[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ353499A3 - Novel, in position 5 halogen steroids , process of their preparation and intermediates for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Novel, in position 5 halogen steroids , process of their preparation and intermediates for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ353499A3
CZ353499A3 CZ19993534A CZ353499A CZ353499A3 CZ 353499 A3 CZ353499 A3 CZ 353499A3 CZ 19993534 A CZ19993534 A CZ 19993534A CZ 353499 A CZ353499 A CZ 353499A CZ 353499 A3 CZ353499 A3 CZ 353499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
phenyl
formula
trien
group
Prior art date
Application number
CZ19993534A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Yasmina Bouali
François Nique
Jean-Georges Teutsch
De Velde Patrick Van
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Priority to CZ19993534A priority Critical patent/CZ353499A3/en
Publication of CZ353499A3 publication Critical patent/CZ353499A3/en

Links

Landscapes

  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Vpoloze 4 halogenované steroidyobecného vzorce I, kde znamenáRj H, /Qtym-Ar, /CCf-Ar, /CHj/mAlknebo /COůAlk; R2 skupinu odvozenou od nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 6 atomy s přímýmnebo s rozvětvenýmřetězcem; Dzbytek pentagonálního nebo hexagonálního kruhu, popřípadě substituovaného a popřípadě nenasyceného; Xhalogen; YO, S, SO, SQnebo NH; n celé číslo 2 až 8; Rj aR), kteréjsou stejné nebo různé, H, /CH/m-Ar, /QV m-Het nebo /CHj/mÁlk, nebo R3 aR4 s N, ke ktetémujsou vázány, aromatickou, nearomatickou, nasycenou nebo nenasycenoumononebo polycyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 15 členy, popřípadě obsahující 1 až 3 přídavné heteroatomy ze souboru O, AaN, popřípadě substituovanou; Ar karbocyklickýCLi8atyl; Het skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného aromatického nebo nearomatického heterocyklu s 1 až 9 atomy uhlíku a s 1 až 5 heteroatomy ze souboru O, S aN; Alk skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného, lineárního, rozvětveného nebo cyklického, nearomatickéhoCi_12uhlovodíku, přičemž skupinyAr, Het nebo Alkjsou popřípadě substituovány a mO, 1 nebo 3, ajejichadiční soli se zásadami nebo kyselinami pro výrobu farmaceutickýchprostředků,jejichpřípravaa meziprodukty pro tuto přípravu.In the position 4 of the halogenated steroid general formula I, where R 1 is H, (C 1-4 -Ar) (CC 1 -Ar, (CH 3) m -alkyl or (CO) Alk; R 2 is a group derived from saturated or unsaturated hydrocarbyl groups having from 1 to 6 atoms, with or without branched chain; Pentagonal residue or hexagonal ring optionally substituted and optionally unsaturated; Xhalogen; YO, S, SO, SQ or NH; n an integer 2 to 8; R 1 and R 1, which are the same or different, H, (CH) m -Ar, / QV m-Het or / CH 1 / moIk, or R 3 and R 4 with N to which they are attached, aromatic, non-aromatic, saturated or unsaturated, or a polycyclic heterocyclic group having 3 to 15 members, optionally containing 1 to 3 additional heteroatoms from the O group AaN, optionally substituted; Ar carbocyclicCL18atyl; Het a group derived from saturated or unsaturated an aromatic or non-aromatic heterocycle having 1 to 9 atoms carbon and having 1 to 5 heteroatoms from the group O, S and N; Alk Group derived from saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, non-aromatic C1-12 hydrocarbon, wherein Ar, Het or Alk are optionally substituted and mO, 1 or 3, and basic or acid addition salts thereof for the manufacture of pharmaceutical compositions, their preparation intermediates for this preparation.

Description

Oblast techniky *4Technical field * 4

Vynález se týká nových v poloze 4 halogenovaných steroidových sloučenin, způsobu jejich přípravy a meziproduktů pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahují.The invention relates to novel 4-position halogenated steroid compounds, to a process for their preparation and to intermediates therefor, to their use as medicaments and to pharmaceutical compositions containing them.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Osteoporóza je patologický stav, který je charakterizován kvalitativním a kvantitativním úbytkem kostní hmoty, který vede k tomu, že dochází k obratlovým a periferálním zlomeninám spontánním nebo při nepatrném zranění. Jakkoliv jsou tato onemocnění ovlivňována četnými faktory, je u žen menopauza dominantním faktorem ztráty kostní hmoty a osteopenie.Osteoporosis is a pathological condition that is characterized by qualitative and quantitative bone loss, leading to vertebral and peripheral fractures spontaneously or with minor injury. Although these factors are affected by numerous factors, menopause is the dominant factor in bone loss and osteopenia.

Tato osteopenie se projevuje prořídnutím kosti a modifikací pórovité kosti, následkem čehož je vzrůst lámavosti kostry a nebezpečí fraktur. Ztráta kostní hmoty silně vzrůstá po menopauze v důsledku potlačení funkce vaječníků a doshuje ročI ně 3 až 5 % před zpomalením po 65 roku života.This osteopenia is manifested by thinning of the bone and modification of the porous bone, resulting in an increase in fracture of the skeleton and a risk of fractures. Bone loss increases strongly after menopause due to suppression of ovarian function and reaches 3-5% annually before deceleration after 65 years of life.

Pro terapeutické účely se může postmenopauzální hormonální deficience kompenzovat hormonální náhradní terapií, při které estrogen má hlavní úkol pro zachování kostní hmoty. Avšak dlouhodobá estrogenová terapie je někdy doprovázena nežádoucím působením na genitální ústrojí (například endometriální hyperplasia, nádory prsů), které je hlavním nedostatkem a omezuje použití této terapie.For therapeutic purposes, postmenopausal hormone deficiency can be compensated for by hormone replacement therapy in which estrogen has a major role in maintaining bone mass. However, long-term estrogen therapy is sometimes accompanied by an adverse effect on the genital tract (for example, endometrial hyperplasia, breast tumors), which is a major drawback and limits the use of this therapy.

• · • · · · • · ··· ···• · · · · · ·

Proto se přirozeně hledají sloučeniny jiné než estradiol mající částečnou estrogenovou aktivitu, jmenovitě estrogenovou aktivitu na hladinu kostní hmoty, zatímco nemají žádný vliv nebo jen malý vliv jak na endometriální hyperplasii tak na proliferaci nádorů prsů.Therefore, compounds other than estradiol having partial estrogenic activity, namely estrogenic activity on bone level, are naturally sought while having no or little effect on both endometrial hyperplasia and breast tumor proliferation.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce IThe present invention provides a compound of formula I

(CH2)n (CH 2 ) n

D (I)D (I)

X kde znamená atom vodíku, skupinu (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2 )mAlk nebo (CO)-Alk, skupinu odvozenou od nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, zbytek pentagonáního nebo hexagonálního kruhu popřípadě substituovaného a popřípadě nenasyceného, atom halogenu • · · · • · <X is hydrogen, a (CH2) m-Ar, (CO) -Ar, (CH2) mAlk or (CO) -Alk, a straight or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group having from 1 to 6 carbon atoms chain, pentagonal or hexagonal ring radical optionally substituted and optionally unsaturated, halogen atom

• · I ·· · ·· 4 • 4 ·· ··• · I ·· · 4 · 4 ·· ··

Y atom kyslíku, síry nebo skupinu SO, SO2 nebo NH, n celé číslo 2 až 8,Y is an oxygen, sulfur or SO, SO2 or NH group, n an integer of 2 to 8,

R3 a R4 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu (CH2 )m-Ar, (CH2 )m—Het nebo (CH2 )mAlk, nebo R3 a R4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí aromatickou, nearomatickou, nasycenou nebo nenasycenou monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 15 členy popřípadě obsahující 1 až 3 přídavné heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nesubstituovanou nebo substituovanou,R3 and R4 which are the same or different, a hydrogen atom, a (CH2) m-Ar, (CH2) m-Het or (CH2) mAlk group, or R3 and R4 with the nitrogen atom to which they are attached form an aromatic, non-aromatic, a saturated or unsaturated 3 to 15 membered monocyclic or polycyclic heterocyclic group optionally containing 1 to 3 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, unsubstituted or substituted,

Ar karbocyklickou arylovou skupinu se 6 až 18 atomy uhlíku,Ar is a carbocyclic aryl group having 6 to 18 carbon atoms,

Het skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného aromatického nebo nearomatického heterocyklu a 1 až 9 atomy uhlíku a s 1 až 5 heterotatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,Het a group derived from a saturated or unsaturated aromatic or non-aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and having 1 to 5 heterotoms from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen,

Alk skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného, lineárního, rozvětveného nebo cyklického, nearomatického uhlovodíku s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž skupiny Ar, Het nebo Alk jsou subtituovány nebo nesubstituovány a m 0, 1, 2 nebo 3, a její adiční soli se zásadami nebo s kyselinami.An Alk group derived from a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, non-aromatic hydrocarbon having 1 to 12 carbon atoms, wherein the Ar, Het or Alk groups are substituted or unsubstituted with 0, 1, 2 or 3, and their base addition salts or with acids.

Halogenem se vždy míní atom jodu, bromu, chloru nebo • ·Halogen means iodine, bromine, chlorine or

I · · · » · · · ·· · ··· • · ·· ·· fluoru.I · Fluorine.

Skupinou (CH2)m se míní jednoduchá vazba pro případ, že m znamená nulu, skupina CH2, (CH2)2 a (CH2)3.By (CH2) m is meant a single bond in case m is zero, CH2, (CH2) 2 and (CH2) 3.

Skupinou Ar jakožto karbocyklickou arylovou skupinou se 6 až 18 atomy uhlíku se míní zbytek derivátu cyklického aromatického uhlovodíku, jako je skupina fenylová, naftylová, fenantrenylová nebo derivátu kondenzovaného bicyklického nebo tricyklického uhlovodíku majícího benzenové jádro, jako je skupina indanylová, indenylová, dihydronaftylová, tetrahydronaftylová nebo fluorenylová. Spoj vychází z benzenového kruhu. S výhodou se touto skupinou míní skupina fenylová.Ar as a C 6 -C 18 carbocyclic aryl group refers to the remainder of a cyclic aromatic hydrocarbon derivative such as a phenyl, naphthyl, phenanthrenyl or fused bicyclic or tricyclic hydrocarbon derivative having a benzene ring, such as indanyl, indenyl, dihydronaphthyl or tetrahydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydronaphthyl fluorenyl. The joint starts from the benzene ring. Preferably, this group refers to a phenyl group.

Het jakožto skupinou odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného aromatického nebo nearomatického heterocyklu s 1 až 9 atomy uhlíku a s 1 až 5 heterotatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku se zvláště míníHet as a group derived from a saturated or unsaturated aromatic or non-aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and having 1 to 5 heterotoms from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atom is particularly meant

- heterocyklické monocyklické skupiny, jako je příkladně skupina thienylová, furylová, pyrannylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, thiazolylová, oxazolylová, furazannylová, pyrrolinylová, imidazolinylová, pyrazolinylová, thiazolinylová, triazolylová a tetrazolylová skupina,heterocyclic monocyclic groups such as, for example, thienyl, furyl, pyrannyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl, furazannyl, pyrrolinyl, imiazazolinyl, thiazolinyl, thiazolinyl, thrazolinyl, thrazolinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl,

- kondenzované heterocyklické skupiny, jako je příkladně skupina benzofuranylová, benzothienylová, benzimidazolylová, benzothiazolylová, nafto[2,3-b]theinylová, thianthrenylová, isobenzofuranylová, chromenylová, xanthenylová, fenoxathiinylová, indolizinylová, isoindolylová, 3H-indolylová, indolylová, indazolylová, purinylová chinolizinylová, ixochinolylová, chinolylová, ftalazinyloová, nafthyridinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, pteridinylová, karbazolylová, β-karbolinylová, akridinylová, fenazinylová, fenothiazinylová, fenoxazinylová, indolinylová, isoindolinylová, imidazopyridylová, imidazopyrimidinylová nebo také kondenzované polycyklic• · • · · ·· · · · · ·· ·· ké systémy konstituované heterocyklickými monocyklickými skupinami shora definovanými, jako je například skupina furo[2,3blpyrrolová nebo thieno[2,3-b]furanová nebocondensed heterocyclic groups such as, for example, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, naphtho [2,3-b] theinyl, thianthrenyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxathiinyl, indolizinyl, isoindolyl, indindolyl, indindolyl, indindolyl, indazolyl, indindolyl, indazolyl, indindolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl, indazolyl · quinolizinyl, ixoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, carbazolyl, β-carbolinyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, indolidinyl, indolidinyl, indolidinyl, indolidinyl, indolinyl Systems constituted by the heterocyclic monocyclic groups defined above, such as the furo [2,3-b] pyrrole or thieno [2,3-b] furan group, or

- nasycené heterocyklické skupiny, jako je například skupina pyrrolidinová, piperidinová a morfolinová skupina.saturated heterocyclic groups such as pyrrolidine, piperidine and morpholino.

Skupinou Alk jakožto skupinou odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného, lineárního, rozvětveného nebo cyklického, nearomatického uhlovodíku se míní v případě acyklické uhlovodíkové skupiny alkylové skupiny, jako je skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, n-pentylová, n-hexylová, 2-methylpentylová, 2,3-dimethylbutylová, n-heptylová, 2-methylheptylová, 2,2-dimethylpentylová, 3,3-dimethylpentylová, 3-ethylpentylová, n-oktylová, 2,2,-dimethylhexylová, 3,3,-dimethylhexylová, 3-methyl-3ethylpentylová, nonylová, 2,4-dimethylheptylová nebo n-decylová, skupiny alkenylové, jako je skupina vinylová, propenylová, isopropenylová, allylová, 2-methylallylová, butenylová nebo isobutenylová skupina, skupiny alkinylové, jako je skupina ethinylová, propinylová, propargylová, butinylová nebo isobutinylová skupina, a cykloalkylové skupiny, jako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina.Alk, as a group derived from a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, non-aromatic hydrocarbon, means, in the case of an acyclic hydrocarbon group, an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl , n-hexyl, 2-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylheptyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2,2, -dimethylhexyl, 3,3, -dimethylhexyl, 3-methyl-3-ethylpentyl, nonyl, 2,4-dimethylheptyl or n-decyl, alkenyl groups such as vinyl, propenyl, isopropenyl, allyl, 2-methylallyl, butenyl or isobutenyl, alkynyl groups such as ethynyl, propynyl, propargyl, butynyl or isobutinyl, and cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopents and cyclohexyl.

Výhodné jsou methylové a ethylové skupiny. Skupinou CO-Alk se míní s výhodou skupina COCH3 a COET. Skupinou CO-Ar se s výhodou míní benzoylová skupina, pokud je m odlišné od nuly, znamená (CH2)m-Ar s výhodou benzylovou skupinu.Methyl and ethyl groups are preferred. By CO-Alk is meant preferably COCH 3 and COET. The group CO-Ar preferably means a benzoyl group, when m is different from zero, (CH2) m-Ar is preferably a benzyl group.

Pokud R3 a R4 vytvářejí spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány heterocyklickou skupinu, jsou to zvláště monocyklické nebo bicyklické heterocyklické skupiny obsahující popřípadě jiný heteroatom ze souboru zahrnujícího atom Kyslíku a atom dusíku, jako jsou například heterocyklické nenasycené skupiny jako je příkladně skupina pyrrolylová, imidazolylová,When R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group, they are in particular monocyclic or bicyclic heterocyclic groups containing optionally another heteroatom selected from the group consisting of O and N, such as heterocyclic unsaturated groups such as pyrrolyl, imidazolyl,

• · indolylový, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, thiazolylová, oxazolylová, furazolinylová, pyrazolinylová, thiazolinylová nebo obzvláště s výhodou nasycené heterocyklické skupiny ze souboru zahrnujícího skupiny vzorceIndolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl, furazolinyl, pyrazolinyl, thiazolinyl or particularly preferably saturated heterocyclic groups selected from the group consisting of the formula

Jestliže mají skupiny Alk, Ar, Het, jakož také další pentagonální nebo hexagonální kruhy, shora uvedené, substituenty, přicházejí v úvahu zvláště skupiny, jako je příkladně: atom halogenu, jmenovitě atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkoxyskupina jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina, isopropyloxyskupina, butyloxyskupina, alkylthioskupina jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina a butylthioskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, jako je methylaminoskupina nebo ethylaminoskupina, dialkylaminoskupina jako je dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylethylaminoskupina, přičemž každá z těchto dialkylaminoskupin je popřípadě v oxidované formě, skupina aminoalkylová, jako je aminomethylová nebo aminoethylová skupina, skupina dialkylaminoalkylová, jako je dimethylaminomethylová nebo dimethylaminoethylová skupina, dialkylaminoalkoxyskupina, jako je dimethylaminoethyloxyskupina, hydroxylová popřípadě acylovaná skupina, acylová skupina jako je skupina acetylová, propionylová, butyrylová, benzoylová, volná nebo esterifikovaná karboxyskupina, jako je alkoxykarbonylová nepříklad methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, arylová skupina například skupina fenylová, aralkylová skupina, jako je skupina benzylová, přičemž alkylové, alkenylové nebo alkinylové podíly těchto skupin jsou jako takové také popřípadě substituovány atomem halogenu, skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, aminoalkylovou skupinou nebo dialkylaminoskupinou, • 9 • 9 .9 9 · ·· ·· • · 9 9 9 9 » 9 • 9 9 9 9 · * · · 9 9 9 • 9 « 9 · 99 99 999 999When Alk, Ar, Het and the other pentagonal or hexagonal rings mentioned above have substituents, particular preference is given to groups such as, for example: a halogen atom, namely a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, an alkoxy group such as a methoxy group, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, alkylthio such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio and butylthio, amino, alkylamino such as methylamino or dimethylamino, dialkylamino, dialkylamino , an aminoalkyl group such as an aminomethyl or aminoethyl group, a dialkylaminoalkyl group such as a dimethylaminomethyl or dimethylaminoethyl group, a dialkylaminoalkoxy group such as a dimethylaminoethyloxy group, a hyd an optionally substituted acyl group, an acyl group such as acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, a free or esterified carboxy group such as an alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, cyano, trifluoromethyl group, an aryl group such as phenyl group, aralkyl group such as phenyl group, aralkyl group wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl moieties of these groups are also optionally substituted as such by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, aminoalkyl or dialkylamino; 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 999 999

999 9 999 9 9999 9,999 9 9

99 99999 99 9999 99 99 99 99

- 7 shora objasněnou.- 7 explained above.

Výrazem substituovaný se míní, že skupina obsahuje jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů. V případě skupiny Het mohou být substituenty na skupině NH nebo na atomu uhlíku.By the term substituted it is meant that the group contains one or more identical or different substituents. In the case of the group Het, the substituents can be on the NH or on the carbon atom.

Význam symbolů Ri , R2, R3 a R4 je na sobě nezávislý.The meanings of R1, R2, R3 and R4 are independent of each other.

Vynález zahrnuje také soli sloučenin obecného vzorce I, jako jsou například soli s minerálními nebo s organickými kyselinami nebo soli s aminy. V úvahu přicházejí příkladně tyto kyseliny: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, octová, mravenčí, propionová, benzoová, maleinová, fumarová, jantarová, vinná, citrónová, šfavelová, glyoxylová, asparagová, alkensulfonová, například methansulfonová nebo ethansulfonová, arylsulfonová například benzensulfonová nebo paratoluensulfonová a arylkarboxylové kyseliny. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselou skupinu, zahrnuje vynález také soli s alkalickým kovem, s kovem alkalické zeminy nebo soli amoniové, popřípadě substituované.The invention also includes salts of the compounds of formula (I), such as salts with mineral or organic acids or salts with amines. Suitable acids are, for example, hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkenesulfonic, and methanesulfonic or methanesulfonic or methanesulfonic acids. for example benzenesulfonic or paratoluenesulfonic and arylcarboxylic acids. When the compounds of formula I contain an acidic group, the invention also includes alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts, optionally substituted.

Obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, shora definovaných, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu obecného vzorceIn particular, the invention relates to compounds of formula I as defined above wherein D is a pentagonal ring radical of formula

kde R2 má shora uvedený význam a kde znamenáwherein R2 is as defined above and wherein is

Rs bud hydroxylovou skupinu O-(CH2 )m-Alk, O-(CO)-Alk, 0-(CH2)m-Ar, O-(CO)-Ar, 0-(CH2)m-Het, O-(CO)-Het a Re atom • · · ► · · I ► · · <R 8 is a hydroxyl group of O- (CH 2) m -Alk, O- (CO) -Alk, O- (CH 2) m -Ar, O- (CO) -Ar, O- (CH 2) m -Het, O- ( CO) -Het and Re atom

·· · ··« • « ·♦ ·· vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou nebo nesubstituovanou a m, Alk, Ar a Het mají shora uvedený význam, nebo Rs a Re vytvářejí spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány skupinu vzorceHydrogen, an alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted or unsubstituted and m, Alk, Ar and Het are as defined above, or R 5 and R 6 together with the carbon atom form to which a group of formula is bound

// kde znamená Z skupinu -(CH2)i- nebo -CH=CH-(CH2)i', přičemž index 1 znamená celé číslo 1 až 4 a index 1' celé číslo 1 nebo 2, nebo Rs a R6 vytvářejí dohromady oxoskupinu nebo skupinu =N-OH, a jejich adičních solí s kyselinami nebo se zásadmi.// wherein Z is - (CH 2) i - or -CH = CH- (CH 2) i ', wherein index 1 is an integer from 1 to 4 and index 1' is an integer of 1 or 2, or R 5 and R 6 together form an oxo group or a group = N-OH, and acid addition or base addition salts thereof.

