaci synoviálnfch buněk. Kromě toho jsou identifikovány specifické typy nádorových buněk (Silver B.J., BioFactors 3, str. 217, (1992)), jako glioblastoma a Kaposi sarkom, který přeexpresuje bud protein PDGF nebo receptor, což vede k neřízenému růstu rakovinových buněk autokrinovým nebo parakrinovým mechanismem. Předpokládá se tedy, že inhibitor PDGF tyrosinkinázy by byl k užitku při léčení řady zdánlivě nesouvisejících lidských chorobných stavů, které mohou být charakterizovány zasahováním PDGF a PDGF-R do jejich etiologie.
Úlohu různých nereceptorových tyrosinkináz, jako je p56lck (dále jen Lek) v zánětlivých stavech zahrnujících aktivaci a proliferaci T-buněk popsali Hanke a kol. (Inflamm. Res. 44, str. 357, (1995)) a Bolen a Brugge (Ann. Rev. Immunol.15, str. 371, 1997). Tyto zánětlivé stavy zhrnují alergie, autoimunitní onemocnění, rheumatoidní arthritidu a odhojování transplantátů Jiný nedávný přehled shruje různé třídy inhibitorů tyrosinkinázy včetně sloučenin majících inhibiční účinek na Lek (Groundwater a kol. Progerss in Medicinal Chemistry 33, str. 233, 1996). Inhibitory tyrosinkinázy Lek zahrnují několik přírodních produktů, které jsou obykle neselektivními inhibitory tyrosinkinázy, jako jsou staurosporin, genistein, některé flavony a erpstatin. Podle nedávné zprávy je damnacanthol nízký nM inhibitor Lek (Faltynek a kol. Biochemistry 34, str. 12404, 1995). Mezi příklady syntetických inhibitorů Lek patří: řada dihydroxyisoch inoli nových inhibitorů, o nichž se uvádí, že mají nízkou mikromolární a submikromolární aktivitu (Burke a kol., J. Med. Chem. 36, str. 425, 1993) a o chinoli nových derivátech se uvádí, že jsou značně méně aktivní mající Lek IC50 610 mikromolární. Výzkumem byla také objevena řada 4-substituovaných chinazolinů, které inhibují Lek v mikromolárním a submi kromol árním oboru (Myers a kol., světový patentový spis číslo WO 95/15758 a Myers a kol. Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 417, 1997). Výzkum společnosti Pfizer (Hanke a kol. J. Biol. Chem. 271, str. 695, 1996) objevil dva specifické pyrazolopy-
rimidinové inhibitory známé jako PP1 a PP2, které mají nízký nanomolární potenciál proti Lek a Fyn (jiná rodina Src-kináz). Neuvádí se žádná Lek inhibice z hlediska sloučenin na bázi chinolinu a chinoxalinu. Předpokládá se tedy, že inhibitor na bázi chinolinu a chinoxalinu aktivity Lek tyrosinové kinázy by mohl být užitečný při léčení různých zdánlivě nesouvisejících lidských chorobných stavů, které mohou být charakterizovány působením Lek tyrosinové kinázy signalizující jejich etiologii
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I
kde znamená
X skupinu Li OH nebo L2 Z2 ,
Li skupinu (CR3 a R3 b ) r nebo (CR3aR3b)m - Z3 - (CR3 ’ a R3 ’ b )n ,
L2 skupinu (CR3aR3b)p - Z4 - (CR3'aR3’b)q nebo ethenylovou skupinu,
Z1 skupinu CH nebo atom dusíku,
Z2 popřípadě substituovanou skupinu hydroxycykloalkýlovou, popřípadě substituovanou skupinu hydroxycykloalkenylovou, popřípadě substituovanou hydroxyheterocyklylovou nebo popřípadě substituovanou hydroxyheterocyklenylovou skupinu, i
Z3 atom kyslíku, skupinu NR4 , atom síry, skupinu SO nebo SO2
Z4 atom kyslíku, skupinu vazbu, NR4 , atom síry, skupinu SO, S02 nebo
m 0 nebo 1 ,
n 2 nebo 3, přičemž m+n je 2 nebo 3,
P a q na sobě nezávisle 0, 1 , 2, 3 nebo 4, přičemž P + q je 0,
1,2, 3 nebo 4 když Z4 znamená vazbu, a p + q je 0, 1
2 nebo 3 když Z4 neznamená vazbu,
r 2, 3 nebo 4,
Rl a Ά
Ri b na sobě nezávisle popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinu heteroary1ovou, hydroxylovou skupinu, acy1oxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu , popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou ary1oxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R5R6N- nebo acylRsN-, nebo jeden ze symbolů R1a a R1b atom vodíku nebo atom halogenu a druhý popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinu heteroary1ovou, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, popřípadě substituovanou he7
ΐeroaryloxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R5R6N- nebo acylRsN-,
R1c atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinu arylovou, popřípadě substituovanou skupinu heteroarylovou, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxysk.upinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyk1yloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyk1ylkarbony1oxyskupinu, popřípadě substituovanou ary1oxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R5R6N- nebo acylRsN-,
R3a, R3b, R3’a, R3’b na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R4 atom vodíku nebo alkylovou nebo acylovou skupinu a
Rs a R6 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo Rs a R6 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azaheterocyklylovou skupinu, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky př i j at elná sůl.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Vynález se také týká meziproduktů pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, způsobů přípravy meziproduktů a sloučenin obecného vzorce I a použití sloučenin obecného vzorce I pro ošetřování jedinců s poruchami a stavy zahrnujícími buněčnou diferenciaci, proliferaci, produkci extracelulární matrice nebo uvolňováním mediátorů Jednotlivé používané výrazy mají následující význam, • ·
pokud není uvedeno jinak.
Výrazem pacient se vždy míní savec včetně lidí.
Výrazem účinné množství se vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu účinné k inhibici aktivity PDGF-R tyrosinkinázy a/nebo Lek tyrosinkinázy za dosahování žádaného terapeutického účinku.
Výrazem alkyl se vždy míní alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající 1 až 10 atomy uhlíku. Výhodnými alkylovými skupinami jsou nižší alkylové skupiny, což jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž výhodnější je skupina methylová. Rozvětvením se míní, že je nižší alkylová skupina, například skupina methylová, ethylová nebo.propylová, vázána na lineární alkylový řetězec. Alkylová skupina je také popřípadě substituována skupinou ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce RsR6N-. Alkylovou skupinou se příkladně míní skupina methylová, f1uormethy1ová, dif1uormethylová, trif1uormethylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, butylová, sek.-buty1ová, terc.-butylová, amylová a hexylová skupina.
Výrazem alkenyl se vždy míní alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající 2 až 10 atomy uhlíku mající dvojnou vazbu mezi sousedními atomy uhlíku. Výhodné alkenylové skupiny mají 2 až přibližně 6 atomů uhlíku, přičemž výhodněji 2 až přibližně 4 atomy uhlíku. Rozvětvením se míní, že je jedna nebo několik nižších alkylových skupin, například skupina methylová, ethylová nebo propylová, vázáno na lineární alkenylový řetězec. Výrazem nižší alkenyl se vždy míní alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající 2 až přibližně 4 atomy uhlíku. Alkenylová skupina může být substituována karbalkoxyskupinou.
Alkenylovou skupinou se příkladně míní skupina ethenylová, propenylová, n-buteny1ová, i-buteny1ová, 3-methy1but-2-enylová, n-penteny1ová, heptenylová, oktenylová, cyklohexylbutenylová a decenylová skupina.
Výrazem ethylenyl se vždy míní skupina -CH=CH- .
Výrazem cykloalkyl se vždy míní nearomatická monocyklická nebo mu 11icyklická skupina mající přibližně 3 až přibližně 10 atomů uhlíku v kruhu. Cyk1oalky1ová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty, s výhodou jedním až třemi a ještě výhodněji jedním nebo dvěma substituenty pro cykloalkylové skupiny, přičemž se substituentem cykloalkylových skupin míní příkladně skupina alkylová, skupina hydroxylová, acy1oxyskupina, alkoxyskupina, atom halogenu, skupina obecného vzorce R5R6N-, acylRsRsN-, karboxyskupina nebo skupina RsRsNCO-, přičemž výhodněji skupina alkylová, skupina hydroxylová, acyloxyskupina, alkoxyskupina a skupina RsRsNCO-. Kromě toho pokud je cykloalkylová skupina substituována alespoň dvěma hydroxylovými skupinami, může být ketalována nebo acetalována aldehydem nebo ketalem s jedním až šesti atomy uhlíku za vytvoření odpovídajícího ketalu nebo acetalu. Výrazem hydroxycyk1oalkyl se vždy míní HO-cyk1oalkylová skupina, přičemž cykloalkylový podíl může být substiuován, jak shora uvedeno. Pokud je hydroxycyk1oalkylová skupina odvozena od cykloalkýlové skupiny, která je již substituována hydroxylovou skupinou, mohou být dvě hydroxylová skupiny ketalovány nebo acetalovány aldehydem nebo ketalem s jedním až šesti atomy uhlíku za vytvoření odpovídajícího ketalu nebo acetalu. Ketalizace gem-diolu vede k vytvoření spiro konjugovaného kruhového systému. Výhodným spirocykloalkylovým kruhem je 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl. Jakožto výhodné nesubstituované nebo substituované monocyklické cykloalkýlové skupiny se uvádějí skupina cyklopentylová, hydroxycyklopentylová, f1uorcyklopentylová, cyklohexylová, hydroxycyklohexylová, hydroxymethylcyklohexylová a cykloheptylová skupina, přičemž jako výhodnější • ·
10— · · se uvádí skupina hydroxycyklohexylová a hydroxycyk1opentylová. Jakožto příkladné multicyklické cykloalkylové skupiny se uvádějí skupina 1-deka!i nová, adamant-(1- nebo 2-)ylová, [2.2.1]bicykloheptanylová (norborny1ová), hydroxy[2.2.1]bicykloheptanylová (hydroxynorbornylová), [2.2.2]bicyklooktanylová a hydroxy[2.2.2]bi cyklookt anylová skupina.
Výrazem cyk1oalkeny1 se vždy míní nearomatická monocyklická nebo multicyklická skupina mající přibližně 3 až přibližně 10 atomů uhlíku v kruhu a dvojnou vazbu mezi sousedními atomy uhlíku. Cykloalkenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty, s výhodou jedním až třemi a ještě výhodněji jedním nebo dvěma substituenty shora definovanými pro cykloalkýlové skupiny. Výrazem hydroxycykloalkenyl se vždy míní HO-cykloalkenylová skupina, přičemž cykloalkenylový podíl může být substiuován, jak shora uvedeno. Jakožto výhodné nesubstituované nebo substituované monocyklické cykloalkenylové skupiny se uvádějí skupina cyklopentenylová, cyklohexenylová, hydroxycyklopentenylová, hydroxycyklohexeny1ová a cykloheptenylová skupina, při čemž j ako výhodněj ší se uvádí skupina hydroxycyk1ohexenylová a hydroxycyklopentenylová. Jakožto výhodné multicyklické cykloalkenylové skupiny se uvádějí skupina [2.2.1]bicyk1oheptenylová (norbornenylová) a [2.2.2]bicyklooktenylová skupina.
Výrazem aryl se vždy míní karbocyklická skupina mající přibližně 6 až přibližně 10 atomů uhlíku. Jakožto příkladné arylové skupiny se uvádějí skupina fenylová nebo naftylová nebo fenylová nebo naftylová skupina substituovaná jedním nebo několika substituenty arylových skupin, které jsou stejné nebo různé, přičemž se substituentem arylových skupin míní příkladně atom vodíku, skupina hydroxylová, atom halogenu, skupina alkylová, alkoxyskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina nebo skupina obecného vzorce Y1Y2NC0-, kde znamená Y1 a Y2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou. Jakožto výhodné substituenty arylové skupiny se uvádějí atom vo• ·
díku, atom halogenu a alkoxyskupina.
Výrazem heteroaryl se vždy míní přibližně 5 až přibližně 10 členný aromatický monocyklický nebo polycyklický uhlovodíkový cyklický systém, ve kterém je jeden nebo několik atomů uhlíku v kruhu nahrazen jiným atomem, než je atom uhlíku, například atomem dusíku, kyslíku nebo síry. Heteroaryl může být také substituován jedním nebo několika substituenty, uvedenými pro arylovou skupinu. Jakožto příkladné heteroarylové skupiny se uvádějí substituovaná skupina pyraziny1ová, furanylová, thienylová, pyridylová, pyri midiny1ová, isoxazolylová, isothiazolylová, oxazolylová, thiazoly1ová, pyrazoly1ová, furazanylová, pyrrolylová, i midazo[2,1-b]thiazoly 1 ová, benzfurazanylová, indolylová, azaindoly1ová, benzimidazoly1ová, benzothienylová, chinolinylová, i midazolylová a isochinolinylová.
Výrazem heterocyklyl se vždy míní přibližně 4- až 10-členný monocyklický kruhový systém, přičemž jeden nebo několik atomů kruhu je jiných než atom uhlíku, přičemž je to například atom dusíku, kyslíku nebo síry. Heterocyklylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty, s výhodou jedním až třemi a ještě výhodněji jedním nebo dvěma substituenty pro cykloalkylové skupiny shora definované. Výrazem hydroxyheterocyklyl se vždy míní HO-heterocyklylová skupina, přičemž heterocyk1y1ový podíl může být substiuován, jak shora uvedeno. Výrazem azaheterocyklyl se vždy míní heterocyklylová skupina shora definovaná, přičemž jako atom kruhu je obsažen alespoň jeden atom dusíku. Jakožto příkladné heterocykl yl ové skupiny se uvádějí skupina chinuklidy1ová, pentamethy1ensulfidová, tetrahydropyranylová, tetrahydrothiofenylová, pyrrolidinylová, tetrahydrofurany1ová nebo 7-oxabicyklo-[2.2.1]heptany1ová skupina.
Výrazem heterocyklylkarbonyloxy se vždy míní heterocyklylová skupina shora definovaná, která je vázána na mateřský • · • · • · · ·
• · · · • · · · • · · · · · • · • · · · molekulární podíl karbonyloxyskupinou (-C(O)O-). Heterocyklylový podíl je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty, s výhodou jedním až třemi a ještě výhodněji jedním substituentem pro cykloalkylové skupiny shora definované. Jakožto příkladná heterocyklylkarbonyloxyskupina se uvádí [1,4’]-bipiperidin-1’-y1 karbony1oxyskupi na.
Výrazem ”heterocyklenyl se vždy míní heterocyklylová skupina shora definovaná mající alespoň jednu dvojnou vazbu mezi sousedními atomy uhlíku nebo mezi atomem uhlíku a dusíku. Heterocyk1enylová skupina je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty, s výhodou jedním až třemi a ještě výhodněji jedním nebo dvěma substituenty pro cykloalkylové skupiny shora definované. Výrazem hydroxyheterocyklenyl se vždy míní HO-heterocyklenylová skupina, přičemž heterocyklenylový podíl může být substiuován, jak shora uvedeno. Výrazem azaheterocyklenyl se vždy míní heterocyklenylová skupina shora definovaná, přičemž jako atom kruhu je obsažen alespoň jeden atom dusíku. Jakožto příkladné heterocyklenylové skupiny se uvádějí skupina 1,2,3,4-tetrahydropyridinová, 1,2-dihydropyridylová, 1,4-dihydropyridy1ová, 1,2,3,6-tetrahydropyridinová, 1,4,5,6-tetrahydropyri midinová, 3,4-dihydro-2H-pyranová,
2-pyrrolinylová, 3-pyrrol iny1ová, 2-imidazoliny1ová, 2-pyrazolinylová, tetrahydrothiofenylová a tetrahydrothiopyranylová skupina.
Výrazem acyl se vždy míní H-CO- nebo alkylCO- skupina, kde alkyl má shora uvedený význam. Příkladně se jako acylová skupina uvádí skupina formylová, acetylová, propanoy1ová, 2methy1propanoy1ová, butanoylová a palmitoylová skupina.
Výrazem aroyl se vždy míní aryl-CO- skupina, kde aryl má shora uvedený význam. Příkladně se jako aroylová skupina uvádí skupina benzoylová a 1- nebo 2-naftoylová skupina.
Výrazem alkoxy se vždy míní alkyl-O-skupina, kde alkyl • ·
- 13’ má shora uvedený význam. Výhodnou alkoxyskupinou je nižší alkoxy s přibližně 1 až přibližně 6 atomy uhlíku. Alkoxyskupina může být popřípadě substituována jednou nebo několika aminoskupinami, alkoxyskupinámi, skupinami karboxy1ovými, alkoxykarbony1ovými, karboxyarylovými karbamoylovými nebo heterocyklylovými skupinami. Příkladně se jako alkoxyskupina uvádí methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, i-propoxyskupina, n-butoxyskupina, heptoxyskupina, 2-(morfolin-4-yl)ethoxyskupina a 2-(ethoxy)ethoxyskupina, 2-(4-methy1piperazin-1-yl )ethoxyskupina, skupina karbamoylová, N-methylkarbamoylová, NN-dimethylkarbamoylová, karboxymethoxyskupina a methoxykarbonylmethoxyskupina.
Výrazem cykloalkyloxy se vždy míní cy1oalky1-O-skupina, kde cykloalkyl má shora uvedený význam. Příkladně se jako cyk1oalky1oxyskupina uvádí cyklopentyloxyskupina nebo cyklohexyloxyskupina a hydroxycyklohexyloxyskupina.
Výrazem heterocyklyloxy se vždy míní heterocyk1yl-0skupina, kde heterocyklyl má shora uvedený význam. Příkladně se jako heterocyklyloxyskupina uvádí chinuklidyloxyskupina, pent amet hylensulfidoxskupina, tetrahydropyranyloxyskupina, tetrahydrothiofenyloxyskupina, pyrrolidinyloxyskupina, tetrahydrofuranyloxyskupina nebo 7-oxabicyklo[2.2.1]heptany1oxyskupina, hydroxytetrahydropyranyloxyskupina a hydroxy-7-oxabicyk1 o[2.2.1]heptany1oxyskupina .
Výrazem “aryloxy se vždy míní aryl-0- skupina, kde aryl má shora uvedený význam.
Výrazem heteroary1oxy se vždy míní heteroaryl-0- skupina, kde heteroaryl má shora uvedený význam.
Výrazem acyloxy se vždy míní acyl-0- skupina, kde acyl má shora uvedený význam.
• 4 • ·
- 14·• · • · · 4 • · · ♦ • · · · « « • 4 • 4 4 4
Výrazem karboxy“ se vždy míní HO(O)C- skupina, (skupina karboxylové kyseliny).
Výrazem RsRóN- se vždy míní substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, kde Rs a Rs mají shora uvedený význam. Jakožto příkladné tyto skupiny se uvádějí aminoskupina (H2N-), methylaminoskupina, ethylmethylaminoskupina, dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina.
