CZ304027B6

CZ304027B6 - Zpusob prípravy polymorfu (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylmethyl]-1-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu

Info

Publication number: CZ304027B6
Application number: CZ20110512A
Authority: CZ
Inventors: Koristek@Kamil; Hradil@Pavel; Grepl@Martin; Slézar@Petr
Original assignee: Farmak, A. S.
Priority date: 2011-08-18
Filing date: 2011-08-18
Publication date: 2013-08-28
Also published as: CZ2011512A3

Abstract

Resení se týká krystalické polymorfní formy I lurasidon hydrochloridu vzorce I, která vykazuje následující píky v rentgenovém difraktogramu XRPD: 9; 11,6; 13; 17,5; 19; 20,8; 23; 25; 29,3.+-.0,2 stupnu 2Theta a zpusobu její prípravy, která spocívá v krystalizaci surového lurasidon hydrochloridu z polárních organických rozpoustedel ve smesi s vodou.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy polymorfů a čištění (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]“2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I.

(I)

Dosavadní stav techniky

Syntéza látky vzorce I je popsána japonskými autory (EP 0 464 846). Tato přihláška popisuje přípravu látky vzorce I jako volné báze vzorce II,

která se musí chromatograficky čistit a teprve potom se působením isopropanolického chlorovodíku převede na hydrochlorid vzorce I. Navíc je nutno použít drahý katalyzátor fázového přenosu dibenzo-18-crown-6-ether. Tento postup je průmyslově naprosto nevhodný, protože chromatografické čištění umožňuje přípravu pouze malých množství látky. Navíc získaný produkt s popsanou teplotou tání 215 až217°Cjev polymorfní formě III (obr. 3), se kterou se špatně manipuluje a navíc produkt nedosahuje dostatečné čistoty. Při reprodukci tohoto postupu bylo změřeno XRPD spektrum této látky, které je uvedeno na obr. 3, jako polymorfní forma III.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je příprava polymorfů I, II a III (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I s obsahem maximální jednotné nečistoty menším než 0,1 %. Připravit látku vzorce I v určité polymorfní formě je důležité nejen z hlediska jejich fyzikálněmechanických vlastností, ale především z hlediska terapeuticky, zásadních farmakologických a farmakokinetických vlastností, ve kterých se mohou polymorfní formy téže látky podstatně lišit a které se významně projeví až při farmakokinetických a klinických studiích. Fyzikálně-mechanické vlastnosti pevné látky ovlivňují např. sypkost materiálu při mletí. Snadnost, s jakou mate- 1 CZ 304027 B6 riál teče při dopravě a mletí, je velmi důležitá pro průmyslové zpracování. Dalším faktorem, ovlivněným krystalografickou strukturou látky je afinita k elektrostatickému nabíjení. Tato vlastnost má opět velký vliv na snadnost manipulace s materiálem a někdy může způsobit dokonce praktickou nemožnost materiál pomlít. V některých případech může nevhodná polymorfní forma dokonce způsobit při mletí velkou objemovou koncentraci uvolňované disipační energie, která způsobí lokální termickou degradaci materiálu a tím znehodnocení léčiva. Ovlivněna bývá rozpustnost ve vodných roztocích nebo i stabilita při skladování. Proto je zde potřeba hledat vhodné polymoríhí formy.

Tyto praktické fyzikální vlastnosti jsou dány konformaci a orientací molekul v krystalické mřížce, což definuje určitou polymorfní formu substance. Polymorfní forma má odlišné tepelné chování od amorfního materiálu nebo jiné polymorfní formy. Tepelné chování se měří různými laboratorními technikami, jako jsou: teplota tání, diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), termogravimetrická analýza (TGA), prášková rentgenová difřakce (XRPD), infračervená spektro15 skopie(IR).

Námi navržený postup přípravy umožňuje přípravu látky vzorce I v polymorfní formě I (obr. 1), která je velmi vhodná pro manipulaci z hlediska fyzikálné-mechanických vlastností. Navíc popsaný postup zajišťuje získání látky vzorce I s vysokou čistotou.