Dále se obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, shora definovaných, odpovídajících obecnému vzorce 1'In particular, the invention relates to compounds of the formula I as defined above corresponding to the formula I '

kde znamenáwhere it means

X1 atom chloru nebo bromu «♦ · * * · · • ♦ 4 ♦♦ · · • · · · · · · · • · · · * · · · • · · · · ♦ · «· ·· ··· ·· ·· · • · • · • · ♦ · ♦ ·· n' číslo 2 až 5X 1 chlorine or bromine atom 4 ♦♦ 4 ♦♦ 4 ♦♦ ♦ 4 ♦♦ ♦ 4 ♦ atom ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ N ° 2 to 5

R*3 a R*4 které jsou stejné nebo různé, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R'3 a R'4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí aromatickou, nearomatickou, nasycenou nebo nenasycenou monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 15 členy popřípadě obsahující 1 až 3 přídavné heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,R * 3 and R * 4 which are the same or different, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or R'3 and R'4 having a nitrogen atom to which they are attached, form an aromatic, non-aromatic, saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic a group of 3 to 15 members optionally containing 1 to 3 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;

R*5 a R'6 mají stejný význam jako Rs a R6 a jejich adičních soli s kyselinami a se zásadamiR * 5 and R '6 have the same meaning as R 5 and R 6 and their acid and base addition salts

Dále se obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, jak shora uvedeno, odpovídajících obecnému vzorce 1' kde znamenáIn particular, the invention relates to compounds of the formula I as mentioned above corresponding to the formula I 'wherein

R*5 bud hydroxylovou skupinu a R'6 atom vodíku skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nebo R's a R'6 vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány skupinu vzorceR * 5 is either a hydroxyl group and R'6 a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted, or R ' and R'6 form a carbon atom to which they are attached

nebo R's a R'6 vytvářejí spolu oxoskupinu a jejich adičních solí s kyselinami a se zásadamior R's and R'6 together form an oxo group and their acid and base addition salts

Dále se obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, jak shora uvedeno, odpovídajících obecnému vzorce I1, kde znamenáFurther particularly, the invention relates to compounds of formula I as defined above, corresponding to general formula I 1 where R

X' atom chloru, n 2X 'is chlorine, n 2

R*3 a R*4 které jsou stejné nebo různé alkylovou skupinu s 1 ··R * 3 and R * 4 which are the same or different alkyl group

- 10 ·· 9 9- 9 ·· 9 9

9 9 • · ··· • · 9 • 9 9 9 ··9 9 • 9 9 9 9

9 9 9 · • · · · · • · ··· ··· • · · ·· ·· až 6 atomy uhlíku nebo R'a a R*4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány nasycenou heterocyklickou skupinu vzorceUp to 6 carbon atoms or R'a and R * 4 with a nitrogen atom to which they are bound by a saturated heterocyclic group of the formula

a bud R*5 hydroxylovou skupinu a R'e atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nebo R's a R*6 vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány skupinu vzorceand either R * 5 hydroxyl and R'e are hydrogen, alkyl, alkenyl or alkynyl of 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted, or R 'and R * 6 form with the carbon atom to which they are attached a group of formula

nebo R*5 a R*6 vytvářejí spolu oxoskupinu a jejich adičních soli s kyselinami a se zásadami.or R * 5 and R * 6 together form an oxo group and their acid and base addition salts.

Dále se obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, a jejich adičních solí s kyselinami ze souboru zahrnujícíhoIn particular, the invention relates to the compounds of the formula I and their acid addition salts from the group consisting of

4-chlor-3-hydroxy-11(3-[4-[2-{diethylamino)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,4-chloro-3-hydroxy-11 (3- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one,

4-chlor-3-hydroxy-lip-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,4-chloro-3-hydroxy-lip- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one,

4-chlor-3-hydroxy-llp-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,4-chloro-3-hydroxy-11β- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one,

4-chlor-3-hydroxy-l1β-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]estral,3,5(10)-trien-17-on,4-chloro-3-hydroxy-11β- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] estral, 3,5 (10) -trien-17-one,

4-brom-3-hydroxy-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,4-bromo-3-hydroxy-lip- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one,

4-chlor-lip-[4 —[2 —(dimethylamino)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-P-diol,4-chloro-lip- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-β-diol,

4-chlor-liP-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]estra1,3,5( 10 )-trien-3,17-f3-diol, ·· 99 994-chloro-1β- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-β-diol, 99 99

999 9 9 99 9 ♦ · 9 9 9 9 9999 9 9 99 9 · 9 9 9 9 9

99 99999999 999999

9 9 9 99

999 99 99 99 • · 99 • · 4» • 9 999 • · 9 9 • 9 9 9999 99 99 99 • 99 • 4 • 9 999 • 9 9 • 9 9 9

9999

4-chlor-llfí-[4-[2-( 1-piperidinyl )ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-p-diol,4-chloro-11H- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-p-diol,

4-brom-llB-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-0-diol,4-bromo-11B- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-O-diol,

4-chlor-ll{3- [ 4- [ 2- (1-pyrrolidinyl )ethoxy]fenyl]estral,3,5(lO)-trien-3,17-fi-diol,4-chloro-11 {3- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] estral, 3,5 (10) -trien-3,17-f-diol,

4-chlor-llf5-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-19-nor17-a-pregna-l,3,5(10)-trien-2O-in-3,17-fi-diol,4-chloro-11β- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] -19-nor17-α-pregna-1,3,5 (10) -trien-2O-in-3,17-f-diol ,

4-chlor-ll{3- [ 4-[ 3-( 1-piperidinyl)propoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3, 17-p-diol,4-chloro-11 {3- [4- [3- (1-piperidinyl) propoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-p-diol,

4-chlor-lip-[4-[4-(1-piperidinyl)butoxy]fenyl]estra1,3,5(10) - trien-3,17-{3-diol,4-chloro-lip- [4- [4- (1-piperidinyl) butoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17- {3-diol,

4-chlor-lip-[4-[5-(1-piperidinyl)pentyloxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-£-diol, gammalakton (17a )-4-chlor-3,17B-dihydroxy-ll{3-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17P-dihydroxy-ll£-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17£-dihydroxy-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(lO)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17£í-dihydroxy-llí3-[ 4-[ 3-(1-piperidinyl )propoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karbo xylové kyseliny, gammalakton (17a )-4-chlor-3,17B-dihydroxy-ll{3-[4-[4-(1-piperidinyl )butoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17B-dihydroxy-lip-[4-C5-(1-piperidinyl )pent yloxy] fenyl ]-19-nor-pregna-l , 3,5(10)-trien-21karboxylové kyseliny, (17β)-4-chlor-110-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(l0)-trien-17,2'(5 Ή)furan]-3-ol, (17β)-4-chlor-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]spiro99 994-chloro-lip- [4- [5- (1-piperidinyl) pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-b-diol, gammalactone (17a) -4-chloro-3 17B-dihydroxy-11 {3- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] -19-nor-pregna-1,3,5 (10) -trien-21-carboxylic acid, gammalactone (17a) - 4-chloro-3,17β-dihydroxy-11- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] -19-nor-pregna-1,3,5 (10) -trien-21-carboxylic acid , gammalactone (17α) -4-chloro-3,17? -dihydroxy-lip- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -19-nor-pregna-1,3,5 (10) - tri-21-carboxylic acid, gammalactone (17α) -4-chloro-3,17β-dihydroxy-11β- [4- [3- (1-piperidinyl) propoxy] phenyl] -19-nor-pregna-1, 3,5 (10) -trien-21-carboxylic acid, gammalactone (17a) -4-chloro-3,17B-dihydroxy-11 {3- [4- [4- (1-piperidinyl) butoxy] phenyl] - 19-nor-pregna-1,3,5 (10) -trien-21-carboxylic acid, gamma-lactone (17a) -4-chloro-3,17B-dihydroxy-lip- [4-C5- (1-piperidinyl) pent yloxy] phenyl] -19-nor-pregna-1,3,5 (10) -trien-21-carboxylic acid, (17β) -4-chloro-110- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] spiro [ estra-1,3,5 (10) -trien-17,2 '(5') furan] -3-ol, (17β) -4-chloro-lip- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] spiro 99 99

9 9 9 99

9 9 9 · · 999 9999 9 9 · · 999 999

9 99 9

9999

- 12 ·« 99- 12 · «99

9 99 9

9 9999 999

9 99 9

9 9 99 9 9

99 9 • ·· [estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5'H)furan]-3-ol, (170 )-4-chlor-110-[4-[2-( 1-pyrrolidinyl )ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5'H)furan]-3-ol, (170)-4-chlor~4 ' , 5 ' -dihydro-110-[4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(3’H)furan]-3-ol, (170) -4-chlor-l10- [4-[3 - (1-piperidinyl)propoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5 Ή)furan]-3-ol, (170)-4-chlor-41,5'-dihydro-110-[4-[3-(l-piperidinyl)propoxy]~ fenyl]spiro-[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(3'H)furan]-3-ol, (170)-4-chlor-110-[4-[4-(1-piperidinyl)butoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5 Ή)furan]-3-ol, (170)-4-chlor-4',5'-dihydro-110-[4-[4-(l-piperidinyl)butoxy]~ fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(3 Ή)furan]-3-ol, 4-chlor-110-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-17a-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol,99 9 • ·· [estra-1,3,5 (10) -trien-17,2 '(5'H) furan] -3-ol, (170) -4-chloro-110- [4- [2] - (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) -trien-17,2 '(5'H) furan] -3-ol, (170) -4-chloro-4 5 '- dihydro-110- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) -trien-17,2'(3'H) furan] -3-ol, (170) -4-chloro-10- [4- [3- (1-piperidinyl) propoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) -trien-17,2 '( 5 Ή) furan] -3-ol, (170) 4-chloro-4 1, 5-dihydro-110- [4- [3- (l-piperidinyl) -propoxy] ~ phenyl] spiro [estra-1 3,5 (10) -trien-17,2 '(3'H) furan] -3-ol, (170) -4-chloro-110- [4- [4- (1-piperidinyl) butoxy] phenyl spiro [estra-1,3,5 (10) -trien-17,2 '(5') furan] -3-ol, (170) -4-chloro-4 ', 5'-dihydro-110- [ 4- [4- (1-piperidinyl) butoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) -trien-17,2 '(3') furan] -3-ol, 4-chloro-110 - [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] -17a-methylestra-1,3,5 (10) -trien-3,170-diol,

4-chlor-l7a-methyl-110-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol.4-chloro-17α-methyl-110- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,170-diol.

Dále se obzvláště se vynález týká sloučeniny obecného vzorce I, kterou jeIn particular, the invention relates to a compound of formula I which is

4-chlor-l10-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)trien-3,17-0-diol a jeho adiční soli s kyselinou.4-chloro-110- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) trien-3,17-O-diol and its acid addition salts.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce IIAccording to the invention, the process for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that the compounds of the formula II are used

kde D a R2 mají shora uvedený význam a R7 znamená skupinuwherein D and R2 are as defined above and R7 is a group

- 13 • · φ * φ φφφφ φ φ φ φ · φ φ φ φ φφφφ φ- 13 • * φ φ φ φ φ · · · φ φ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φ φΦΦ ΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ obecného vzorceΦΦ ΦΦ ΦΦ general formula

kde η, Υ, ϊ?3 a íU mají shora uvedený význam, P znamená chránící skupinu a Hal atom halogenu, nechává reagovat s halogenačním činidlem a získaná sloučenina obecného vzorce IIIwherein η, Υ, ϊ3 and UU are as defined above, P is a protecting group and Hal is a halogen atom, reacted with a halogenating agent and the compound of formula III obtained

se nechává reagovat s aromatizačním činidlem kruhu A a pak se zásadou za získání sloučeniny obecného vzorce IV, která odpovídá určitým sloučeninám obecného vzorce Iis reacted with the flavoring agent of ring A and then with a base to give a compound of formula IV corresponding to certain compounds of formula I

přičemž se sloučeniny obecného vzorce II, III nebo IV podrobu• * »9wherein the compounds of formula (II), (III) or (IV) are subjected to 9

9 9999 999

9 · 99 · 9

9 9 99 9 9

99 « »· 999999 «» · 9999

9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 99 999 9999,999,999,999

9 9 9 99

99 99 99 jí popřípadě ve vhodném sledu jedné nebo několika z následují cích reakcí:99 99 99 optionally in a suitable sequence of one or more of the following reactions:

- sloučenina, ve které znamená R7 skupinu -Ph-YH se chrání,- a compound in which R7 is -Ph-YH is protected,

- sloučenina, ve které znamená R7 skupinu -Ph-YH se zbavuje chránící skupiny,- a compound in which R7 is -Ph-YH is deprotected,

- nechává reagovat se sloučeninou Halí -(CH2)n-Hal2 sloučenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-YH, Halí nebo Hal2, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom halogenu za získání sloučeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2,reacting with a compound Hal1 - (CH2) n-Hal2 compound wherein R7 is -Ph-YH, Hal or Hal2, which are the same or different, represent a halogen atom to give a compound wherein R7 is -Ph-Y- (CH2) n-Hal2,

- nechává se reagovat se sloučeninou R3-NH-R4 sloučenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-NR3R*- reacting with a compound R3-NH-R4 a compound wherein R7 is -Ph-Y- (CH2) n-Hal2 to give a compound wherein R7 is -Ph-Y- (CH2) n-NR3R *

- nechává se reagovat s halogenidovou soli (M-Hals) sloučenina kde znamená R? skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal3 ,- reacts with a halide salt (M-Hals) of a compound where R is? -Ph-Y- (CH 2) n -Hal 2, to give a compound wherein R 7 is -Ph-Y- (CH 2) n -Hal 3

- chrání se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,- the hydroxyl group in position 3 or 17 is protected,

- odtrafíuje se skupina chránící hydroxylovou skupinu v poloze 3 nebo 17,- the hydroxyl protecting group at the 3 or 17 position is stripped off,

- alkyluje se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,- alkylation of the hydroxyl group in the 3 or 17 position,

- acyluje se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,- the hydroxyl group in the 3 or 17 position is acylated,

- působí se redukčním činidlem, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný, a Rs a R6 spolu dohromady oxoskupinu,- treated with a reducing agent when D is a pentagonal ring radical as defined above, and R5 and R6 together are oxo,

- působí se organokovovou sloučeninou na sloučeninu obecného vzorce IV, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a Rs a Rě spolu dohromady oxoskupinu,- treatment of an organometallic compound with a compound of formula IV wherein D is a pentagonal ring radical as defined above and R5 and R6 together are oxo,

- působí se laktonizačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce IV, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a Rs a R6 spolu dohromady oxoskupinu,- treating with a lactonizing agent a compound of formula IV wherein D is a pentagonal ring radical as defined above and R5 and R6 together are oxo,

- působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a Rs a R6 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, skupinu O-(CH2)n'-CH=CH- ,- treated with a reducing agent to a double bond, when D represents the pentagonal ring as defined above and Rs and R6 together with the carbon atom to which they are attached form a group -O- (CH 2) n'-CH = CH-,

- působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a R6 • · 4 • · 444 • · · · 4- acts on a double bond with a reducing agent when D is a pentagonal ring radical as defined above and R6

4 4 44 4 4

4 44 4

4 4 44 4 4

4 4 44 4 4

4 4 44 4 4

444 444444 444

44

44 alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,A (C 2 -C 6) alkenyl or alkynyl group;

- halogenuje se poloha 4 a posléze se aromatizuje kruh A sloučeniny obecného vzorce II,- halogenate the 4-position and then aromatize ring A of the compound of formula II,

- aromatizuje se kruh A sloučeniny obecného vzorce III,- ring A of the compound of formula III is aromatized,

- provádí se převedení na sůl.- converting to salt.

Působení halogenačního činidla, jako je například Nbromsukcinimid nevo N-chlorsukcinimid, na sloučeninu obecného vzorce II se provádí zvláště v přítomnosti dipolárniho aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid.The treatment of a compound of formula II with a halogenating agent such as N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide is carried out especially in the presence of a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide.

Aromatizační reakce následovaná zmýdelfíovací reakcí (působením zásady) se provádí o sobě známým způsobem, popsaným například v evropskémm patentovém spise číslo EP 0097572. Směs acetanhydridu a acetylbromidu se s výhodou používá jakožto aromatizační činidlo a jakožto znýdelňovací činidlo zásada, například soda v methanolu.The aromatization reaction followed by a saponification reaction (by treatment with a base) is carried out in a manner known per se, as described, for example, in EP 0097572.

Reakce zavádění chránící skupiny a odstraňování chránící skupiny je o sobě známá pracovníikům v oboru. Téměř dokonalý přehled takových reakcí je v publikaci Protective Groups in organic synthesis (T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981).The reaction of introducing a protecting group and removing a protecting group is known per se to those skilled in the art. An almost perfect overview of such reactions is in Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981).

Chrání skupinou P je s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylová skupina, skupina RcRdReSí, kde Rc , Rd a Re, které jsou stejné nebo různé, znamenají na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu. Obzvláště je chránící skupinou skupina Si(Me)2CMe3 nebo Si(Ph)2CMe3 .Protected by P is preferably C1-C4alkyl, benzyl, RcRdReSi, wherein Rc, Rd and Re, which are the same or different, are each independently C1-C4alkyl or phenyl. In particular, the protecting group is Si (Me) 2 CMe 3 or Si (Ph) 2 CMe 3.

Příkladně se reakce odstraňování chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce II, III nebo IV, kde znamená R7 skupinu Ph-OP nebo ze sloučeniny obecného vzorce IV, kde je 3-OH skupina chráněna (3-OP) kde znamená P methylovou skupinu, se může provádět působením tribromboranu v dichlormethanu neboFor example, the deprotection reaction of a compound of formula II, III or IV wherein R 7 is Ph-OP or a compound of formula IV where the 3-OH group is protected (3-OP) where P is methyl may be be carried out by treatment with tribromoborane in dichloromethane or

999 • · 9 9999 • 9 9

9 99 9

9999

chlorovodíkovou kyselinou v pyridinu, odstraňování chránící skupiny, když P znamená benzylovou skupinu, se může provádět působením vodíku v přítomnosti palladia na uhlí v ethylacetátu nebo působením trifluoroctové kyseliny, odstraňování chránící skupiny, když P znamená tetrc.-butyldifenylsilylovou skupinu, se může provádět působením tetrabutylamoniumfluoridu v roztoku v tetrahydrofuranu.hydrochloric acid in pyridine, deprotection when P is benzyl can be carried out with hydrogen in the presence of palladium on carbon in ethyl acetate or with trifluoroacetic acid, deprotection when P is tert-butyldiphenylsilyl can be performed with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran solution.

Jestliže P znamená tetrahydropyrannylovou skupinu, provádí se odstraňování chránící skupiny v přtímnosti vodné kyseliny v alkoholovém rozpouštědle a s výhodou působením chlorovodíkové kyseliny v methanolu.When P is a tetrahydropyrannyl group, the deprotection is carried out in the presence of an aqueous acid in an alcoholic solvent and preferably by treatment with hydrochloric acid in methanol.

Působení sloučeniny obecného vzorce Halí -(CH2)n-Hal2 na sloučeninu obecného vzorce II, III nebo IV, kde znamená R7 skupinu Ph-YH, se může provádět zvláště v případech, kdy znamená Y atom kyslíku, v přítomnosti zásady v rozpouštědle, jako je aceton.The treatment of a compound of formula IIa - (CH2) n-Hal2 with a compound of formula II, III or IV, wherein R7 is Ph-YH, can be carried out especially when Y is oxygen in the presence of a base in a solvent such as is acetone.

Působení sloučeniny obecného vzorce R3-NH-R4 na sloučeniny, kde znamená R7 skupinu Ph-Y-(CH2)n-Halz, se provádí za o sobě znýmých podmínek pro substituci nukleofilů, zvláště v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran .The treatment of a compound of formula R 3 -NH-R 4 on compounds wherein R 7 is Ph-Y- (CH 2) n -Halz is carried out under different nucleophilic substitution conditions, particularly in the presence of an aprotic solvent such as tetrahydrofuran.

Substituční reakce atomu halogenu jiným atomem halogenu, zvláště když znamená R7 skupinu Ph-Y-(CH2)n-Cl se s výhodou provádí působením jodidu sodného v methylethylketonu.The substitution reaction of the halogen atom with another halogen atom, especially when R7 is Ph-Y- (CH2) n-Cl, is preferably carried out by treatment with sodium iodide in methyl ethyl ketone.

Alkylační nebo acylační reakce hydroxylové skupiny v poloze 3 nebo 17 se provádí o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru.The alkylation or acylation reaction of the hydroxyl group at the 3 or 17 position is carried out by methods known to those skilled in the art.

Redukce 17-keto na odpovídající alkohol (Rs znamená hydroxylovou skupinu a R6 atom vodíku) se provádí o sobě známýmiThe reduction of the 17-keto to the corresponding alcohol (R 5 represents a hydroxyl group and R 6 a hydrogen atom) is carried out in a manner known per se

9« ·· • · 9 • · ·· • «9 9 » • · 9 9 • 9 9« ··9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 • · · • · 99 9 9

9 >9>

··· 99··· 99

· 9 9· 9 9

999 999999 999

9 • 9 99 způsoby, zvláště působením alkalického borhydridu, například natriumborhydridu, v methanolu nebo v ethanolu nebo působením tetrahydridu hlinitého nebo lithného.By methods, in particular by treatment with an alkali borohydride, for example sodium borohydride, in methanol or ethanol, or with aluminum or lithium tetrahydride.

Působení organokovové sloučeniny na 17-keto umožňuje získat produkty obecného vzorce IV, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaného, Rs hydroxylovou skupinu a Rě popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu.Treatment of the 17-keto with an organometallic compound makes it possible to obtain the products of formula IV wherein D is a pentagonal ring radical as defined above, R 5 is a hydroxyl group and R 6 is an optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl group.

Organokovové deriváty skupiny alkylové, alkenylové nebo alkinylové se volí ze souboru zahrnujícího sloučeniny hořčíku obecného vzorce AlkMgHal a lithia obecného vzorce AlkLi, kde znamená Alk alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující nejvýše 8 atomů uhlíku a Hal atom halogenu. Podle výhodného způsobu znamená Hal atom chloru, bromu nebo jodu, s výhodou bromu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti chloridu ceru. Podle výhodného způsobu zanmená Hal atom chloru, bromu nebo jodu, s výhodou bromu.The organometallic derivatives of the alkyl, alkenyl or alkynyl group are selected from the group consisting of magnesium compounds of the formula AlkMgHal and lithium of the formula AlkLi, wherein Alk is an alkyl, alkenyl or alkynyl group containing up to 8 carbon atoms and Hal is halogen. According to a preferred method, Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, preferably bromine. The reaction is preferably carried out in the presence of cerium chloride. According to a preferred method, Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, preferably bromine.