Výrazem R5R6NCO- se vždy míní substituovaná nebo nesubstituovaná karbamoylová skupina, kde Rs a R6 mají shora uvedený význam. Jakožto příkladné tyto skupiny se uvádějí skupina karbamoylová (H2NCO-), N-methy1aminokarbamoy1ová skupina (MeNHCO-) a N,N-di methylaminokarbamoy1ová skupina (Me2NC0-).
Výrazem acylRsN- se vždy míní acylaminoskupina, kde Rs má shora uvedený význam.
Výrazem halo nebo “halogen se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a výhodněji atom fluoru, chloru nebo bromu a nejvýhodněji atom fluoru nebo chloru.
Výrazem prodroga se vždy míní forma sloučenin obecného vzorce I, vhodná pro podání ošetřovanému jedinci bez například nepřípustné toxicity, dráždivosti nebo alergické odezvy a účinná pro záměr použití, včetně ketalové, esterové a obojetné iontové formy. Prodroga se in vivo t ransformuj e za získání mateřské sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, například hydrolýzou v krvi. Podrobně takové prodrogy popsal T.Higuchi a V.Stella, (Pro-drugs as Novel Delivery Systems, svazek 14 publikace A.C.S. Symposium Series, a Edward B. Roche, vyd., “Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).
Výrazem solvát se vždy míní fyzikální spojení sloučeni• · «9 9« • · · · • ·
- 15·-.· • 9 • <9 ·
9 9 9 lit · « 9
9
99 ny podle vynálezu s alespoň jednou molekulou rozpouštědla. Fyzikální spojení zahrnuje různý stupeň iontové a kovalentní vazby včetně vodíkové vazby. V určitých případech je solvát izolovátelný, například v případech, kdy alespoň jedna molekula rozpouštědla je včleněna do krystalové mřížky krystalické pevné látky. Jakožto příkladné solváty se uvádějí ethanoláty a methanoláty. Výrazem hydrát se vždy míní solvát, ve kterém je rozpouštědlem alespoň jedna molekula vody.
Výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená
Li skupinu (CR3aR3b)m - Z3 - (CRs ’ a R3 ’ b )n , l_2 skupinu (CRsaRsbjp - Z4 - (CR3 · a R3 · b )q ,
Z2 popřípadě substituovanou hydroxycykloalkýlovou nebo popřípadě substituovanou hydroxyheterocyklylovou skupinu,
Z4 atom kyslíku nebo skupinu NR4, m 0, n 2 nebo 3, p + q 0 nebo 1 ,
R1 a a
R1b na sobě nezávisle popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, skupinu obecného vzorce R5R6N- nebo acylRsN-, nebo jeden ze symbolů R1a a R1b atom vodíku nebo atom halogenu, • · · · • · · ·
- 16 Ric atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu,
R3a , R3b, R3’a, R3’b na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R4 atom vodíku,
Rs a R6 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azaheterocyklylovou skupinu, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená
X skupinu l_2 Z2 ,
1_2 skupinu (CR3aR3b)p - Z4 - (CR3 ’ a R3 ’ b )q ,
Z2 popřípadě substituovanou hydroxycykloalkýlovou,
Z4 atom kyslíku nebo skupinu NR4 , p 0, q 0 nebo 1, (
R1 a a
R1 b na sobě nezávisle popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou al koxyskupi nu, popři- :
pádě substituovanou cykloalkyloxyskupipu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu nebo jeden ze symbolů
R1a a R1b atom vodíku nebo atom halogenu a druhý ze sym17
• •9 · 9 9 99 9 9 bolů Ria a Rib popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu nebo popřípadě subst ituovanou heterocyklyloxyskupinu,
Ric atom vod i ku,
R3’a , R3’b vždy atom vodíku,
R4 atom vodíku nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Ri a a Ri b na sobě nezávisle popřípadě hydroxylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu nebo jeden ze symbolů Ri a a Ri b atom vodíku nebo atom halogenu a druhý ze symbolů Ria a Ri b popřípadě hydroxylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu nebo heterocyk1yloxyskupinu.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Ria a Ri b na sobě nezávisle heterocyk1ylkarbony!oxyskupinu nebo popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, výhodněji jako nižší alkoxyskupinu methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Ri a a Ri b nižší alkylovou skupinu, výhodněji jako nižší alkylovou skupinu methylovou nebo ethylovou skupinu.
• · «
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů Ri a a Ri b nižší alkoxyskupinu a druhý ze symbolů Ria a Rib atom halogenu, výhodněji jako nižší al koxyskupinu methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a jako atom halogenu atom chloru nebo bromu.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů Ri a a Ri b nižší alkylovou skupinu a druhý ze symbolů Ria a Rib nižší alkoxyskupinu, výhodněji jako nižší alkoxyskupinu methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a jako alkylovou skupinu methylovou nebo ethylovou skupinu.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů Ria a Rib nižší alkoxyskupinu a druhý ze symbolů Ria a Rib cykloalkyloxyskupinu, výhodněji jako nižší alkoxyskupinu methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a jako cykloalkyloxyskupinu cyklopentyloxyskupinu, nebo cyklohexyloxyskupinu.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů Ria a Ri b atom vodíku a druhý ze symbolů Ri a a Rib nižší alkoxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu nebo heterocyklyloxyskupinu, výhodněji jako nižší alkoxyskupinu methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a jako cykloalkyloxyskupinu cyk1opentyloxyskupinu nebo cyklohexyloxyskupinu a jako heterocyklyloxyskupinu furany1oxyskupinu.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Ria a Rib nižší alkoxyskupinu, přičemž je nižší al koxyskupina popřípadě substituována alkoxyskupinou, heterocykl ylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Ria a Ri b nesubstituovanou nižší alkoxyskupinu a druhý ze symbolů Ria a Rib popřípadě substituovanou heterocyklylkarbony1oxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu substituovanou alkoxyskupinou, heterocyk 1 y 1 ovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou nebo karbamoy1ovou skupinou.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů Ria a Ri b methoxyskupinu a druhý ze symbolů Ria a Rib [1,4’]-bipiperadin-1’-ylkarbony 1 oxyskupinu, 2-(ethoxy)ethoxyskupinu, 2-(4-morfolinyl)ethoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxyskupinu , karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, aminokarbonylmethoxyskupi nu , N-methylaminokarbonylmethoxyskupinu nebo N,Ndimet hylami nokarbony1 met hoxyskupi nu.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Ric atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu; výhodnější jsou podle vynálezu sloučeniny, kde nižší alkoxyskupinou je methoxyskupina nebo ethoxyskupi na.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Zi skupinu CH.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Zi atom dusíku.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z2 popřípadě substituovanou hydroxycykloalkylovou skupinu.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená p a q nulu.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného • « vzorce I, kde znamená p + q 1 .
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z4 atom kyslíku.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z4 atom kyslíku a p a q nulu.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z4 atom kyslíku a p + q 1.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z4 skupinu NR4.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z4 skupinu NR4 a p a q nulu.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z4 skupinu NR4 a m + n 1.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z4 atom síry.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z4 atom síry a p a q nulu.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z4 atom síry a p + q 1.
Jinou výhodnou je podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z2 hydroxylovou nebo alkylovou skupinou substituovanou hydroxycykloalkýlovou skupinu, výhodněji nižší alkylovou skupinou substituovanou hydroxycykloalkylovou skupinu .
Jakožto výhodné podle vynálezu se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího • · « ·
t rans-4-(7-chlor-6-met hoxychi noxa!i n-2-ylami no)cyklohexanol, t rans-4-(6-chl01—7-methoxychi noxalin-2 -ylamino)cyklohexanol, t rans-4-(6,7-dimet hoxych inoxalin-2-ylamino)cyklohexanol , cis—4—(6,7-dimethoxychi noxa!in-2-ylamino)cyklohexanol, (2endo.Sexo)-5-(6,7-dimet hoxych i noxali n-2-ylami no)bi cyklo[2.2.1]hept an-2-ol, (2exo.5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1] hept an-2-ol, (2endo.3exo.5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)~ bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, ci s-2-(6-met hoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopent anol , trans-2-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopentanol, trans-4-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, ethyl amid [3aR,4S.6R,6aS]-6-(6,7-dimet hoxychi noxa!in-2-ylamino)-2,2 dimethyltetrahydrocyklopenta[1.3]dixol-4-karboxylové kyseliny,
2- (1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yloxy)-6,7-dimét hoxychi noxa! i n ,
4-(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-y1oxymet hyl)cyk1ohexanol,
3- (6,7-dimet hoxychi noxalin-2-yloxy)cyklohexanol,
4- (6,7-dimet hoxychinoxali n-2-y1oxy)cyklohexanol ,
5- (6,7-dimet hoxychinoxalin-2-yloxy)bicyklo[2.2.1]heptan2,3-d i ol, (2exo.3exo.5exo)-5-(6,7-dimet hoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1] heptan-2,3-diol, ci s-4-(6,7-dimet hoxychi noxalin-2-yloxy)cyklohexylester’ octové kysel i ny, cis-4-(6,7-di met hoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol ,
4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester di methy1 karbamové kyseliny, trans-4-(6,7-dimet hoxy-4-oxychi noxali n-2-y1ami no)cykl ohexanol , trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexylester kysel i ny octové, (2exo.5exo)-5-(6,7-dimet hoxychi noxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1] heptan-2-ol, (2endo.5exo)-5-(6,7-dimet hoxychinolin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1] hept an-2-ol, • ·
• · · · • · · · • · · ·
(2exo.6exo)-6-(6,7-di met hoxychinolin-2-ylamino)bičyklo[2.2.13heptan-2-ol, 1
4-(6,7-dimet hoxychi noli n-2-y1ami no)-2-met hylcyklohexanol, (2t rans.4t rans)-4-(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-y1ami no)-2methylcyklohexanol, ( + )-(2trans.4trans)-4-(6,7-dimethoxychi noxalin-2-ylamino)-2methylcyklohexanol, (-)-(2trans.4trans)-4-(6,7-di met hoxychinoxalin-2-ylamino)-2methylcyklohexanol, (2trans.4cis)-4-(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-ylami no)-2methylcyklohexanol, (2cis.4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methylcyklohexanol, (2c i s.4trans)-4-(6,7-dimet hoxychi noxalin-2-y1amino)-2methylcyk1ohexanol,
4-(6,7-dimet hy1chi noxali n-2-ylami no)cyklohexanol a (1S.2R.4S.5R)-5-(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-y1ami no)bi cyklo[2.2.13heptan-2-ol.
Jakožto výhodnější se uvádění následující sloučeniny:
t rans-4-(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-ylamino)cyklohexanol, ci s-4-(6,7-dimet hoxychi noxalin-2-ylamino)cyklohexanol,
4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylami no)-2-methylcyklohexanol, (-)-(2t rans.4t rans)-4-(6,7-di met hoxychi noxalin-2-ylamino)-2methylcyklohexanol, (2exo.5exo)-5-(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-ylami no)bi cyklo[2.2.1]hept an-2-ol, t rans-4-(7-chlor-6-met hoxychi noxali n-2-ylami no)cyklohexanol, 4-(6,7-dimet hoxychi noxali n-3-y1ami no)cyklohexanol a (1S.2R.4S.5R)—5—(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-y1ami no)bi cyklo[2.2.1jheptan-2-ol.
Výhodnými podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, které zahrnují kombinace všech shora uvedených výhodných a výhodnějších významů jednotlivých symbolů.
• ·
- 23 Sloučeniny obecného vzorce I se připravují způsoby z literatury o sobě známými ze známých sloučenin nebo ze snadno připravitelných meziproduktů konečných sloučenin. Příklady obecných způsobů pořípravy jsou dále uvedeny.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují způsoby objasněnými ve schéma I až VI, přičemž jsou možné obměny těchto způsobů, jak je pracovníkům v oboru známo.
Schéma I
Schéma II
Schéma III
NaH, THF
O’ • ·
- 24 rí
Schéma IV
Schéma V
Schéma VI
N
X
RCOCI kde znamená alespoň jeden ze symbolů Ri a , Ri b nebo Ri c nižší alkoxyskupinu a X’’’ skupinu LiOP’ nebo L2 Z2 , kde znamená P’ chránící skupinu pro hydroxylovou skupinu v přítomnosti zásady a alkylačního činidla kde alespoň jeden ze symbolů R1a , R1b nebo Ric má zde uvedený význam a X znamená L1OP’ a chránící skupina P’ se odstraňuje za získání odpovídá j ícího OH podí1u
Ve schéma VI, VII a VIII znamená R prekursorovou skupinu skupin R1a , R1b nebo Ric shora definovaných, takže reakce RBr, i
• «
ROH nebo RCOCI s aromatickou hydroxy1ovou skupinou za podmínek podle schéma VI, VII a VIII vede k vytvoření Ri a, Ri b nebo Ric Jako representativní sloučeniny obecného vzorce RBr se uvádějí kyselina bromoctová a methylbromacetát nebo ethylbromacetát. Jako representativní sloučeniny obecného vzorce ROH se uvádějí 2-ethoxyethano!, 2-(4-morfoliny1)ethanol a 3-(4-methy1piperazi nyl)propanol.
Jako representativní sloučeniny obecného vzorce RCOC1 se uvádějí [1,4’]biperidin-1’-ylkarbony1chlori d.
Schéma VII
zásada,R8r nebo
ROH. Ph3P. DEAD RCOCI
podle schéma I. II, lil alT kde znamená X’’’ skupinu Li OP’'nebo L2 Z2 , kde znamená P’’ chránící skupinu pro hydroxylovou skupinu za reakčních podmínek popsaných ve schéma I,
II, III a IX • ♦ • · ·
Schéma VIII
no2
1) H2i Pd/c
2) ethylglyoxylát
MeO
NO2 POCI3
4) ochrana
kde znamená X’’’ skupinu L1OP’’ nebo l_2 Z2 , kde zna mená P’’ chránící skupinu pro hydroxyiovou skupinu za reakčních podmínek podle schéma
I, II, III a IX
chránící skupinu v přítomnosti Grignardova činidla
X'
kde pokud znamená X’ skupinu LiOP’, může se OP1 převádět na odpovídající OH vhodným činidlem odstraňujícím chránící skupinu • · • · • · • ·
Schéma X
U zásada 2)Zz-elektrofi 1
I. Obecné způsoby
1. Kopulace v poloze 2 substituovaného chinolinu a aminů nebo anilinů
Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (1 ekv.) a aminu (přibližně 1 až přibližně 5 ekv.) se zahříváním udržuje na teplotě přibližně 160 až přibližně 180 ’C po dobu přibližně tří hodin až přes noc. Trnavo hnědý zbytek se rozpustí v systému methanol/methylenchlorid (O až 10 %) a chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ • · • · ethylacetát nebo methanol/methylenchlorid (0 až 100 %), čímž se získá žádaný produkt. Tento produkt se dále čistí překrystalováním z methanolu, z methylenchloridu nebo ze systému methanol /voda.
2. Kopulace v poloze 2 substituovaného chinoxalinu a alkoholů nebo fenolů
Suspenze alkoholu nebo merkaptanu (1 ekv.) a hydridu sodného (přibližně 1 až přibližně 3 ekv.) v bezvodém systému dimethylformamid/tetrahydrofuran (0 až 50 %) se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny před přidáním 2-chloi—6,7-dimethoxychinoxa!i nu (1 ekv.). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu přibližně jedné až přibližně čtyř hodin. Suspenze se neutralizuje na hodnotu pH přibližně 5 až 8 a rozdělí se mezi methylenchlorid a solanku. Zbytek se po odstranění methylenchloridu chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethy1acetát nebo methanol /met hyl enchl ori d (0 až 100 %), čímž se získá žádaný produkt .
3. Redukční aminační reakce s aminochinoliny a s aldehydy nebo s ketony
Vhodně substituovaný 3-aminochinolin (1 ekv.) se míchá se vhodným aldehydem nebo ketonem (1 ekv.) v methanolu (nebo v jiné vhodné rozpouštědlové směsi tak dlouho, až je podle chromatografie v tenké vrstvě vytvoření iminu ukončeno. Přidá se nadbytek natriumkyanoborhydridu nebo natriumborhydridu nebo jiného vhodného redukčního činidla a reakční směs se míchá tak dlouho, až je podle chromatografie v tenké vrstvě imin jakožto meziprodukt spotřebován. Směs se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (0 až 100 %) nebo chloroform/ methanol (0 až 20 %), čímž se získá žádaný produkt.
4. Kopulační reakce v poloze 3 aminoskupinou substituovaných chinolinů a bromfeny1ových sloučenin
Vhodně substituovaný 3-aminochinolin (1 ekv.) se míchá s přibližně 1,4 ekvivalenty silné zásady, jako je například terc.-butoxid sodný, s 1 ekvivalentem vhodné bromfenylové sloučeniny a s katalytickým množstvím 2,2’-bis(difeny1fosfin)1,1’-binafty1u (S-ΒΪΝΑΡ) a s bis(dibenzy1 idenaceton)pal 1 ad iem (Pd(dba)2) v inertním organickém rozpouštědle, jako je například toluen, v prostředí inetrního plynu, například argonu, a zahříváním se udržuje na teplotě přibližně 80 °C přes noc. Reakční směs se ochladí, zředí se rozpouštědlem, například etherem, zfiltruje se, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 50 % ethyl acet át u/hexan , čímž se získá žádaný produkt.
5. Vytváření etheru ze v poloze 3 hydroxyskupinou substituovaných chinolinů za podmínek reakce Mitsunobu
Tetrahydrofuranový roztok vhodně substituovaného hydroxychinoxal i nu (o teplotě přibližně 0 až přibližně 25 °C) se zpracovává 1 ekvivalentem každého žádaného alkoholu, trifenylfosfinem a nakonec diethylazodikarboxylátem (DEAD) nebo jeho vhodným ekvivalentem. Postup reakce se monitoruje chromatografií v tenké vrstvě až do ukončení reakce (přibližně 1 až přibližně 24 hodin), reakční směs se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá žádaný produkt.
6. Dealkylace nižší alkoxyskupinou substituovaného chinolinu nebo chinoxalinu a následná alkylace
Vhodně nižší alkoxyskupinou substituovaný chinolin nebo chinoxalin (1 ekv.) v dimethylformamidu se zpracovává nadbytkem natriumethanthiolátu (zpravidla přibližně 2 nebo několik ekvivalentů) a reakční směs se míchá za zahřívání po dobu přibližně 1 až přibližně 24 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Extrakcí následovanou popřípadě chromatografií se získá odpovídající hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolinu nebo chinoxalinu.
Hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolinu nebo chinoxalinu se může alkylovat za podmínek reakce Mitsunobu, jak shora uvedeno. Nebo se jednoduchou alkylací o sobě známým způsobem s reaktivním alky1 halogenidem nebo benzylhalogenidem za použití hydridu sodného nebo jiné vhodné zásady ve vhodném rozpouštědle získá žádaný alkylovaný produkt.