Vhodnou úpravou pH při tvorbě hydrochloridu vzorce I se podařilo získat také polymorfní formu II (obr. 2).

Pro krystalickou polymorfní formu I jsou charakteristická tato data: XRPD difraktogram (obr. 1) s píky 9, 11,6, 13, 17,5, 19, 20,8, 23, 25, 29,3±0,2 stupňů 2 theta. DSC termogram podle obr. 4 s endotermním pikem s maximem při hodnotě 177,9 °C. Teplota tání 172 až 178 °C.

Pro krystalickou polymorfní formu II jsou charakteristická tato data: XRPD difraktogram (obr. 2) špiky 9, 11,6, 13, 17,5, 20,8, 25, 29,3, 31,8±0,2 stupňů 2 theta. DSC termogram (obr. 5) s endotermním pikem 183 °C. Teplota tání 181 až 183 °C.

Pro krystalickou polymorfní formu III jsou charakteristická tato data: XRPD difraktogram (obr.3) špiky 4,5, 9, 12, 14,5, 15,5, 17, 21, 24±0,2 stupňů 2 theta. DSC termogram (obr. 6) s endotermními píky 101,5, 216,7, 223,6 °C. Teplota tání 217 až 223 °C.

Výhody způsobu podle vynálezu jsou následující:

• získání polymorfní forem látky vzorce I;

• vysoké výtěžky krystalizace a vysoká čistota látek;

· jednoduchá izolace látek.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 - XRPD Difraktogram polymorfní formy I Obr. 2 - XRPD Difraktogram polymorfní formy II Obr. 3 - XRPD Difraktogram polymorfní formy III Obr. 4 - DSC Termogram polymorfní formy I Obr. 5 - DSC Termogram polymorfní formy II

Obr. 6 - DSC Termogram polymorfní formy III

-2CZ 304027 B6

Příklady provedení vynálezu

Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 20 ml acetonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,9 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 18 až 20 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 18 až 20 °C. Potom se zfiltruje, produkt na flitru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 2,25 g (85 %) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,17 %.

Příklad 2

K 23 ml acetonu se za míchání přidá 2,3 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l -piperazinylmethyl]-l -cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 Jheptandikarboximidu hydrochlorid (s obsahem nečistoty 0,1 až 0,3 %), 3,6 ml vody a směs se vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,041 g aktivního uhlí a ještě 5 minut se refluxuje. Potom se za horka zfiltruje, filtrační koláč promyje 3,5 ml acetonu a filtrát se přidá k původnímu filtrátu. Spojené filtráty se za míchání ochladí na 0 až 5 °C. Vzniklá suspenze se ještě 1 hodinu míchá při 0 až 5 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 1,75 g (76% krystalizace) (1 R,2S,3R,4S)-N-[( 1 R,2R)-2-[4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,04 %.

Příklad 3

K 23 ml diethylketonu se za míchání přidá 2,3 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochlorid (s obsahem nečistoty 0,1 až 0,3 %), 3,6 ml vody a směs se vyhřeje k refluxu. Potom se přidá 0,041 g aktivního uhlí a ještě 5 minut se refluxuje. Potom se za horka zfiltruje, filtrační koláč promyje 3,5 ml diethylketonu a filtrát se přidá k původnímu filtrátu. Spojené filtráty se za míchání ochladí na 0 až 5 °C. Vzniklá suspenze se ještě 1 hodinu míchá při 0 až 5 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2x 5 ml diethylketonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 1,6 g (69% krystalizace) (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)2-[4-{l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=175 až 178 °C. DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,07 %.

Příklad 4

K 23 ml 2-butanonu se za míchání přidá 2,3 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu (s obsahem nečistoty 0,1 až 0,3 %), 3,6 ml vody a směs se vyhřeje k refluxu.

-3CZ 304027 B6

Potom se přidá 0,041 g aktivního uhlí a ještě 5 minut se refluxuje. Potom se za horka zfiltruje, filtrační koláč promyje 3,5 ml 2-butanonu a filtrát se přidá k původnímu filtrátu. Spojené filtráty se za míchání ochladí na 0 až 5 °C. Vzniklá suspenze se ještě 1 hodinu míchá při 0 až 5 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2x 5 ml 2-butanonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 1,55 g (67% krystalizace) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=175 až 178 °C. DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,08 %.