Laktonizační reakce ze 17 keto se provádí způsobem, který popsal Sturz (G. Sturz a J.J. Yaouanc, Synthesis, 289, 1980) zvláště v přítomnosti alkylbisdimethylamidofosfátu v přítomnosti alkylithiové sloučeniny, jako je například n-butyllithiuum, v tetrahydrofuranu.The lactonization reaction of the 17 keto is carried out according to the method of Sturz (G. Sturz and J. J. Yaouanc, Synthesis, 289, 1980), in particular in the presence of an alkylbisdimethylamidophosphate in the presence of an alkylithium compound such as n-butyllithium in tetrahydrofuran.

úplná nebo částečná redukční reakce v případě, kdy Re znamená alkenylovou nebo alkinylovou skupinu nebo kdy Rs a Re vytvářejí spolu dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány skupinu 0-(CH2)m'-CH=CH-, se může provádět bud totálně působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí nebo rhodiový katalyzátor, jako je Wilkinsonovo reakční činidlo nebo parciálně (alkinylová skupina se redukuje na alkenylovou skupinu) v přítomnosti otráveného katalyzátoru, jako je palladium na síranu barnatém otráveného pyridinem nebo ♦ ·* ·* ·» • · 9 9 9 9 9 9a complete or partial reduction reaction in the case where R e represents an alkenyl or alkynyl group or where R 5 and R e together with the carbon atom to which they are attached a group O- (CH 2) m'-CH = CH- can be carried out either totally by hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon or a rhodium catalyst such as Wilkinson's reagent or partially (an alkynyl group is reduced to an alkenyl group) in the presence of a poisoned catalyst such as palladium on barium sulfate poisoned with pyridine; 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

99 999 99999,999,999

9 9 9 99

999 99 99 99 ·· ·« • « v • · ·· • · · · » • * · ·999 99 99 99 · v v v v * * * * * *

99 triethylaminem.99 with triethylamine.

Esterifikační reakce a příprava solí se provádí o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru.The esterification reaction and salt preparation are carried out by methods known to those skilled in the art.

Zvláštní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I', shora charakteriozovaných, podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II'A particular process for the preparation of the compounds of formula (I ') as described hereinabove is to produce a compound of formula (II')

kdewhere

R'5 a R'6 mají shora uvedený význam a R'7 znamená skupinuR'5 and R'6 are as defined above and R'7 is a group

nechává reagovat s halogenačním činidlem a získaná sloučenina obecného vzorce III'is reacted with a halogenating agent and the compound of formula III &apos;

(III')(III ')

X ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· * ·· *· ·· ·· · · · « · · • · · · · · · • · · · ··· ··· • · · · · »0« ·Φ ·· se nechává reagovat s aromatizačním činidlem kruhu A a pak se zásadou za získání sloučeniny obecného vzorce IV, která odpovídá určitým sloučeninám obecného vzorce 1'X · · X Is reacted with the flavoring agent of ring A and then with a base to give a compound of formula IV corresponding to certain compounds of formula 1 '

přičemž se sloučeniny obecného vzorce II', III' nebo IV podrobují popřípadě ve vhodném sledu jedné nebo několika z následujících reakcí:wherein the compounds of formulas II ', III' or IV are optionally subjected, in a suitable sequence, to one or more of the following reactions:

- sloučenina, ve které znamená R'7 skupinu -Ph-OH se chrání,- a compound in which R'7 is -Ph-OH is protected,

- sloučenina, ve které znamená R'7 skupinu -Ph-OP se zbavuje chránící skupiny,- a compound in which R'7 is -Ph-OP is deprotected,

- nechává reagovat se sloučeninou Halí -(CH2)n-Hal2 sloučenina, kde znamená R*7 skupinu -Ph-OH, Halí nebo Hal2, které jsou stejné nebo různé a znamenají atom halogenu za získání sloučeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2,- reacting with a compound Hal1 - (CH2) n-Hal2 compound wherein R * 7 represents a group -Ph-OH, Hal1 or Hal2, which are the same or different and represent a halogen atom, to obtain a compound wherein R'7 represents a group - Ph-O- (CH 2) n -Hal 2,

- nechává se reagovat se sloučeninou R’3-NH-R'4 sloučenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2 (n-NRLRU ,- reacting with a compound R'3-NH-R'4 a compound wherein R'7 is -Ph-O- (CH2) n-Hal2 to give a compound wherein R'7 is -Ph-O- (CH2 (n-NRLRU,

- nechává se reagovat s halogenidobou solí (M-Hal3) sloučenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2 , za získání sloučeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal3,reacting with the halide salt (M-Hal 3) a compound wherein R'7 is -Ph-O- (CH 2) n -Hal 2 to give a compound wherein R'7 is -Ph-O- (CH 2) n-Hal3

- chrání se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,- the hydroxyl group in position 3 or 17 is protected,

- odtrafíuje se skupina chránící hydroxylovou skupinu v poloze 3 nebo 17,- the hydroxyl protecting group at the 3 or 17 position is stripped off,

- alkyluje se hydroxylová skupina v poloze 17,- alkylation of the hydroxyl group in position 17,

- acyluje se hydroxylová skupina v poloze 17,- the hydroxyl group in the 17-position is acylated,

- působí se redukčním činidlem, jestliže R's a R'6 spolu do• · • · hromady znamená oxoskupinu,- treated with a reducing agent when R's and R'6 together form an oxo group,

- působí se organokovovou sloučeninou na sloučeninu obecného vzorce IV, kde R's a R'6 spolu dohromady znamená oxoskupinu,- treating the compound of formula IV with an organometallic compound wherein R ' and R ' 6 taken together are oxo,

- působí se laktonizačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce IV, kde R's a R'6 spolu dohromady tvoří oxoskupinu,- treating with a lactonizing agent a compound of formula IV, wherein R 'and R' 6 together form an oxo group,

- působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže R's a R'e spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu O-(CH2 )i'-CH=CH- působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže R's znamená alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,- acts with a double bond reducing agent when R's and R'e together with the carbon atom to which they are attached represent O- (CH 2) i'-CH = CH- acts with a double bond reducing agent when R's represents (C 2 -C 6) alkenyl or alkynyl;

- halogenuje se poloha 4 a posléze se aromatizuje kruh A sloučeniny obecného vzorce II',- halogenating the 4-position and then aromatising ring A of the compound of formula II ',

- aromatizuje se kruh A sloučeniny obecného vzorce III',- ring A of the compound of formula III 'is aromatized,

- provádí se převedení na sůl.- converting to salt.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami mají estrogenové, antiestrogenové a antiproliferativní působení.The compounds of formula I and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids have estrogenic, antiestrogenic and antiproliferative activity.

Proto se sloučenin obecného vzorce I může používat při ošetřování poruch souvisejících s hypofolliculinií, jako jsou například amenorrhea, cysmenorhea, opakované potraty, předmenstruační poruchy, při ošetřování určitých s estrogenem souvisejících patologických stavů, jako jsou prostatický adenom nebo karcinom, karcinomy prsu a jejich metastázy nebo při ošetřování benigních prsních nádorů, jako antiuterotrofní činidlaTherefore, the compounds of formula I may be used in the treatment of hypofolliculinemia-related disorders such as amenorrhea, cysmenorrhea, recurrent miscarriage, premenstrual disorders, in the treatment of certain estrogen-related pathologies such as prostatic adenoma or cancer, breast cancers and metastases thereof or in the treatment of benign breast tumors, as antiuterotrophic agents

-é>-é>

a rovněž při náhradním ošetřováním mďnopauzy nebo perimenopauzy.as well as substitute treatment for copper or perimenopause.

Mezi symptomy nebo následky, souvisejícími s menopauzou, se zvláště míní návaly, poty, vaginální atrofie a suchost, urinární symptomy a dlouhodobé ubývání kostní hmoty a vzrůst nebezpečí zlomenin a ztráta kardiovaskulární ochrany zajišťované estrogeny.Symptoms or consequences associated with menopause include, but are not limited to, flushing, sweats, vaginal atrophy and dryness, urinary symptoms and long-term bone loss and an increased risk of fracture and loss of cardiovascular protection provided by estrogens.

·· ·· • · • · · · • · · · · • · · · · • · · · ·· ·· · ··· ♦···································

Zvláště se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinami nebo se zásadami použít při prevenci nebo při ošetřování osteoporózy.In particular, the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable acid or base salts can be used in the prevention or treatment of osteoporosis.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami se také mohou používat pro prevenci nebo pro ošetřování osteoporózy mužů.The compounds of formula I and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids can also be used for the prevention or treatment of male osteoporosis.

Mohou se také používat pro prevenci nebo pro ošetřování sekundární osteoporózy (například kortisonálni, souvisící s imobilizací).They can also be used for the prevention or treatment of secondary osteoporosis (e.g., cortisonal, associated with immobilization).

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinami mají zvláště specifickou estrogenovou aktivitu.In particular, the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid salts have specific estrogenic activity.

Specifickou estrogenovou aktivitou se míní estrogenová aktivita v kostech projevující se jen minimální aktivitou v děloze a nepodílející se tedy na endometriální proliferaci (mnohem nižší aktivita než má estradiol).By specific estrogenic activity is meant estrogenic activity in the bones exhibiting only minimal activity in the uterus and thus not involved in endometrial proliferation (much lower activity than estradiol).

Sloučeniny podle vynálezu mají tyto přednosti:The compounds of the invention have the following advantages:

Mají antiesterogenovou aktivitu v prsech. Na rozdíl od estradiolu nestimulují růst lidských prsních nádorových buněk a dokonce mohou jejich růst inhibovat. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto zvláště vhodné pro ošetřování menopauzy žen bez nebezpečí rakoviny prsů (rodové předpoklady), kde byla vyloučena náhradní terapie estradiolem. Může se jich rovněž používat přči ošetřování rakoviny prsu.They have antiesterogenic activity in the breast. Unlike estradiol, they do not stimulate the growth of human breast cancer cells and may even inhibit their growth. The compounds of the invention are therefore particularly suitable for the treatment of menopause in women without the risk of breast cancer (generic assumptions), where replacement therapy with estradiol has been ruled out. They can also be used in the treatment of breast cancer.

Snižují hladinu sérového cholesterolu na ekvivalentní hladinu navozovanou estradiolem. Vykazují tedy zesiselou kardiovaskulární ochranu.They lower serum cholesterol levels to the equivalent estradiol-induced level. Thus, they exhibit zesisla cardiovascular protection.

Konečně sloučeniny podle vynálezu nemají aktivitu estroA A genu v děloze a nevyžadují kombinované podávání progestomimetických sloučenin.Finally, the compounds of the invention do not have the activity of the estroA A gene in the uterus and do not require the combined administration of progestomimetic compounds.

Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo zásadami jakožto léčiv.The invention therefore relates to compounds of formula I and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases as medicaments.

Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo zásadami jakožto léčiv pro prevenci nebo pro ošetřování osteoporózy.In particular, the invention relates to compounds of formula I and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases as medicaments for the prevention or treatment of osteoporosis.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jedno léčivo shora definované jakožto účinnou látku.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising at least one medicament as defined above as an active ingredient.

Sloučeniny obecného vzorce I se podávají digestivni, parenterální nebo lokální cestou, například perkutánní cestou. Mohou se předepisovat ve formě prostých nebo povlečených tablet, kapslí, granulí, čípků, poševnich vložek, vstřikovatelných prostředků, mastí, krémů, gelů, mikrokuliček, implantátů, intrapoševních kroužků, náplastí, přičemž se tyto farmaceutické prostředky připravují o sobě známými způsoby.The compounds of formula I are administered by the digestive, parenteral or topical route, for example by the percutaneous route. They may be prescribed in the form of plain or coated tablets, capsules, granules, suppositories, cervical liners, injectables, ointments, creams, gels, microspheres, implants, intra-vaginal rings, patches, and the pharmaceutical compositions are prepared in a manner known per se.

Aktivní složka nebo složky se mohou z pracovávat s excipienty běžně používanými pro tyto farmaceutické prostředky, jako jsou mastek, arabská klovatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné nosiče, tukové látky živočišného i rostlinného původu, deriváty parafinu, glykoly, různá smáčedla, dispergačni nebo emulgačni činidla a konzervační činidla.The active ingredient (s) may be formulated with excipients commonly used for such pharmaceutical compositions such as talc, acacia, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous carriers, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffin derivatives, glycols , various wetting agents, dispersing or emulsifying agents and preservatives.

Užitečná dávka se řídí nemocí, která se má ošetřovat a cestou podání: je například 1 až 1000 mg za den pro dospělé jedince při orálním podání.The useful dose is governed by the disease to be treated and the route of administration: for example, 1 to 1000 mg per day for adults for oral administration.

• · • ·• · • ·

- 23 • · · · · • * · · · • · · · ·· ·«- 23 · · · · · · · · ··· «

Patent 0057115.Patent 0057115.

kdewhere

Sloučeniny obecného vzorce II nebo II',Compounds of formula II or II ',

nebo se také mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce Haor may also be prepared from compounds of formula IIa

(Ila)(Ila)

OH nebo II'aOH or II'a

kde D, R2 , R*5 a Κ'ε mají shora uvedený význam a K znamená skupinu chránící ketonovou skupinu, která se podrobuje působení O-alkylačního činidla obecného vzorce Hal-(CH2)n-Hal a posléze působení dehydratačního činidla, které je rovněž schopné uvolňovat keton.where D, R2, R * 5 and Κ'ε are as defined above and K is a ketone protecting group which is treated with an O-alkylating agent of the formula Hal- (CH2) n-Hal and then a dehydrating agent which is also capable of releasing ketone.

• · ·· · · I · ·• · ·· · · ·

I · · · · φ · ··· ··« • · «I · · · φ · ··· ·· · · · «

Sloučeniny obecného vzorce Ila a II'a jsou známy z amerického patentového spisu číslo 5 043332.Compounds of formula (IIa) and (IIa) are known from U.S. Pat. No. 5,043,332.

Vynález se také týká jakožto meziproduktů sloučenin obecného vzorce III, III', IV a IV.The invention also relates to intermediates of compounds of formulas III, III ', IV and IV.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. V jednotlivých příkladech se používají následující rozpouštědla: ethylacetát (AcOEt), triethylamin (TEA), dichlormethan (CH2CI2), chloroform (CHCI3), methanol (MeOH), hydroxid amonný (NH4OH) a isopropylalkohol (iPrOH).The invention is illustrated by the following examples. Percentages are by weight unless otherwise indicated. The following solvents are used in each example: ethyl acetate (AcOEt), triethylamine (TEA), dichloromethane (CH 2 Cl 2), chloroform (CHCl 3), methanol (MeOH), ammonium hydroxide (NH 4 OH) and isopropyl alcohol (iPrOH).

Příklady provedeni vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

4-Chlor-3-hydroxy~llxB~[4-(2-( 1-piperidinyl) ethoxy) fenyl ] estra-l,3,5(10)-trien-17-on4-Chloro-3-hydroxy-l B x ~ [4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl] estra-3,5 (10) -trien-17-one

Stupeň A:Stage A:

11Í3— [4 - (2-Bromethoxy) fenyl ]-estra-4,9-dien-3,17-dion11β- [4- (2-Bromethoxy) phenyl] -estra-4,9-diene-3,17-dione

a) O-Alkylacea) O-Alkylation

V inertním prostředí se rozpustí v 80 ml 99% 1,2-dibromethanu 8,0 g 5a-hydroxy-ll{3-(4-hydroxyfenyl)-estr-9-en-3,17dion-cyklický-3-(1,2-ethandiylacetal), 21 ml 50% roztoku sody, 0,800 g tetrabutylamoniumbromidu a směs se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny.Dissolve in 80 ml of 99% 1,2-dibromoethane in 80 ml of 8.0 g of 5α-hydroxy-11 {3- (4-hydroxyphenyl) -estr-9-ene-3,17-dione-cyclic-3- (1, 2-ethanediylacetal), 21 ml of a 50% soda solution, 0.800 g of tetrabutylammonium bromide, and the mixture is stirred under reflux for one hour.

b) Kyselá hydrolysab) Acid hydrolysis

Při teplotě okolí se přidá 93 ml 6M chlorovodíkové kyseliny, míchá se 45 minut a po extrakci, promytí, vysušení a odpaření za sníženého tlaku se získá surový produkt (m=13,17 g), t · * ·93 ml of 6M hydrochloric acid is added at ambient temperature, stirred for 45 minutes and the crude product (m = 13.17 g) is obtained after extraction, washing, drying and evaporation under reduced pressure, m.p.

- 25 který se nechá vykrystalovat ze směsi 50 ml dichlormethanu a 50 ml isopropyletheru. Získá se 5,96 g + 7,0 g čistého žádaného produktu (Rf CH2Cl2/AcOEt 70/0 = 0,45) o teplotě tání 208 °C.Which is crystallized from a mixture of 50 ml of dichloromethane and 50 ml of isopropyl ether. Yielding 5.96 g + 7.0 g of pure desired product (R f CH 2 Cl 2 / AcOEt 70/0 = 0.45), m.p. 208 ° C.

IR (CDCla )IR (CDCla)

1735 cm-1: 17 keto; 1658 a 1609 cm-1:konjugovaný keto; 1583 a 1509:aromatický.1735 cm -1 : 17 keto; 1658 and 1609 cm -1 : conjugated keto; 1583 and 1509: aromatic.

Stupeň B:Stage B:

(Zavedení cl do polohy 4)(Put cl in position 4)

V inertním prostředí při teplotě 60 °C se do roztoku 5,025 g produktu ze stupně A v 67 ml dimethylformamidu přidá 1,86 g N-chlorsukcinimidu a směs se míchá 10 minut. Přidá se slaná voda a po extrakci, promytí, vysušení a odpaření za sníženého tlaku se získá surový produkt (m= 8,149 g), který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi 60/ 40 cyklohexan/ethylacetát jako elučního činidla, čímž se získá 5,43 g čistého žádaného produktu (Rf essence G/AcOEt 60/40 0,35) .In an inert atmosphere at 60 ° C, 1.86 g of N-chlorosuccinimide was added to a solution of 5.025 g of the product of Step A in 67 ml of dimethylformamide, and the mixture was stirred for 10 minutes. Salt water was added and extraction, washing, drying and evaporation under reduced pressure gave the crude product (m = 8.149 g) which was purified by chromatography on silica using 60/40 cyclohexane / ethyl acetate as eluent to afford 5.43 g of pure desired product (Rf essence G / AcOEt 60/40 0.35).

IR (CDCla)IR (CDCla)

1736 cm-1: 17 keto; 1677 cm-1:konjugovaný keto; 1609,1582, 1550 a 1509 cm-1: C=C a aromatický.1736 cm -1 : 17 keto; 1677 cm -1 : conjugated keto; 1609, 1582, 1550 and 1509 cm -1 : C = C and aromatic.

Stupeň C:Stage C:

11β-[4-(2-Bromethoxy)fenyl]-4-chlor-3-hydroxyestra-l,3,5,(10)trien-17-on11β- [4- (2-Bromethoxy) phenyl] -4-chloro-3-hydroxyestra-1,3,5, (10) trien-17-one

a) Aromatizace(a) Flavoring

Do 4,7 ml acetanhydridu a 4,7 ml acethylbromidu se v inertním prostředí při teplotě okolí přidá 4,7 g produktu získaného ve stupni B v 50 ml systému dichlormethan/siliporit za chlazeni a míchá se 5 hodin 30 minut.4.7 g of the product obtained in Step B in 50 ml of dichloromethane / siliporite are added under cooling to an inert atmosphere at ambient temperature to 4.7 ml of acetic anhydride and 4.7 ml of acetyl bromide under stirring and stirred for 5 hours 30 minutes.

• 9• 9

9 • · « • 9 9 99 • · «•

• 9 99 ► 9 9 49 9 ► 9 9 4

I · · ·I · · ·

9 9 9 9«9 9 9 9

b) Zmýdelnění fenolacetátub) saponification of phenoacetate

Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku a při teplotě okolí se přidá 47 ml tetrahydrofuranu v inertním prostředí, reakční směs se ochladí, přidá se 47 ml ethanolu a 47 ml roztoku sody a směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Po okyselení kyselinou chlorovodíkovou se provede extrakce následovaná promytím, vysušením a odpařením za sníženého tlaku. Surový produkt (m=4,84 g), se čistí chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi 70/30 cyklohexan/ethylacetát jako elučního činidla, čímž se získá 4,37 g žádaného produktu (Rf essence G/AcOEt 70/30 = 0,18).After evaporation of the dichloromethane under reduced pressure and at ambient temperature, 47 ml of tetrahydrofuran in an inert medium are added, the reaction mixture is cooled, 47 ml of ethanol and 47 ml of soda solution are added and the mixture is stirred for 1 hour at ambient temperature. After acidification with hydrochloric acid, extraction is performed followed by washing, drying and evaporation under reduced pressure. The crude product (m = 4.84 g) was purified by chromatography on silica eluting with 70/30 cyclohexane / ethyl acetate to give 4.37 g of the desired product (Rf essence G / AcOEt 70/30 = 0). , 18).

IR (CDCls)IR (CDCls)

3537 cm-1: fenolový OH; 1733 cm-1: 17-keto; 1609,1580, 1511 a 1481 cm-1: aromatický.3537 cm -1 : phenol OH; 1733 cm- 1 : 17-keto; 1609, 1580, 1511 and 1481 cm -1 : aromatic.

Stupeň D:Stage D:

4-Chlor-3-hydroxy-llp-[4-(2-jodethoxy)fenyl]estra1,3,5,(10)trien-17-on (jodování)4-Chloro-3-hydroxy-11β- [4- (2-iodoethoxy) phenyl] estra-1,3,5, (10) trien-17-one (iodination)

Do roztoku 4,11 g hromovaného derivátu, připraveného ve stupni C, v 80 ml methylethylketonu se přidá 2,44 g jodidu sodného v inertním prostředí při teplotě okolí a reakční směs se míchá přes noc pod zpětným chladičem. Přidá se voda a po extrakci, vysušení a odpaření za sníženého tlaku se získá 4,184 g žádaného surového produktu (Rf = methanol/voda (90/10)=0,30).To a solution of 4.11 g of the thickened derivative prepared in Step C in 80 ml of methyl ethyl ketone was added 2.44 g of sodium iodide in an inert atmosphere at ambient temperature, and the reaction mixture was stirred at reflux overnight. Water is added and extraction, drying and evaporation under reduced pressure yields 4.184 g of the desired crude product (Rf = methanol / water (90/10) = 0.30).