7. Oxidace dusíku v chinolinu nebo v chinoxalinu za získání odpovídajícího N-oxidu
Iminový podíl (=N-) derivátu chinolinu nebo chinoxalinu obecného vzorce I se může převádět na odpovídající sloučeninu, kde je iminový podíl oxidován na N-oxid, s výhodou reakcí s peroxykyselinou, například s peroxyoctovou kyselinou v kyselině octové nebo s m-chloperoxybenzoovou kyselinou v inertním rozpouštědla, jako je například dichlormethan, při teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti až teplotě zpětného toku, s výhodou za zvýšené teploty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné ve formě volné zásady nebo kyseliny nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Vynález zahrnuje všechny tyto formy.
Jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu substituovány zásaditým podílem, vytvářejí adiční soli s kyselinami a jsou jednoduchou a vhodnější formou pro použití: v praxi je použití solí častější než použití volné zásady. Kyseliny, kterých se používá pro přípravu adičních solí s kyselinou, zahrnují s výhodou kyseliny, které vytvářejí se zásadou farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž aniony jsou pro pacien• 9 99 · • · · · ·· · • · · • 9 » · .t.. .:.. .:· ·
9 ·«
9 9 ta netoxické při podání ve framceuticky účinných dávkách, takže mají příznivé inhibiční působení na PDGF příslušející volné zásadě a nevykazují vedlejší působení, které by se připisovalo aniontu. Jakkoliv se dává přednost farmaceuticky přijatelným solím uvedených zásaditých sloučenin podle vynálezu, jsou všechny adiční soli s kyselinou užitečné jakožto zdroj formy volné zásady i když určitá sůl jako taková je žádoucí pouze jakožto meziprodukt například, když se sůl připravuje pouze za účelem čištění a identifikace nebo jestliže se jí používá jakožto meziproduktu při přípravě farmaceuticky přijatelné soli způsobem iontové výměny. Farmaceuticky přijatelnými solemi podle vynálezu jsou soli odvozené od kyselin, kterými jsou minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfaminová a organické kyseliny, jako je například kyselina octová, citrónová, mléčná, vinná, malonová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklohexylsu1famová a chinová kyselina. Jakožto odpovídající soli těchto kyselin se uvádějí příkladně: hydrohalogenidy, například hydrochlorid a hydrobromid, sulfát, fosfát, nitrát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartrát, malonát, oxalát, salicylát, propionát, sukcinát, fumarát, maleát, methyl en-bis-p-hydroxynafthoáty, gentisáty, mesyláty, isethionáty a di-p-toluoy1tartrát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, cyklohexylsulfamát a chinát.
Vynález se dále týká adičních solí s kyselinami sloučenin podle vynálezu, připravených reakcí volné zásady se vhodnou kyselinou o sobě známými způsoby. Například se adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu připravují bud rozpouštěním volné zásady ve vodném nebo ve vodě alkoholickém roztoku nebo v jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím příslušnou kyselinu a izolací soli odpařením rozpouštědla nebo reakcí volné zásady a kyseliny v organickém rozpouštědle, přičemž se sůl přímo oddělí nebo se může získat zkoncentrováním roztoku.
·· ·· « · · · • » • · · ···*·*»· « · · * • · · · «·· ··· • · ·· **
Sloučeniny podle vynálezu se mohou regenerovat ze svých adičních solí s kyselinou použitím nebo přizpůsobením o sobě známých způsobů. Například se mateřská sloučenina podle vynálezu může regenerovat ze své adiční soli s kyselinou zpracováním alkálií, například vodným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu substituovány kyselým podílem, vytvářejí adiční soli se zásadami a jsou jednoduchou a vhodnější formou pro použití: v praxi je použití solí častější než použití volné kyseliny. Zásady, kterých se používá pro přípravu adičních solí se zásadou, zahrnují s výhodou zásady, které vytvářejí s kyselinou farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž kationty jsou pro živočišný organismus netoxické při podání ve framceuticky účinných dávkách solí, takže mají příznivé inhibiční působení na PDGF příslušející volné kyselině a nevykazují vedlejší působení, které by se připisovalo kationtu. Farmaceuticky přijatelnými solemi včetně například solí s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, podle vynálezu jsou soli odvozené od zásad, kterými jsou například hydrid sodný, hydroxid sodný, draselný, vápenatý, hlinitý, lithný, hořečnatý a hydroxid zinečnatý, amoniak, trimethy1amonium, triethylamonium, ethy1endiamin, n-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, N,N’-dibenzylethylendiamin, ch1orprokain, diethanolamin, prokain, n-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan a tetramethylamoniumhydroxid.
Kovové soli sloučenin podle vynálezu se mohou získat uváděním do styku hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobných sloučenin zvoleného kovu ve vodném nebo v organickém rozpouštědle se sloučeninou podle vynálezu ve formě volné kyseliny. Používaným vodným rozpouštědlem může být voda nebo to může být směs vody s organickým rozpouštědlem, s výhodou ze souboru zahrnujícího alkohol, například methanol nebo ethanol, keton, • · · •« · · « · · · • · 4 · · například aceton, alifatický ether, například tetrahydrofuran a ester, například ethylacetát. Takové reakce se zpravidla provádějí při teplotě okolí, mohou se však popřípadě provádět za zahřívání.
Aminové soli sloučenin podle vynálezu se mohou připravovat uváděním do styku aminu ve vodném nebo v organickém rozpouštědle se sloučeninou podle vynálezu ve formě volné kyseliny. Vhodnými vodnými rozpouštědly jsou voda a směsi vody s organickými rozpouštědly, jako jsou alkoholy, například methanol a ethanol, ethery, například tetrahydrofuran, nitrily, například acetonitril, a ketony, například aceton. Podobně se mohou připravovat soli aminokyselin.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou regenerovat ze svých adičních solí se zásadami použitím nebo přizpůsobením o sobě známých způsobů. Například se mateřská sloučenina podle vynálezu může regenerovat ze své adiční soli se zásadou zpracováním kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.
Jakkoliv jsou soli sloučenin podle vynálezu užitečné jako takové, jsou soli užitečné také pro čištění sloučenin podle vynálezu například za využití rozdílu rozpustnosti solí a mateřských sloučenin, vedlejších produktů a/nebo výchozích látek o sobě znmámými způsoby.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít asymetrická centra. Tato asymetrická centra mohou mít na sobě nezávisle R nebo S konfiguraci. Pracovníkům v oboru je rovněž zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat geometrický izomerizmus. Geometrické izoméry zahrnují cis a trans formy sloučenin podle vynálezu například sloučenin majících alkenylové podíly nebo substituenty na kruhu. Kromě toho bicyklické kruhové systémy zahrnují endo a exo izoméry. Vynález zahrnuje jednotlivé geometriké izoméry, stereoizoméry, enantioméry a jejich směsi.
• · ·
Takové izoméry se mohou izolovat ze svých směsí použitím nebo přizpůsobením o sobě známých způsobů, například chromatografickými způsoby a překrystalováním nebo se připravují jednotlivě ze vhodných izomérů svých meziproduktů, například použitím nebo přizpůsobením zde popsaných způsobů.
Výchozí látky a meziprodukty se mohou připravovat použitím nebo přizpůsobením o sobě známých způsobů, například způsoby podle dále uvedených příkladů nebo jejich zřejmými ekvivalent y.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení
I. Způsoby přípravy konečného produktu
Příklad 1
3-Cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychi noli n
Do tetrahydrofuranového roztoku (30 ml) o teplotě 0 °C se přidá 3-hydroxy-6,7-diethoxychinolin (0,237 g, 1,15 mmol), cyklohexanol (0,347 g, 3,46 mmol) a trifenylfosfin (0,908 g, 3,46 mmol). Po částech se přidává diethylazodikarboxy!át tak dlouho, až si roztok udrží tmavo červenou barvu (0,663 g, 3,81 mmol). Po čtyřech hodinách se roztok zkoncentruje a zbytek se chromatografuje (50 % ethylacetátu v hexanech). Produkt se překrystaluje ze systému isopropanol/hexany v podobě hydrochloridové soli, čímž se získá pevná bílá látka (o teplotě tání 229 až 232 °C za rozkladu).
Příklad 2
2-Ani1 i no-6-í sopropoxychi noxali nhydrochlori d
Do hydridu sodného (0,033 g, 0,84 mmol ) v prostředí ai— gonu se přidá 1 ml dimethylformamidu. 2-Ani1 ino-6-chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmol) v 1,5 ml dimethylformamidu se přidá po částech. Po 30 minutách se přidá po kapkách 2-brompropan a roztok se udržuje zahříváním na teplotě 50 °C po dobu 1,5 hodin. Do ochlazené reakční směsi se přidá voda a směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se vodou (3x), solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje (30 % ethy1acetátu/hexany), čímž se získá 0,05 g dialkylovaného produktu a 0,1 g 2-ani1 ino-6-isopropoxychinoxali nu. Analytický vzorek hydrochloridové soli se získá přidáním systému IPA/HC1 do diethylether isopropanolového roztoku volné zá-
sady za získání hydrochloridové soli (o teplotě tání 205 až
210 °C za rozkladu). Analýza pro C17H17N3O . HC1
vypočteno: C 64,65 H 5,74 N 13,31
nalezeno: C 64,51 H 5,90 N 13,09
Příklad 3
2-Ani 1 i no-6-met hoxychi noxalinhydrochlorid
Do 2-chlor-6-methoxychinoxalinu (0,93 g, 4,8 mmol) v prostředí argonu se přidá anilin (1,3 ml, 14,3 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 120 °C po dobu dvou hodin a na teplotě 150 °C po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se ochladí a přidá se dichlormethna. Získaná suspenze se míchá, oranžová pevná látka se odfiltruje, promyje se systémem dich1ormethan/diethyl ether a intenzivně se míchá ve vodě po dobu 40 minut, zfiltruje se a promyje se diethyletherem, čímž se • ·
• » získá jsně žlutá pevná látka.
Příklad 4
2-Ani 1 i no-6-chi noxa!i nol
Způsobem, který popsal Feutrill G.I a Mirrington R.N. (Tet. Lett. str. 1327, 1970) se převádí arylmethylether na fenolový derivát. Do 2-ani 1 ino-6-methoxychinoxa)i nu (0,27 g, 1,07 mmol) v prostředí argonu v dimethylformamidu se přidá sodná sůl ethanthiolu (0,19 g, 2 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje přes noc na teplotě 110 °C. Získaná směs se zkoncentruje a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu obsahující 5 % kyseliny vinné, takže hodnota pH vodné vrstvy je přibližně
4. Organická vrstva se promyje vodou (4 x) a pak 2,5% roztokem hydroxidu sodného (4x). Zásadité vrstvy se spojí, promyjí se ethylacetátem (2x), znovu se okyselí 5% kyselinou vinnou a promyjí se opakovanými dávkami ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentrují se. Získaná pevná látka se chromatografuje (50 % ethylacetátu/hexany). Analytický vzorek se získá triturováním produktu s diethyletherem jako žlutý prášek (o teplotě tání 211 až 213 °C).
Analýza pro C14H11N3O vypočteno: C 70,88 H 4,67 N 17,71 nalezeno: C 70,64 H 4,85 N 17,58
Příklad 5
Fenyl-[6-(tetrahydrofuran)-3-(R)-yloxy)chinoxalin-2-yl]amin
Do tetrahydrofuranového roztoku o teplotě 0 °C v prostředí argonu se vnese 2-ani1 ino-6-chinoxalinol (0,23 g, 0,97 mmol), (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuran (0,086 ml, 1,3 mmol) a trifenylfosfin (0,31 g, 1,2 mmol). Po částech se přidá DEAD (0,18 ml, 1,2 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu • » • ·
• · · · • · · · · · • · • β · · místnosti a míchá se po dobu 1,5 hodin. Získaná směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se. Získaný žlutý olej se chromatografuje (50 % ethylacetátu/hexany) a vyjme se do systému diethylether/isopropanol (IPA). Po kapkách se přidá roztok chlorovodíkové kyseliny v diethyletheru a získaný červenooranžový prášek se vysuší ve vakuu. Prášek se převádí na volnou zásadu mícháním v methanolu a promytím (3x vodou a 5x methanolem) zásaditou ionexovou pryskyřicí. Směs se míchá po dobu 30 minut, zfiltruje se, zkoncentruje a překrystaluje se ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž se získá ve dvou dávkách produkt (o teplotě tání 173 až 175 °C).
Analýza pro C18H17N3O2 vypočteno: C 70,35 H 5,57 N 13,67 nalezeno: C 70,19 H 5,60 N 13,66
Příklad 6
2,7-Bis-cyklohexy1oxy-6-methoxychi noxali n
Do dimethylformamidového roztoku (5 ml) hydridu sodného (0,32 g, 8 mmol) v prostřeeí argonu se přidá po kapkách cyklohexanol (0,7 ml, 6,7 mmol). Směs se míchá po dobu 25 minut při teplotě místnosti a po částech se přidá 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti, při teplotě 90 °C po dobu dvou hodin a při teplotě 110 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu.. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zbytek se chromatografuje (10 % ethylacetátu/hexany), čímž se získá voskovitá bílá pevná látka (o teplotě tání 75 až 78 °C).
Analýza pro C21H28N2O3 vypočteno: C 70,76 H 7,92 N 7,86 nalezeno: C 70,81 H 7,79 N 7,70 • · · • · ·
Příklad 7
Cyklohexyl-(6,7-dímet hoxychí noxa!i n-2-ylmet hyl)ami n
Do 0,067 M roztoku 6,7-dimethoxy-2-chinoxalinkarboxaldehydu ve směsi 2:1 methanolu a 1,2-dichlorethanu (7,5 ml, 0,5 mmol) se přidá cyklohexy1amin (0,11 ml, 0,9 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se natři umborhydr i d (0,038 g, 1 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje (50 % ethy1acetátu/hexany až přibližně 5 % methanolu v systému 50 % ethylacetátu/hexany). Získaný olej se rozpustí ve směsi ethylacetátu a hexanů a zpracuje se chlorovodíkem v ethanolu. Získaný roztok se zkoncentruje a pevná látka se trituruje s isopropanolem, čímž se po vysušení ve vakuu při teplotě 60 °C získá bílá pevná látka (o teplotě tání 185 až 190 °C).
Analýza pro C17H23N3O2 . HC1 vypočteno: C 60,44 H 7,16 N 12,44 nalezeno: C 60,48 H 6,88 N 12,07
Příklad 8 (6,7-Dimet hoxychí noli n-3-yl)-t rans-(3-(R)-methylcyklohexy1)ami n a (6,7-dimethoxychínolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexy!)amin
Reakce se provádí podobně jako shora uvedená příprava za použití volné zásady 3-amino-6,7-dimethoxychínol i nu (0,32 g, 1,9 mmol). Získaná směs se chromatograafuje (70 % ethylacetátu/haxany) a překrystaluje se ze systému ethylacetátu/haxany
za získání bílé pevné látky (1
teplotě tání 1653 až 160 °C)
Analýza pro C18H24N2O2
vypočt eno: C 71,97 H 8,05
nalezeno: C 72,12 H 7,85
směs cis a trans izomérů) (o
N 9,33 N 9,29 ♦ * ·
- .·
Přiklad 9
3-(6,7-Di met hoxychi noli n-3-y1ami no)-2,2-dimet hyl propan-1-ol
Reakce se provádí podobně jako příprava podle příkladu 7. Do met hano!ového roztoku 0,4 nm práškového molekulového síta (0,35 g) v prostředí argonu se přidá 3-amino-6,7-dimethoxychinolin (0,32 g, 1,6 mmol) a 2,2-dimethyl-3-hydroxypropionaldehyd (0,19 g, 1,9 mmol) . Získaná směs se chromatografuje (3 % methanolu/trichlormethan), čímž se získá 0,10 g produktu, který se rozdělí mezi dichlormethan a 10% roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného, vodou a solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a překrystaluje se ze systému ethy1acetát/haxany za získání lehce oranžové pevné látky (o teplotě tání 170 až 173,5 °C).
Analýza pro C16H22N2O3 vypočteno: C 66,18 H 7,64 N 9,65 nalezeno: C 66,11 H 7,49 N 9,33
Příklad 10
Cyklohexyl-(6-methoxy-7-morfolin-4-y1chinoxalin-2-yl)amin
Tato příprava je založena na upraveném způsobu, který popsal Buchwald a kol. (J. Am. Chem. Soc. 118, str. 7215, 1996). Do toluenového roztoku 2-cyk1ohexylamino-6-methoxy-7-bromchinoxalinu (0,1 g, 0,3 mmol) v prostředí argonu se přidá morfolin (0,1 g, 0,3 mmol), terč.-butoxid sodný (0,04 g, 0,42 mmol),
S-(-)-BINAP (katalyzátor, 0,001 g) a bis(dibenzylidenacetonpalladium Pd(dba)2 (katalyzátor, 0,001 g). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C přes noc. Reakční směs se ochladí, zředí se diethyl etherem, zfiltruje se, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje (50 % ethylacetátu/hexany). Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž se ve dvou dávkách získá žlutá pevná látka (o teplotě tání 194 až
4 • ·
196 °C) .
Analýza pro C19H26N4O2 vypočteno: C 66,64 H 7,65 N 16,36 nalezeno: C 66,60 H 7,60 N 16,51
Příklad 11 t rans-4-(7-Chlor-6-methoxychi noxali n-2-ami no)cyklohexanol a t rans-4-(6-chl01—7-methoxychi noxali n-2-ylami no)cyklohexanol
Do reakční baňky, vybavené Dean-Starkovým odlučovačem a kondenzáotrem se v prostředí argonu přidá 6:1 směs 2,7-dichlor-6methoxychinoxalin:2,6-dichloi—7-methoxychinoxalin (0,30 g, 1,3 mmol) a trans-4-aminocyk1ohexanol (0,35 g, 3 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 170 °C po dobu přibližně 10 hodin, zkoncentruje se a dvakrát se chromatografuje (7 % methanolu/trichlormethan, pak 5 % met hano!u/trichlormethan).
Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů, Čímž se získá světle žlutá pevná látka (o teplotě tání 144 až 147 °C).
Analýza pro C19H26N4O2 . 0,4 H2O vypočteno: C 57,20 H 6,02 N 13,34 nalezeno: C 57,21 H 5,97 N 13,08
Analýza 1H NMR dokládá, že produkt je směsí 2:1 trans-4(7-ch1 or-6-methoxychinoxalin-2-ami no)cyklohexanol:trans-4-(6 chlor-7-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol.
Příklad 12 t rans-4-(6,7-Dimet hoxychi noxalin-2-ylamino)cyklohexanol
Smísí se trans-4-aminocyklohexanol chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (0,10 g, se zahříváním udržuje na teplotě 160 až (0,11 g, 2 ekv. ) a 21 ekv.). Reakční směs 180 °C po dobu čtyř až • 4 ·
• · osmi hodin. Temně hnědá suspenze se zfiltruje a zkoncentruje. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií (3 % met hano!u/dichlormethan), čímž se získá světle žlutý prášek (o teplotě tání 119 až 123 °C).