Příklad 5

K 1 ml methanolu se za míchání přidá 0,25 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarbox15 imidu hydrochloridu, 2,1 ml vody a směs se vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se vzniklý roztok ochladí za míchání na 20 až 25 °C. Vzniklá suspenze se ještě 5 minut míchá při 20 až 25 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2 ml vody a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,182 g (73% krystalizace) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4— (1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 ]20 heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. DSC - obr. 4.

Příklad 6

K 1 ml ethanolu se za míchání přidá 0,25 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu a za míchání se vyhřeje k refluxu. Vzniklý roztok se ochladí na 30 až 35 °C, přidá se 2,1 ml vody a dochladí se za míchání na 20 až 25 °C. Vzniklá suspenze se ještě 5 minut míchá při 20 až 25 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2 ml vody a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,2 g (80% krystalizace) (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=176 až 177 °C, DSC - obr. 4.

Příklad 7

K 1 ml n-propanolu se za míchání přidá 0,25 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarbox40 imidu hydrochloridu a za míchání se vyhřeje k refluxu. Vzniklý roztok se ochladí na 30 až 35 °C, přidá se 2,1 ml vody a dochladí se za míchání na 20 až 25 °C. Vzniklá suspenze se ještě 5 minut míchá při 20 až 25 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2 ml vody a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,21 g (84% krystalizace) (1R,2S,3R,4S)-N[(1 R,2R)-2-[4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,345 bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=174 až 177 °C, DSC - obr. 4.

Příklad 8

K 1 ml 2-propanolu se za míchání přidá 0,25 g (ÍR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu a za míchání se vyhřeje k refluxu. Vzniklý roztok se ochladí na 30 až 35 °C, přidá se 2,1 ml vody a dochladí se za míchání na 20 až 25 °C. Vzniklá suspenze se ještě 5 minut míchá při 20 až 25 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2 ml vody a vysuší při 65

-4CZ 304027 B6 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,21 g (84% kiystalizace) (1R,2S,3R,4S)-N[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=174 až 177 °C, DSC - obr. 4.

Příklad 9

K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-{l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 20 ml acetonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,8 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 18 až 20 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 18 až 20 °C. Potom se zfíltruje, produkt na filtru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 2,28 g (86% krystalizace) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-<l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,22 %.

Příklad 10

K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 20 ml acetonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 1,5 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 18 až 20 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 18 až 20 °C. Potom se zfíltruje, produkt na filtru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 2,18 g (82% krystalizace) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-{l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=172 až 174 °C, DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,18%.

Příklad 11

K 1 ml kyseliny octové se za míchání přidá 0,25 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu a za míchání se vyhřeje k refluxu. Ke vzniklému roztoku se přidá 10 ml vody a dochladí se za míchání na 20 až 25 °C. Vzniklá suspenze se ještě 5 minut míchá při 20 až 25 °C a potom se zfíltruje. Produkt na filtru se promyje 2 ml vody a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,165 g (66% krystalizace) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4— (l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=173 až 174 °C, DSC - obr. 4.

Příklad 12

K 0,53 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 6,6 ml 2-butanonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 1 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá emulze se za míchání ochladí na 0 až 5 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 0 až 5 °C. Potom se zfíltruje, produkt na filtru se promyje 2x 1 ml 2-butanonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,2 g (32 %) (1 R,2S,3R,4S)-N-[( 1 R,2R)-2-[4-< 1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-5CZ 304027 B6 cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=173,5 až 179 °C, DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,02 %.