Stupeň E:Stage E:

4-Chlor-3-hydroxy-ll{3-[4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5,(10)trien-17-on (substituce jodu piperidinem)4-Chloro-3-hydroxy-11 {3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5, (10) trien-17-one (iodine substitution with piperidine)

V inertním prostředí se při teplotě okolí rozpustí 1,248 g jodovaného derivátu, získaného ve stupni D, ve 25 ml systému tetrahydrofuran/siliporit a přidá se 1,35 ml piperidinu a reakční směs se zahřívá jeden a půl hodiny pod zpětným chladičem. Po odpaření tetrahadrofuranu se přidá voda a ethylacetát «4 44In an inert medium, 1.248 g of the iodo derivative obtained in Step D are dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran / siliporite system at ambient temperature and 1.35 ml of piperidine are added and the reaction mixture is heated under reflux for one and a half hours. After evaporation of the tetrahadrofuran, water and ethyl acetate are added

44 ·· 9944 ·· 99

4 4 4 4 44 4 • · 4 4 4 4 · • 4 4 4 ··· ··· • 4 · 9 94 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4

444 4· ·· 99 a po promytí, vysušení a odpaření za sníženého tlaku se získá 1,185 g surového aminoderivátu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi 95/5 ethylacetát/triethylamin jako elučního činidla, čímž se získá 1,039 g čistého žádaného produktu (Rf ethylacetát/TEA 95/5 = 0,20).After washing, drying and evaporation under reduced pressure, 1.185 g of crude amino derivative is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with 95/5 ethyl acetate / triethylamine to give 1.039 g of the pure desired product. (Rf ethyl acetate / TEA 95/5 = 0.20).

NMR (CDCla)NMR (CDCl3)

0,45 ppm (s): CHa v poloze 18; 2,48 ppm: cyklické -CH2-N',0.45 ppm (s): CHa at position 18; 2.48 ppm: cyclic -CH 2 -N,

2,71 ppm (t): CH2-N řetězce; 3,99 ppm(t): CH2-0Ar; 3,99 ppm: Hi1; 6,63 ppm: H2; 6,82 ppm: Hi; 6,60 ppm: Ar-0; 6,91 ppm: Ar-C2.71 ppm (t): CH2-N chains; 3.99 ppm (t): CH 2 -Or; 3.99 ppm: H1; 6.63 ppm: H 2; 6.82 ppm: Hi; 6.60 ppm: Ar-O; 6.91 ppm: Ar-C

Příklad 2Example 2

4-Chlor-3-hydroxy-ll]3- [ 4- [ 2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy]fenyl ] estra-1,3,5,(10)trien-17-on4-Chloro-3-hydroxy-11] 3- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5, (10) trien-17-one

Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, stupeň E, používá se však 6 g jodovaného derivátu, získaného ve stupni D příkladu 1, 60 ml systému tetrahydrofuran/siliporit a 4,6 ml pyrrolidinu. Získá se 4,2 g žádaného čistého produktu (Rf: AcOEt/TEA (80/20)=0,24).The procedure was as in Example 1, step E, but using 6 g of the iodo derivative obtained in step D of Example 1, 60 ml of tetrahydrofuran / siliporite and 4.6 ml of pyrrolidine. 4.2 g of the desired pure product are obtained (Rf: AcOEt / TEA (80/20) = 0.24).

NMR (CDCla)NMR (CDCl3)

0,45 ppm (s): CH3 v poloze 18; 1,78 ppm (m): CH2 v β-poloze N; 2,59 ppm (m): CH2 v α-poloze N; 2,84 ppm(t): CH2-N řetězce; 3,98 ppm (t): CH2-0Ar; 3,98 ppm (t): Hi 1 , CH2-0 řetězce; 6,62 ppm: H2; 6,81 ppm: Hi; 6,62 ppm: Ar-0; 6,91 ppm: Ar-C.0.45 ppm (s): CH3 at position 18; 1.78 ppm (m): CH2 in β-position N; 2.59 ppm (m): CH2 in α-position N; 2.84 ppm (t): CH2-N chains; 3.98 ppm (t): CH2 -Ar; 3.98 ppm (t): H 1, CH 2 -O chains; 6.62 ppm: H 2; 6.81 ppm: Hi; 6.62 ppm: Ar-O; 6.91 ppm: Ar-C.

Příklad 3Example 3

4-Chlor-3-hydroxy-llp-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyllestra1,3,5,(10)trien-17-on4-Chloro-3-hydroxy-11β- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] -1,3,5, (10) trien-17-one

Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, stupeň E, používá se však 1,2 g jodovaného derivátu získaného ve stupni D příkladu 1, 25 ml systému tetrahydrofuran/siliporit a 1 ml diethylaminu. Získá se 0,688 g žádaného čistého produktu (Rf:The procedure is as in Example 1, step E, but using 1.2 g of the iodo derivative obtained in step D of Example 1, 25 ml of tetrahydrofuran / siliporite and 1 ml of diethylamine. 0.688 g of the desired pure product is obtained (Rf:

e · «e · «

• · · · · · • · * · * · • · · * · ·· «* *· · ·· ·· ·· • · ♦ « « * • · · · · · « 9 9 999 999 • 9 9 9• 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9999 99

AcOEt/TEA (95/5)=0,22).AcOEt / TEA (95/5) = 0.22).

NMR (CDCls)NMR (CDCl3)

0,45 ppm (s): CH3 v poloze 18; 1,03 ppm (t): N-CH2-CH3; 2,60 ppm (q): N-CH2-CHs; 2,81 ppm (t): CH2-N řetězce;0.45 ppm (s): CH3 at position 18; 1.03 ppm (t): N-CH 2 -CH 3 ; 2.60 ppm (q): N-CH 2 -CH 3; 2.81 ppm (t): CH2-N chains;

3,93 ppm (t): CH2-0Ar; 4,00 ppm (t): H11; 6,63 ppm: H2; 6,82 ppm: Hi; 6,63 ppm: Ar-O; 6,91 ppm: Ar-C.3.93 ppm (t): CH2 -0Ar; 4.00 ppm (t): H 11; 6.63 ppm: H 2 ; 6.82 ppm: Hi; 6.63 ppm: Ar-O; 6.91 ppm: Ar-C.

Příklad 4Example 4

4-Brom-3-hydroxy-ll{3-[4-[2-( 1-piperidinyl )ethoxy]f enyl]-estra1,3,5,(10) trien-17-on.4-Bromo-3-hydroxy-11 {3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -estra1,3,5, (10) trien-17-one.

Stupeň A ll{3-[ 4-[2-(Chlorethoxy)fenyl]estra-4,9-dien-3,17-dion (O-Alkylace)Step A 11 {3- [4- [2- (Chloroethoxy) phenyl] estra-4,9-diene-3,17-dione (O-Alkylation)

Do suspense 5 g 11β-(4-hydroxyfenyl)estra-4,9-dien-3,17dionu v 50 ml acetonu se přidá (7,9 ml x 2) l-brom-2-chlorethanu a posléze 6 ml 50% roztoku sody a 500 mg tetrabutylamoniumbromidu. Směs se zahřívá po dobu čtyři hodiny pod zpětným chladičem. Přidá se voda a následuje promytí, reakční směs se extrahuje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se čistí v etheru. Získá se 5,45 g žádaného produktu (Rf CH2CI2/aceton 90/10 = 0,82).To a suspension of 5 g of 11β- (4-hydroxyphenyl) estra-4,9-diene-3,17-dione in 50 ml of acetone is added (7.9 ml x 2) of 1-bromo-2-chloroethane followed by 6 ml of 50% solution. soda and 500 mg tetrabutylammonium bromide. The mixture was heated under reflux for four hours. Water was added followed by washing, the reaction mixture was extracted, dried and evaporated under reduced pressure to give the crude product, which was purified in ether. 5.45 g of the desired product are obtained (Rf CH2Cl2 / acetone 90/10 = 0.82).

NMR (CDCI3)NMR (CDCl3)

0,58 3H (s): CHa v poloze 18; 3,80 2H (t): -CH2CI; 4,28 2H (t): CH2O; 4,49 1H (d): H11; 5,80 1H (s): H4; 6,82 2H (d): 2H arom.; 7,08 2H (d): H arom.0.58 3H (s): CHa at position 18; 3.80 2H (t): --CH2 Cl; 4.28 2H (t): CH2 O; 4.49 1H (d): H 11; 5.80 1H (s): H 4 ; 6.82 2H (d): 2H arom .; 7.08 2H (d): H arom.

Stupeň BGrade B

4-Brom-lip-[4-[2-(chlorethoxy)fenyl]estra-4,9-dien-3,17-dion (zavedení bromu do polohy 4)4-Bromo-lip- [4- [2- (chloroethoxy) phenyl] estra-4,9-diene-3,17-dione (introduction of bromine at position 4)

V prostředí dusíku se do suspense 5,35 g produktu ze • ♦· ·· ·♦ •♦ · · · « » ·Under nitrogen, 5.35 g of the product from the suspension were suspended.

4* 4 4 4 4 • 4 49 444 · 4 · • 4 4 4 4 • 44 «· ·♦ ·· stupně A v 70 ml dimethylformamidu přidá 2,43 g N-bromsukcinimidu. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě okolí, přidá se 200 ml ethylacetátu a 400 ml vody nasycené chloridem sodným, reakční směs se extrahuje, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 8 g surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému 98/2 dichlormethan/aceton jako elučního činidla, čímž se získá 4,66 g čistého žádaného produktu (Rf CH2CI2/aceton 95/5 =0,92).Step A in 70 ml of DMF was added 2.43 g of N-bromosuccinimide. After stirring at ambient temperature for two hours, 200 ml of ethyl acetate and 400 ml of water saturated with sodium chloride are added, the reaction mixture is extracted, washed, dried and evaporated under reduced pressure to give 8 g of crude product which is purified by chromatography on silica gel. using 98/2 dichloromethane / acetone as eluent to give 4.66 g of pure desired product (Rf CH2Cl2 / acetone 95/5 = 0.92).

NMR (CDCI3)NMR (CDCl3)

0,57 3H (s): CHa v poloze 18; 3,25 1H (dt): He; 3,80 2H(t): CH2CI; 4,20 2H (t): CH2O; 4,38 1H (d, široké): H11; 7,07 a 6,83 4H: ΑΑ'ΒΒ' H arom.0.57 3H (s): CHa at position 18; 3.25 1H (dt): He; 3.80 2H (t): CH2 Cl2; 4.20 2H (t): CH2 O; 4.38 1H (d, broad): H11; 7.07 and 6.83 4H: ΑΑΒΒΒΒ H arom.

Stupeň C:Stage C:

4-Brom-ll£-[4-[2-(chlorethoxy)fenyl]-3-hydroxyestra1,3,5,(10)trien-17-on (aromatizace kruhu A)4-Bromo-11- [4- [2- (chloroethoxy) phenyl] -3-hydroxyestra-1,3,5, (10) trien-17-one (aromatization of ring A)

Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, stupeň C, používá se však 4,5 g produktu získaného v předchozím stupni. Získá se 3,05 g žádaného produktu (Rf: CH2Cl2/AcOEt 90/10)= 0,64).The procedure is as in Example 1, step C, but using 4.5 g of the product obtained in the previous step. 3.05 g of the desired product is obtained (Rf: CH2Cl2 / AcOEt 90/10) = 0.64).

NMR (CDCI3)NMR (CDCl3)

0,45 3H (s): CH3 v poloze 18; 3,75 2H (t): CH2CI; 4,12 2H (t): CH2O; 4,00 1H (t): Hit; 5,48 1H (s): OH; 6,93 a 6,64 2H: ΑΑ'ΒΒ' 4H arom; 6,85 a 6,64 2H (d): H1H2.0.45 3H (s): CH3 at position 18; 3.75 2H (t): CH2 Cl2; 4.12 2H (t): CH2 O; 4.00 1H (t): Hit; 5.48 1H (s): OH; 6.93 and 6.64 2H: alpha-4H aroma; 6.85 and 6.64 2H (d): H1H2.

Stupeň D:Stage D:

4-Brom-3-hydroxy-ll]3-[ 4-( 2-jodoethoxy) f enyl ] estra-1,3,5,(10)trien-17-on (jodizace)4-Bromo-3-hydroxy-11] 3- [4- (2-iodoethoxy) phenyl] estra-1,3,5, (10) trien-17-one (iodization)

Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, stupeň D, používá se však 1 g produktu získaného v předchozím stupni. Získá se 1,14 g žádaného produktu.The procedure was as in Example 1, step D, but using 1 g of the product obtained in the previous step. 1.14 g of the expected product is obtained.

··

99 · · 9 • 9 9 9 •99 99999 · · 9 9 9 9 • 99 999

99

9« 999 «99

Stupeň E:Stage E:

4-Brom-3-hydroxy-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5,(10)trien-17-on (substituce jodu piperidinem)4-Bromo-3-hydroxy-lip- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5, (10) trien-17-one (iodine substitution with piperidine)

Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, stupeň E, používá se však 1,1 g produktu získaného v předchozím stupni. Získá se 270 g žádaného produktu (Rf: AcOEt/TEA 90/10)=0,43). NMR (CDCla)The procedure was as in Example 1, step E, but using 1.1 g of the product obtained in the previous step. 270 g of the desired product are obtained (Rf: AcOEt / TEA 90/10) = 0.43). NMR (CDCl3)

0,45 3H (s): CHa v poloze 18; 2,47 4H (m): cyklický CH2 N: 2,70 2H (t): CH2-N; 3,98 2H (t): CH2-O; 3,98 1H (t široké): Hi 1 ; 6,88 a 6,62 2H (d): Hi a H2; 6,9 a 6,62 4H; ΑΑ'ΒΒ' H arom.0.45 3H (s): CHa at position 18; 2.47 4H (m): cyclic CH2 N: 2.70 2H (t): CH2-N; 3.98 2H (t): CH2-O; 3.98 1H (t broad): H 1; 6.88 and 6.62 2H (d): H1 and H2; 6.9 and 6.62 4H; ΑΑ'ΒΒ 'H arom.

Příklad 5Example 5

4-Chlor-l1β-[4-[3-(1-piperidinyl)propoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)trien-3,17P-dion4-Chloro-11β- [4- [3- (1-piperidinyl) propoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) triene-3,17β-dione

Stupeň A:Stage A:

4-Chlor-110-[4-(fenylmethoxy)f enyl]estra-4,9-dien-3,17-dion (chlorování v poloze 4)4-Chloro-110- [4- (phenylmethoxy) phenyl] estra-4,9-diene-3,17-dione (chlorination at position 4)

Do roztoku 13,6 g 11β-[4-(fenylmethoxy)fenyl]estra-4,9dien-3,17-dionu ve 120 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 60 °C v inertním prostředí 5,295 g N-chlorsukcinimidu, reakční směs se míchá 10 minut, vlije se do vodného nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (m= 19,128 g). Provede se druhý postup, surové produkty se spojí a čistí se chromatografií s použitím systému 30/70 ethylacetát/cyklohexan jako elučního činidla, čímž se získá 23,28 g čistého žádaného produktu (Rf AcOEt/cyklohexan 30/70 = 0,19). NMR (CDCla)To a solution of 13.6 g of 11β- [4- (phenylmethoxy) phenyl] estra-4,9-diene-3,17-dione in 120 ml of dimethylformamide was added at 60 ° C in an inert atmosphere 5.295 g of N-chlorosuccinimide, the reaction mixture was The mixture was stirred for 10 minutes, poured into aqueous saturated sodium chloride solution, extracted, washed, dried and evaporated under reduced pressure to give the crude product (m = 19.128 g). Following a second procedure, the crude products were combined and purified by chromatography using 30/70 ethyl acetate / cyclohexane as eluent to give 23.28 g of pure desired product (Rf AcOEt / cyclohexane 30/70 = 0.19). NMR (CDCl3)

0,58 (s): CHa v poloze 18; 3,25 (dt): 1H equatorial He ;0.58 (s): CHa at position 18; 3.25 (dt): 1H equatorial He;

4,39 (dl): H11; 5,02 (s): CH2 Ph; 6,89: H v ortopoloze Ph-O; 7,06: H v metapoloze Ph-O; 7,29 až 7,45: aromatické H CH2-Ph.4.39 (d): H11; 5.02 (s): CH2 Ph; 6.89: H in Ph-O ortho position; 7.06: H in Ph-O metaposition; 7.29 to 7.45: aromatic H CH2-Ph.

• » • · • · ·· ♦ 9 *• »• • 9 *

9 99 9

99

9 99 9

9 99 9

999999

99

Stupeň B:Stage B:

4-Chlor-3-[ t ( 2,2-dimethylethyl) )difenyl )silyl]oxy]-llf)-[4(fenylmethoxy)fenyl]estra-1,3,5,(10)-trien-17-on (aromatizace/zmýdelnění/chránění fenolu)4-Chloro-3- [1- (2,2-dimethylethyl) diphenyl) silyl] oxy] -1 H - [4 (phenylmethoxy) phenyl] estra-1,3,5, (10) -trien-17-one (aromatization / saponification / phenol protection)

a) Aromatizace a zmýdelněnía) Aromatization and saponification

Postupuje se stejně jako ve stupni C příkladu 1 a vychází se z produktu získaného v předchozím stupni. Získá se 13,5 g žádaného čistého produktu (3-OH).The procedure was as in Step C of Example 1, starting from the product obtained in the previous step. 13.5 g of the desired pure product (3-OH) are obtained.

b) Chránění fenolub) Protection of phenol

V inertním prostředí se rozpustí 13,5 + 5,6 g produktu získaného v předchozím stupni, 191 ml systému dichlormethan/ siliporit, 14,5 ml terč.-butyldifenylchlorsilanu a 258 mg 4DMAP a směs se míchá za zahřívání 23 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje se, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 41,322 g surového produktu ve formě oleje, který se čistí chromatografií za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/petrolether 20/80 a pak 40/60, čímž se získá 1,275 g čistého žádaného produktu (Rf AcOEt/petrolether 20/80 = 0,27).13.5 ± 5.6 g of the product obtained in the previous step, 191 ml of dichloromethane / siliporite, 14.5 ml of tert-butyldiphenylchlorosilane and 258 mg of 4DMAP are dissolved in an inert medium and the mixture is stirred under reflux for 23 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted, washed, dried and evaporated under reduced pressure to give 41.322 g of crude product as an oil, which was purified by chromatography, eluting with ethyl acetate / petroleum ether 20/80 then 40%. 60 to give 1.275 g of pure desired product (Rf AcOEt / petroleum ether 20/80 = 0.27).

NMR (CDCla)NMR (CDCl3)

0,42 (s): CHa v poloze 18'; 1,11 (s): C(CH3)3; 7,25 až0.42 (s): CHa at position 18 '; 1.11 (s): C (CH3) 3; 7.25 to

7,40-7,60 až 7,75 Si-Ph; 3,85 (t): Hn; 4,94 (s):, CHaPh; 6,65; H v ortopoloze (Ph-0): 6,84: H v parapoloze (Ph-O); 6,17 (d):7.40-7.60 to 7.75 Si-Ph; 3.85 (t): Hn; 4.94 (s): CHaPh; 6.65; H in ortho position (Ph-0): 6.84: H in parapolose (Ph-O); 6.17 (d):

Hi; 6,47 (d): H2.Hi; 6.47 (d): H 2nd

Stupeň C:Stage C:

4-Chlor-3-[[(2,2-dimethylethyl)(difenyl)silyl]oxy]-110-[4(hydroxyfenyl)estra-1,3,5,(10)-trien-17-on (odstranění chránící skupiny (debenzylace))4-Chloro-3 - [[(2,2-dimethylethyl) (diphenyl) silyl] oxy] -110- [4 (hydroxyphenyl) estra-1,3,5, (10) -trien-17-one (deprotecting) groups (debenzylation))

Do suspense 20,82 g produktu z předchozího stupně ve 420 ml methanolu se přidá v inertním prostředí při teplotě okolí 15,6 g hydroxidu palladia na oxidu hořečnatém a 40 ml 1,4-cyk• 9To a suspension of 20.82 g of the product of the previous step in 420 ml of methanol, 15.6 g of palladium hydroxide on magnesium oxide and 40 ml of 1,4-cyclohexane are added under inert atmosphere at ambient temperature.

99 · · • 0 0 0099 · · 0 0 00

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9999

999 99999 99

00 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0

000 000 0 0000 000 0 0

00 lohexadienu a zahřívá se po dobu osmi hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se extrahuje, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 22 g surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému 7/3 cyklohexan/ethylacetát jako elučního činidla, čímž se získá 19,4 g čistého žádaného produktu. (Rf cyklohexan/AcOEt 7/3 = 0,27.)The mixture was heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was extracted, washed, dried and evaporated under reduced pressure to give 22 g of crude product which was purified by chromatography using 7/3 cyclohexane / ethyl acetate as eluent to give 19.4 g of pure desired product. (Rf cyclohexane / AcOEt 7/3 = 0.27.)