Analýza pro C16H21N3O3 vypočteno: C 62,33 H 7,05 N 13,63 nalezeno: C 62,35 H 7,09 N 13,18
Produkt se může překrystalovat tímto způsobem: Vychází se z 0,2 g žlutého prášku ve směsi 2,5 ml vody a 1,25 ml methanolu. Jasně oranžově zbarvený roztok se získá varem pod zpětným chladičem, Horký roztok se nechá stát a postupně chladne. Oranžově zbarvené jehlicové krystaly se shromáždí filtrací a vysuší se ve vysokém vakuu za získání žluté pevné látka (o teplotě tání 119 až 120 °C).
vypočteno: C nalezeno: C
Nebo se připravuje hydrochloridová sůl produktu tímto způsobem: Přidá se roztok trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2ylamino)cyklohexanolu v isopropanolu do roztoku kyseliny chlorovodíkové o treplotě 0 °C. Směs se míchá po dobu 15 minut a zfiltruje se. Získaná pevná látka se suší ve vysokém vakuu, čímž se získá hydrochloridová sůl trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu.
Analýza pro ΟιβΗ22θ1Ν3θ3 . 1,2 H2O
53,19 H 6,80 N 11,63 Cl 9,81
53,14 H 6,85 N 11,24 Cl 10,28
Podobně se připravuje sulfátová sůl trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu: Zpravidla se v acetonu nebo v jiném vhodném rozpouštědle rozpustí trans-4-(6,7—dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol popřípadě za zahřátí na teplotu 45 °C. Do získaného roztoku se pečlivě přidá vodná kyselina sírová (1 ekv. 1 M roztoku) za ryhclého míchání. Vytvořená sůl se oddělí a vysuší se, čímž se získá sulfát ve vyšším než 80% výtěžku.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem ze vhodných výchozích látek:
3-(6,7-d i methoxychi noxa!i n-2-y1ami no)propan-1-ol, teplota tání 154,5 až 156 °C, analýza pro C13H17N3O3 vypočteno: C 59,30 H 6,51 N 15,96 nalezeno: C 59,30 H 6,46 N 15,87;
3- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2.2-di met hylpropan-1-o1, teplota tání 174 až 176,5 °C, analýza pro C15H21N3O3 vypočteno: C 61,84 H 7,27 N 14,42 nalezeno: C 61,67 H 7,22 N 14,22;
4- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohxano1, teplota tání 168 až 171 °C, analýza pro C16H21N3O vypočteno: C 70,82 H 7,80 N 15,48 nalezeno: C 70,76 H 7,90 N 15,20.
Příklad 13 ci s-4-(6,7-Di met hoxychi noxali n-2-ylami no)cyklohexanol
Analýza pro C16H21N3O3 vypočteno: C 61,17 nalezeno: C 61,22
Smísí se cis-4-aminocyklohexanol (400 mg, 3,48 mmol ) a 2chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (450 mg, 2 mmol) v 5 ml ethanolu. Směs se vnese do uzavřené zkumavky a zahříváním se udržuje na teplotě 180 °C po dobu tří hodin. Temně hnědá reakční směs se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu, čímž se získá žádaný produkt (o teplotě tání 65 až 67 °C).
. 0,6 H2O
H 7,12 N 13,37
H 7,19 N 12,19
I.
« ·
Příklad 14 (±)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-yl) ami n
Způsob A
Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxali nu (5 g, 22,3 mmol) a (± )-exo-norbornyl-2-aminu (10 g, 90 mmol) se zhaříváním udržuje na teplotě 160 až 180 °C přes noc. Temně hnědý zbytek se rozpustí ve 200 ml dich1ormethanu a promyje se 1N roztokem hydroxidu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se. Zbytek se zkoncentruje a chromatografuje se na silikagelu ua použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (80 %), čímž se získá žádaný produkt v podobě žluté pevné látky, která se překrystaluje z methanolu
Způsob B
Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxali nu (9 g, 40,1 mmol) a (±)-exo-norborny1-2-aminu (5,77 g, 52 mmol), terc.-butoxidu sodného (4,22 g, 44 mmol), 2,2’-bis(difeny1fosfi no)-1,1’-binaftylu (BINAP, 120 mg) a bis(dibenzylidenaceton)pal 1adia [Pd(dba)2] (40 mg) v 80 ml toluenu se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu osmi hodin. Přidá se další díl BINAP (60 mg) a Pd(dba)2 (20 mg) a směs se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C přes noc. Reakční směs se zředí 200 ml dichlormethanu a promyje se 1N roztokem hydroxidu sodného (100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se. Zbytek se zkoncentruje a chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (80 %), čímž se získá žádaný produkt v podobě světle žluté pevné látky (o teplotě tání 188 až 189 °C).
Analýza pro C17H21N3O3 vypočteno: C 68,20 H 7,07 N 14,04 nalezeno: C 68,18 H 7,03 N 14,03
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem ze • · • · vhodných výchozích látek:
vypočteno: C nalezeno: C exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimet hoxychi noxali n2-yl)ami n, teplota tání 175 až 177 °C, analýza pro C17H19N3O2 . 0,4 H2O
60,94 H 6,56 N 13,78 66,98 H 6,62 N 12,73;
(2endo.5exo )-5-(6,7-dimet hoxychi noxalin-2-ylamino)-bicyklo[2.2.1] hept an-2-ol teplota tání 90 až 93 °C, (2exo.5exo)-5-(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-y1ami no)-bi cyklo[2.2.1] hept an-2-ol teplota tání 97 až 100 °C, (2endo.3exo.5exo)-5-(6,7-dimethoxychi noxali n-2-ylami no)-bi cyklo[2.2.1] heptan-2,3-diol teplota tání 220 až 222 °C, analýza pro C17H21N3O4 .0,2 H2O vypočteno: C 60,96 H 6,44 N 12,54 nalezeno: C 60,93 H 6,06 N 11,60;
cyklohexyl-(6,8-dimethylchinoxalin-2-yl) ami n [MS m/z:255 (M+)] analýza pro C1 e H2 1 N3 vypočteno: C 75,26 H 8,29 N 16,46 nalezeno: C 75,08 H 8,28 N 15,86;
cis/trans-2-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopentanol , teplota tání 137 až 139 °C, analýza pro C14H17N3O2 vypočteno: C 64,85 H 6,61 N 16,20 nalezeno: C 64,87 H 6,45 N 16,22;
• 9 φ*. .. ·· · ’ · !
t rans-4-(6-methoxychi noxa!i n-2-ylami no)cyk1ohexanol, teplota tání 70 až 75 °C, analýza pro CisHi9N3O2 . 0,3 H2O vypočteno: C 64,64 H 7,09 N 15,08 nalezeno: C 64,68 H 7,06 N 14,77;
ethylami d [3aR,4S.6R,6aS]-6-(6,7—d i met hoxychinoxa!in-2-ylami no)-2,2-d i met hylt et rahydrocyk1opent a[1,3]di oxo1-4-karboxylové kysel i ny teplota tání 94 až 97 °C, analýza pro C21H28N4O5 . 0,3 H2O vypočteno: C 59,79 H 6,83 N 13,28 nalezeno: C 59,80 H 6,89 N 12,03;
(6,7-di met hoxychi noxalin-2-yl)-(4-met hoxycyklohexylamin teplota tání 58 až 68 °C, analýza pro C17H23N3O3 . 0,5 H2O vypočteno: C 62,56 H 7,41 N 12,87 nalezeno: C 62,53 H 7,22 N 12,22;
Příklad 15 exo-2-(Bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimet hoxychi noxal i n
Směs exo-2-norborneolu (223 mg, 2 mmol) a hydridu sodného (60%, 100 mg, 2,5 mmol) v 10 ml bezvodého tetrahydroturanu se vaří pod zpětným chladičem po dobu půl hodiny a přidá se 2chloi—6,7-dimethoxychinoxalin (336 mg, 1,5 mmol).Směs se dále vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Zbytek se filtruje, zkoncentruje a chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 50 % etheru/hexan, čímž se získá žádaný produkt v podobě bílé pevné látky (o teplotě tání 135 až 137 ’C).
Analýza pro C17H20N203 vypočteno: C 67,98 H 6,71 N 9,33 nalezeno: C 67,96 H 6,762 N 9,19 • · • · · ,
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem ze vhodných výchozích látek:
exo-2-(bi cyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimet hoxychinoxalin teplota tání 108 až 110 °C, analýza pro C17H18N2O3 vypočteno: C 68,44 H 6,08 N 9,39 nalezeno: C 68,54 H 6,23 N 9,27;
2-(bicyklo[2.2.1]hept~5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin, teplota tání 93 až 95 °C, analýza pro C17H18N2O3 vypočteno: C 68,44 H 6,08 N 9,39 nalezeno: C 68,32 H 5,98 N 9,25;
2-(1 ,4-di oxa-spi ro[4.5]dec-8-yloxy)-6,7-dimet hoxychi noxali n, teplota tání 124 až 125 °C, analýza pro C18H22N2O3 vypočteno: C 62,42 H 6,40 N 8,09 nalezeno: C 62,63 H 6,46 N 7,79.
Příklad 16 cis/trans-4-(6,7-dimethoxychi noxali n-2-y1oxy)cyklohexankarboxy! ová kysel i na
Směs cis/trans-4-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny (144 mg,1 mmol) a hydridu sodného (60%, 160 mg, 4 mmol) v bezvodém systému tetrahydrofuran/dimethylformamid (10 ml/2 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a přidá se 2chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (225 mg, 1 mmol). Získaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dalších čtyř hodin. Reakční směs se neutralizuje na hodnotu pH 5 a extrahuje se ethylacetátem (2x50 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zfiltrují se. Zbytek se zkoncentruje a chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla et47 hylacetátu a následně methanolu), čímž se získá žádaný produkt v podobě bílé pevné látky (o teplotě tání 90 až 93 °C).
Analýza pro C17H2ON2O5 .0,5 H2O vypočteno: C 59,89 H 6,19 N 8,22 nalezeno: C 59,91 H 6,62 N 7,90
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem ze vhodných výchozích látek:
4-(6,7-d i met hoxychinoxali n-2-y1oxymet hy1)cyklohexanol, teplota tání 118 až 121 °C, analýza pro C17H22N2O4 . 0,3 H2O vypočteno: C 63,15 H 7,03 N 8,66 nalezeno: C 63,13 H 6,65 N 9,01;
3- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol, teplota tání 151 ař 153 °C, analýza pro C16H2ON2O4 vypočteno: C 63,14 H 6,62 N 9,20 nalezeno: C 62,56 H 6,58 N 8,67;
4- (6,7-dimet hoxychi noxali n-2-yloxy)cyklohexanol, teplota tání 162 až 164 °C, analýza pro C16H2ON2O4 vypočteno: C 63,14 H 6,62 N 9,20 nalezeno: C 62,52 H 6,80 N 8,88.
Příklad 17
5- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-bicyklo[2.2.1]heptan-2,3d i ol
Do roztoku 2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalinu (149 mg, 0,5 mmol) a 4-methylmorfolin-N-oxidu (234 mg, 2 mmol) o teplotě místnosti v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok oxidu osmičelého v terc.-butnolu (hmot• · nostně 2,5%, 0,2 ml). Hnědý roztok se intenzivně míchá po dobu dvou hodin a reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku NaHSsOa (2 ml). Reakční směs se extrahuje etherem (3x100 ml), organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým a z f i 1 — trují se. Zbytek se zkoncentruje a chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 50 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá žádaný produkt (o teplotě tání 85 až 88 °C).
Analýza pro C17H2ON2O5 . 0,9 H2O vypočteno: C 58,73 H 6,29 N 8,06 nalezeno: C 58,74 H 5,91 N 7,53
Podobně se připraví (2exo.3exo.5exo)-5-(6,7-di methoxychi noxal i n-2-yl ami no )-bi cykl o[2 . 2 .1 ] hept an-2 , 3-di ol (o teplotě tání 150 až 153 °C).
Příklad 18 ci s-4-(6,7-Di met hoxychi noxa1in-2-yloxy)cyklohexylester octové kyseliny a cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol
Směs cis-4-acetoxyhexanolu (632 mg, 4 mmol) a hydridu sodného (60%, 220 mg, 5,5 mmol) v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se vaří pod zpětným chladičem po dobu půl hodiny a přidá se 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (674 mg, 3 mmol). Reakční směs se dále vaři pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Zbytek se zfiltruje a zkoncentruje a chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla etheru, čímž se získá cis-4(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester octové kyseliny (o teplotě tání 150 až 152 °C).
Analýza pro C18H22N2O5 vypočteno: C 62,42 H 6,40 N 8,09 nalezeno: C 62,39 H 6,55 N 7,82 a cis-4-(6,7-di methoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol (o teplotě tání 148 až 150 °C).
Analýza pro C16H2ON2O4 vypočteno: C 63,14 H 6,62 N 9,20 nalezeno: C 62,80 H 6,76 N 8,67
Příklad 19
4-(6,7-Dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester dimet hy 1 karbamové kyseliny
Směs 4-(6,7-di methoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanolu (100 mg, 0,33 mmol), dimethylkarbamoylchloridu (90 μΐ, 1,2 mmol) a hydridu sodného (60%, 19,6 mg, 0,49 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů, čímž se získá bílá pevná látka (o teplotě tání 152 až 155 °C), izolovaná chromatografií (50 % ethylacetátu/hexany).
Analýza pro C19H25N3O5 vypočteno: C 60,79 H 6,71 N 11,19 nalezeno: C 60,38 H 6,54 N 10,43
Příklad 20
3-Cyklohexy1oxy-6,7-dimet hoxychi noxali n-1-oxi d
Směs 2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalinu (110 mg, 0,38 mmol) a meta-chlorbenzoové peroxykyseliny (70%, 113 mg, 0,46 mmol) v 10 ml methy1ench1oridu se míchá při teplotě místnosti po dobu jednoho dne. Roztok se zfiltruje a zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu (20 % ethylacetátu/hexan) za získání žádaného produktu (o teplotě tání 167 až 169 °C). Podobně se připraví trans-4-(6,7-di methoxy-4-oxy-
chinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol ° r (0 teplotě tání 220 až 222
Analýza pro C16H21N3O4 0,2 H2O
vypočteno: C 59,42 H 6,69 N 12,99
nalezeno: C 59,43 H 6,64 N 12,95
• · « ·
• · · ·
Příklad 21 t rans-4-(6,7-Di met hoxychi noxalin-2-ylamino)cyklohexylester octové kysel i ny
Směs t rans-4-(6,7-dimet hoxychi noxalin-2-ylamino)cyklohexanolu (303 mg, 1 mmol), acetanhydridu (2 ml) a pyridinu (2 ml) v 10 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti přes noc, přidá se voda (5 ml) a reakční směs se extrahuje dichlormethanem (2x30 ml). Roztok se vysuší síranem hořečšnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se na rotační odparce. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu za získáni žádaného produktu v podobě světle žluté pevné látky (o teplotě tání 176 až 177 °C).
Analýza pro C18H23N3O4 vypočteno: C 62,59 H 6,71 N 12,17 nalezeno: C 62,89 H 6,67 N 11,95
Příklad 22 (2exo.5exo)-5-(6,7-di met hoxychi noxalin-2-ylamino)-bicyklo[2.2.1]hept an-2-ol
Směs (2exo.5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-acetátu (127 mg, 0,75 mmol) a 2-chloi—6,7-dimethoxychinoxali nu (224 mg, 1 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě 180 °C po dobu šesti hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpustí se v dichlormethanu a čistí se bleskovou chromatografií. Získaný produkt (20 mg, 7,5% výtěžek) se rozpustí v methanolu (2 ml) a přidá se čerstvý 1N roztok methoxidu sodného (0,063 ml, 0,063 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Surová směs se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě, čímž se získá produkt v podobě Žluté pevné látky (o teplotě tání 97 až 100 °C).
Pro C17H21N3O3 je (m/z): 315 • ·
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem ze vhodných výchozích látek:
(2endo.5exo)-5-(6,7-dimethoxychi nolin-2-ylamino)-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol v podobě žluté pevné látky, pro C17H21N3O3 j e (m/z): 315;
(2exo.6exo)-6-(6,7-dimet hoxychi nolin-2-ylamino)-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol v podobě žluté pevné látky (30 mg, celkový výtěžek 21 %), pro C17H21N3O3 je (m/z): 315;
Analýza pro C17H21N3O3 vypočteno: C 64,74 H 6,71 N 13,32 nalezeno: C 58,42 H 6,26 N 11,56
Příklad 23 (2t rans,4cis)-4-(6,7-dimet hoxychi noxa1 i n-2-ylami no)-2-methyl cyklohexanol a (2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2ylamino)-2-methylcyklohexanol
Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxali nu (1,08 g, 4,81 mmol) a (2trans)-4-amino-2-methylcyklohexanolu (620 mg, 4,81 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě 180 °C po dobu šesti hodin. Reakčním výsledkem jsou dva stereoizoméry.
Jako hlavní izomér se izoluje žlutá pevná látka, označená jako (2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)2-methylcyklohexanol (240 mg, 0,76 mmol), pro C17H23N3O3 je (m/z): 317;
Analýza pro C17H23N3O3 . 2H2O vypočteno: C 58,00 H 7,69 N 11,94 nalezeno: C 58,00 H 6,58 N 11,24
V menším množství získaný izomér je také žlutá pevná látka, označená jako (2trans,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2ylamino)-2-methylcyklohexanol ; pro C17H23N3O3 je (m/z): 317;
.
Analýza pro C17H23N3O3 . H2O
vypočteno: C 60,08 H 6,94 N 12,53
nalezeno: C 61,21 H 6,94 N 11,56
(2t rans,4t rans)-4-(6 ,7-Dimethoxychi noxa!in-2-ylamino)-2methylcyklohexanol se dělí dále chirální chromatografií HPLC na jednotlivé enantioméry. První enantiomér má (+)-rotaci (eluční řád na Ciracelu OJ). Druhý enantiomér má (-)-rotaci (eluční řád na Ciracelu OJ). Analytické podmínky za použití sloupce Ciracelu OD vedou ke druhé eluci enantiomeru (+). Enantiomér (-) vykazuje přednostní aktivitu při testu PDGF-R ELISA.
Příklad 24 (2ci s,4ci s)-4-(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-ylami no)-2-met hylcyklohexanol a (2cis,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxal in-2ylami no)-2-methylcyklohexanol
Do roztoku 2:1 směsi (2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyk1ohexanolu a (2trans,4cis)-4 (6,7—d i methoxychi noxali n-2-y1ami no)-2-met hylcyklohexanolu (120 mg, 0,38 mmol) v tetrahydrofuranu (7 ml) se přidá trifenylfosfin (110 mg, 0,42 mmol), diethy1azodikarboxyl át (0,066 ml, 0,42 mmol) a kyselina benzoová (46,4 mg, 0,38 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a zbytek se po zpracování dělí na silikagelu (30 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá směs benzoátů.