Příklad 13

K 0,85 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se za míchání přidá 15 ml toluenu a ke vzniklému roztoku se při 20 až 25 °C přidá 1 ml roztoku chlorovodíku v 2-propanolu. Vzniklá směs se vyhřeje na teplotu 65 až 70 °C a ještě 10 minut se při této teplotě míchá. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 20 až 25 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 20 až 25 °C. Potom se zfiltruje, produkt na filtru se promyje 2x 1 ml toluenu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,71 g (77 %) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 jheptandikarboximidu hydrochloridu formy III (obr. 3), jako bílý krystalický prášek. T.T=217 až 223 °C, DSC - obr. 6.

Příklad 14

K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 10 ml ethanolu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,5 ml 36% kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 30 až 40 °C a pomalu se přidá celkem 25 ml vody. Vzniklá suspenze se ochladí na 20 až 25 °C, přidá se 10 ml vody a ještě 30 minut se míchá při 20 až 25 °C. Potom se zfiltruje, produkt na filtru se promyje 2x 1 ml vody a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 2,33 g (88 %) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=174 až 177 °C, DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,38 %.

Příklad 15

K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 20 ml acetonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,8 ml 20% kyseliny chlorovodíkové k dosažení pH 1 až 2. Reakční směs se zneutralizuje 10% vodným hydroxidem sodným na pH 6 až 7 a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 18 až 20 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 18 až 20 °C. Potom se zfiltruje, produkt na filtru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 1,92 g (73 %) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R}-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy II (obr. 2), jako bílý krystalický prášek. T.T=181 až 183 °C, DSC - obr. 5. Obsah nečistoty 0,12 %.

Příklad 16

K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 jheptandikarboximidu se přidá 20 ml acetonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,9 ml 8 až 14% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 18 až 20 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 18 až 20 °C. Potom se zfiltruje, produkt na filtru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 2,25 g (85 %) (lR,2S,3R,4S>-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-6CZ 304027 B6 piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. Obsah nečistoty 0,15 %.

Příklad 17

K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 20 ml acetonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,9 ml 15 až 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 18 až 20 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 18 až 20 °C. Potom se zfiltruje, produkt na filtru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 2,29 g (87 %) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. Obsah nečistoty 0,25 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Krystalický polymorf I (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 jheptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I, charakterizovaný tím, že jeho rentgenový difraktogram XRPD má píky 9, 11,6, 13, 17,5,19,20,8,23,25,29,3±0,2 stupňů 2Theta.

(')
2. Krystalický polymorf I (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 jheptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I podle nároku 1, charakterizovaný tím, že jeho DSC termogram vykazuje endotermní pík s maximem při hodnotě 177,9 °C.
3. Způsob přípravy krystalického polymorfu I (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I podle nároků la2, vyznačující se tím, že se provádí krystalizací surového (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 jheptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I z polárních organických rozpouštědel ve směsi s vodou.
4. Způsob přípravy krystalického polymorfu I (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I podle nároku 3, vyznačující se tím, že maximální obsah jednotné nečistoty je menší než 0,1 %.

-7CZ 304027 B6
5. Způsob podle nároků 3a 4, vyznačující se tím, že jako polární rozpouštědlo se použijí alifatické ketony C₃ - C₅.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako alifatické ketony se použijí

5 aceton, diethylketon nebo butanon.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se s výhodou použije aceton.
8. Způsob podle nároků 3 a 4, vyznačující se tím, že jako polární rozpouštědlo se ío použijí alifatické alkoholy Ci - C₃.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako alifatické alkoholy Ci - C₃se použijí methanol, ethanol, propan-l-ol nebo propan-2-ol.

15
10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že se s výhodou použije methanol.
11. Způsob podle nároku 9, vy znač u j íc í se tí m, že se s výhodou použije ethanol.
12. Způsob podle nároků 3a 4, vyznačující se tím, že jako polární rozpouštědlo se

20 použije kyselina octová.
13. Způsob přípravy krystalického polymorfu I (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I podle nároku 3, vyznačující se tím, že se surový

25 (lR,2S,3R,4S)-N-[( 1 R,2R)-2-[4-{ 1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]~2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximid hydrochlorid získává působením roztoku chlorovodíku v propan-2-olu na toluenový roztok surové báze (1R,2S,3R,4S)-N[(lR,2R)~2-[4-{l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu vzorce II.