NMR (CDC13)NMR (CDC1 3)

0,42 (s): CHa v poloze 18; 1,11 (s): C(CH3)3; 3,83 (tl):0.42 (s): CHa at position 18; 1.11 (s): C (CH 3) 3 ; 3.83 (tl):

H11; 4,65 (s): OH; 6,17 (d)-6,46 (d): Hi,H2; 7,25 až 7,43 (m)H11; 4.65 (s): OH; 6.17 (d) -6.46 (d): H 1 , H 2 ; 7.25 to 7.43 (m)

6H a 7,64 (m) 4H: SiPh2.6H and 7.64 (m) 4H: SIPH second

Stupeň D:Stage D:

4-Chlor-3-[[(2,2-dimethylethyl)(difenyl)silyl3oxy]-11β-[4-(3jodpropoxy)fenyl]estra-1,3,5,(10)-trien-17-on (O-alkylace)4-Chloro-3 - [[(2,2-dimethylethyl) (diphenyl) silyloxy] -11β- [4- (3-iodopropoxy) phenyl] estra-1,3,5, (10) -trien-17-one (O -alkylation)

Při teplotě okolí se 4 hodiny míchá 3,18 g produktu získaného v předchozím stupmi, 15 ml 1,3-dijodpropanu, 800 mg mleté sody a 300 mg tetrabutylamoniumbromidu, okyseleného 2N chlorovodíkovou kyselinou, reakční směs se extrahuje, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (39,8 g), který se čistí chromatografií s použitím systému 75/ 25 petrolether/AcOEt jako elučního činidla, čímž se získá 2,43 g čistého žádaného produktu (Rf: petrolether/AcOEt 80/20 = 0,3) NMR (CDCI3 )3.18 g of the product obtained in the preceding steps, 15 ml of 1,3-diiodopropane, 800 mg of ground soda and 300 mg of tetrabutylammonium bromide acidified with 2N hydrochloric acid are stirred at ambient temperature for 4 hours, the reaction mixture is extracted, washed, dried and evaporated. under reduced pressure to give a crude product (39.8 g) which was purified by chromatography using 75/25 petroleum ether / AcOEt as eluent to give 2.43 g of pure desired product (Rf: petroleum ether / AcOEt 80) 20 = 0.3) NMR (CDCl 3)

0,41 (s): CH3 v poloze 18; 1,10 (s): Ο(ΟΗ3)3; 3,34 (t):0.41 (s): CH3 at position 18; 1.10 (s): Ο (ΟΗ 3 ) 3 ; 3.34 (t):

O-CH2-CH2-J; 3,85 (tl): H11; 3,91 (t): O-CH2-CH2-J; 6,16 (d)6,46 (d): Ηι, H2; 7,25 až 7,45 6H a 7,66 4H: SiPhz.O-CH2-CH2-J; 3.85 (tl): H11; 3.91 (t): O-CH2-CH2-J; 6.16 (d); 6.46 (d): C, H2; 7.25 to 7.45 6H and 7.66 4H: SiPhz.

Stupeň E:Stage E:

4-Chlor-3-[t(2,2-dimethylethyl)(difenyl)silyl]oxy]-110-[4-[3(1-piperidinylJpropoxy]fenyl]estra-1,3,5,(10)-trien-17-on (substituce jodu piperidinem)4-Chloro-3- [t (2,2-dimethylethyl) (diphenyl) silyl] oxy] -110- [4- [3- (1-piperidinyl) propoxy] phenyl] estra-1,3,5, (10) -trien -17-one (iodine substitution with piperidine)

Postupuje se stejně jako ve stupni E příkladu 1 a vychází se z produktu získaného v předchozím stupni. Získá se 2,07 g žádaného čistého produktu (Rf AcOEt/TEA 98/2 = 0,23).The procedure was as in step E of Example 1, starting from the product obtained in the previous step. 2.07 g of the desired pure product are obtained (Rf AcOEt / TEA 98/2 = 0.23).

NMR (CDCls)NMR (CDCl3)

0,42 (s): CHa v poloze 18; 1,10 (s): C(CH3)3; 2,52:0.42 (s): CHa at position 18; 1.10 (s): C (CH3) 3; 2.52:

cyklický CHz-N; 2,83: CH2-N řetězce; 3,84 (tl): Hn; 3,88 (t): CH2-O; 6,16 (d)-6,47 (d): Hi, H2; 6,56 až 6,80: Ph-O; 7,25 7,40 6H a 7,65 4H: SiPh2.cyclic CH2-N; 2.83: CH2-N chain; 3.84 (tl): Hn; 3.88 (t): CH2-O; 6.16 (d) -6.47 (d): H 1 , H 2 ; 6.56 to 6.80: Ph-O; 7.25 7.40 6H and 7.65 4H: SiPh 2 .

Stupeň F:Grade F:

4-Chlor-llfl-[4-[3-(1-piperidinyl)propoxy]fenyl]estra-1,3,5, (10)-trien-3,17p-diol (redukce 17-keto a odstranění chránící skupiny)4-Chloro-11- [4- [3- (1-piperidinyl) propoxy] phenyl] estra-1,3,5, (10) -trien-3,17β-diol (17-keto reduction and deprotection)

a) Redukce 17-ketoa) Reduction of 17-keto

Do roztoku 600 mg produktu získaného v předchozím stupni ve 4 ml methanolu a 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 63 mg 97% borhydridu sodného v prostředí inertního plynu při teplotě místnosti a za chlazení na ledové lázni se směs míchá 50 minut. Přidá se ethylacetát a následuje extrakce, promytí, vysušení a odpaření za sníženého tlaku, čímž se získá 614 mg surového produktu.To a solution of 600 mg of the product obtained in the preceding step in 4 ml of methanol and 2 ml of tetrahydrofuran was added 63 mg of 97% sodium borohydride under inert gas at room temperature and stirred for 50 minutes while cooling in an ice bath. Ethyl acetate was added followed by extraction, washing, drying and evaporation under reduced pressure to give 614 mg of crude product.

b) Odstranění chránící skupiny z polohy 3 fenolub) Removal of the protecting group from position 3 of the phenol

V prostředí inertního plynu se přidá při teplotě okolí 1,6 ml roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu do roztoku 614 mg produktu získaného v předchozím stupni v 6 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 50 minut při teplotě okolí. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje se, promyje, vysuší a odpař! za sníženého tlaku, čímž se získá 840 mg surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému dichlormethan/methanol/hydroxyl amonný 90/10/1 jako elučního činidla, čímž se získá 215 g čistého žádaného produktu.In an inert gas atmosphere, 1.6 ml of a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran is added to a solution of 614 mg of the product obtained in the preceding step in 6 ml of tetrahydrofuran at ambient temperature, and the mixture is stirred at ambient temperature for 50 minutes. The reaction mixture was poured into water, extracted, washed, dried and evaporated. under reduced pressure to give 840 mg of crude product, which was purified by chromatography using 90/10/1 dichloromethane / methanol / ammonium hydroxyl as eluent to give 215 g of the pure desired product.

(Rf CH2CI2/Me0H/NH40H 90/10/1 = 0,3.)(Rf CH2Cl2 / MeOH / NH4OH 90/10/1 = 0.3.)

NMR (CDCls)NMR (CDCl3)

0,38 (s): CH3 v poloze 18; 2,45 (m): CH2-N; 3,72 (t):0.38 (s): CH 3 at position 18; 2.45 (m): CH2-N; 3.72 (t):

H17; 3,86: Hii, CH2-O; 6,93: Ph-O; 61-6,75: Hi,Hz.H17; 3.86: H12, CH2-O; 6.93: Ph-O; 61-6.75: Hi, Hz.

99 * · ♦ 99 • 9 9 99*99 * · ♦ 99 • 9 9 99

9 ♦9 ♦

9 99 9

9·9 ·

9 9 · * • 999 9 * 99

999999

9999

Příklad 6Example 6

4-Chlor-llfi- [ 4- [ 4- (1-piperidinyl )butoxy] fenyl ]estra-1,3,5(10)trien-3,17-0-diol4-Chloro-11H- [4- [4- (1-piperidinyl) butoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) trien-3,17-0-diol

Postupuje se stejně jako podle příkladu 5, 0-alkylace se provede:The procedure is as in Example 5, O-alkylation is carried out:

bud 4-chlor-l-butanolem, Mitsunobovou reakcí v přítomnosti trifenalfosfinu, diethylazodikarboxylátu v tetrahydrofuranu a získaný chlorovaný produkt se převede na jodovaný produkt způsobem podle příkladu 1, stupeň D, nebo přímým působením 1,4-dijodbutanu ( příklad 6). Získá se 189 mg žádaného čistého produktu.either with 4-chloro-1-butanol, the Mitsunobu reaction in the presence of triphenylphosphine, diethyl azodicarboxylate in tetrahydrofuran, and the obtained chlorinated product is converted to the iodinated product according to Example 1, Step D, or by direct treatment with 1,4-diiodobutane (Example 6). 189 mg of the desired pure product are obtained.

(Rf CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/10/1 = 0,24.)(Rf CH2Cl2 / MeOH / NH 4 OH 90/10/1 = 0.24).

Příklad 7Example 7

4-Chlor-113-[4-[5-(1-piperidinyl)pentyloxy]fenyl]estra1,3,5(10)trien-3,17£-diol4-Chloro-113- [4- [5- (1-piperidinyl) pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) triene-3,17-diol

Postupuje se stejně jako podle příkladu 5, 0-alkylace se provede 1,5-dijodpentanem. Získá se 125 mg žádaného čistého produktu. (Rf CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 = 0,30).Following the procedure of Example 5, O-alkylation was carried out with 1,5-di-pentane. 125 mg of the desired pure product are obtained. (R f CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 90/10/1 = 0.30).

Příklad 8 (17β)-4-Chlor-l1β-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)trien-17,2'(5'H)furan]-3-olExample 8 (17β) -4-Chloro-11β- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) trien-17,2 '(5'H) furan] -3-ol

Stupeň A:Stage A:

(17β) -4-Chlor-llJ3- ( 4-hydroxyf enyl) spiro[estra-4,9-dien17,2'(5'H)furan]-3-on (chlorování)(17β) -4-Chloro-11β- (4-hydroxyphenyl) spiro [estra-4,9-diene17,2 '(5'H) furan] -3-one (chlorination)

Do suspense 10,46 g (17£)-ll.p-(4-hydroxyfenyl)spiro[estra-4,9-dien-17,2'(5Ή)furan]-3-onu (WO 87/05908) ve 100 ml • · ·· • ·· ·· ♦· • · · · · · · · » · · » » » « « « · · ··· «·» » » » * * ··· ·· ·« ·« dimethylformamidu se přidá při teplotě 60 °C v inertním prostředí 4,51 g N-chlorsukcinimidu a reakční směs se nechá reagovat 10 minut za míchání. Reakční směs se vlije do ledem chlazeného roztoku chloridu sodného a následuje extrakce, vysušení a odpaření za sníženého tlaku, čímž se získá 20,85 g surového produktu. Přidá se 8,93 g produktu získaného podobným způsobem a celek se čistí chromatografií s použitím systému dichlormethan/aceton 95/5 jako elučního činidla a překrystaluje se z ethyletheru, čímž se získá 0,98 g čistého žádaného produktu.To a suspension of 10.46 g of (17%) -1β- (4-hydroxyphenyl) spiro [estra-4,9-diene-17,2 '(5') furan] -3-one (WO 87/05908) in 100 ml · · ♦ ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml ml Dimethylformamide was added at 60 ° C under an inert atmosphere of 4.51 g of N-chlorosuccinimide and the reaction mixture was allowed to react for 10 minutes with stirring. The reaction mixture was poured into ice-cooled sodium chloride solution, followed by extraction, drying and evaporation under reduced pressure to give 20.85 g of crude product. 8.93 g of a similar product is added and the whole is purified by chromatography using dichloromethane / acetone 95/5 as the eluent and recrystallized from ethyl ether to give 0.98 g of pure desired product.

(Rf CH2CI2/aceton 95/5 = 0,2). Teplota tání je 258 °C.(Rf CH2 Cl2 / acetone 95/5 = 0.2). Melting point 258 ° C.

Stupeň B:Stage B:

(17p)-4-Chlor-ll£-[4-(2-bromethoxy)fenyl]spiro[estra-4,9dien-17,2'(5 Ή)furan]-3-on(17β) -4-Chloro-11β- [4- (2-bromoethoxy) phenyl] spiro [estra-4,9-diene-17,2 '(5 Ή) furan] -3-one

Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 stupeň A a vychází se z 1,2-dibromethanu. Získá se 5,34 g čistého žádaného produktu. (Rf esence G/AcOEt 75/25 = 0,21).The procedure of Example 1, Step A was followed and starting from 1,2-dibromoethane. 5.34 g of pure desired product are obtained. (Rf essence G / AcOEt 75/25 = 0.21).

Stupeň C: Aromatizace a zmýdelněníGrade C: Aromatization and saponification

Stupeň D: JodizaceStep D: Iodization

Stupeň E: Kondenzace piperidinuStep E: Piperidine Condensation

Stupně C, D a E se provedou podobnmě jako stupně C, D a E podle příkladu 1. Získá se 0,657 g čistého žádaného produktu. (Rf:AcOEt/TEA 92/8 = 0,21).Steps C, D and E were carried out similarly to Steps C, D and E according to Example 1. 0.657 g of pure desired product was obtained. (Rf: AcOEt / TEA 92/8 = 0.21).

NMR (CDCla)NMR (CDCl3)

0,48 (s): CH3 v poloze 18; 2,47 (m): cyklický CH2-N; 2,70 (t): řetězec CH2-N; 3,89 (tl): Hi1; 3,99 (t): řetězec CH2-O; 4,56: kruh CH2-O; 5,78: OH; 5,87: H'3, H'4; 6,60 až 6,80: Hi a H2; 6,60-6,86: Ph-O.0.48 (s): CH3 at position 18; 2.47 (m): cyclic CH 2 -N; 2.70 (t): CH2-N; 3.89 (tl): H1; 3.99 (t): CH2-O chain; 4.56: CH2-O ring; 5.78: OH; 5.87: H'3, H'4; 6.60 to 6.80: Hi and H2; 6.60-6.86: Ph-O.

·· *· • · 99

9 999 • 9 9 99,999 9,9 9

9 9 99 9 9

9999

9999

9 99 9

9 99 9

9 · · • · 99

999 99999 99

9 99 9

9 99 9

999 •999 •

Příklad 9 (17β)-4-Chlor-lip-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyljspiro[estra-1,3,5(10)trien-17, 2 ' (5 Ή)furan]-3-olExample 9 (17β) -4-Chloro-lip- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) trien-17,2 '(5') furan] -3- ol

Postupuje se stejně jako podle příkladu 8, avšak s konečnou kondenzací diethylaminu na derivát jodu. Získá se 0,512 g čistého žádaného produktu.The procedure was as in Example 8, but with the final condensation of diethylamine to the iodine derivative. 0.512 g of pure desired product is obtained.

(Rf:CH2CI2/MeOH/NH4OH 93/7/0,2 = 0,29).(Rf: CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 93/7 / 0.2 = 0.29).

NMR (CDCI3)NMR (CDCl3)

0,48 (s): CHs v poloze 18; 1,03 (t): CH2-CH3; 2,60 (q):0.48 (s): CH3 at position 18; 1.03 (t): CH2 --CH3; 2.60 (q):

CH2-CH3; 2,81 (t): CH2-N; 3,89 (tl): Hi 1; 3,93 (t): řetězec CH2-O; 4,56: kruh CH2-0 (H'3); 5,87: H'a , H'4; 6,61 až 6,79:CH2-CH3; 2.81 (t): CH2 --N; 3.89 (tl): H 1; 3.93 (t): CH2-O chain; 4.56: CH 2 -O (H'3) ring; 5.87: H 'a, H'4; 6.61 to 6.79:

Hi a H2; 6,61 - 6,86: Ph-O.H 1 and H 2; 6.61-6.86: Ph-O.

Příklad 10 (17^-4-Chlor-lip-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyljspiro[estra-l,3,5(10)trien-17,2'(5 Ή)furan]-3-olExample 10 (17β-4-Chloro-lip- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) trien-17,2 '(5') furan] - 3-ol

Postupuje se stejně jako podle příkladu 8, avšak s konečnou kondenzací pyrrolidinu na derivát jodu. Získá se 0,628 g žádaného produktu o teplotě tání 226 až 227 C.The procedure was as in Example 8, but with the final condensation of the pyrrolidine to the iodine derivative. 0.628 g of the expected product is obtained.

(Rf:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,2 = 0,25.)(R: CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 93/7 / 0.2 = 0.25.)

NMR (CDCI3)NMR (CDCl3)

0,48 (s): CH3 v poloze 18; 2,59 (m): cyklický CH2-N; 2,80 (m): řetězec CH2-N; 3,89 (tl): H11; 3,98 (t): CH2-0 řetězce; 4,56 (m): cyklický CH2-O (H's); 5,87 (m): H'3, H'4; 6,60 až 6,78 (d): Hi a H2; 6,60 - 6,86 ΑΑ'ΒΒ': Ph-O.0.48 (s): CH3 at position 18; 2.59 (m): cyclic CH 2 -N; 2.80 (m): CH2-N; 3.89 (tl): H11; 3.98 (t): CH2-O chains; 4.56 (m): cyclic CH 2 -O (H's); 5.87 (m): H'3, H'4; 6.60 to 6.78 (d): H1 and H2; 6.60 - 6.86 ΑΑ'ΒΒ ': Ph-O.

Příklad 11 (17£5) -4-Chlor-llp- [ 4- [ 3- (1-piper idinyl )propoxy] fenyl ] spiro[estra-1,3,5(10)trien-17,2'(5 Ή)furan]-3-olExample 11 (17 R) -4-Chloro-11β- [4- [3- (1-piperidinyl) propoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) trien-17,2 '(5') Ή) furan] -3-ol

Postupuje se stejně jako podle příkladu 8, avšak O-alky37The procedure was as in Example 8, but O-alkyl 37

9·« láce se provede přímo 1,3 dijodpropanem (vynechá se stupeň D příkladu 8). Získá se 0,591 g čistého žádaného produktu.The reaction was carried out directly with 1,3 diiodopropane (omitting step D of Example 8). 0.591 g of pure desired product is obtained.

(Rf: AcOEt/TEA 92/8 = 0,19.)(Rf: AcOEt / TEA 92/8 = 0.19.)

NMR (CDCla)NMR (CDCl3)

0,48 (s): CH3 v poloze 18; 2,30 až 2,50: CH2-N; 3,87 (m):0.48 (s): CH3 at position 18; 2.30 to 2.50: CH2 --N; 3.87 (m):

řetězec CH2-O, H11; 4,56 : CH2-0 kruh (H'5); 5,88: H'3, H'4; 6,61 až 6,79: Hi a H2; 6,61 - 6,86: Ph-O.CH 2 -O, H 11 ; 4.56: CH 2 -O ring (H'5); 5.88: H ' 3 , H'4; 6.61 to 6.79: H1 and H2; 6.61-6.86: Ph-O.

Příklad 12 (17(3) -4-Chlor-lip- [4-[4-(1-piperidinyl )butoxy] fenyl ] spiro[estra-1,3,5(10)trien-17, 2'(5 Ή)furan]-3-olExample 12 (17 (3) -4-Chloro-lip- [4- [4- (1-piperidinyl) butoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) trien-17,2 '(5') (Furan) -3-ol

Postupuje se stejně jako podle příkladu 8 stupeň A, B, C, D, E, avšak O-alkylace se provede l-brom-4-chlorbutanem. Získá se 0,494 g čistého žádaného produktu.The procedure of Example 8, Step A, B, C, D, E was followed, except that the O-alkylation was carried out with 1-bromo-4-chlorobutane. 0.494 g of pure desired product is obtained.

(Rf:AcOEt/TEA 95/5 = 0,22) o teplotě tání 154 °C.(Rf: AcOEt / TEA 95/5 = 0.22), m.p. 154 ° C.

NMR (CDCI3)NMR (CDCl3)

0,50 (s): CH3 v poloze 18; 2,36 (6H): kruh CH2-N; řetězec0.50 (s): CH3 at position 18; 2.36 (6H): CH2-N ring; string

3,85 (t): CH2-O; 3,89 (t): Hi1; 4,57 (s): CH2-O cyklický (H'5); 6,60 (m) (3H)-6,86 (m) (2H): Ph-0 a H2; 6,79 (d): Hi.3.85 (t): CH2-O; 3.89 (t): H1; 4.57 (s): CH2-O cyclic (H'5); 6.60 (m) (3H) -6.86 (m) (2H): Ph-C H 2 and 0; 6.79 (d): Hi.

Příklad 13Example 13

4-Chlor-3-hydroxy-ll(3- [ 4- [ 2- (1-dimethy lamino) ethoxy ] f enyl ] estra-1,3,5(10)trien-17-on4-Chloro-3-hydroxy-11 (3- [4- [2- (1-dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) trien-17-one

Stupeň A:Stage A:

4-Chlor-ll(3- [ 4- [ 2- (dimethy lamino) ethoxy ] fenyl ] estra-4,9-dien3.17- dion (zavedení chloru do polohy 4)4-Chloro-11 (3- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra-4,9-diene-3,7-dione (introduction of chlorine at position 4)

V inertním prostředí se při teplotě okolí přidá do roztoku 1,08 g llp-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl]estra-4,9-dien3.17- dionu v 11 ml pyridinu 6 ml 10% roztoku sulfurylchloridu v dichlormethanu a směs se míchá 30 minut při teplotě přibližné -30 °C. Reakční směs se vlije do roztoku hydrogenuhličitanu • · ·In an inert environment, 1.08 g of 11β- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra-4,9-diene-3,7-dione in 11 ml of pyridine is added to a solution of 6 ml of a 10% sulfuryl chloride solution at ambient temperature. in dichloromethane and the mixture is stirred at about -30 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was poured into a bicarbonate solution.

0 0 000 0 00

0 0 >0 0>

0 0 00 0 0

0000

0« « 0 0 0 0 0 ·0 «« 0 0 0 0 0 ·

0 0 0 0«0 0 0 0

0« sodného, směs se extrahuje, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,84 g surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému ethylacetát/triethylamin 80/20 jako elučního činidla. Získá se 616 mg čistého žádaného produktu (Rf AcOEt/TEA 8/2 = 0,35).The mixture was extracted, washed, dried and evaporated under reduced pressure to give 1.84 g of crude product, which was purified by chromatography using 80/20 ethyl acetate / triethylamine as eluent. 616 mg of pure desired product is obtained (Rf AcOEt / TEA 8/2 = 0.35).

Stupeň B:Stage B:

4-Chlor-llf3- [4-[ 2- (dimethylamino)ethoxy]fenyl3-3-hydroxyestra1,3,5(10)-trien-17-on (aromatizace a zmýdelnění)4-Chloro-11β- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl-3-hydroxyestra-1,3,5 (10) -trien-17-one (aromatization and saponification)

Aromatizační reakce a následné zmýdelnění se provede stejně jako podle příkladu 1, stupeň C a vychází se ze 700 mg produktu získaného v předchozím stupni. Získá se 360 mg žádaného produktu o teplotě tání 254 °C.The aromatization reaction and subsequent saponification were carried out as in Example 1, step C, starting from 700 mg of the product obtained in the previous step. 360 mg of the expected product is obtained.