Do roztoku hlavního benzoátů (50 mg, 0,12 mmol) v metnanolu (2 ml) se přidá 1N roztok hydroxidu sodného (0,12 ml, 0,12 mmol). čistý produkt (13 mg, 32% výtěžek) se izoluje preparativní chromatografií v tenké vrstvě v podobě žluté pevné látky (o teplotě tání 85 až 88 °C) označované jako (2ci s,4ci s)-4(6,7—d i methoxychi noxali n-2-y1ami no)-2-methylcyklohexanol.
• ·
Pro C17H23N3O3 (m/z) = 317
Podobně se hydrolyzuje vedlejší benzoát (4,4 mg) a žádaný produkt (3,3 mg, 100% výtěžek) se také izoluje preparativní chromatografi i v tenké vrstvě v podobě žluté pevné látky označované jako ( 2cis,4trans)-4-(6,7-di methoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol. Pro C17H23N3O3 (m/z) = 317.
Příklad 25 (1R,2R,4S)-(+)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimet hoxychi noxa1 i n-2-y1)ami n (±)-Bi cyklo[2.2.1]hept-2-y1-(6,7-di met hoxychi noxali n-2yl)amin podle příkladu 14 se štěpí na chirálním chromatografickém sloupci HPLC (Chiralpac AD, 25x2 cm, 60 % heptanu/40 % ethanolu jako první eluční činidlo). Shromážděné frace se spojí a promyjí se 50 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Roztok se po filtraci zkoncentruje na rotační odparce a produkt se usuší ve vysokém vakuu. Získá se žlutá pevná látka. [a]d20 + 19,5° (c = 0,30, dichlormethan), teplota tání je 184 až 186 °C.
Analýza pro C17H21N3O2 . 0,3 H2O vypočteno: C 66,90 H 7,15 N 13,77 nalezeno: C 66,86 H 7,01 N 13,66
Příklad 26
Biotransformační způsob přípravy (1S.2R.4S.5R)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-bicyklo[2.2.1]hept an-2-olu
Houba kmen F 2052 (Mortierella isabellina) je obchodním produktem společnosti Northern Utilization Research and Development Division (NRRL).
Houba se ukládá při teplotě -25 °C. Konické baňky o obsahu 250 ml, obsahující vždy 50 ml očkovacího kultivačního prostředí (prostředí 216) se naočkují 2 ml suspenze houby a inkubují se na rotační třepačce (otáčky 200/min) při teplotě 23 °C po dobu tří dnů. Konické baňky o obsahu 250 ml, obsahující vždy 50 ml stejného prostředí se naočkují 2 ml suspenze houby a inkubují se na rotační třepačce (otáčky 200/min) při teplotě 23 °C. Po 24 hodinách se (1R,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]~ hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin podle příkladu 25 rozpustí v methanolu a přidá se do baněk do konečné koncentrace 300 mg/1. Kultury se sklidí po 24 hodinové inkubaci. (Prostředí 216: glukóza 0,4 %, kvasnicový extrakt 0,05 %, sojová mouka 0,05 %, chlorid sodný 0,05 %, kal iumdihydrogenfosfát 0,05 %.). Extrakce se provede za použití dvou objemů acetonitrilu, jednoho objemu terc.-butylmethyletheru a 1 objemu n-heptanu, které se přidají do jednoho objemu půdy. Míchá se magnetickým míchadlem při teplotě 22 °C a extrakt se rozdělí do tří vrstev. Střední vrstva se shromáždí a odpaří se k suchu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt se dělí na silikagelu (0,04 až 0,063 mm) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce, obsahující biotransformační produkt, se oddělí na C18 oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla gradientu voda/methanol. Výsledkem chromatografie je čistý (1S.2R.4S.5R)-5-(6,7-dimet hoxychinoxalin-2-ylamino)-bicyk1 o[2.2.1]heptan-2-ol v podobě žlutého amorfního prášku (o teplotě tání 190 až 192 °C) .
Příklad 27 t rans-4-17-Met hoxy-6-(2-morfolin-4-ylethoxy)chinoxalin-2-ylamino]cyk1ohexanol a trans-4-[6-methoxy-7-(2-morfolin-4-ylethoxy)chi noxali n-2-yl-amino]cyklohexanol
Tyto sloučeniny se připravují kopulací (kterou popsal Mitsunobu) 6-hydroxy-7-methoxy-2-chlorchinoxalinu: 7-(2-morfolin• · • ·
4-ylethoxy)-6-methoxy-2-chlorchinoxalin a 2-(morfolin-4-ylethoxyethanol za použití způsobu podle příkladu 1 a reakce výsledného 6- (2-morfoli n-4-ylet hoxy)-7-methoxy-2-chlorchi noxalin : 7-(2-morfolin-4-ylethoxy)-6-methoxy-2-chlorchinoxalin a trans-4-aminocyklohexanolu za použití způsobu podle příkladu 1 1 .
Příklad 28
2-[2-(trans-4-Hydroxycyklohexylami no)-7-met hoxych i noxalin-6yloxyl]-1-octová kyselina a 2-[2-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-6-methoxychinoxalin-7-yloxyl]-1-octová kyselina
Tyto sloučeniny se připravují dealkylací 4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu za použití sodné soli ethanthiolu v dimethylformamidu způsobem podle příkladu 4 a následnou alkylací bromoctovou kyselinou v přítomnosti zásady způsobem podle příkladu 6.
Příklad 29
2-[2-(trans-4-Hydroxycyklohexy1ami no)-7-met hoxychí noxalin-6yloxyl]-1-N,N-dimethylacetamid a 2-[2-(trans-4-hydroxycyklohexy1ami no)-6-met hoxychí noxalin-7-yloxyl]-1-N,N-dimethylacetami d
Tyto sloučeniny se připravují aminolýzou sloučenin podle příkladu 28 za použití dimethylaminu.
II. Způsob přípravy meziproduktů
Příklad 1
4-Brom-5-methoxybenzen-1,2-diamindi hydrochlorid
Do roztoku 5-brom-4-methoxy-2-nitrofeny1aminu (2,5 g, 10 • · mmol) v ethylacetátu (50 ml) v prostředí argonu se přidá 5% palladium na uhlí (0,5 g). Reakční směs se hydrogenuje za tlaku 345 kPa po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zfiltruje ;
přes Celite do systému kyselina chlorovodíková/isopropanol/et- >
hylacetát a vrstva se promyje přídavným et hy 1 acet át em. Sraže- ;
nina se odfiltruje, čímž se získá bílá pevná látka.
Příklad 2 '
7-Brom-6-methoxychinoxalin-2-ol a 6-brom-7-methoxychinoxalin2-ol :
i
Do methanolu (15 ml) v prostředí argonu se přidají roz- :
práškované pelety hydroxidu sodného (0,86 g, 21 mmol) a 4- j brom-5-methoxybenzen-1,2-diamindihydrochlorid (2,7 g, 9,3 I : mmol). Reakční směs se míchá po dobu 10 minut a po částech se p.
přidá roztok 45 % ethyl gl yoxyl átu v toluenu (2,7 g, 12 mmol). ;·/· V »·. · ·
Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné i .
hodiny a ochladí se. Přidá se voda a suspenze se zfiltruje. ; .
Získaná pevná látka se postupně promyje vodou, methanolem, isopropanolem a diethyletherem, čímž se získá žlutý prášek. /
Příklad 3
7-Brom-2-ch1or-6-methoxychinoxalin a 6-brom-2-ch1or-7-methoxych i noxal i n v J·.· '·.' '';··
Do směsi 7-brom-6-methoxychinoxalin-2-olu a 6-brom-7-met- í hoxychi noxal i n-2-ol u (1 g, 3,9 mmol) se přidá oxychlorid fos- i.'.: ''ó·.
forečný (5 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, vlije se do ledové vody, zfiltruje se, pro- r'.·;.' myje se vodou za získání světle tříslově zbarvené pevné látky.
Poměr 7-brom-2-ch1or-6-methoxychinoxali nu ke 6-brom-2-chlor-7methoxychinoxali nu je přibližně 7:1 podle 1H NMR.
• · • Φ 9 φ φ φ φ · φ φ _ · * »
Příklad 4
5-Chlor-4-methoxy-2-nit roani1 i n
Do roztoku N-(5-chlor-4-methoxy-2-nitrofenyl)acetamidu (2 g, 8,2 mmol) v 5N kyselině chlorovodíkové (20 ml) se přidá
1,4-dioxan (10 ml) a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu
1,5 hodin. Reakční směs se zkoncentruje a rozdělí se mezi ethylacetát a 2N roztok hydroxidu sodného. Vodné vrstvy se promyjí ethylacetátem (3x), solankou, vysuší se (síranem sodným), adsorbují se na silikagelu a chromatografují se (70 % ethylacetátu/hexany), čímž se získá oranžový prášek.
Příklad 5
4-Chloi—5-met hoxybenzen-1,2-diamindihydrochlorid
Do roztoku ethylacetátu (25 ml) a 5-chlor-4-methoxy~2-nitrofenylaminu (1,6 g, 7,9 mmol) se v prostředí argonu přidá 5% palladium na uhlí (0,5 g). Reakční směs se hydrogenuje za tlaku 345 kPa po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zfiltruje v prostředí dusíku přes Celíte do systému 1N kyselina chlorovodíková/diethyl ether v ethylacetátu a vrstva se promyje přídavným ethylacetátem. Sraženina se odfiltruje, čímž se získá bílá pevná látka.
Příklad 6
7-Chlor-6-methoxychinoxalin-2-ol a 6-chlor-7-methoxychinoxa1in-2-ol
Do roztoku 4-chloi—5-methoxybenzen-1,2—diamindihydrochloridu (1,8 g, 7,2 mmol) v ethanolu (15 ml) v prostředí argonu se přidá TEA (2,5 ml, 18 mmol) o teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut a po částech se přidá roztok 45 % et• · ·· ·· • · · *
- 58 -»·* Z* »··» ··♦ · hy1g1yoxalátu v toluenu (2,1 g, 9,3 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, vaří se pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodin a ochladí se, přidá se voda a suspenze se zfiltruje. Získaná pevná látka se postupně promyje vodou, isopropanolem a diethyl etherem, čímž se získá lehce žlutý prášek. Produkt se několikrát azeotropicky destiluje s toluenem a před použitím se vysuší ve vakuu.
Příklad 7
2,7-Dichlor-6-methoxychinoxalin a 2,6-dichlor-7-methoxychinoxal i n
Do směsi 7-chloi—6-methoxychinoxalin-2-olu a 6-chlor-7methoxychinoxalin-2-olu (1 g, 4,7 mmol) se v přítomnosti trubičky s chloridem vápenatým přidá oxychlorid fosforečný (5 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, vlije se do studeného nasyceného roztoku hydrogenuhli či tanu sodného, zfiltruje se, promyje se vodou za získání pevné látky. Poměr 2,7-dichlor-6-methoxychinoxali nu ke 2,6-dichlor7-methoxychinoxali nu je přibližně 6:1 podle 1H NMR.
Příklad 8 c i s-4-Ami nocyklohexanol cis-4-Aminocyk1ohexanol se připravuje způsobem popsaným v literatuře, mírně obměněným (J. Med. Chem. 18(6), str. 634, 1975).
Příklad 9 exo-Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-amin exo-Bicyk1 o[2.2.1]hept-5-en-2-amin se připravuje stejným • ·· · · Φ · 9 · » · ·
—. · · 9 2 · · · · • « · Φ * · ······ • · «* · Φ · ········ · 9 · · · · ·· · · způsobem jako meziprodukt podle příkladu 15 z 5-norbornen-2olu přes exo-2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylisoindol-1,3-dion.
Příklad 10 (2exo,6exo)-2-(5-Hydroxy-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylisoindol-1,3dion a (2exo,5exo)-2-(5-hydroxy-bicyk1 o[2.2.1]hept-2-y1 isoindol-1,3-dion
Do směsi exo-2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-y1 isoindol-1,3dionu (320 mg, 1,34 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá roztok borhydridu a tetrahydrofuranu (1M, 2ml, 2 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, přidá se voda (2 ml) a tetrahydrát boritanu sodného (900 mg). Získaná suspenze se míchá přes noc. Reakční směs se extrahuje etherem (3x50 ml) a extrakt se vysuší síranem hořečnatým. Zbytek se zfiltruje, zkoncentruje a chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla etheru, čímž se získají žádané produkty, které se moho dále dělit.
Příklad 11 (2exo,5endo)-2-(5-Hydroxy-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylisoindol-1,3di on
a)
Směs (2exo,6exo)-2-(6-hydroxy-bi cyklo[2.2.1]hept-2-ylisoindol-1,3-dionu a (2exo,5exo)-2-(5-hydroxy-bicyk1 o[2.2.1 ]hept-2-ylisoindol-1,3-dionu (800 mg, 3,3 mmol) a pyridiniumchlorochromátu (2 g) ve 10 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti přes víkend. Reakční směs se zředí etherem (100 ml), suspenze se zfiltruje a roztok se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla etheru, čímž se získá 750 mg (95% výtěžek) odpovídajících ketonů. Ketony se dále dělí reverzní fázovou chromatografií HPLC • · · · ···· • 4 · » · · ·····* • · · · · (methylkyanid/voda 10 až 70 %) za získání exo-2-(5-oxybicyklo[2.2.1]hept-2-ylisoindol-l,3-dionu.
b)
Do roztoku exo-2-(5-oxybicyk1 o[2.2.1]hept-2-y1 isoindol1,3-dionu (250 mg, 0,98 mmol) v 10 ml methanolu o teplotě 0 °C se přidá natriumborhydrid (38 mg, 1 mmol). Reakční směs se míchá po další půlhodinu a reakce se ukončí přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se extrahuje dichlormethanem (2x50 ml). Odpařením dichlormethanu se získá žádaný produkt přímo bez dalšího čištění.
Příklad 12 (2endo,5exo)-5-Ami nobi cyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2exo,5exo)-5-ami nobi cyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2endo,6exo)-6-ami nobi cyklo[2.2.1]hept an-2-ol, (2exo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1]hept an-2-ol
Tyto sloučeniny se připravují ze vhodných výchozích sloučenin způsobem podle přípravy meziproduktů podle příkladu 11.
Příklad 13
2-Met hyl-6,7-di methoxychi noxali n
2-Methyl-6,7-dimethoxychinoxalin se připravuje upraveným způsobem, který popsal Tamao a kol. (Tetrahedron, 38, str. 3347 až 3354, 1982). Do tetrahydrofuranového roztoku v prostředí argonu se přidá 2-chloi—6,7-dimethoxychinoxalin (5 g, 26 mmol) a chlorid nikelnatý (dppp) (0,14 g, 39 mmol). Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 3M roztok MeMgBr v diethyletheru (13 ml, 39 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu jedné hodiny, vaří se pod zpětným chladičem po dobu jedné a půl ho61 diny. Reakční směs se ochladí, přidá se 10% kyselina chlorovodíková, směs se míchá 10 minut a alkalizuje se 5% roztokem hydroxidu sodného. Do reakční směsi se přidá dichlormethan a voda a směs se míchá přes noc. Přidá se další dichlormethan, voda a chlorid sodný a reakční směs se zfiltruje. Získaný roztok se vlije do dělicí nálevky a vodné vrstvy se promyjí 3x dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, vysuší se (síranem horečnatým), zkoncentrují se na silikagelu a chromatografuji se (50 až 80 % ethylacetátu/hexany), čímž se získá oranžová pevná látka (49% výtěžek).
Příklad 14
6,7-Di met hoxy-2-ch i noxali nkarboxa 1 dehyd
Do reakční baňky se v prostředí argonu přidá 1,4-dioxan (20 ml), 2-methyl-6,7-dimethoxychinoxalin (1,09 g, 5,3 mmol) a oxid selničitý (1,8 g, 16 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu dvou hodin a 45 minut, ochladí se a zfiltruje se přes Celíte. Vrstva se promyje podíly ethylacetátu a dichlormethanu. Získaný roztok se zkoncentruje, vyjme se do systému methanol/dich1ormethan, vnese se na si 1 i kagelový sloupec a chromatografuje se (30 % ethylacetátu/dich1ormethan), čímž se získá bělavá pevná látka (73% výtěžek).
Příklad 15 (2exo,5exo)-5-Aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-acetát exo-5-Acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-on a exo-6-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-on se získají z bicyklo[2.2.1]hepta-2,5dienu způsobem, který popsal R. Gagnon (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, str. 1505, 1995) mírně obměněným.
Do roztoku exo-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-onu (350 ♦ · · <
· · ·· ·« · ·· · • · · · ♦ · · · • · · € · » ······ • · · · · · ······· ··· · · · ·· · · mg, 2,08 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá systém 1M boran/tetrahydrofuran (1,2 ml, 1,2 mmol). Směs se míchá po dobu půl hodiny a ochladí se na 0 °C methanolem (3 ml) a 1N kyselinou chlorovodíkovou (1,5 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (3x30 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Zbytek se zfiltruje a zkoncentruje a chromatografuje se na silikagelu, čímž se získá (2endo.5exo)-5-acetoxybicyk1 o[2.2.1]heptan2-ol .
Do roztoku (2endo.5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2olu (350 mg, 2,06 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá ftalimid (454 mg, 3,09 mmol), trifeny1fosfin (810 mg, 3,09 mmol) a diethylazodikarboxylát (0,49 ml, 3,09 mmol) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá přes noc, odpaří na rotační odparce a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (20 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá žádaný produkt v podobě žluté pevné látky.
Směs získané pevné látky (300 mg, 1 mmol) a hydrazinu (0,126 ml, 2,2 mmol) v 5 ml methanolu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin. Methanol se odstraní a zbytek se extrahuje dichlormethanem (3x20 ml). Odstraněním rozpouštědla se získá (exo,exo)-5-aminobicyklo[2.2.1 ]heptan-2-acetát (127 mg, 75% výtěžek), kterého se použije pro kopulační reakci bez dalšího čištění.
Podobně se připraví ze vhodných výchozích látek (2endo5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-acetát, (2endo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-acetát a (2exo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-acetát.
Příklad 16 (2t rans )-4-Amino-2-met hylcyklohexanol
Směs 3-methy1-2-cyk1ohexanonu (4 g, 36,36 mmol), toluensulfonové kyseliny (100 mg) a ethylenglykolu (7 ml) ve 100 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem' přes noc a vytvářející voda se odstraňuje Dean-Starkovým odlučovačem. Zbytek se po zkoncentrování chromatografuje na silikagelu (10 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá 3,36 g (62% výtěžek) 7-methyl-1,4-dioxa-spi ro[4 . 5]dec-7-enu .
Do míchaného roztoku 7-methyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7enu (3,36 g, 22,47 mmol) v tetrahydrofuranu (125 ml) se přidá 1M roztok boranu v tetrahydrofuranu (22,47 ml, 22,47 mmol) při teplotě místnosti. Směs se míchá po dobu jedné hodiny, reakce se ukončí přidáním vody (10 ml) o teplotě 0 °C, přidá se tetrahydrát natriumperoxyborátu (10,0 g, 66 mmol). Směs se míchá přes noc. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje několikrát ethy1acetátem (4x150 ml). 2ádaný alkohol se získá jako čirá kapalina bleskovou sloupcovou chromatografi i.
Získaný alkohol (1,8 g, 10,5 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml) a v 1N kyselině chlorovodíkové (16 ml). Směs se míchá přes noc. Kyselý roztok se neutralizuje 1N roztokem hydroxidu sodného (18 ml) a zpracuje se běžným vodným způsobem. Surová směs se čistí bleskovou sloupcovou chromatografi i (50% ethy1acetát), čímž se získá trans-4-hydroxy-3-methy1cyklohexanon.
Do roztoku trans-4-hydroxy-3-methylcyklohexanonu (780 mg, 6,1 mmol) ve vodě (3 ml) se přidá hydroxylaminhydrochlorid (550 mg, 7,92 mmol), načež se pomalu přidá nasycený roztok uhličitanu daselného (326 mg, 3,8 mmol) ve vodě (1,02 ml). Míchá se po dobu 30 minut, do reakční směsi se přidá ether a obě vrstvy se oddělí. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v ethanolu (10 ml). Do ethanolového roztoku o teplotě zpětného toku se přidá sodíkl (1,8 g, 78,3 mmol) v průběhu jedné hodiny a získaná směs se zahřívá po dobu dalších 2,5 ho64 din. Ethanol se odstraní a přidá se n-propanol (10 ml), ether (25 ml) a voda (3 ml). Organický roztok se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Odpařením rozpouštědla se získá směs (2trans)-4-amino-2-methylcyklohexanolu v podobě bílé pevné 1 át ky.
Příklad 17
2-Met hoxy-4,5-diaminofenoldihydrochlorid
2-Methoxy-4,5-diaminofenoldihydrochlorid se připravuje hydrogenací 2-methoxy-4,5-dinitrofenolu způsobem, který popsal Ehrlich a kol. (J. Org. Chem. 12, str. 522, 1947).
Příklad 18
7-Hydroxy-6-methoxychinoxalin-2-ol a 6-hydroxy-7-methoxychinoxal i n-2-ol
Tyto sloučeniny se připravují ze 4-methoxy-5-hydroxybenzen-1,2-diamindihydrochloridu reakcí s hydroxidem sodným a s ethylglyoxalátem způsobem podle příkladu 2 pro přípravu mez i produkt u.
Příklad 19
7-Hydroxy-6-methoxy-2-chlorchinoxalin a 6-hydroxy-7-methoxy-2chlorch i noxali n
Tyto sloučeniny se připravují ze 7-hydroxy-6-methoxychinoxalin-2-olu a ze 6-hydroxy-7-methoxychinoxalin-2-olu reakcí s oxychloridem fosforečným způsobem podle příkladu 3 pro přípravu meziproduktu.
Shora popsané sloučeniny obecného vzorce I inhibují proliferaci buněk a/nebo vytváření buněčné matrice a/nebo pohyb buněk (chemotaxis) tím, že inhibují aktivitu PDGF-R tyrosinkinázy. Velký počt chorobných stavů je způsobován bud neřízenou reprodukcí buněk nebo nadprodukcí matrice nebo špatně řízenou prográmovanou smrtí buněk (apoptosis). Tyto chorobné stavy zahrnují různé typy buněk a zahrnují poruchy, jako jsou leukémie, rakovina, glioblastom, lupénka, zánětlivá onemocnění, nemoci kostí, fibrotická onemocnění, atheroskleróza, ke kterým dochází následně po angioplastii koronárních, femorálních nebo ledvinových arterií nebo po fibroproliferativních nemocech, jako jsou arthritida, fibróza plic, ledvin a jater. Zvláště PDGF a PDGF-R se uvádějí jako problémy ve specifických typech rakovin a nádorů, jako jsou rakovina mozku, vajčníků, tlustého střeva, prostaty, plic, Laposi sarkom a maligní melanom. Kromě toho dochází k podmínkám deregulované buněčné proliferace po chirurgii koronárního bypasu. Inhibice aktivity tyrosinkinázy je pravděpodobně užitečná ke kontrole nekontrolované reprodukce buněk nebo nadprodukce matrice nebo špatně řízené programované smrti buněk (apoptosis).
Vynález se týká modulace a/nebo inhibice signalizace buněk, proliferace buněk a/nebo produkce buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxis), řízení abnormálního růstu buněk a zánětlivé odezvy. Zvláště se vynález týká použití substituovaných chinoli nových a chinoxali nových sloučenin, které vykazují selektivní inhibici diferenciace a proliferace buněk, produkce buněčné matrice, pohybu buněk (chemotaxis) nebo médiátorového uvlňování efektivní inhibici od destiček odvozeného růstového faktorové receptorové (PDGF-R) tyrosinkinázové aktivity.
Iniciace autofosforylace to je fosforylace růstového faktorového receptorů jako taková a fosforylace hostujících intracelulárních substrátů jsou některými biochemickými jevy zahrnutými v signalizaci buněk, v proliferaci buněk, v produk• 4 • · ci buněčné matrice, v pohybu buněk (chemotaxis) a v uvolňování médi átoru.
Pro efektivní inhibici aktivity Lek tyrosinkinázy jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu užitečné pro ošetřování odporu k transplantaci a autoimunních nemocí, jako jsou rheumatoidní arthritida, roztroušená skleróza a systémový lupus erythematosus, odmítání transplantátů, nemoce způsobené vztahem štěpu a hostitele, hyperproliferativní poruchy, například nádory a lupénka a nemoce, při kterých buňky přijímají prozánětlivé signály jako jsou asthma, zánětlivá nemoc střev a pakreatitida. Při ošetřování resistence k transplantátům se sloučeniny obecného podle vynálezu mohou používat bud profylakticky nebo v odezvě na nepříznivou reakci lidského subjektu k transplantovanému orgánu nebo tkáni. Při profy1 akt ickém používání se sloučenina podle vynálezu podává pacientovi nebo tkáni nebo orgánu, které se mají transplantovat, před transplantační operací. Profy1 akt ické ošetření může také zahrnovat podávání léku po transplantační operaci avšak dříve, než dojde k signálům nepříznivé reakce na transplantaci. Při podání za odezvy na odmítací reakci se sloučenina podle vynálezu podává přímo pacientovi k ošetření resistence na transplantaci po výskytu signálů resistence.
Vynález se dále týká způsobu oset řován í pacientů trpících stavy, které se mohou zmírnit nebo kterým se může předcházet podáním inhibitoru aktivity PDGF-R tyrosinkinázy a/nebo aktivity Lak tyrosinkinázy, například stavů shora popsaných, přičemž se pacientům podává účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo prostředku, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Způsobem ošetřování se vždy míní jak profyl akt ická terapie tak ošetřování již vyvolaných stavů.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které • « · · • · obsahují farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, například s pomocným činidlem, s ředidlem, s povlakem a s excipientem.
Sloučeniny nebo prostředky podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem například inhalací, topicky, parenterálně, rektálně nebo orálně, výhodněji orálně. Specifičtější cesty zahrnují podání intravenózní, intramuskulární, subkutánní, intraoku1ární, intrasynoviální, prostřednictvím střev, per itoneální, transepitheliální včetně transdermální ho, ofthal mického, sublinguálního, bukálního, dermálního, okulárního, násální inhalací vdechováním a aerosolového.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít formu umožňující podání nejvhodnější cestou a vynález zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu, která je vhodná jako léčivo pro pacienta. Tyto prostředky se mohou připravovat o sobě známými způsoby za použití alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky a excipientu. Jakožto tato pomocná činidla se příkladně uvádějí ředidla, sterilní vodné prostředí a různá netoxická organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou mít formu tablet, pilulek, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, vstřikovatelných roztoků, elixírů nebo sirupů a mohou obsahovat pro získání farmaceuticky vhodného prostředku jedno nebo několik činidel ze souboru zahrnujícího sladidla například sacharózu, laktózu, fruktózu, sacharin nebo NutrasweetR, ochucovací přísady například peprmintový olej, libavku položenou nebo aroma šery nebo aroma pomerančové, barviva, stabilizátory jako methylparaben nebo ethylparaben.
Volba nosiče a farmaceuticky účinné látky v nosiči se obecně řídí rozpustností a chemickými vlastnostmi produktu, zvláště způsobem podávání a účelem farmaceutické praxe. Například excipienty jako laktóza, citrát sodný, uhličitan vápe68 natý, dikalciumfosfát a rozptylovací činidla jako škrob, alginové kyseliny a určité komplexy silikagelu v kombinaci s mazadly, jako se stearátem hořečnatým, s natriumlaury!sul fátem a s mastkem se mohou používat například pro přípravu tablet, pastilek a kapslí. Pro přípravu kapslí je výhodné používat laktózu a kapalné nosiče, jako jsou vysokomolekulární polyethylenglykoly. Fyzikální forma dávkovači jednotky může obsahovat různé jiné materiály, jako jsou povlaky nebo jiné látky, které dávkovači jednotku modifikují. Například se tablety, pilulky nebo kapsle mohou povlékat šelakem a/nebo cukrem. Pokud se používá vodných suspenzí mohou tyto suspenze obsahovat emulgační činidla nebo činidla usnadňující suspendování. Mohou se také používat ředidla, například sacharóza, ethanol, polyoly jako polyethyleng1ykol, propylenglykol a glycerol a chloroform nebo jejich směsi. Kromě tho se účinná látka může zapracovávat do prostředků s trvalým uvolňováním účinné látky.
Pro orální podání se účinná látka může podávat například s inertním ředidlem nebo s asimilovatelným požívatelným nosičem nebo se může zapouzdřit do tvrdýdch nebo do měkkých želatinových kapslí, nebo se může slisovávat na tablety, nebo se přímo může vnášet do potraviny nebo se může vnášet do excipientu a používat ve formě stravitelných tablet, bukálních tablet, pilulek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů a oplatek.
Pro partenterální podání se používá emulzí, suspenzí nebo roztoků sloučenin podle vynálezu v rostlinném oleji, například v oleji sezamovém, pozemnicovém nebo olivovém nebo vodné organických roztoků, jako jsou voda nebo propylenglykol, vstřikovatelné organické estery, například ethyloleát, jakož také sterilních vodných roztoků farmaceuticky přijatelných solí. Vstřikovatelné roztoky musí být tekuté do té míry, aby se snadno vstřikovaly a vhodná tekutost se může udržovat například použitím povlaků, jako je lecithin, udržováním vhodné velikosti částic v případě disperzí a použitím povrchově aktivnich činidel. Prodloužené absorpce vstřikovatelných prostředků se může dosahovat použitím činidel zpomalujících absorpci, například monostearátu hlinitého a želatiny. Roztoky solí sloučenin podle vynálezu jsou zvláště užitečné pro podání intramuskulárním nebo subkutánním vstřikováním. Roztoky účinné látky ve formě volné zásady nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravovat ve vodě vhodně míšením s povrchově aktivním činidlem, jako je hydroxypropy1 celu1óza. Disperze se může připravovat v glycerolu v kapalných polyethylenglykolech a v jejich směsích a v olejích. Vodné roztoky, zahrnující také roztoky solí v čisté destilované vodě, se mohou používat pro intravenózní podávání za podmínky, aby hodnota pH byla vhodně nastavena, takže se pufrují a dodává se jím isotonicita dostatečným množstvím glukózy nebo chloridu sodného a sterilují se zahřátím, ozářením, mikrofi 11raci a/nebo různými antibakteriálními a antifugálnimi činidly například parabeny, chlorbutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou a thimerosalem.
Sterilní vstřikovatelné roztoky se připravují začleňováním aktivní sloučeniny podle vynálezu v požadovaném množství do vhodného rozpouštědla s různými jinými složkami, shora uvedenými, filtrací a sterilací. Obecně se disperze připravují včleňováním sterilizovaných aktivních složek do sterilního nosiče, který obsahuje bázické disperní prostředí a požadované jiné složky, shora uvedené. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních vstřikovatelných roztoků je výhodným způsobem přípravy vakuové sušení a vymrazovací sušení, přičemž se získá prášek účinné látky plus jakékoliv další žádané složky z předem sterilně zfi 11rovaného roztoku.
Pro topické podávání se mohou používat gely (na vodné nebo alkoholové bázi), krémy, masti obsahující sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou začleňovat do gelu nebo matrice pro náplasti, které umožňují řízené uvolňování sloučeniny podle vynálezu transdermální barierou.
Pro podání inhalcí se sloučeniny podle vynálezu mohou rozpouštět nebo suspendovat ve vhodném nosiči pro použití jako aerosolové mlhy nebo suspenze nebo roztoky nebo se mohou absorbovat nebo adsorbovat na vhodném pevném nosiči pro použití v inhalátoru suchých prášků.
Pevné prostředky pro rektální podání zahrnují čípky, vyráběné o sobě známým způsobem, a obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se také mohou formulovat tak, aby odolávaly rychlému uvolňování z vaskulárních (arteriálních nebo venozních) stěn vedením nebo difúzí a tím se prodloužila doba působení na viry v žádaném místě. Nahodilé depotní místo uložení sloučeniny podle vynálezu se může volit pro prostředky s trvalým působením. Takovým užitečným depotním místem pro podávání sloučeniny podle vynálezu může být kopolymerní matrice, jako napříklaad polyethylenvinylacetátový nebo polyvinylalkoho!ový gel opláštěnbý Silasticem. Nebo se sloučenina podle vynálezu může uvolňovat lokálně z silikonového polymeru nahodile implantovaného.
Alternativním přístupem pro minimalizaci vymývání sloučenin podle vynálezu v průběhu perkutanního nebo transvaskulárního uvolňování je použití nedi fúzovate1ných mikročástic uvolňujících účinnou látku. Mikročátisce mohou obsahovat nejrůznější syntetické polyméry, jako jsou například přírodní látky včetně proteinů a polysacharidů. Takové mikročástice umožňují strategickou manipulaci faktorů, jako jsou celková dávka drogy a kinetika jejího uvolňování. Mikročástice se mohou účinně vstřikovat do arteriové nebo venózní stěny prostřednictvím porézního balónkového katetheru nebo balónkového stentu a zůstávají ve venozní stěně a v nahodilé tkáni po dobu alespoň dvou týdnů. Farmaceutické prostředky a metodiku místního, intravaskulárního, pro místo specifického uvolňování terapeutického • « činidla popsal Reissen a kol. (J. Am. Coll. Cardiol. 23, str. 1234 až 1244, 1994).
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat hydrogel, který se připravuje z jakéhokoliv biokompatibilního nebo netoxického (homo nebo hetero)polymeru, jako je například hydrofilní polymerní polyak.rylová kyselina, která působí jako absorpční houba. Takové polymery jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 93/08845. Obchodně jsou výhodné určité takové polymery zvláště polymery na bázi ethylenoxidu a/nebo propy1enoxidu.
Při použití sloučenin podle vynálezu pro ošetřování patologických st avů, které souvisejí s hyperprolifarativními poruchami , se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat různými způsoby. Například při ošetřování restenózy se sloučeniny podle vynálezu podávají přímo do stěny krevních cév angioplastovým balónkem, který je povlečený hydrofilním filmem (například hydrogelem), který je nasycen sloučeninou podle vynálezu nebo jakýmkoliv jiným katheterem obsahujícím infuzní komoru pro sloučeninu podle vynálezu, která se tak aplikuje přesným způsobem na místo, které se má ošetřovat za umožnění, aby se sloučenina podle vynálezu uvolňbovala lokálně a účinně na místě ošet řovaných buněk. Způsob tohoto podávání umožňuj e uvádět sloučeniny podle vynálezu rychle do styku s buňkami, které se maj i ošet řovat.
Způsob podle vynálezu je s výhodou založen na zavádění sloučeniny podle vynálezu na ošet řované místo. Například se hydrogel, obsahující sloučeniny podle vynálezu, může zavádět přímo na povrch ošetřované tkáně, například při chirurgickém zásahu. S výhodou se hydrogel zavádí na žádané intravaskulární místo povlečením katheteru, například balónkového katetheru a uvolňováním do cévní stěny s výhodou při angioplastce. Obzvláště s výhodou se nasycený hydrogel zavádí na ošetřované místo balónkovým katheterem. Balónek může být opatřen ochran- 72 ným obalem když se k.atheter blíží k cílové cévě, aby se minimalizovalo vymývání drogy po zavedení balónku do krevního řečiště.
Jiné provedení vynálezu zahrnuje podávání sloučeniny podle vynálezu perfuzními balónky. Perfuzní balónky, které umožňují udržovat krevní řečiště a tak snižovat nebezpečí ischémie myokardu, na základě inflace balónku, také umožňují, aby se sloučenina podle vynálezu uvolňovala místně za normálního tlaku po poměrně dlouhou dobu, delší než 20 minut, což je nutné pro optimální působení. Nebo se může používat kanálkového balónkového katheteru (channelled balloon catheter, Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Kanálkový balónký katheter sestává z běžného balónku pokrytého vrstvou 24 perforovaných kanálků, které jsou perfundovány prostřednictvím na sobě nezávislých lumenů přídavným infuzním otvorem. Různé typy bylónkových katheterů, například zdvojené balónky, porézní balónky, mikroporézní balónky, kanálkové balónky, balónky přes stent a hydrogelový katheter se mohou používat podle vynálezu a popsal je Reissen a kol. (J. Am. Col1. Cardiol. 23, str. 1234 až 1244, 1994).
Použití perfuzního balónkového katheteru je obzvláště výhodné, jelikož se udržuje balónek nafouknutý po delší dobu, přičemž se současně dosahuje snadnost pohybu a specifické umístění hydrogelu.
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle vynálezu a poloxamer, například Poloxamer 407, což je netoxický biokompatibilni polyol obchodně dostupný (BASF, Parsippany, NJ).
Poloxamer, napuštěný sloučeninou podle vynálezu, se může ukládat přímo na povrch ošetřované tkáně, například při chirurgickém zásahu. Poloxamer má v podstatě stejné výhody jako • · • · · ·
hydrogel, přičemž má nižší viskozitu,
Použití kanálkového balónkového katheteru s poloxamérem napuštěným sloučeninou podle vynálezu je obzvláště výhodné, jelikož se udržuje balónek nafouknutý po delší dobu, přičemž se současně dosahuje snadnost pohybu a specifické umístění po1oxaméru.