(Rf CH2CI2/iPrOH/NHíOH 93/7/0,7 = 0,18.)(Rf CH2Cl2 / iPrOH / NH3OH 93/7 / 0.7 = 0.18.)

NMR (CDCI3)NMR (CDCl3)

0,44 (s): CH3 v poloze 18; 2,30 (s): NMe2; 2,67 (m): CH2-N; 3,94 (m): CH2-O; 4,00 : H11; 6,62 až 6,91: Ph-O; 6,62 - 6,81 (d): Hi,H2.0.44 (s): CH3 at position 18; 2.30 (s): NMe 2; 2.67 (m): CH2 --N; 3.94 (m): CH2-O; 4.00: H11; 6.62 to 6.91: Ph-O; 6.62 to 6.81 (d): H, H, the second

Sloučenina podle příkladu 3 se připravila stejným způsobem.The compound of Example 3 was prepared in the same manner.

Příklad 14Example 14

Gamalakton 4-chlor-3,17f5-dihydroxy-llí3- [ 4- [2 - (1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny4-Chloro-3,17,5-dihydroxy-11β- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -trien-21- carboxylic acids

Přidá se 6 ml systému tetrahydrofuran/siliporit v inertním prostředí při teplotě okolí do 5,93 ml 15% roztoku n-butyllithia v hexanu a pak při teplotě -50 °C 0,921 g allylbisdimethylamidofosfátu v podobě roztoku v tetrahydrofuranu a nakonec při teplotě -30 °C se přidá 0,586 g produktu získaného podle příkladu 2 a reakční směs se míchá jednu hodinu 45 minut při teplotě okolí.Add 6 ml of tetrahydrofuran / siliporite in an inert atmosphere at ambient temperature to 5.93 ml of a 15% solution of n-butyllithium in hexane and then at -50 ° C 0.921 g of allyl bis-dimethylamidophosphate solution in tetrahydrofuran and finally at -30 ° C, 0.586 g of the product obtained in Example 2 was added and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour 45 minutes.

• · · • · ··· • · · · • · · 9• 9 • 9

9999

99 99 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 · • · · · · · ·9 9 9 9 9 9 · · · · · · · ·

9 9 9 999 9999 9 9 999 999

9 9 9 99

9 9 9 99 999 9 99 99

Přidá se 8 ml 2N chlorovodíkové kyseliny a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se extrahuje, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 0,590 g surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému ethylacetát/triethylamin 60/40 jako elučního činidla. Překrystalováním z isobutanolu se získá 0,162 g čistého žádaného produktu o teplotě tání 231 °C.8 ml of 2N hydrochloric acid and 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added, the reaction mixture is extracted, washed, dried and evaporated under reduced pressure to give 0.590 g of crude product which is purified by chromatography using a 60/40 ethyl acetate / triethylamine system. as eluent. Recrystallization from isobutanol gave 0.162 g of pure desired product, m.p. 231 ° C.

(Rf AcOEt/TEA 60/40 = 0,20.)(Rf AcOEt / TEA 60/40 = 0.20.)

NMR (CDCla)NMR (CDCl3)

0,51 (s): CHa v poloze 18; 1,79 (m): CH2 v β-poloze N-kruhu; 2,58 (m): CH2 v α-poloze N-kruhu; 2,83 (t): CH2-N řetězce; 3,99 (t): CH2-0Ar; 3,99 (t): Hi1; 6,62: H2; 6,82: Hi ; 6,62: ArO; 6,82: ArC.0.51 (s): CHa at position 18; 1.79 (m): CH2 in the β-position of N ring; 2.58 (m): CH2 at the α-position of the N-ring; 2.83 (t): CH2-N chains; 3.99 (t): CH2 -0Ar; 3.99 (t): H1; 6.62: H2; 6.82: Hi; 6.62: ArO; 6.82: ArC.

Příklad 15Example 15

Gamalakton 4-chlor-3,17{3-dihydroxy-llí3-[4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-19-nor-17α-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny4-Chloro-3,17 {3-dihydroxy-11β- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene- 21-carboxylic acids

Postupuje se stejně jako podle příkladu 14, vychází se však z 1,179 g produktu podle příkladu 1. Získá se 0,388 g čistého žádaného produktu.The procedure was as in Example 14, but starting from 1.179 g of the product of Example 1. 0.388 g of pure desired product was obtained.

(Rf: CH2CI2/iPrOH/NH4OH 95/5/0,5 = 0,20.)(Rf CH2Cl2 / iPrOH / NH 4 OH 95/5 / 0.5 = 0.20.)

NMR (CDCla)NMR (CDCl3)

0,52 (s): CH3 v poloze 18; 2,50 (m): cyklický CH2-N;0.52 (s): CH3 at position 18; 2.50 (m): cyclic CH2-N;

2,71 (t): řetězec CH2-N; 4,00 (t) : CHa-OAr; 4,00 (t maskovaný): H11; 6,62: H2 ; 6,81: Hi; 6,62: ArO; 6,85: ArC.2.71 (t): CH2-N; 4.00 (t): CH3-OAr; 4.00 (t masked): H11; 6.62: H2; 6.81: Hi; 6.62: ArO; 6.85: ArC.

Příklad 16Example 16

Gamalakton 4-chlor-3,17p-dihydroxy-llí3-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny4-Chloro-3,17β-dihydroxy-11β- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -trien-21-carboxylic acid gamalactone

Postupuje se stejně jako podle příkladu 14, vychází se ·* 99 • · · • · ··· • · 9 9 9The procedure is as in Example 14, starting with 9 9 9

9 9 99 9 9

• · • ·• · • ·

999 • · ··· le příkladu 3 ve 4 ml ethanolu přidá 37 mg borhydridu sodného a směs se míchá jednu hodinu na ledové lázni, přidá se 2 ml chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylacetátem, promyje se, vysuSí a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 245 mg surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 90/ 10/1 jako elučního činidla. Získá se 195 mg čistého žádaného produktu. (Rf: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 = 0,27.)In Example 3 in 4 ml of ethanol, 37 mg of sodium borohydride are added and the mixture is stirred for 1 hour in an ice bath, 2 ml of hydrochloric acid are added and the reaction mixture is poured into aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed The mixture was dried and evaporated under reduced pressure to give 245 mg of crude product which was purified by chromatography using dichloromethane / methanol / ammonium hydroxide 90 / 10/1 as eluent. 195 mg of pure desired product is obtained. (R: CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 90/10/1 = 0.27).

NMR (CDCla)NMR (CDCl3)

0,32 (s): CHa ; 1,03 (t): CHaCHa; 2,60 (q): CH2CHa; 2,81 (t): CH2-N; 3,68: H17; 3,93 (t): CH2-O; 6,62: ArO; 6,89:0.32 (s): CH3; 1.03 (t): CH 3 CH 3; 2.60 (q) CH 2 CH; 2.81 (t): CH2-N; 3.68: H17; 3.93 (t): CH2-O; 6.62: ArO; 6.89:

ArC; 6,80 (d): Hi; 6,62 (d): Ha.ArC; 6.80 (d): Hi; 6.62 (d): Ha.

Podobným způsobem jako podle přikladu 20 se získají následující sloučeniny obecného vzorce I', kde R's = OH a R'e= H.In a similar manner to Example 20, the following compounds of formula I 'are obtained, wherein R' = OH and R'e = H.

Pří- klad At- klad Výchozí látka Default substance n' n ' X' X ' NR'aR'4 NR'aR'4 Rf s. Rf s. 21 21 př. 4 4 2 2 Br Br piperidino piperidino 0,45 AcOEt/TEA 90/10 0.45 AcOEt / TEA 90/10 22 22nd př. 1 Ex 2 2 Cl Cl piperidino piperidino 0,13 AcOEt/TEA 95/5 0.13 AcOEt / TEA 95/5 23 23 př. 2 Ex 2 2 2 Cl Cl piperidino piperidino 0,13 CH2Cl2/MeOH/NH4OH0.13 CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 93/7/0,5 93/7 / 0.5 24 24 př. 13 Ex 13 2 2 Cl Cl NMe2 NMe 2 0,25 CH2CI2/iPr0H/NH40H 0.25 CH2Cl2 / iPrOH / NH4OH 90/10/1 90/10/1

Příklad 25Example 25

4-Chlor-lip-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-19-nor-17apregna-1,3,5(10)-trien-2O-in-3,170-diol4-Chloro-lip- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] -19-nor-17-apregna-1,3,5 (10) -trien-2O-in-3,170-diol

9«9 «

9 • 999 » 99 9» 999 • 999 »99

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9· 9 9 9 99 · 9 9 9 9

99 999 99999,999,999

9 9 9 99

999 99 99 99999 99 99 99

V inertním prostředí se do 250 mg produktu z příkladu 3 ve 3 ml systému tetrahydrofuran/siliporit přidá 4,7 ml roztoku 0,43 M/l acetylidu draselného a směs se míchá jednu hodinu při teplotě okolí, načež se přidá 4 ml chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se, promyje se, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 260 mg surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 90/10/0,5 jako elučního činidla. Získá se 215 mg čistého žádaného produktu.In an inert medium, to 250 mg of the product of Example 3 in 3 ml of tetrahydrofuran / siliporite was added 4.7 ml of a 0.43 M / L solution of potassium acetylide, and the mixture was stirred at ambient temperature for one hour, followed by 4 ml of hydrochloric acid. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted, washed, dried and evaporated under reduced pressure to give 260 mg of a crude product which was purified by chromatography using dichloromethane / methanol / ammonium hydroxide 90/10/0 5 as eluent. 215 mg of pure desired product is obtained.

(Rf: CH2CI2 /MeOH/NH-jOH 90/10/0,5 = 0,31.)(Rf: CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 3 OH 90/10 / 0.5 = 0.31.)

NMR (CDCI3)NMR (CDCl3)

0,43 (s): CH3 v poloze 18; 1,04 (t): CH2CH3; 2,62 (q): CH2CH3; 2,64 (s): C=C-H; 2,83 (t): CH2-N; 3,95 (t): CH2-O; 4,00 (tl): H11; 6,62: Ph-O; 6,90: Ph-C; 6,82 (d): Hi ; 6,62 (d): H2 .0.43 (s): CH3 at position 18; 1.04 (t): CH2CH3; 2.62 (q): CH2CH3; 2.64 (s): C-C-H; 2.83 (t): CH2 --N; 3.95 (t): CH2-O; 4.00 (tl): H11; 6.62: Ph-O; 6.90: Ph-C; 6.82 (d): Hi; 6.62 (d): H2.

Příklad 26 (170)-4-Chlor-4',5'-dihydro-lip-[4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'-(3 Ή)furan]-3-olExample 26 (170) -4-Chloro-4 ', 5'-dihydro-lip- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) -trien- 17,2 '- (3') furan] -3-ol

Do roztoku 0,411 g produktu z příkladu 8 v 15 ml ethanolu a 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,041 g 9,5% palladia na uhlí jako katalyzátoru a hydrogenace se provádí dvě hodiny 30 minut (objem absorbovaného vodíku = 17,5 cm3). Po odfiltrování katalyzátoru se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 0,42 g surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému ethylacetát/triethylamin 92/8 jako elučního činidla. Získá se 0,33 g čistého žádaného produktu o teplotě tání 170 ’C. Rf:AcOEt/TEA 92/8 = 0,21.To a solution of 0.411 g of the product of Example 8 in 15 ml of ethanol and 5 ml of tetrahydrofuran was added 0.041 g of 9.5% palladium on carbon catalyst and the hydrogenation was carried out for two hours 30 minutes (volume of absorbed hydrogen = 17.5 cm 3 ). After filtering off the catalyst, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give 0.42 g of crude product, which was purified by chromatography using ethyl acetate / triethylamine 92/8 as eluent. 0.33 g of pure desired product is obtained, m.p. Rf: AcOEt / TEA 92/8 = 0.21.

Podobným způsobem jako podle příkladu 26 se získají následující produkty obecného vzorce I' , kde R'3 a Rz6 tvoří s uhlíkem, na který jsou vázány, nasycený kruh.In a similar manner to Example 26, the following products of formula (I ') are obtained wherein R' 3 and R ' 6 form a saturated ring with the carbon to which they are attached.

• · ·· ·· • · · • · ··» • · · • · · · ·· ·· λ ·· ·· ·· ·· · · · · « · • · · · · · · • · · · ··· ··· • · · · · ··· ·· ··· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ··· ··· · · · · · ··· ·· ··

Pří- At- Výchozí Default n' n ' X' X ' NR'3R'4NR ' 3 R'4 Rf s Rf s 44 klad klad látka substance 27 27 Mar: př. 11 Ex 11 3 3 Cl Cl piperidino piperidino 0,19 0.19 AcOEt/TEA AcOEt / TEA 92/8 92/8 28 28 př. 12 Ex 12 4 4 Cl Cl piperidino piperidino 0,22 0.22 AcOEt/TEA AcOEt / TEA 95/5 95/5

Příklad 29Example 29

4-Chlor-ll{3-[4-[2-(diethylamino )ethoxy]fenyl]-17a-methylestra1,3,5(10)-trien-3,170-diol4-Chloro-11 {3- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] -17a-methylestra1,3,5 (10) -trien-3,170-diol

a) Příprava sloučeniny cérua) Preparation of cerium compound

Do 2,42 g heptahydrátu chloridu čeřitého, předem vysoušeného za sníženého tlaku dvě hodiny při teplotě 140 °C, se přidá 24 ml bezvodého tetrahydrofuranu a v inertním prostředí se suspense míchá dvě hodiny, ochladí se na teplotu -78 °C a přidá se 4,35 ml methyllithia v etheru a směs se míchá při teplotě -78 °C 30 minut.To 2.42 g of cerium chloride heptahydrate, previously dried under reduced pressure at 140 ° C for two hours, 24 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the suspension is stirred for two hours in an inert medium, cooled to -78 ° C and added to 4 ml. 35 ml of methyllithium in ether and the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes.

b) Kondenzaceb) Condensation

Při teplotě -78 ’C se přidá 0,644 g sloučeniny, připravené podle příkladu 3, rozpuštěné v 8,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se udržuje jednu hodinu na této teplotě. Reakční směs se vlije do 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, extrahuje se, promyje se, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 0,599 g surového produktu, který se čistí chromatografií (po přidáni 0,192 g surového produktu, získaného podobným způsobem za stejných podmínek) s použitím systému dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (92/ 8/0,2) a následně systému AcOEt/TEA (87/13) jako elučního činidla. Získá se 0,402 g čistého žádaného produktu o teplotě tání 161 až 163 ’C. (Rf: CH2CI2/MeOH/NH4OH 92/8/0,2 = 0,18.) NMR (CDCla)At -78 ° C, 0.644 g of the compound prepared in Example 3 dissolved in 8.5 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added and the reaction mixture is maintained at this temperature for one hour. The reaction mixture is poured into 25 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted, washed, dried and evaporated under reduced pressure to give 0.599 g of crude product, which is purified by chromatography (after addition of 0.192 g of crude product obtained in a similar manner). using the same conditions) using dichloromethane / methanol / ammonium hydroxide (92/8 / 0.2) followed by AcOEt / TEA (87/13) as eluent. 0.402 g of pure desired product is obtained, m.p. 161-163 ° C. (Rf: CH2Cl2 / MeOH / NH4OH 92/8 / 0.2 = 0.18.) NMR (CDCl3)

0,44 (s): CH3 v poloze 18; 1,28 (s): CHs v poloze 17; 1,03 • · • · ·0.44 (s): CH3 at position 18; 1.28 (s): CH3 at position 17; 1.03 • · • · ·

·· · · · <·· · · · <

• « • · · · (t): CH2CH3; 2,61 (q): CH2CH3; 2,81 (t): CH2-N; 3,94 (t):(T): CH 2 CH 3; 2.61 (q): CH2CH3; 2.81 (t): CH2 --N; 3.94 (t):

CH2-O; 3,96: H11; 6,61 až 6,80: Hia H2; 6,61 až 6,83: Ph-0.CH2-O; 3.96: H11; 6.61 to 6.80: Hia H2; 6.61-6.83: Ph-O.

Příklad 30Example 30

4-Chlor-17a-methyl-ΙΙβ-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17P~diol4-Chloro-17α-methyl-β- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17P-diol

Postupuje se stejně jako podle příkladu 28, vychází se však z 2,79 g produktu podle příkladu 1. Získá se 2,12 g žádaného surového produktu o teplotě tání 163 ’C.The procedure is as in Example 28, but starting from 2.79 g of the product of Example 1. 2.12 g of the desired crude product having a melting point of 163 DEG C. is obtained.

(Rf: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,2 = 0,19.)(Rf: CH 2 Cl 2 / CH 3 OH / NH 4 OH 93/7 / 0.2 = 0.19.)

NMR (CDCI3)NMR (CDCl3)

0,44 (s): CH3 v poloze 18; 1,28 (s): CH3 v poloze 17; 2,48 (tl) 4H: kruh CH2-N; 2,71 (t): řetězec CH2-N; 3,99 (t): CH2-O;0.44 (s): CH3 at position 18; 1.28 (s): CH3 at position 17; 2.48 (tl) 4H: CH2-N ring; 2.71 (t): CH2-N; 3.99 (t): CH2-O;

= 4,00 maskovaný: Hn; 6,80 (d): Hi ; 6,98 (d): H2 ; 6,60 až 6,88: Ph-O.= 4.00 masked: Hn; 6.80 (d): Hi; 6.98 (d): H2; 6.60 to 6.88: Ph-O.

Příklad 31 až 56Examples 31 to 56

Podobným způsobem jako podle shora uvedených příkladů se získají následující sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v tabulce uvedený význam.In a similar manner as in the above examples, the following compounds of formula (I) are obtained, wherein the individual symbols have the meaning given in the table.

Ve slupci I tabulky je uvedeno vždy číslo příkladu.Column I of the table always shows the example number.

V posledním sloupci tabulky znamená a) systém dichlormethan/methanol/hydroxid amonný a b) systém triethylamin/ethylacetát.In the last column of the table, a) denotes dichloromethane / methanol / ammonium hydroxide and b) triethylamine / ethyl acetate.

**

45a • · · · • · · · • · · · • · · · · · · • · ·· ··45a · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

X X n n R1 R 1 Y Y nr3r4 nr 3 r 4 R5 R 5 R6 R 6 Rf Rf 31 31 Cl Cl 2 2 H H 0 0 OH OH Me Me (a) 90/10/0,4 0,25 (a) 90/10 / 0.4 0.25 32 32 Cl Cl 2 2 H H 0 0 O O OH OH Me Me (a) 90/10/0,9 0,25 (a) 90/10 / 0.9 0.25 33 33 Cl Cl 2 2 H H 0 0 o O OH OH H H (a) 90/10/1 0,26 (a) 90/10/1 0.26 34 34 Cl Cl 2 2 H H 0 0 NMeiPr NMeiPr OH OH H H (a) 90/10/0,5 0,22 (a) 90/10 / 0.5 0.22 35 35 Cl Cl 2 2 H H 0 0 t/ \ t / \ OH OH H H (b) 30/70 0,22 (b) 30/70 0.22 36 36 Cl Cl 2 2 H H 0 0 NEtPr NEtPr OH OH H H (a) 90/10/0,5 0,27 (a) 90/10 / 0.5 0.27 37 37 Cl Cl 2 2 H H 0 0 NMeEt NMeEt OH OH H H (b) 30/70 0,22 (b) 30/70 0.22 38 38 Cl Cl 2 2 H H 0 0 NH .......—: X\ NH .......—: X \ OH OH H H (a) 95/5/0,5 0,28 (a) 95/5 / 0.5 0.28 39 39 Cl Cl 2 2 H H 0 0 o O OH OH H H (b) 30/70 0,33 (b) 30/70 0.33

• ·• ·

- 45b • · · · · ·- 45b •

EX EX X X n n R1 R 1 Y Y NR3R4 NR3R4 R5 R 5 R6 R 6 Rf Rf 40 40 Cl Cl 2 2 H H 0 0 P N \ Me P N \ Me OH OH H H (b) 30/70 0,32 (b) 30/70 0.32 41 41 Cl Cl 2 2 H H 0 0 NEtBU NEtBU OH OH H H (a) 90/10/0,5 0,37 (a) 90/10 / 0.5 0.37 42 42 Cl Cl 2 2 H H 0 0 O O OH OH H H (a) 90/10/0,5 0,20 (a) 90/10 / 0.5 0.20 43 43 Cl Cl 2 2 H H 0 0 OH OH H H (a) 95/5/0,5 0,25 (a) 95/5 / 0.5 0.25 44 44 Cl Cl 2 2 H H 0 0 n N \ Me n N \ Me OH OH H H (a) 90/10/0,5 0,30 (a) 90/10 / 0.5 0.30 45 45 Cl Cl 2 2 H H 0 0 NPr2 NPr 2 OH OH H H (a) 95/5/0,5 0,20 (a) 95/5 / 0.5 0.20 46 46 Cl Cl 2 2 H H 0 0 /-s \P /-with \ P OH OH H H (b) 30/70 0,28 (b) 30/70 0.28 47 47 Cl Cl 2 2 H H 0 0 NEtiPr NEtiPr OH OH H H (a) 90/10/0,5 0,22 (a) 90/10 / 0.5 0.22 48 48 Cl Cl 2 2 H H 0 0 NMePr NMePr OH OH H H (a) 90/10/0,5 0,22 (a) 90/10 / 0.5 0.22 49 49 Cl Cl 2 2 H H 0 0 NMeBu NMeBu OH OH H H (a) 90/10/0,5 0,22 (a) 90/10 / 0.5 0.22

• · • A•

- 45c • · · · • A A A • · A · A · * A A A A · A A A- 45c A A A A A A A A A A A A

A A A AA A A A

AA ··♦ · · **AA ·· · **

EX EX X X n n R1 R 1 Y Y nr3r4 nr 3 r 4 R5 R 5 R6 R 6 Rf Rf 50 50 Cl Cl 2 2 H H 0 0 Me / Me / OH OH H H (a) 95/5/0,5 0,22 (a) 95/5 / 0.5 0.22 51 51 Cl Cl 2 2 H H 0 0 Cl·- Cl · - OH OH H H (a) 90/10/0,5 0,32 (a) 90/10 / 0.5 0.32 52 52 Cl Cl 2 2 H H s with o O OH OH H H (a) 93/7/0,5 0,30 (a) 93/7 / 0.5 0.30 53 53 Cl Cl 2 2 H H so Sat o O OH OH H H (a) 93/7/0,5 0,23 (a) 93/7 / 0.5 0.23 54 54 Cl Cl 2 2 (ch2)3 -COOH(CH 2 ) 3 -COOH 0 0 NEt2 NEt 2 OH OH H H (a) 80/20/1 0,25 (a) 80/20/1 0.25 55 55 Cl Cl 2 2 H H 0 0 O O =N-OH = N-OH (a) 90/10/0,5 0,18 (a) 90/10 / 0.5 0.18 56 56 Cl Cl 2 2 H H 0 0 NEt \-COOH NEt \ -COOH OH OH H H