Procentový obsah sloučeniny podle vynálezu ve farmaceutickém prostředku se může měnit pro vhodné dávkování. Je samozřejmé, že různé dávkovači formy se mohou podávat v přibližně stejné době. Používanou dávku stanovuje lékař nebo kvalifikovaný zdravotnický perzonál a tato dávka závisí na žádaném terapeutickém působení, na cestě podání, na délce ošetřování a na stavu pacienta. V případě dospělých jdinců je dávkou obecně přibližně 0,001 až přibližně 50, s výhodou přibližně 0,001 až přibližně 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro inhalování, přibližně 0,01 až přibližně 100, s výhodou přibližně 0,1 až přibližně 70 a především 0,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro orální podání a přibližně 0,001 až přibližně 10, s výhodou přibližně 0,01 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro intravenozní podání. V každém jednotlivém případě se dávka stanovuje podle charakteristik ošetřovaného pacienta, jako je jeho věk, hmotnost, obecný zdravotní stav a další faktory, které mohou být ovlivňovány sloučeninou podle vynálezu.
Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat tak často, jak je potřebné k dosažení žádaného terapeutického působení. Někteří pacienti vykazují rychlou odezvu na vyšší nebo nižší dávky a mohou pro ně být přiměřené nižší dávky. Pro jiné pacienty může být nutné dlouhodobé ošetřování jednou až čtyřmi dávkami potřeb určitého pacienta. Obecně orálně jednou až čtyřikrát denně. Pro jiné pacienty stačí jedna nebo dvě dávky za den.
za den podle fyziologických se účinná látka může podávat • · • ·
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou formulovat spolu s jinými účinnými látkami nebo zároveň s terapeutickými technikami zaměřenými na farmakologický stav, který se má zmírňovat podáním sloučeniny podle vynálezu, jak je dále podrobně vysvětleno.
Sloučeniny podle vynálezu se používají pro ošetřování restenózy po angi opiastice za použití zařízení, jako je balónek, ablací nebo 1aserovou technikou. Sloučeniny podle ynálezu se požívají pro ošetřování restenózy po zavedení stentu do vskulatury bud jako 1) primární ošetření vaskulárního bloku nebo 2) v případě, kdy se při angi opiastice používá jakéhokoliv zařízení selhávajícího v poskytnutí arterie. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat bud orálně, parenterálně nebo topicky za použití speciálních zařízení nebo vhodně formulovaného povlaku na stentu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro ošetřování restenózy spolu s jakýmkoliv antikoagulantem, činidlem proti destičkám, antithrombotikem nebo profibrinolytickým činidlem. Pacienti se často současně ošetřují před intervenčními zásahy, v jejich průběhu nebo po nich činidly uvedených tříd bud pro bezpečné provedení intervenčního zásahu nebo pro předcházení nepříznivého vytváření thrombu. Jakožto některé příklady antikoagu1antů, činidel proti destičkám, antithrombotik nebo profibrinolytických činidel se uvádějí jakékoliv formulace heparinu, ní zkomolekulárních heparinů, pentasacharidů, fibrinogenových receptorových antagonistů, thrombinových inhibitorů, inhibitorů faktoru Xa nebo inhibitorů faktoru Vila.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat s jakýmikoliv činidly proti vysokému tlkau nebo s činidly regulujícími cholesterol nebo lipid při ošetřování restenózy nebo atherosklerózy, současně s ošetřováním vysokého krevního tlaku nebo atherosklerózy. Jakožto některé prostředky užitečné pro ošetřování vysokého krevního tlaku se uvádějí sloučeniny následují• 9
cích tříd: β-blokátory, ACE inhibitory, antagonisty vápníkových kanálků a α-receptorové antagonisty. Jakožto některé prostředky užitečné pro ošetřování zvýšených hladin cholesterolu nebo pro řízení hladin lipidu se uvádějí sloučeniny známé jako HMGCoA reduktázové inhibitory a sloučeniny fibrátové třídy.
Sloučeniny podle vynález se mohou používat pro ošetřování různých forem rakoviny jak samotné tak spolu se sloučeninami známými pro ošetřování rakoviny.
Vynález zahrnuje takové kombinace sloučenin podle vynálezu s alespoň jednou shora zmíněnou účinnou látkou.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují výrazné terapeutické působení podle testů, popsaných v literatuře, přičemž vykazují farmakologickou aktivitu pro lidi i jiné savce. Následně se uvádějí výsledky testů in vitro a in vivo pro charakteristické sloučeniny podle vynálezu.
Příprva farmaceutických prostředků a farmakologické testy
Sloučeniny podle vynálezu vykazují významnou aktivitu jako proteinové tyros inkinázové inhibitory a mají terapeutickou hodnotu jako činidla bránící proliferaci buněk pro ošetřování určitých stavů jako je lupénka, atheroskleróza a potíže při restenóze. Sloučeniny podle vynálezu modulují a/nebo inhibují podněty a/nebo proliferaci buněk a/nebo produkci matrice a/nebo chemotaxi a/nebo zánětlivou odezvu buněk a může se jich používat pro prevenci nebo oddálení výskytu nebo návrat takových stavů nebo pro jiná ošetřování.
Ke stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu se používají farmakologické testy dále popsané, které jsou v oboru zavedeny a jsou vhodné pro porovnávání farmakologické aktivity v případě savců. Sloučeniny podle vynálezu se podrobují různým • · tstům a výsledky se porovnávají se zřetelem na médiátořovou aktivitu se zřetelem na diferenciaci buněk. Výsledky testů pracovníkům v oboru poskytují dostatečné informace o farmakologických a medicinálně chemických vlastnostech pro stanovení parametrů použití studovaných sloučenin pro terapeutické účely
1. PDGF-R tyrosinkinázový autofosforylační ELISA test
Zkouška se provádí způsobem, který popsal Dolle a kol. (J. Med. Chem.37, str. 2627, 1994) avšak za použití buněčných lyzátů odvozených od buněk lidského aortovéh hladkého svalstva (HAMSC), jak dále popsáno.
2. Obecný postup testu mitogenéze
a) Buněčná kultura
Buňky lidského aortového hladkého svalstva (pasáž 4 až 9) se vnesou do 96 důlkové destičky v růstovém prostředí v množství 6000 buněk/důlek a nechají se růst dva až tři dny. Při přibližně 85% slinutí se růst buněk zastaví prostředím prostým séra (SFM).
b) Test mitogenéze
Prostředí se odstraní 24 hodin po odebrání séra a nahradí se systémem testovaná sloučenina/nosiuč v SEM (200 μΐ/důlek). Sloučeniny se solubilizují v buněčné kultuře DMSO ve množství 10 mM a další ředění se provede v SFM.
Po 30 minutách předinkubace se sloučeninou se buňky stimulují PDGF v množství 10 ng/ml. Stanovení se provede duplicitně se stimulovanými a s néstimulovánými důlky pro každou koncentraci sloučeniny. Po čtyřech hodinách se přidá 1 pCi3H thimidinu na důlek.
• · ·
Kultivace se ukončí 24 hodin po přidání růstového faktoru. Buňky se ošetří trypsinem a shromáždí se na filtrační vrstvě za použití automatizovaného zařízení pro oddělení buněk (Wallac MachII96). Filtrační vrstva se čítá na scintilačním čítači (Wallac Betaplate) ke stanovení značené začleněné DNA.
3. Testy chemotaxe
Buňky lidského aortového hladkého svalstva (HASMC) z počátečních pasáží se získají z TTCC. Buňky se nechávají růst v Clonetics SmGM 3 SingleQuots (používají se prostředí a buňky z pasáže 4 až 10). Při 80% slinutí se do prostředí přidá fluorescentní sonda, calcein AM (5mM, molekulární sonda) a buňky se inkubují po dobu 30 minut. Po promytí HEPES pufrovanou solankou se buňky zpracují trypsinem a neutralizují se MCDB 131 pufrem (Gibco) a 0,1 % BSA, 10 mM glutaminu a 10% zárodečným hovězím sérem. Po odstředění se buňky promyjí několikrát a znova se suspendují v témže pufru bez hovězího zárodečného séra za 30000 buněk/50 ml.Buňky se inkubují s různými koncentracemi sloučenin podle vynálezu (konečná DMSO koncentrace je 1%) po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Pro testování chemotaxe se používá 96 důlkové destičky s módifi i kovanými komůrkami (Neuroprobe lne.) a polykarbonátová membrána s průměrem pórů 8 mm (Poretics, CA). Membrána je povlečena kolagenem (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) v pufru se sloučeninou obecného vzorce I a bez ní se umístí do nižší komůrky. Buňky (30000) s inhibitorem a bez inhibitoru se umístí do horní komůrky. Buňky se inkubují po dobu čtyř hodin. Filtrační membrána se odstraní a buňky na horní straně membrány se odstraní. Po usušení se stanovuje fluorescence za použití zařízení Cytofluor II (Millipore) při excitačni/emisní délce vln 485/530 nm. Při každém testu se posuzuje střední migrace buněk ze šesti pokusů. Procentová inhibice se stanovuje z DMSO zpracovaných kontrolních hodnot. Z pěti bodů inhibice závislé na kon centraci se vypočte hodnota ICso. Výsledky se udávají jako střed pěti • · · ·
-· :· :
• · · zkoušek ± SEM.
4. čištění EGF receptoru čištění EGF receptoru je založeno na způsobu, který popsal Yarden a Sch1essinger. Buňky A431 se nechají růst v baňkách 80 cm2 do slinutí (2 x 107 buněk na baňku). Buňky se promyjí dvakrát PBS a shromáží se s PBS obsahujícím 11,0 mmol EDTA (jedna hodina při teplotě 37 °C) a odstřečfují se při 600 g po dobu 10 minut. Buňky se solubilizují v 1 ml (na 2 x 107 buněk) studeného solubi1 i začni ho pufru (50 mmol, pufr Hepes, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného, 5 mmol EGTA, 1 mmol PNSF, 50 mg/ml aprotininu, 25 mmol benzamidu, 5 mg/ml leupepticu a 10 mg/ml sojového trypsinového inhibitoru) po dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Odstřečíuje se při
100000 g po dobu 30 minut, supernatant se vnese na WGA-agarózový sloupec (100 ml náplňové pryskyřice na 2 x 107 buněk) a protřepává se po dobu dvou hodin při teplotě 4 °C. Neabsorbovaný materiál se odstraní a pryskyřice se promyje dvakrát pufrem HTN ( 50 mmol Hepes, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného), dvakrát pufrem HTN obsahujícím 1M chlorid sodný a a dvakrát pufrem HTNG (50 mmol Hepes, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného a 10 % glycerolu). Receptor EGF se eluuje po částech s pufrem HTNG obsahujícím 0,5 M A-acetyl-D-glukosaminu (200 ml na 2 x 107 buněk). Eluovaný materiál se uloží v podílech při teplotě -70 °C a zřeďuje se před použitím pufrem TMTNG (50 mmol Tris-Mes pufru, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného, 10 % glycerolu).
5. Inhibice EGF-R autofosfory1ace
Buňky A431 se nechají růst do slinutí ve tkáňových kultivačních miskách povlečených lidským fibronektinem. Promyjí se dvakrát ledově chladným PBS, buňky se lyžují přidáním 500 • · • · · · · · · · • · · · · »····· • · · · · • ···· ··· ··· ·· ·· ml/miska lýzového pufru (50 mmol pufru Hepes, hodnota pH 7,5, 150 mmol chloridu sodného, 1,5 mmol chloridu horečnatého, 1 mmol EGTA, 10 % glycerolu, 1 % Triton X-100, 1 mmol PNSF, 1 mg/ml aprotininu, 1 mg/ml leupeptinu) a inkubují se po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Po stimulaci EGF (500 mg/ml, 10 minut při teplotě 37 °C) se provede imunoprecipitační reakce s EGF-R (Ab 108) a autofosforylační reakce vzorku (50 ml podíly, 3 mCi [9~33P]ATP) v přítomnosti 2 nebo 10 mM sloučeniny podle vynálezu po dobu dvou minut při teplotě 4 °C. Reakce se ukončí přidáním horkého elektroforézního vzorkového pufru. Analýza SDA-PAGE (7,5 % eis) je následovaná autoradiografi i a reakce se kvantifikuje densi ometricky na rentgenovém filmu.
a. Buněčná kultura
Buňky označované HER 14 a K721A se připravují transfektováním NIH3T3 buněk (klon 2.2) (společnosti C. Fryling, NC1, NIH), které jsou prosty endogenních EGF-receptorů s cDNA konstrukty divokého typu EGF-receptoru nebo mutantu EGF-receptoru prostého tyrosinkinázové aktivity (přičemž Lys 721 v místě vazby ATP je nahrazen zbytkem Ala). Všechny buňky se nechávají růst v DMEM s 10 % telecího zárodečného séra (Hyclone, Logan, Ut ah).
6. Selektivita se zřetelem na PKA a PKC se stanovuje za použití obchodních kitů
a. Pierce kolorimetrický PKA testovací kit, Spinzyme Formát
Návod:
PKA enzym (hovězí srdce) 1 J/zkuŠební zkumavka substrátový peptid Kemptid (značený barvivém) minut @ 30 °C absorbance při 570 nm
b. Pierce kolorimetrický PKC testovací kit, Spinzyme Formát
Návod:
PKC enzym (krysí mozek) 1 J/zkušební zkumavka substrátový peptid Neurogranin (značený barvivém) minut @ 30 °C absorbance při 570 nm
7. Měření inhibiční aktivity P56,ck tyrosinkinázy
St anovuj e se inhibiční aktivita P56lck tyrosinkinázy způsobem podle amerického patentového spisu číslo 5 714493.
Nebo se stanovuje se inhibiční aktivita P56,ck tyrosinkinázy následujícím způsobem:
Substrát (tyrosin obsahující substrát. Biot-(p Ala)3-LysVal-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thi—Ty i—G1u-Val-Val-Tyr-Lys(NH2) poznávaný p56lck, 1 μΜ) se nejdříve fosforyluje v přítomnosti nebo v nepřítomnosti dané koncentrace sloučeniny podle vynálezu daným množstvím enzymu (enzym se produkuje expresí P56,ck genem v kvasnicovém konstruktu), zbavuje se klonovaných kvasnic (čištění enzymu se provádí o sobě známými způsoby) v přítomnosti ATP (10 μΜ), chloridu hořečnatého (2,5 mM), chloridu manganatého (2,5 mM), chloridu sodného (25 mM), DTT (0,4 mM) v Hepes 50 mM, hodnota pH 7,5, po dobu 10 minut při teplotě okolí. Reakční objem je celkem 50 μΐ a reakce se provádí v černé 96 důlkové f1uorodestičce. Reakce se ukončí přidáním 150 μΐ ukončovacího pufru (100 mM Hepes, hodnota pH 7,5, fluorid draselný 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1g/l) obsahujícím selektovanou antityrosinovou protilátku značenou Europium kryptátem (PY20-K) v množství 0,8 pg/ml a streptavidinem značeným allopycocyaninem (XL665) v množství 4 pg/ml. Značení streptavidinu a antityrosinové protilátky provádí společnost Cis-Βίο International (Francie). Směs se čítá za použití čítače Packard • · »· ·« ·· « · * * « · • · ·
Discovery, který je schopen měřit časový homogenní fluorescenční transfer (excitace při 337 nm, odečet při 620 mn a 665 nm) Poměr 665 nm signál/620 nm signál je mírou koncentrace fosforylovaného tyrosinu. Slepá zkouška se provádí za náhrady enzymu pufrem. Specifický signál je rozdíl mezi poměrem získaným bez inhibitoru a poměrem získaným při slepé zkoušce. Vypočte se procento specifického signálu. Hodnota ICso se vypočte s 10 koncentracemi inhibitoru v duplicitní zkoušce za použ i ti XIf i t soft. Referenční sloučeninou je staurosporin (Sigma), který vykazuje inhibici ICso 30 ± 6nM (n=20).
Výsledky, získané podle shora uvedených způsobů dokládají, že sloučeniny podle vynálezu mají PDGF receptorové proteintyrosinkinásové inhibiční vlastnosti nebo P56lck tyrosinkinásové inhibiční vlastnosti a jsou proto terapeuticky hodnotné.. Shora uvedené farmakologické testy se mohou použít ke stanovení dávky a způsobu podávání pro určité terapeutické zásahy
Průmyslová využitelnost
Derivát chinolinu a chinoxalinu, který inhibuje od destiček odvozený růstový faktor a/nebo P56lck tyrosinkinázu je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků.
PETR KALENSKÝ
ATTORNEY AT LAW • · • ·
• · · • · · · · · • *

Claims (5)

  1. • · · ·
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I kde znamená
    Li
    L2
    Z1 skupinu Li OH nebo L2 Z2 , skupinu ( CR3 a R3 b ) r nebo (CR3aR3b)m - Z3 - (CR3 ’ a R3 · b )n , skupinu (CR3aR3b)p - Z4 - (CR3’aR3’b)q nebo ethenylovou skupinu, skupinu CH nebo atom dusíku,
    Z2 popřípadě substituovanou skupinu hydroxycykloalkýlovou, popřípadě substituovanou skupinu hydroxycykloalkenylovou, popřípadě substituovanou hydroxyheterocyklylovou nebo popřípadě substituovanou hydroxyheterocyklenylovou skupinu,
    Z3 atom kyslíku, skupinu NR4, atom síry, skupinu SO nebo S02 ,
    Z4 atom kyslíku, skupinu NR4, atom síry, skupinu SO, SO2 nebo vazbu, m 0 nebo 1 , n 2 nebo 3, přičemž m+n je 2 nebo 3, • · · ·
    83. - :
    • c · p a q na sobě nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž p + q je 0, 1, 2, 3 nebo 4 když Z4 znamená vazbu, a p + q je 0, 1,
  2. 2 nebo 3 když Z4 neznamená vazbu, r 2,3 nebo 4,
    Ri a a
    R-ι b na sobě nezávisle popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinu heteroarylovou, hydroxylovou skupinu, acy1oxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu , popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popři pádě subst i t uovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbony1oxyskupinu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R5R6N- nebo acylRsN-, nebo jeden ze symbolů R1a a R1b atom vodíku nebo atom halogenu a druhý popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinu heteroarylovou, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyk1yloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou ary1oxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryl oxyskupi nu , kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R5R6N- nebo acylRsN-,
    R1c atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinu arylovou, popřípadě substituovanou skupinu heteroarylovou, hydroxylovou skupinu, acy1oxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popři« · • » · • t<
    i
    Ί i
    í pádě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou ary1oxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce RsReN- nebo acylRsN-,
    R3a, R3b, R3’a, R3’b na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R4 atom vodíku nebo alkylovou nebo acylovou skupinu a
    Rs a Re na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo Rs a R6 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azaheterocyklylovou skupinu, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky při jatelná sůl.
    2 . Derivát chi noli nu a chinoxalinu podle nároku vzorce I, kde znamená Li skupinu ( CR3 a R3 b )m - Z3 - ( CR3 a R3 ’ b )n , L2 skupi nu ( CR3 a R3 b )p - Z4 - ( CR3 ’ a R3 ’ b )q ,
    obecného
    Z2 popřípadě substituovanou hydroxycyk1oalky1ovou nebo popřípadě substituovanou hydroxyheterocyklylovou skupinu,
    Z4 atom kyslíku nebo skupinu NR4, m 0, n 2 nebo 3, p + q 0 nebo 1 , • ·
    Ri a a
    Ri b na sobě nezávisle popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalky1oxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, skupinu obecného vzorce Rs R6 N- nebo acylRsN-, nebo jeden ze symbolů Ria a Rib atom vodíku nebo atom halogenu,
    Ric atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu,
    R3 a ,
    R3b, R3a , R3b na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R4 atom vodíku,
    Rs a Re spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azaheterocyklylovou skupinu, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
  3. 3.
    vzorce
    X
    L2
    Z2
    Z4
    Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 I, kde znamená skupí nu L2 Z2 ,
    Skupinu (CR3aR3b)p - Z4 - ( CR3 ’ a R3 ’ b )q , popřípadě substituovanou hydroxycykloalkýlovou, atom kyslíku nebo skupinu NR4, obecného
    P 0, q 0 nebo 1 ,
    Ri a a Rl b na sobě nezávisle popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu nebo jeden ze symbolů Ri a a Ri b atom vodíku nebo atom halogenu a druhý ze symbolů Ria a Rib popřípadě substit uovanou alkýlovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substit uovanou cykloalkyloxyskupinu nebo popři pádě subst i tuovanou heterocyklyloxyskupinu,
    Ri c
    R4 atom vodíku
    R3 ’ b vždy atom vodíku atom vodíku, nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
    4. Derivát chinolinu a chinoxalinu podl e nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Zi skupinu CH. 5. Derivát chinolinu a ch i noxali nu pod 1 e nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Zi atom dusíku. 6. Derivát chinolinu a ch i noxali nu podl e nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z2 popřípadě substituovanou hydroxycyk-
    loalkylovou skupinu.
    7. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená p a q nulu.
    8.
    Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného * · · · · • ·
    - Wvzorce I, kde znamená p + q 1.
    9. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z4 atom kyslíku.
    10. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z4 atom kyslíku a p a q nulu.
    11. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z4 atom kyslíku a p + q 1.
    12. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z4 skupinu NFU .
    13. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z4 skupinu NR4 a p a q nulu.
    14. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z4 skupinu NR4 a p + q 1.
    15. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z4 atom síry.
    16. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z4 atom síry a p a q nulu.
    17. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z4 atom síry a p + q 1.
    18. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Ri a a Ri b na sobě nezávisle popřípadě hydroxylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu nebo jeden ze symbolů Ria a Rib atom vodíku nebo atom halogenu a druhý ze symbolů Ria a Ri b popřípadě hydroxylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkyl oxyskupi nu nebo heterocyklyloxyskupinu.
    19. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Ri a a Rib na sobě nezávisle heterocyklylkarbonyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou nižší al koxyskupi nu.
    20. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 19 obecného vzorce I, kde znamená Ria a Ri b jako nižší alkoxyskupinu methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
    21. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Ria a Rib nižší alkylovou skupinu, vý hodněj i
    22. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 21 obecného vzorce I, kde znamená Ria a Rib jako nižší alkylovou skupinu methylovou nebo ethylovou skupinu.
    23. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů Ria a Rib nižší alkoxy skupinu a druhý ze symbolů R-ι a a Ri b atom halogenu.
    24. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 23 obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů Ria a Rib jako nižší alkoxyskupinu methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a jako atom halogenu atom chloru nebo bromu.
    25. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů Ri a a Ri b nižší alkylo vou skupinu a druhý ze symbolů Ria a Rib nižší al koxyskupinu.
    26. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 25 obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů Ri a a Ri b jako nižší • · alkoxyskupinu methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a jako alkylovou skupinu methylovou nebo ethylovou skupinu.
    27. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů Ri a a Ri b nižší alkoxy skupinu a druhý ze symbolů Ria a Rib cykloalkyloxyskupinu.
    28. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 27 obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů Ri a a Ri b jako nižší alkoxyskupinu methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a jako cykloalkyloxyskupinu cyk1opentyloxyskupinu, nebo cyklohexyloxyskupi nu.
    29. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů Ri a a Ri b atom vodíku druhý ze symbolů Ria a Rib nižší alkoxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu nebo heterocyklyloxyskupinu.
    30. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 29 obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů Ri a a Ri b nižší alkoxyskupinu methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a jako cykloalkyloxyskupinu cyklopentyloxyskupinu nebo cyklohexy1oxyskupinu a jako heterocyklyloxyskupinu furanyloxyskupinu.
    31. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Ric atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu.
    32. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 31 obecného vzorce I, kde znamená Ric jako nižší alkoxyskupinou methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
    33. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z2 hydroxylovou nebo alkylovou skupinou substituovanou hydroxycykloalkylovou skupinu.
    • ·
    34. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 33 obecného vzorce I, kde znamená Z2 nižší alkylovou skupinou substituovanou hydroxycykloalkylovou skupinu.
    35. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 19 obecného vzorce I, kde nižší alkoxyskupina je popřípadě substituována alkoxyskupinou, heterocykly1ovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbony1ovou skupinou nebo karbamoy1ovou skupinou.
    36. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 35 obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů R1a a R1 b nesubstituovanou nižší alkoxyskupinu a druhý ze symbolů R1 a a R1 b popřípadě substituovanou heterocyklylkarbony1oxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu substituovanou alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou nebo karbamoylovou skupinou.
    37. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 36 obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů R1a a R1 b methoxyskupinu a druhý ze symbolů R1a a R1b [1,4’]-bipiperadin-1’-ylkarbony 1oxyskupinu, 2-(ethoxy)ethoxyskupinu, 2-(4-morfolinyl)ethoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1-yl )ethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, aminokarbonylmethoxyskupinu , N-methylaminokarbonylmethoxyskupinu nebo N,Nd i met hylami nokarbonylmet hoxyskupi nu .
    38. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího t rans-4-(7-ch101—6-met hoxychi noxali n-2-y1ami no)cyklohexanol, t rans-4-(6-chlor-7-methoxychinoxalin-2-ylami no)cyklohexanol , t rans-4-(6,7-di met hoxychi noxali n-2-y1ami no)cyklohexanol, cis-4-(6,7-di met hoxychinoxali n-2-ylami no)cyklohexanol, (2endo.5exo)-5-(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-ylami no)bi cyk1o[2.2.1]heptan-2-ol, (2exo.5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo• · · · · · ·· • · • · · · · [2.2.1] heptan-2-ol, (2endo.3exo.5exo)-5-(6,7-dimet hoxychi noxa!i n-2-ylami no)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, ci s—2—(6-methoxychi noxali n-2-ylami no)cyklopentanol, t rans-2-(6-met hoxychi noxalin-2-ylamino)cyklopentanol, t rans-4-(6-met hoxychi noxalin-2-ylamino)cyklohexanol, ethyl amid [3aR,4S.6R,6aS]-6-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2,2d i met hyltetrahydrocyklopenta[1.3]dixol-4-karboxylové kyseliny,
    2- (1,4-aioxa-spiro[4.5]dec-8-yloxy)-6,7-dimet hoxychi noxali n,
  4. 4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-y1oxymethy1)cyklohexanol,
    3- (6,7-dimet hoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol,
    4- (6,7-dimet hoxychinoxa1in-2-yloxy)cyklohexanol,
  5. 5- (6,7-dimet hoxychinoxalin-2-yloxy)bicyklo[2.2.1]heptan2,3-di ol, (2exo.3exo.5exo)-5-(6,7-dimet hoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1] heptan-2,3-diol, ci s-4-(6,7-d i met hoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester octové kyseliny, ci s-4-(6,7-dimet hoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol,
    4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester dimet hylkarbamové kyseliny, trans-4-(6,7-dimet hoxy-4-oxych i noxalin-2-ylamino)cyklohexanol, trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexylester kyseliny octové, (2exo.5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1] hept an-2-ol, (2endo.5exo)-5-(6,7-dimet hoxychi nolin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1] hept an-2-ol, (2exo.6exo)-6-(6,7-dimet hoxychi nolin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1] heptan-2-ol,
    4-(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-ylami no)-2-met hylcyklohexanol, (2t rans.4t rans)-4-(6,7-dimet hoxychi noxalin-2-ylamino)-2methylcyklohexanol, ( + )-(2trans.4t rans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methylcyklohexanol, • · · · (-)-(2t rans.4t rans)-4-(6,7-di methoxychi noxali n-2-ylami no)-2methylcyklohexanol, (2trans.4cis)-4-(6,7-dimet hoxychinoxalin-2-ylamino)-2methylcyklohexanol, (2cis.4cis)-4-(6,7-dimet hoxychinoxalin-2-ylami no)-2methylcyklohexanol , (2ci s.4t rans)-4-(6,7-dimet hoxychinoxalin-2-ylamino)-2methylcyklohexanol,
    4- ( 6,7-dimet hylchi noxali n-2-y1ami no)cyklohexanol jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
    39. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je t rans-4-(6,7-dimet hoxychinoxalin-2-ylami no)cyklohexanol , jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
    40. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2- ylamino)cyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
    41. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je
    4-(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-ylami no)-2-methylcyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
    42. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je (2exo.5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    43. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je t rans-4-(7-chlor-6-methoxychi noxali n-2-ylami no)cyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
    44. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je
    4-(6,7-dimethoxychinolin-3-ylamino)cyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    45. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je (-)-(2t rans.4t rans)-4-(6,7-dimet hoxychinoxalin-2-ylamino)-2methylcyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    46. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1, kterým je (1S.2R.4S.5R)-5-(6,7-dimethoxychi noxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    47. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m , že obsahuje sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    48. Způsob inhibice aktivity PDGF tyrosinkinázy, vyznačující se t i m , že se uvádí do skyku sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 se sloučeninou obsahující PDGF t yrosi nki názu.
    49. Způsob inhibice aktivity Lek tyrosinkinázy, vyznačující se t i m , že se uvádí do skyku sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 se sloučeninou obsahující Lek t yrosi nki názu.
    50. Způsob inhibice buněčné proliferace, diferenciace nebo uvolňování mediátoru v případě jedinců s poruchami buněčné proliferace a/nebo diferenciace a/nebo uvolňování mediátoru, vyznačující se t i m , že se jedincům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I po• · · · φ φ ·· · ·
    -·94·-: ·: ·: : :: :
    • · · · · · ······ • · · · · · ···· ···· ··· ··· ·· ·· dle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    51. Způsob ošetřování jedinců s patologií spojenou s hyperproliferativní poruchou, vyznačující se tím, že se jedincům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky při j at elné soli.
    52. Způsob podle nároku 51,vyznačuj ící se t í m, že ošetřovanou poruchou je restenóza.
    53. Způsob ošetřování restenózy, vyznačující se t í m, že se jedincům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli schopné inhibovat proliferaci buněk vaskulárního hladkého svalstva a migraci v předem stanoveném mí stě.
    54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se t í m , že předem stanoveným místem je místo mechanického poškození arteriální stěny, způsobené ošetřením atherosklerotické léze angi opiastikou.
    55. Způsob podle nároku 53, vyznačující se t i m, že se sloučenina podle nároku 1 podává prostřednictvím angi opiastového balónku povlečeného hydrofilním filmem nasyceným sloučeninou podle nároku 1.
    56. Způsob podle nároku 53, vyznačující se t í m, že se sloučenina podle nároku 1 podává prostřednictvím katetheru majícího infuzní komůrku obsahující sloučeninu podle nároku 1.
    57. Způsob ošetřování zánětu, vyznačující se t í m, že se jedincům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli. petr kalenský
CZ0415899A 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny CZ298521B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ415899A3 true CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
CZ298521B6 CZ298521B6 (cs) 2007-10-24

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0415899A CZ298521B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny
CZ0417999A CZ298490B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro
CZ0418099A CZ296845B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0417999A CZ298490B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro
CZ0418099A CZ296845B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001946B1 (cs)
JP (3) JP2002500676A (cs)
KR (2) KR100425638B1 (cs)
CN (3) CN1140516C (cs)
AP (3) AP1444A (cs)
AT (3) ATE500233T1 (cs)
AU (3) AU751188C (cs)
BG (3) BG64419B1 (cs)
BR (3) BR9809515A (cs)
CA (3) CA2291774A1 (cs)
CZ (3) CZ298521B6 (cs)
DE (3) DE69842077D1 (cs)
DK (1) DK0991628T3 (cs)
EA (4) EA002600B1 (cs)
ES (1) ES2235331T3 (cs)
HK (1) HK1028042A1 (cs)
HU (2) HUP0004807A3 (cs)
IL (3) IL133008A0 (cs)
NO (3) NO323721B1 (cs)
OA (3) OA11264A (cs)
PL (3) PL194670B1 (cs)
PT (1) PT991628E (cs)
SI (1) SI0991628T1 (cs)
SK (4) SK158199A3 (cs)
UA (1) UA57790C2 (cs)
WO (3) WO1998054158A1 (cs)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
BR9809515A (pt) * 1997-05-28 2000-06-20 Rhone Poulenc Rorer Pharma Composto, composição farmacêutica, e, processos para inibir a atividade da tirosina cinase pdgf, para inibir a atividade da tirosina cinase lck, para inibir a proliferação, diferenciação ou liberação de mediador celular em um paciente, para tratar um paciente sujeito a uma patologia ligada a um distúrbio hiperproliferativo, e para tratar a inflamação em um paciente que sofre da mesma
GB9904103D0 (en) * 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
ATE385498T1 (de) 2000-08-11 2008-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Heterozyklische verbindungen als inhibitoren von tyrosin-kinasen
JP4455064B2 (ja) 2002-03-27 2010-04-21 グラクソ グループ リミテッド キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
RS20060035A (en) 2003-07-22 2008-08-07 Arena Pharmaceuticals Inc., Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
UA85698C2 (ru) 2004-01-16 2009-02-25 Уайет Хинолиновые промежуточные соединения для синтеза ингибиторов рецепторной тирозинкиназы и способ их получения
EP2150255A4 (en) 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
WO2011026579A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
US8921562B2 (en) 2010-10-08 2014-12-30 N30 Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinoline compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2651871A4 (en) 2010-12-16 2015-07-22 Nivalis Therapeutics Inc NEW SUBSTITUTED BICYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS S-NITROSOGLUTATHION REDUCTASE INHIBITORS
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2867061A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
LT2841428T (lt) 2012-04-24 2018-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dnr-pk inhibitoriai
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2876689C (en) 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
ME03336B (me) 2013-03-12 2019-10-20 Vertex Pharma Inhibitori dnk-pk
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9586958B2 (en) 2013-06-11 2017-03-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
MX361488B (es) 2013-10-17 2018-12-07 Vertex Pharma Cocristales de (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il ) amino)propan-2-il)quinolina-4-carboxamida y sus derivados deuterados como inhibidores de proteínas cinasa dependientes de adn (adn-pk).
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
RS61536B1 (sr) 2014-03-26 2021-04-29 Astex Therapeutics Ltd Kombinacije fgfr- i cmet-inhibitora za lečenje kancera
CN106456648B (zh) 2014-03-26 2021-11-02 阿斯特克斯治疗有限公司 Fgfr抑制剂和igf1r抑制剂的组合
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
UA121669C2 (uk) 2015-02-20 2020-07-10 Інсайт Корпорейшн Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2016201373A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
US10399946B2 (en) 2015-09-10 2019-09-03 Laurel Therapeutics Ltd. Solid forms of an S-Nitrosoglutathione reductase inhibitor
SI3353164T1 (sl) 2015-09-23 2022-02-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bi-heteroaril substituiran 1,4-benzodiazepini in njihove uporabe za zdravljenje raka
US11155555B2 (en) 2015-09-23 2021-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds
CA3038657A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna-damaging agents and dna-pk inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN112867716B (zh) 2018-05-04 2024-09-13 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3157361A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0133244B1 (en) * 1983-07-22 1990-12-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1270571B1 (en) * 1996-07-19 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds, their production and use
NZ336826A (en) * 1997-01-21 2000-06-23 Nissan Chemical Ind Ltd Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing N-quinoxalylanilines
BR9809515A (pt) * 1997-05-28 2000-06-20 Rhone Poulenc Rorer Pharma Composto, composição farmacêutica, e, processos para inibir a atividade da tirosina cinase pdgf, para inibir a atividade da tirosina cinase lck, para inibir a proliferação, diferenciação ou liberação de mediador celular em um paciente, para tratar um paciente sujeito a uma patologia ligada a um distúrbio hiperproliferativo, e para tratar a inflamação em um paciente que sofre da mesma

Also Published As

Publication number Publication date
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
NO995817D0 (no) 1999-11-26
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
AP1554A (en) 2006-01-18
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
BR9809515A (pt) 2000-06-20
IL133007A (en) 2005-06-19
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
OA11222A (en) 2003-07-16
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
OA11264A (en) 2002-11-19
BG103965A (en) 2000-07-31
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
SK158099A3 (en) 2000-06-12
NO995819L (no) 1999-11-26
NO316377B1 (no) 2004-01-19
IL133007A0 (en) 2001-03-19
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
PL337086A1 (en) 2000-07-31
NO995817L (no) 1999-11-26
IL133009A0 (en) 2001-03-19
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
CN1280572A (zh) 2001-01-17
CN1261353A (zh) 2000-07-26
AU7707998A (en) 1998-12-30
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
NO323721B1 (no) 2007-06-25
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
BR9809501A (pt) 2000-06-20
SK157999A3 (en) 2000-06-12
AU7706298A (en) 1998-12-30
OA11221A (en) 2003-07-16
NO995818L (no) 1999-11-26
BG104006A (en) 2000-07-31
AU7803798A (en) 1998-12-30
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
PL337084A1 (en) 2000-07-31
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
CN1261354A (zh) 2000-07-26
AU751188B2 (en) 2002-08-08
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
AU751188C (en) 2005-06-30
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
BG64444B1 (en) 2005-02-28
SK158199A3 (en) 2000-06-12
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
BG103963A (en) 2000-07-31
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
BG64445B1 (en) 2005-02-28
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
NO995819D0 (no) 1999-11-26
AP1362A (en) 2005-01-19
NO995818D0 (no) 1999-11-26
PT991628E (pt) 2005-05-31
AP1444A (en) 2005-07-18
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
NO323720B1 (no) 2007-06-25
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
AU742739B2 (en) 2002-01-10
CN1140516C (zh) 2004-03-03
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
IL133008A0 (en) 2001-03-19
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
PL337087A1 (en) 2000-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ415899A3 (cs) Derivát chinolinu a chinoxalinu, který inhibuje od destiček odvozený růstový faktor a/nebo P56ick tyrosinkinázu
US6482834B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CZ20012276A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo LcK tyrosinkinázy
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090528