• · · · a a · a a a • a · · · a a aaa aaa• a · a a · a a a a · a · a aaa aaa

- 45d- 45d

Podle příkladu 31 až 56 jde tedy o následující sloučeniny: 4-chlor-17a-methyl-ll£-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol, ll£5-[4-[2-[2-aza-bicyklo( 2.2.1 )hept-2-yl]ethoxy]fenyl]-4chlor-17a-methyl-estra-l ,3,5( 10)-trien-3,17£5-diol,Thus, according to Examples 31 to 56, the compounds are as follows: 4-chloro-17α-methyl-11- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien- 3,17β-diol, 11β-5- [4- [2- [2-aza-bicyclo (2.2.1) hept-2-yl] ethoxy] phenyl] -4-chloro-17α-methyl-estra-1,3, 5 (10) -trien-3,17 £ 5-diol,

11β-[4-t2-[2-aza-bicyklo(2.2.1)hept-2-yl]ethoxy]fenyl]-4chlor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,11β- [4- [2- [2-aza-bicyclo (2.2.1) hept-2-yl] ethoxy] phenyl] -4-chloro-estra-1,3,5 (10) -trien-3,17β-diol,

4-chlor-lip-[4-[2-methyl-(1-methylethyl)aminoethoxy]fenyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,173~diol,4-chloro-lip- [4- [2-methyl- (1-methylethyl) aminoethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,173-diol,

4-chlor-llp-[4-[2-(tetrahydro-(lH)-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy]fenyl] es tra-1,3,5(10) - trien-3,17£3-diol,4-chloro-11β- [4- [2- (tetrahydro- (1H) -1,4-thiazin-4-yl) ethoxy] phenyl] es-1,3,5 (10) -trien-3,17 £ 3-diol,

4-chlor-113-[4-[2-[ethyl(propyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-l,3,5(10) - trien-3,17(3-diol,4-chloro-113- [4- [2- [ethyl (propyl) amino] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 (3-diol,

4-chlor-lip-[4-[2-[ethyl(methyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,4-chloro-lip- [4- [2- [ethyl (methyl) amino] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17β-diol,

4-chlor-lip-[4-[2-[(1,l-dimethyl-2-propinyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17P~diol, 4-chlor-lip-[4-[2-[hexahydro-lH-azepin-l-yl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10) - trien-3,17β-άίο1, 4-chlor-lip-[4-[2-[cykolohexyl(methyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol,4-chloro-lip- [4- [2 - [(1,1-dimethyl-2-propynyl) amino] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17P-diol, 4 -chloro-lip- [4- [2- [hexahydro-1H-azepin-1-yl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17b-trans-1,4-chloro-lip - [4- [2- [Cyclohexohexyl (methyl) amino] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,170-diol,

4-chlor-lip-[4-[2-[butyl(ethyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17£-diol,4-chloro-lip- [4- [2- [butyl (ethyl) amino] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-diol,

4-chlor-llfi- [4- [ 2- (1-azetidinyl) ethoxy] fenyl ]estra-1,3,5 (10)-trien-3,17J3-diol,4-chloro-11β- [4- [2- (1-azetidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17β-diol,

4-chlor-lip-[4-[2-[ethyl-(2-propenyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17fl-diol, 4-chlor-ll$-[4-[2-[cykolpentyl(methyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17fl-diol,4-chloro-lip- [4- [2- [ethyl- (2-propenyl) amino] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17f-diol, 4-chloro-11 $ - [4- [2- [Cyclopentyl (methyl) amino] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17f-diol,

4-chlor-llp-[4-[2-(dipropylamino)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17fl-diol,4-chloro-11β- [4- [2- (dipropylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17 µl-diol,

4-chlor-lip-[4-[2-(3-thiazolidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1,4-chloro-lip- [4- [2- (3-thiazolidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17b-tris-1,

4-σ1ι1θΓ-11β-[ 4-[ 2-[ ethyl-(1-methylethyl) amino] ethoxy] fenyl ]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1, ·· · ···4-σ1-β-11β- [4- [2- [ethyl- (1-methylethyl) amino] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17β-α1, ·· · ·· ·

-45e-45e

4-chlor-ll£-[4-[2-[methyl(propyl)amino]ethoxy]fenyl]es tra-1,3,5 (10 ) - trien-3,17J3-diol,4-chloro-11- [4- [2- [methyl (propyl) amino] ethoxy] phenyl] es [eta] &lt; 3 &gt; -1,5,5 (10) -triene-3,17,3-diol,

4-chlor-ll£-[4-[2-[butyl(methyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5 (10)-trien-3,17f3-diol,4-chloro-11- [4- [2- [butyl (methyl) amino] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17β-diol,

4-chlor-ll£-[4-[2-[methyl(-2-propinyl)amino]ethoxy]fenyl]es tra-1,3,5(10) - trien-3,17J3-diol,4-chloro-11- [4- [2- [methyl (-2-propynyl) amino] ethoxy] phenyl] es-1,3,5 (10) -trien-3,17β-diol,

4-chlor-lip-[4-[2-(methyl-l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17£-diol,4-chloro-lip- [4- [2- (methyl-1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-diol,

4-chlor-ll£-[4-[2-(1-piperidinyl)ethylthio]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol,4-chloro-11- [4- [2- (1-piperidinyl) ethylthio] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,170-diol,

4-chlor-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethylsulfinyl]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17£-diol,4-chloro-lip- [4- [2- (1-piperidinyl) ethylsulfinyl] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-diol,

4-[4-chlor-lip-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-17P~hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yloxy]butanová kyselina,4- [4-chloro-lip- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] -17P-hydroxyestra-1,3,5 (10) -trien-3-yloxy] butanoic acid,

4-chlor-3-hydroxy-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-l,3,5(10)-trien-17-onoxim,4-chloro-3-hydroxy-lip- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one oxime,

4-[[2-4-(4-chlor-3,170-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-ll£-yl)fenoxy]ethyl]ethylamino]butanová kyselina.4 - [[2-4- (4-chloro-3,170-dihydroxyestra-1,3,5 (10) -trien-11? -Yl) phenoxy] ethyl] ethylamino] butanoic acid.

Makrofarmakologické testy účinek na proliferaci prsních buněkMacropharmacological tests affect the proliferation of breast cells

Proliferační aktivita molekul se studuje v porovnání s působením estradiolu na kulturu lidských prsních buněk MCF-7.The proliferative activity of the molecules is studied compared to the effect of estradiol on the culture of human mammary cells MCF-7.

K vyvolání agonistického účinku estradiolu a/nebo testovaných molekul se buněčná udržovaná kultura (bohatá na růstové faktory a steroidy) nahradí ochuzeným prostředím, kromě jiného chudého na volné steroidy (DMEM doplněno 5 % séra prostého steroid a bez fenolové červeně). Buňky jsou vystaveny tomuto drsnému zacházení dva dny před zahájením testu. Kultivuje se sedm dní v přítomnosti studovaných produktů, a proliferace buněk se vyhodnotí stanovením DNA. V každém testu určuje účinek estradiolu při 10“10 M (růst buněk v přítomnosti estradiolu minus růst buněk v přítomnosti rozpouštědla) 100% agonistovou aktivitu. Aktivita molekul se vyhodnotí porovnáním k této interní kontrole. Molekuly, které vyvolaly identický růst buněk • · vůči růstu pozorovanému s pouhým rozpouštědlem, jsou klasifikovány jako neaktivní; molekuly a které vyvolaly nižší růst buněk než pozorovaný s rozpouštědlem, jsou klasifikovány jako inhibitor.To elicit the agonist effect of estradiol and / or test molecules, the cell culture (rich in growth factors and steroids) is replaced by a depleted environment, inter alia, poor in free steroids (DMEM supplemented with 5% steroid-free serum and phenol red free). Cells are exposed to this harsh treatment two days prior to the start of the assay. It is cultured for seven days in the presence of the products studied, and cell proliferation is assessed by DNA determination. In each assay, the effect of estradiol at 10 -10 M (cell growth in the presence of estradiol minus cell growth in the presence of solvent) determines 100% agonist activity. The activity of the molecules is evaluated by comparison to this internal control. Molecules that induced identical cell growth • to the growth observed with mere solvent are classified as inactive; molecules and which induced lower cell growth than that observed with the solvent are classified as inhibitor.

Aktivita Activity Estradiol Estradiol agonist agonist

Příklad Example 20 20 May smíšená* mixed * Příklad Example 22 22nd neaktivní inactive Příklad Example 23 23 smíšená mixed Příklad Example 1 1 smíšená mixed Příklad Example 30 30 smíšená mixed

* Smíšená znamená mízkou aktivitu agoňistů při velmi nízkých koncentracích a aktivitu inhibitoru při vyšších koncentracích* Mixed means low activity of supernatants at very low concentrations and inhibitor activity at higher concentrations

Studie vlivu na kosti produktu v případě tříměsíční krysy s odejmutými vaječníkyStudy of the effect on the bones of the product in the three-month-old ovariectomized rat

Sloučeniny A, B, C, D, E se testují ke zjištění účinku na kostní hmotu a na tvoření a resorpční aktivitu za použití jako modelu tříměsíčních krys s odebranými vaječníky. Zvířata se ošetřují preventivně.Compounds A, B, C, D, E were tested to determine the effect on bone mass and formation and resorption activity using as a model of ovarian-derived three-month rats. Animals are treated preventively.

Zvířata:Animals:

druh kmen pohlaví hmotnost počet zvířat ve skupině krysyspecies strain sex weight number of animals in the rat group

Sprague-Dawley samiceSprague-Dawley female

250 až 280 g 8250 to 280 g 8

Produkty:Products:

1- Testované produkty; podle příkladu 20, 22, 23, 30 a 1 * nosiče: kukuřičný olej, 0,5 % methylcelulózy (0,3 mg/kg/d) týdny • · * · ·· · 1 *1- Tested products; according to example 20, 22, 23, 30 and 1 * carriers: corn oil, 0.5% methylcellulose (0.3 mg / kg / d) weeks

**

Λ *Λ *

* ** *

dávky: jedna dávka na testovaný produkt počet podání: jedna/den; 5 dní/týden po cesta podání: orální objemy: 5 ml/kg (p.o.) doba mezi poslední injekcí a usmrcením: počet podání 20.doses: one dose per test product number of administrations: one / day; 5 days / week following route of administration: oral volumes: 5 ml / kg (p.o.) time between last injection and killing: number of administrations 20.

hodinhours

2- Referenční produkt: 17(3-estradiol se podává subkutánně v dávkách 0,1 mg/kg/d v roztoku směsi kukuřičného oleje a benzylalkoholu (objemově 99:1) v objemu 0,2 ml/kg.2- Reference product: 17 (3-estradiol is administered subcutaneously at doses of 0.1 mg / kg / d in a solution of corn oil / benzyl alcohol (99: 1 by volume) in a volume of 0.2 ml / kg.

Experimentální protokolExperimental protocol

ZvířataAnimals

Sudie se provádí se tříměsíčními krysími samicemi zbavenými vaječníků. Zvířata se udržují v místnosti s kondiciovaným vzduchem (teplota 20 °C ± 2 °C) ve skupinách po čtyřech v boxech. Zvířata dostávají demineralizovanou vodu podle libosti a komprimované krmení (pelety: A04CR-10 UAR).Sudia was performed with three month-old ovariectomized rats. The animals are kept in a conditioned air room (20 ° C ± 2 ° C) in groups of four in boxes. Animals receive demineralized water ad libitum and compressed feed (pellets: A04CR-10 UAR).

ChirurgieSurgery

Tříměsíční krysy o hmotnosti 250 g se zbaví vaječníků při uspání anestetikem Imalgene 1000 v dávce 100 mg/kg intraperitoneální četou (i.p.) a v objemu 1 ml/kg. Dostávají také Nembutal (3 mg/kg i.p. v objemu 0,3 ml/kg).Three-month-old rats weighing 250 g are ovariectomized when anesthetized with Imalgene 1000 at a dose of 100 mg / kg by the intraperitoneal platoon (i.p.) and in a volume of 1 ml / kg. They also receive Nembutal (3 mg / kg i.p. in a volume of 0.3 ml / kg).

Po boční incisi se kožní a svalové blány oddělí. Vaječníky se odeberou po podvázání vejcovodů. Kontrolní krysy SHAM se uspí za stejných podmínek. Po incisi kožních a svalových blan se každý válečník exponuje a pak na místo vrátí.After side incision, the skin and muscle membranes are separated. The ovaries are removed after ligation of the fallopian tubes. SHAM control rats were anesthetized under the same conditions. After the skin and muscle membranes are incised, each warrior exposes and then returns.

Postup účinky produktů se zjišťují v preventivním ošetření. Produkty se podávají ihned po odejmutí vaječníků. Zvířata jsou rozdělena do skupin po 8.The procedure effects of the products are ascertained in preventive treatment. The products are administered immediately after removal of the ovaries. The animals are divided into groups of 8.

Skupina 1: kontrolní krysy SHAM dostávají nosič nebo nosiče.Group 1: SHAM control rats receive vehicle (s).

• 9 9 9· • 9 9 · · • · 4 » · * • 99 9 9 4 9 4 9

9 4 • · 49 4 • · 4

Skupina 2: kontrolní krysy OVX dostávají nosič nebo nosiče. Skupiny X :krysy OVX dostávají definované dávky testovaných produktů.Group 2: OVX control rats receive carrier (s). Groups X: OVX rats receive defined doses of test products.

Vzorky krveBlood samples

Na konci čtvrtého týdne (trvání testu) se zvířata zbaví hlavy gilotinou. Shromážděná séra po odstředění se uchovávají při teplotě -20 ’C.At the end of the fourth week (duration of the test), the animals are deprived of their heads by guillotine. Collected sera after centrifugation should be stored at -20 C. C.

Lipidová rovnováha se stanoví z celkového stanovení cholesterolu, triglyceridů a fosfolipidů na 500 μΐ podílu séra. Snížení hladiny sérového cholesterolu se vyjádří v procentech vůči hladině zvířat zbavených vaječníků, která dostávala pouze rozpouštědlo.Lipid equilibrium is determined from a total determination of cholesterol, triglycerides and phospholipids to 500 μΐ of serum. The reduction in serum cholesterol is expressed as a percentage of the ovarian-depleted animals that received only the solvent.

Vzorky orgánůOrgan samples

Po usmrcení zvířat se odstraní následující orgány:After killing the animals, the following organs are removed:

- tractus genitalis- Tractus genitalis

Odstraní se děloha a zváží se. Vzrůst hmotnosti se vyjadřuje jako procento hmotnosti dělohy živočichů zbavených vaječníků, kterým se podávalo toliko rozpouštědlo.Remove the uterus and weigh. Weight gain is expressed as a percentage of the uterine weight of ovarian-depleted animals given only solvent.

- stav kostí- bone condition

Kostní hmota (BMD nebo bone minerál density) se měři bifotonickou duální energetickou X-paprskovou absorpciometrií (DEXA). Měření se provádí na odejmuté kosti zbavené všech měkkých tkání. Měří se BMD kosti jako celku stejně jako metafyzeální části v místě přibližně extremity levé kosti holenní. Tato zóna se definuje jako oblast, která je nejbohatší na trámcovitou kost, a je proto nejcitlivější k obměnám objemu kosti a minerální hustoty kosti.Bone mass (BMD or bone mineral density) is measured by bifotonic dual energy X-ray absorptiometry (DEXA). The measurement is performed on removed bones free of all soft tissue. The BMD of the bone as a whole is measured as well as the metaphyseal part at the site of approximately extremities of the left tibia. This zone is defined as the region that is richest in the beam bone and is therefore most sensitive to variations in bone volume and bone mineral density.

Výskledky se vyjadřují v procentech podle vzorceThe results are expressed as a percentage according to the formula

- 49 testovaný produkt BMD - OVX BMD - x 100- 49 tested product BMD - OVX BMD - x 100

SHAM BMD - OVX BMDSHAM BMD - OVX BMD

Dávka, podání mg/kg Dose, administration mg / kg Kost holenní BMD % Bone shin BMD% Děloha Cholesterol hmotnost Uterus Cholesterol mass % % % % OVX OVX 0 0 SHAM SHAM 100 100 ALIGN! Estradiol Estradiol 0,1 s.c. 0.1 s.c. 105 105 359 359 -35 -35 příklad 20 Example 20 0,3 p.o. 0,3 p.o. 69 69 60 60 -43 -43 příklad 20 Example 20 1,0 p.o. 1,0 p.o. 74 74 50 50 -40 -40 příklad 22 Example 22 0,3 p.o. 0,3 p.o. 63 63 57 57 -52 -52 příklad 23 Example 23 0,3 p.o. 0,3 p.o. 67 67 64 64 -53 -53 příklad 23 Example 23 1,0 p.o. 1,0 p.o. 71 71 74 74 -53 -53 příklad 1 Example 1 0,3 p.o. 0,3 p.o. 57 57 55 55 -50 -50 příklad 1 Example 1 1,0 p.o. 1,0 p.o. 64 64 55 55 -48 -48 příklad 30 Example 30 0,3 p.o. 0,3 p.o. 52 52 68 68 -51 -51 příklad 30 Example 30 1,0 p.o. 1,0 p.o. 71 71 55 55 -48 -48 Průmyslová Industrial využitelnost usability V poloze 4 In position 4 halogenované halogenated steroidy steroids s estrogenovým with estrogen působením na by acting on

hladinu kostní hmoty avšak bez vlivu nebo s malým vlivem na endometriální hyperplazickou aktivitu a na proliferaci nádorů prsů jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků.levels of bone mass but without or with little effect on endometrial hyperplasic activity and on breast cancer proliferation are suitable for the manufacture of pharmaceutical compositions.

Claims (16)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS Sloučenina obecného vzorce I Ro 'R, (CH2)n (I)/ kde znamenáA compound of formula IR "R, (CH2) n (I) / wherein Ri atom vodíku, skupinu (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)mAlk nebo (CO)-Alk,R 1 is hydrogen, (CH 2) m -Ar, (CO) -Ar, (CH 2) mAlk or (CO) -Alk, R2 skupinu odvozenou od nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, zbytek pentagonáního nebo hexagonálního kruhu popřípadě substituovaného a popřípadě nenasyceného, atom halogenu, atom kyslíku, síry nebo skupinu SO, SO2 nebo NH, celé číslo 2 až 8,R2 is a straight or branched chain saturated or unsaturated hydrocarbon group of 1 to 6 carbon atoms, a pentagonal or hexagonal ring radical optionally substituted and optionally unsaturated, halogen, oxygen, sulfur or SO, SO2 or NH, an integer 2 to 8, R3 a R4 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu • · • · · · · ·R3 and R4 are the same or different, hydrogen, • • · · · · · · - 51 (CH2)m-Ar, (CH2 )m-Het nebo (CH2)mAlk, nebo R3 a R4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí aromatickou, nearomatickou, nasycenou nebo nenasycenou monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 15 členy popřípadě obsahující 1 až 3 přídavné heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,· nesubstituovanou nebo substituovanou ,51 (CH 2) m -Ar, (CH 2) m -Het or (CH 2) m -k, or R 3 and R 4 with the nitrogen atom to which they are attached form an aromatic, non-aromatic, saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic 15 members optionally containing 1 to 3 additional heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, unsubstituted or substituted, Ar karbocyklickou arylovou skupinu se 6 až 18 atomy uhlíku,Ar is a carbocyclic aryl group having 6 to 18 carbon atoms, Het skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného aromatického nebo nearomatického heterocyklu a 1 až 9 atomy uhlíku a s 1 až 5 heterotatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,Het a group derived from a saturated or unsaturated aromatic or non-aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and having 1 to 5 heterotoms from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, Alk skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného, lineárního, rozvětveného nebo cyklického, nearomatického uhlovodíku ε 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž skupiny Ar, Het nebo Alk jsou subtituovány nebo nesubstituovány a m 0, 1, 2 nebo 3, a její adiční soli se zásadami nebo s kyselinami.An Alk group derived from a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, non-aromatic hydrocarbon having from 1 to 12 carbon atoms, wherein the Ar, Het or Alk groups are substituted or unsubstituted with am 0, 1, 2 or 3 and their base addition salts or with acids. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu obecného vzorceA compound according to claim 1, wherein D is a pentagonal ring radical of formula - 52 kde R2 má shora uvedený význam a kde znamenáWherein R 2 is as defined above and where is Rs bud hydroxylovou skupinu 0-(CH2)m-Alk, O-(CO)-Alk,R 5 is either a hydroxyl group of O- (CH 2) m -Alk, O- (CO) -Alk, O-(CH2)m-Ar, O-(CO)-Ar, 0-(CH2)m-Het, O-(CO)-Het a Re atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou nebo nesubstituovanou a m, Alk, Ar a Ket mají shora uvedený význam, nebo Rs a Re vytvářejí spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány skupinu obecného vzorce u/ kde znamená Z skupinu -(CH2)i- nebo -CH=CH-(CH2)i', přičemž index 1 znamená celé číslo 1 až 4 a index 1' celé číslo 1 nebo 2, nebo Rs a R6 vytvářejí dohromady oxoskupinu, nebo skupinu =N-OH, a její adiční soli s kyselinami nebo se zásadmi.O- (CH 2) m -Ar, O- (CO) -Ar, O- (CH 2) m -Het, O- (CO) -Het and R e hydrogen, alkyl, alkenyl or alkynyl having 1 to 6 carbon atoms substituted or unsubstituted am, Alk, Ar and Ket are as defined above, or R 5 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a group of the formula u / wherein Z is - (CH 2) i - or -CH = CH- (CH2) i ', wherein index 1 is an integer from 1 to 4 and index 1' is an integer of 1 or 2, or R 5 and R 6 together form an oxo group, or = N-OH, and acid or base addition salts thereof. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, odpovídající obecnému vzorci I1 >33. A compound according to claim 1 of formula I which conform to general formula I 1> 3 NýNý I XI X ď) kde znamená(d) where it means X' atom chloru nebo bromu φ · • φ φ • · ··· • φ φ · • · · · ·· ·· • · ΦΦΦ φ φ ΦΦΦ φX 'chlorine or bromine atom φ · φ · · · · · · · φ · • · • · ΦΦΦΦ - 53 η' číslo 2 až 5- 53 η 'numbers 2 to 5 R*3 a R'4 které jsou stejné nebo různé, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R'3 a R'4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí aromatickou, nearomatickou, nasycenou nebo nenasycenou monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 15 členy popřípadě obsahující 1 až 3 přídavné heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,R * 3 and R'4 which are the same or different, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or R'3 and R'4 with the nitrogen atom to which they are attached form an aromatic, non-aromatic, saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic a group of 3 to 15 members optionally containing 1 to 3 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; R*5 a R*6 mají stejný význam jako Rs a Ré a její adiční soli s kyselinami a se zásadami.R * 5 and R * 6 have the same meaning as R 5 and R 6 and their acid and base addition salts. 4 .4. menácurrency Sloučenina podle nárokuCompound according to claim 3 obecného vzorce I', kde znaR*5 bud hydroxylovou skupinu a R's atom vodíku skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nebo R's a R's vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány skupinu vzorce nebo R's a R*6 vytvářejí spolu oxoskupinu a její adiční soli s kyselinami a se zásadami.3 of formula I ', wherein R * 5 is either a hydroxyl group and R's a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted, or R's and R's form a carbon atom to which they are attached and R * 6 together form an oxo group and its acid and base addition salts. 5. Sloučenina podle nároku 3 nebo 4 obecného vzorce I', kde znamenáA compound according to claim 3 or 4 of formula I ', wherein is X' atom chloru, n 2X 'is chlorine, n 2 R'a a R'4 které jsou stejné nebo různé alkylovou skupinu s 1 ažR 'a and R' 4 which are the same or different alkyl groups of 1 to 5; 6 atomy uhlíku nebo R'3 a R'4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány nasycenou heterocyklickou skupí• 4 • 46 carbon atoms or R'3 and R'4 with a nitrogen atom to which they are bound by a saturated heterocyclic group • 4 • 4 44 444 444 nu vzorce44 444 444 n formula N a bud R's hydroxylovou skupinu a R'g atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nebo R's a R'e vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány skupinu vzorce nebo R*5 a Rf6 vytvářejí spolu oxoskupinu a jejich adiční soli s kyselinami a se zásadami.N and either R's hydroxyl group and R'g hydrogen atom, alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted, or R's and R'e form with the carbon atom to which they are attached a group of formula or R * 5 F and R 6 form together an oxo group, and their addition salts with acids or with bases. ó. Sloučenina podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I nebo 1' ze souboru zahrnujícíhoO. A compound according to any one of claims 1 to 5 of formula I or 1 'from the group consisting of 4-chlor-3-hydroxy-lip-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,4-chloro-3-hydroxy-lip- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one, 4-chlor-3-hydroxy-11)3- [4- [2 - (dimethylamino) ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,4-chloro-3-hydroxy-11) 3- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one, 4-chlor-3-hydroxy-llp-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,4-chloro-3-hydroxy-11β- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one, 4-chlor-3-hydroxy-ll)3- [4- [ 2-( 1-pyrrolidinyl) ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,4-chloro-3-hydroxy-11) 3- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one, 4-brom-3-hydroxy-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(I0)-trien-17~on,4-bromo-3-hydroxy-lip- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one, 4-chlor-ll£-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-p-diol,4-chloro-11- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-p-diol, 4-chlor-lip-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]estral,3,5(10)-trien-3,17-J3-diol,4-chloro-lip- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] estral, 3,5 (10) -trien-3,17-β-diol, 4-chlor-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra55 • A AA ♦ AA ·· • A A AAA· AAA4-chloro-lip- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra 55 A AA AA AA A AA AAA AAA A A A AA A · A AAAA A A AA A AAA A ·« ♦ A · · A · AAA _ A A A · AAA · AA · «♦ A · A · AAA _ A A · AAA · A AA A· AAA AA AA AAAA AAA AA AA AA AA 1,3,5(10)-trien-3,17-0-diol,1,3,5 (10) -trien-3,17-O-diol 4-brom-ll£-[4-[2-(1-piperidinyl) ethoxy]fenyl]estra1,3, 5(10)-trien-3,17-p-diol,4-bromo-11- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-p-diol, 4-chlor-ll£-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-fl-diol,4-chloro-11- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-fl-diol, 4-chlor-llJ3-[ 4- [ 2- (diet hy lamino ) ethoxy] fenyl] -19 -nor17-a-pregna-l,3,5(10)-trien-2O-in-3, 17-p-diol,4-chloro-11β- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] -19-nor17-α-pregna-1,3,5 (10) -trien-2O-in-3,17-p -diol, 4-chlor-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-0-diol,4-chloro-11β- [4- [3- (1-piperidinyl) propoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-O-diol, 4-chlor-liP“[4-[4-(1-piperidinyl)butoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-p-diol,4-chloro-1 '- [4- [4- (1-piperidinyl) butoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-p-diol, 4-chlor-ll£-[4-[5-(1-piperidinyl)pentyloxy]fenyl]estral,3,5(10)-trien-3,17-p-diol, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17fl-dihydroxy-lip-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a ) -4-chlor-3,17]3-dihydroxy-llí3- [4- [2- (1-pyrro1idinyl)ethoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a )-4-chlor-3,17]3-dihydroxy-llp- [4- [ 2- (1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l ,3,5( 10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17p-dihydroxy-ll£S-[4-[3-(l-piperidinyl)propoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karbo xylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17fl-dihydroxy-lip-[4-[4-(1-piperidinyl)butoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17p-dihydroxy-llfl-[4-[5-(1-piperidinyl)pentyloxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21karboxylové kyseliny, (17β)-4-chlor-llp-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(51H)furan]-3-ol, (17β)-4-chlor-llfl-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]spiro[estra-l,3,5(10)-trien-17,2'(5Ή)furan]-3-ol, • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · ··· ♦·· • · • · · · (170 ) -4-chlor-110- [ 4-[2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5 Ή)furan]-3-ol, (17β) -4-chlor-4 ' , 5 ' -dihydro-110-[4- [ 2-(1-piper idinyl) ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2 ' ( 3Ή)furan]-3-ol, (170)-4-chlor-110-[4-[3-(l-piperidinyl)propoxy]fenyl]spiro[estra-l,3,5(10)-trien-17,21(5 Ή)furan]-3-ol, (170) -4-chlor-4 ' , 5 ' -dihydro-110- [4-[3-(1-piper idinyl )propoxy]fenyl]spiro-[estra-1,3,5(10)-trien-17,2 ' ( 3 Ή)furan]-3-ol, (170)-4-chlor-110-[4-[4-(1-piperidinyl)butoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5'H)furan]-3-ol, (170)-4-chlor-4',5'-dihydro-110-[4-[4-( 1-piperidinyl )butoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2 ' ( 3 Ή)furan]-3-ol,4-chloro-11- [4- [5- (1-piperidinyl) pentyloxy] phenyl] estral, 3,5 (10) -trien-3,17-p-diol, gammalactone (17a) -4-chloro- 3,17β-dihydroxy-lip- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] -19-nor-pregna-1,3,5 (10) -trien-21-carboxylic acid, gammalactone (17a) -4 chloro-3,17] 3-dihydroxy-11β- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] -19-nor-pregna-1,3,5 (10) -trien-21-carboxylic acid , gammalactone (17α) -4-chloro-3,17] 3-dihydroxy-11β- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -19-nor-pregna-1,3,5 (10) -trien-21-carboxylic acid, gammalactone (17α) -4-chloro-3,17β-dihydroxy-11β- [4- [3- (1-piperidinyl) propoxy] phenyl] -19-nor-pregna-1 3,5 (10) -trien-21-carboxylic acid, gamma-lactone (17a) -4-chloro-3,17f-dihydroxy-lip- [4- [4- (1-piperidinyl) butoxy] phenyl] -19 -nor-pregna-1,3,5 (10) -trien-21-carboxylic acid, gammalactone (17α) -4-chloro-3,17β-dihydroxy-11β- [4- [5- (1-piperidinyl) pentyloxy] phenyl] -19-nor-pregna-1,3,5 (10) -trien-21-carboxylic acid, (17β) -4-chloro-11β- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] spiro [estra] -1,3,5 (10) -trien-17,2 '(5 1 H) furan] -3-ol, (17β) -4-chloro-11β- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] spiro [estra] -l, 3,5 (10) -triene-17,2 '(5Ή) furan] -3-ol, · · ··· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · (170) -4-chloro-110- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] spiro [estra-1,3] 5 (10) -trien-17,2 '(5') furan] -3-ol, (17β) -4-chloro-4 ', 5'-dihydro-110- [4- [2- (1- piperidinyl) ethoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) -trien-17,2 '(3') furan] -3-ol, (170) -4-chloro-110- [4- [ 3- (1-piperidinyl) propoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) -trien-17,2 1 (5 Ή) furan] -3-ol, (170) -4-chloro-4 5'-dihydro-110- [4- [3- (1-piperidinyl) propoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) -trien-17,2 '(3') furan 3-ol, (1S) -4-chloro-110- [4- [4- (1-piperidinyl) butoxy] phenyl] spiro [estra-1,3,5 (10) -trien-17,2 '(5'H) furan] -3-ol, (170) -4-chloro-4 ', 5'-dihydro-110- [4- [4- (1-piperidinyl) butoxy] phenyl] spiro [estra-1] 3,5 (10) -trien-17,2 '(3') furan] -3-ol 4-chlor-110-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-17a-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol,4-chloro-110- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] -17a-methylestra-1,3,5 (10) -trien-3,170-diol, 4-chlor-17a-methyl-110-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol.4-chloro-17α-methyl-110- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3,170-diol. 7. Sloučenina podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I nebo I' kterou jeA compound according to any one of claims 1 to 5 of formula I or I 'which is 4-chlor-110-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)trien-3,17-0-diol a jeho adiční soli s kyselinou.4-chloro-110- [4- [2- (diethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) trien-3,17-O-diol and its acid addition salts. 8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde D a R2 mají shora uvedený význam a R7 znamená skupinu obecného vzorce • 9 99A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1 or 2, characterized in that the compound of formula II wherein D and R 2 are as defined above and R 7 represents a group of the formula 9 9 9 • 9 9999 9 9 • 9,999 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 99 9999 99 99 9 999 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 99 9 9 99 9 9999 9 99 99 9999 99 9 9 9 99 9 · 9 99 · 9 9 999 999999 999 9 99 9 9 9 99 kde η, Y, R3 a Rí mají shora uvedený význam, P znamená chráníc skupinu a Hal atom halogenu, nechává reagovat s halogenačním činidlem a získaná sloučenina obecného vzorce III se nechává reagovat s aromatizačním činidlem kruhu A a pak se zásadou za získání sloučeniny obecného vzorce IV, která odpovídá určitým sloučeninám obecného vzorce I přičemž se sloučeniny obecného vzorce II, III nebo IV podrobují popřípadě ve vhodném sledu jedné nebo několika z následujících reakcí:Wherein η, Y, R 3 and R 1 are as defined above, P is a protecting group and Hal is a halogen atom, reacted with a halogenating agent and the compound of formula III obtained is reacted with a flavoring agent of ring A and then with a base to obtain a compound of formula (IV) which corresponds to certain compounds of formula (I) wherein the compounds of formula (II), (III) or (IV) optionally undergo one or more of the following reactions in a suitable sequence: - sloučenina, ve které znamená R? skupinu -Ph-YH se chrání, • Φ ·* • « · · • · · · ··· 9·· • · ·· ·· • ·· » · · I » · · 4- a compound in which R? the -Ph-YH group is protected, 9 · 9 · 9 · 9 · 9 99 9999 99 - sloučenina, ve které znamená R7 skupinu -Ph-YH se zbavuje chránící skupiny,- a compound in which R7 is -Ph-YH is deprotected, - nechává reagovat se sloučeninou Halí-(CH2)n-Hal2 sloučenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-YH, Halí nebo Hal2, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom halogenu za získání sloučeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2,reacting with the compound Hal1- (CH2) n-Hal2 a compound wherein R7 is -Ph-YH, Hal or Hal2, which are the same or different, is a halogen atom to give a compound wherein R7 is -Ph-Y- (CH2) n-Hal2, - nechává se reagovat se sloučeninou R3-NH-R4 sloučenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4- reacting with a compound R3-NH-R4 a compound wherein R7 is -Ph-Y- (CH2) n-Hal2 to give a compound wherein R7 is -Ph-Y- (CH2) n-NR3R4 - nechává se reagovat s halogenidovou solí (M-Hal3) sloučenina, kde znamená R? skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal3,- reacting with a halide salt (M-Hal 3) a compound wherein R is? -Ph-Y- (CH 2) n -Hal 2, to give a compound wherein R 7 is -Ph-Y- (CH 2) n -Hal 3 - chrání se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,- the hydroxyl group in position 3 or 17 is protected, - odtrafíuje se skupina chránící hydroxylovou skupinu v poloze 3 nebo 17,- the hydroxyl protecting group at the 3 or 17 position is stripped off, - alkyluje se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,- alkylation of the hydroxyl group in the 3 or 17 position, - acyluje se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,- the hydroxyl group in the 3 or 17 position is acylated, - působí se redukčním činidlem, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný, a Rs a Es spolu dohromady oxoskupinu,- treated with a reducing agent when D is a pentagonal ring radical as defined above, and R5 and Es together are oxo, - působí se organokovovou sloučeninou na sloučeninu obecného vzorce IV, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a Rs a R6 spolu dohromady oxoskupinu,- treatment of an organometallic compound with a compound of formula IV wherein D is a pentagonal ring radical as defined above and R5 and R6 together are oxo, - působí se laktonizačnim činidlem na sloučeninu obecného vzorce IV, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a Es a Es spolu dohromady oxoskupinu,- the lactonizing agent is treated with a compound of formula IV wherein D is a pentagonal ring radical as defined above and Es and Es together are oxo, - působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a Rs a R6 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, skupinu O-(CH2)n’-CH=CH- ,- a double bond is treated with a reducing agent when D is a pentagonal ring radical as defined above and R 5 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form an O- (CH 2) n '-CH = CH- group, - působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a R6 alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,- treating the double bond with a reducing agent when D is a pentagonal ring radical as defined above and R 6 is a C 2 -C 6 alkenyl or alkynyl group, - halogenuje se poloha 4 a posléze se aromatizuje kruh A sloučeniny obecného vzorce II, • 9 9 • 9 999the 4-position is halogenated and the ring A of the compound of the formula II is then aromatized; 9 9 9 ·9 9 9 · 9 9 9 ·9 9 9 · 99 9«99 9 « 99 9999 99 9 9 9 ·9 9 9 · 9 9 9 · •99 9999 9 9 · 99,999 9 99 9 99 9«99 9 « - 59 - aromatizuje se kruh A sloučeniny obecného vzorce III,- 59 - ring A of the compound of formula III is aromatized, - provádí se převedení na sůl.- converting to salt. 9· Způsob podle nároku 8 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I1 podle nároku 3,vyznačující se tím, 2e se sloučenina obecného vzorce II' nechává reagovat s halogenačním činidlem a získaná sloučenina obecného vzorce III' (III') 9 · A method according to claim 8 for the preparation of compounds of formula I according to claim 1 3, wherein 2e with compound of formula II 'is reacted with a halogenating agent and the compound of formula III' (III ') XX I · » 9I · »9 99 9 * ·98 9 * · 99 999 9 - 60 se nechává reagovat s aromatizačním činidlem kruhu A a pak se zásadou za získání sloučeniny obecného vzorce IV, která odpovídá určitým sloučeninám obecného vzorce 1' přičemž se sloučeniny obecného vzorce II', III' nebo IV podrobují popřípadě ve vhodném sledu jedné nebo několika z následujících reakcí:60 is reacted with the flavoring agent of ring A and then with a base to give a compound of formula IV corresponding to certain compounds of formula 1 'wherein the compounds of formula II', III 'or IV are optionally subjected to one or more of following reactions: - sloučenina, ve které znamená R'7 skupinu -Ph-OH se chrání,- a compound in which R'7 is -Ph-OH is protected, - sloučenina, ve které znamená R'7 skupinu -Ph-OP se zbavuje chráníc! skupiny,a compound in which R'7 is -Ph-OP is deprotected; groups, - nechává reagovat se sloučeninou Halí-(CH2)n-Hal2 sloučenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-OH, Halí nebo Hal2, které jsou stejné nebo různé a znamenají atom halogenu za získáni sloučeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2,- reacted with a compound Halí- (CH 2) n -Hal 2 compound wherein R '7 is a -Ph-OH group, Hal and Hall 2, which are identical or different and represent a halogen atom, to give compounds wherein R' 7 -Ph-O- (CH 2 ) n -Hal 2 - nechává se reagovat se sloučeninou R'3-NH-R'4 sloučenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R'? skupinu -Ph-O-(CH2)n-NR'3R'4,- is reacted with a compound R '3 -NH-R' 4 compound, wherein R '7 represents a group -Ph-O- (CH 2) n -Hal 2 to afford the compound where R'? -Ph-O- (CH 2 ) n -NR'3R'4 - nechává se reagovat s halogenidobou solí (M-Hal3) sloučenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal3,- reacting with the halide salt (M-Hal 3) a compound wherein R'7 is -Ph-O- (CH 2 ) n -Hal 2 to give a compound wherein R'7 is -Ph-O- ( CH2) n -Hal3, - chrání se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,- the hydroxyl group in position 3 or 17 is protected, - odtraftuje se skupina chránící hydroxylovou skupinu v poloze 3 nebo 17,- the hydroxyl protecting group at position 3 or 17 is de -rafted, - alkyluje se hydroxylová skupina v poloze 17,- alkylation of the hydroxyl group in position 17, - acyluje se hydroxylová skupina v poloze 17,- the hydroxyl group in the 17-position is acylated, - působí se redukčním činidlem, jestliže R's a Κ’β spolu dohromady znamená oxoskupinu, • · • · · • 9 ·- is treated with a reducing agent when R's and Κ 'together together represent an oxo group, 9 999 • ·9,999 • · - působí se organokovovou sloučeninou na sloučeninu obecného vzorce IV, kde R's a R'e spolu dohromady znamená oxoskupinu,- treating the compound of formula IV with an organometallic compound wherein R's and R'e together are oxo, - působí se laktonizačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce IV, kde R's a R'6 spolu dohromady tvoří oxoskupinu,- treating with a lactonizing agent a compound of formula IV, wherein R 'and R' 6 together form an oxo group, - působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže R's a R*6 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu O-(CH2)i'-CH=CH- působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže R'6 znamená alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,- acting on a double bond with a reducing agent if R 'and R * 6 together with the carbon atom to which they are attached represent O- (CH 2) i'-CH = CH- acts on the double bond with a reducing agent if R' 6 represents an alkenyl or alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, - halogenuje se poloha 4 a posléze se aromatizuje kruh A sloučeniny obecného vzorce II',- halogenating the 4-position and then aromatising ring A of the compound of formula II ', - aromatizuje se kruh A sloučeniny obecného vzorce III',- ring A of the compound of formula III 'is aromatized, - provádí se převedení na sůl.- converting to salt. 10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich adiční sole s farmaceuticky vhodnými kyselinami jako léčiva.Compounds of formula I according to claim 1 and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids as medicaments. 11. Sloučeniny obecného vzorce I nebo 1' podle nároku 2 až 5 a jejich adiční sole s farmaceuticky vhodnými kyselinami jako léčiva.Compounds of formula I or I 'according to claims 2 to 5 and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids as medicaments. 12. Sloučeniny obecného vzorce I nebo 1' podle nároku 6 nebo 7 a jejich adiční sole s farmaceuticky vhodnými kyselinami jako léčiva.Compounds of formula I or I 'according to claim 6 or 7 and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids as medicaments. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo několik léčiv podle nároku 10, 11 nebo 12.A pharmaceutical composition comprising one or more medicaments according to claim 10, 11 or 12. 14. Sloučeniny obecného vzorce III, III', IV nebo IV jakožto meziprodukty pro způsob přípravy podle nároku 8 nebo 9.Compounds of formula III, III ', IV or IV as intermediates for the preparation process according to claim 8 or 9. 15. Léčivo podle nároku 11 až 13 pro prevenci nebo ošetřování osteoporózy.Medicament according to claims 11 to 13 for the prevention or treatment of osteoporosis. 16. Léčivo podle nároku 11 až 13 pro kardiovaskulární protekci.Medicament according to claims 11 to 13 for cardiovascular protection.
CZ19993534A 1998-04-08 1998-04-08 Novel, in position 5 halogen steroids , process of their preparation and intermediates for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical preparations in which they are comprised CZ353499A3 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19993534A CZ353499A3 (en) 1998-04-08 1998-04-08 Novel, in position 5 halogen steroids , process of their preparation and intermediates for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19993534A CZ353499A3 (en) 1998-04-08 1998-04-08 Novel, in position 5 halogen steroids , process of their preparation and intermediates for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ353499A3 true CZ353499A3 (en) 2000-02-16

Family

ID=5466893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993534A CZ353499A3 (en) 1998-04-08 1998-04-08 Novel, in position 5 halogen steroids , process of their preparation and intermediates for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ353499A3 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6472382B2 (en) 4-halogenated steroids, their preparation process and intermediates, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6693090B2 (en) 19-norsteroids substituted in position 11β, preparation process and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them
JP4376319B2 (en) Steroids substituted at the 11-position, methods for their production, their use as drugs and pharmaceutical compositions containing them
CZ353499A3 (en) Novel, in position 5 halogen steroids , process of their preparation and intermediates for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical preparations in which they are comprised
US6423700B1 (en) 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same
MXPA00012483A (en) Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same
MXPA99009227A (en) Novel 4- halogenated steroids, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic