CZ293751B6

CZ293751B6 - Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků

Info

Publication number: CZ293751B6
Application number: CZ20021251A
Authority: CZ
Inventors: Michael Eggenweiler; Jonas Rochus; Michael Wolf; Michael Gassen; Oliver Pöschke
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-10-21
Filing date: 2000-10-10
Publication date: 2004-07-14
Also published as: HUP0203139A3; CN1382146A; MXPA02003952A; DE19950647A1; WO2001029049A3; NO20021846D0; PL355020A1; ATE247121T1; AR026198A1; KR20020060201A; EP1222193A2; AU1135601A; JP2003512381A; PT1222193E; DK1222193T3; ES2200957T3; HUP0203139A2; BR0014922A; EP1222193B1; ZA200203995B

Abstract

Použití derivátů imidazolu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1 .n.atom H, skupinu A, benzyl, indan-5-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-5-yl, dibenzothiofen-2-yl, nebo fenyl, popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovanou skupinou Hal, A, A-CO-NH, benzyloxy, C.sub.1-4.n.alkoxy, COOH nebo COOA, R.sup.2 .n.atom H nebo skupinu A, X atom O nebo S, Hal atom F, Cl, Br nebo J, A C.sub.1-6.n.alkyl nebo C.sub.3-6.n.cykloalkyl a jeho fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů jakožto inhibitorů fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování alergických nemocí, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých nemocí, autoimunitních nemocí, jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, k ošetřování osteoporózy, odhojování transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.ŕ

Description

Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků

Oblast techniky

Vynález se týká použití derivátů imidazolu obecného vzorce I

(I), kde znamená

R¹ atom vodíku, skupinu A, benzylovou, indan-5-ylovou, l,2,3,4-tetrahydronaftalen-5ylovou, dibenzothiofen-2-ylovou nebo fenylovou, která je nesubstituovaná neboje monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou Hal, A, A-CO-NH, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou COOH nebo COOA,

R² atom vodíku nebo skupinu A,

X atom kyslíku nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

A skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou s až 6 atomy uhlíku, a jeho fyziologicky přijatelných solí a/nebo sol vátu jakožto inhibitorů fosfodiesterázy VII.

Dosavadní stav techniky

Benzopyranoimidazoly popsali například M. Trkovník a kol. (Org. Prep. Proced. Int. 19 (6), str.

450 až 455, 1987) nebo V.L. Savelev a kol. (Khin. Farm. Zh. 17 (6), str. 697 až 700, 1983).

Deriváty benzopyranoimidazolů popsal například V.L. Stavelev a kol. (Khim. Geterotsikl. Soedin. (4), str. 479 až 483,1980).

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kterých lze použít k výrobě léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou shora definované deriváty imidazolu obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty jakožto inhibitory fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování alergických nemocí, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých nemocí, autoimunitních nemocí, jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, k ošetřování osteoporózy, odhojování transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.

Zjistilo se s překvapením, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi cenné farmakologické vlastnosti a přitom se dobře snášejí. Obzvláště vykazují specifickou inhibici na „rolipram necitlivou“ cAMP fosfodiesterázu (PDE VII).

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může zjišťovat způsoby, které popsal například M. A. Giembycz a kol. (Br. J. Pharmacol. 118, str. 1945 až 1958, 1996). Afinita sloučenin pr cAMP fosfodiesterázu (PDE VII) se zajišťuje měřením jejich hodnot IC50 (koncentrace inhibitoru potřebná k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).

Stanovení se provádí za použití homogenizovaných neuroblastomových buněk SK-N-SH místo T-lymfocytů a CI-930 se používá k inhibici PDE III. CI-930 je selektivní inhibitor PDE III (J. A. Bristol a kol., J. Med. Chem. 27(9), str. 1099 až 1101, 1984).

Sloučenin obecného vzorce I je možno použít k léčení astmatických chorob. Antiastmatický účinek se dá zjistit například způsobem podobným jak popsal T. Olson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1991).

Jelikož cAMP inhibuje osteoblastové buňky a stimuluje buňky osteoblastové (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682 a Abstracts of the Američan Society for Bone and Minerál Research 18. výroční shromáždění 1996), může být sloučenin obecného vzorce I použito k léčení osteoporózy.

Sloučeniny dále vykazují antagonistický účinek na produkci TNFa (tumor necrosis factor) a hodí se tedy k léčení alergických a zánětlivých nemocí, autoimunních nemocí, jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, k odhojování transplantátů, k ošetřování sešlosti a sepse.

Protizánětlivé působení sloučenin obecného vzorce I a jejich účinnost při léčení například autoimunních chorob, jako je roztroušená skleróza a reumatoidní artritida se může zjišťovat způsoby, které popsali N. Sommer a kol. (Nátuře Medicíně 1, str. 244 až 248, 1995) nebo L Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).

Sloučenin lze použít k léčení sešlosti (kachexie). Účinek proti sešlosti lze testovat na modelech kachexie závislých na TNF (P. Costelli a kol., J. Clin. Invest 59, od str. 2367, 1995; J. M. Argiles a kol., Med. Res. Rev. 17, od str. 477,1997).

Inhibitory PDE VII mohou také inhibovat růst nádorových buněk a hodí se proto k nádorové terapii (pro inhibitory PDE IV. D. Marko a kol., Cell Biochem. Biophys. 28, od str. 75,1998).

Dále jich lze použít k léčení sepse a k léčení poruch paměti, aterosklerózy, atopické dermatitidy a AIDS stejně jako k léčení nemocí závislých na T-buňkách (L. Li a kol. Science 283, str. 848 až 851, 1999).

Vynález se dále týká použití inhibitorů fosfodiesterázy VII k výrobě léčiv k léčení alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitních chorob jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová kolitida, osteoporóza, odhojování transplantátů, sešlost, růst nádorů nebo nádorové metastázy, sepse, poruchy paměti, ateroskleróza a AIDS.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako farmaceuticky aktivní složky pro inhibici PDE VII v humánní a ve veterinární medicíně.

-2CZ 293751 B6

V obecném vzorci I znamená a alkylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku a s výhodou skupinu methylovou, ethylovou nebo propylovou, také s výhodou skupinu izopropylovou, butylovou, izo-butylovou, sek-butylovou, terc-butylovou, avšak také skupinu n-pentylovou, neopentylovou, izopentylovou nebo hexylovou. A znamená také skupinu cykloalkylovou, například cyklohexylovou skupinu.

Alkoxyskupinou se míní s výhodou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupina.

Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru nebo chloru.

Skupinou A-CO-NH je s výhodou acetamidoskupina.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíkové, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminové kyseliny a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octoví, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících jakožto alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy VII sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo solvát pro ošetřování alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitních chorob, jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá colitida, k ošetřování osteoporózy, odhojování transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají v dávce přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Specifická dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použití sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na lychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podání.

Farmaceutických prostředků se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalačních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, suspenze nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudiy. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofllizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační

- j CZ 293751 B6 činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I uvedených v následujících příkladech a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů jakožto PDE VII inhibitorů a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitních chorob, jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá colitida, k ošetřování osteoporózy, odhojování, transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.

Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující příklady.

Příklady provedení vynálezu l-Fenyl[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,

-benzyl [ 1 ] benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on,

I-cyklohexyl[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on,

-cyklopentyl [ 1 ]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, —butyl [ 1 ]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on,

-izopropyl [ 1 ] benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on, l-propyl[ 1 ]benzopyrano[3,4-d]imidazo 1-4-( 1 H)-on, 1 —ethyl [ 1 ]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4~( 1 H)-on,

1- methyl[l ]benzopyrano[3,4-d]imidazo 1-4-( lH)-on, [l]benzopyrano[3,4-imidazol-4-(lH)-on,

2- methyl[ 1 ]benzopyrano[3,4-d]imidazo 1-4-( 1 H)-on, l-fenyl[l]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,

-benzyl [ 1 ] benzothiopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-cyklohexyl[l]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, 1 -cyklopentyl [ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, 1 -butyl [ 1 ] benzoth iopyrano[3,4-d] im idazol-4-( 1 H)-on, 1 -izopropyl [ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on,

1- propyl[ 1 ] benzothiopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, 1 -ethy 1 [ 1 ]benzoth i opyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on,

-methyl [ 1 ] benzothiopyrano [3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on, [1 ]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on,

2- methyl[l]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(2-chlorfenyl)[l ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(4-methylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(4-fluorfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(2,4-dimethylfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 Hý-on, 1 -(3-chlorfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, 1—(2,4—<lichlorfenyl)[l ]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, 1 -(2,5-dich lorfeny 1)[ 1 ] benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(4-acetamidofenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(2-fluorfenyl)[l ]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, 1 -(3-fluorfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on, l-(2-benzyloxyfenyI)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,

-4CZ 293751 B6 l-(2,6-dimethylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]ímidazol-4-(lH)-on,

-(indan-5-yl)[ 1 ]benzopyrano[3,4—d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(2-methoxyfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazoI-4-(lH)-on, l-(2,3-dimethylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]iinidazol-4-(lH)-on, l-(2,3-dichlorfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,

-(3-chlor-4-methylfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H}-on, l-(2,5-dimethylfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1—4—( 1 H)-on,

1-(4-chlorfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on, l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-5-yl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(dibenzothiofen-2-yl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(3-methoxyfenyl)[l ]benzopyrano[3,4-d]imidazo 1-4-(1 H)-on, l-(4-karboxy-2-methylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 100 mg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII a 5g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 mg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfadiesterázy VII se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno použít jakožto očních kapek.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg sloučeniny látky obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety ze směsi 1 kg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 g mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak že se každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F

Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII v 60 ml dvakrát destilované vody se sterilně zfíltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I

Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g sloučeniny obecného vzorce 1 jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost

Deriváty imidazolu a jeho farmaceuticky přijatelné soli a/nebo sol váty jakožto inhibitory fosfodieseterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití derivátů imidazolu obecného vzorce I (I), kde znamená

R¹ atom vodíku, skupinu A, benzylovou, indan-5-ylovou, l,2,3,4-tetrahydronaftalen-5ylovou, dibenzothiofen-2-ylovou nebo fenylovou, která je nesubstituovaná neboje monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou Hal, A, A-CO-NH, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou COOH nebo COOA,

R² atom vodíku nebo skupinu A,

X atom kyslíku nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

A skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou s až 6 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů jakožto inhibitorů fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování alergických nemocí, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých nemocí, autoimunitních nemocí, jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, k ošetřování osteoporózy, odhojování transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.
2. Použití derivátů imidazolu podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího

1 -Feny 1 [ 1 jbenzopyrano [3,4—d] ímidazo 1-4-( 1 H)-on, l-benzyl[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-cyklohexyl[l ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 Hý-on, l-cyklopentyl[ 1 ]benzopyrano[3,4—d] ímidazol-4-( 1 H)-on, 1-butyl [ 1 ]benzopyrano[3,4—d] imidazoM-( 1 H)-on, 1 -izopropy 1[ 1 ] benzopyrano [3,4—d] im idazo 1-4-( 1 H)-on, l-propyI[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, 1-ethy 1 [ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on,

1- methyl[l ]benzopyrano[3,4-d]imidazoPL-( 1 H)-on, [ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on,

2- methyl[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, l-fenyl[ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 Hý-on,

1 -benzy 1 [ 1 ] benzoth iopy rano[3,4-d] i m idazo 1-4-( 1 H)-on, l-cyklohexyI[l]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,

1-cyklopentyl[ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d]imidazo 1-4-( 1 H)-on,

1 -butyl [ 1 ] benzoth iopyrano [3,4-d] i m idazo 1-4-( 1 H)-on,

1-izopropyl [ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-propyl[l]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol—4-(lH)-on, 1—ethyl[ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(l H)-on,

1- methyl[l ]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, [ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d] im idazol-4-( 1 H)-on,

2- methyl[l]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(2-chlorfenyl)[ l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, l-(4-methylfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, 1 -(4-fluorfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol—4-( 1 H)-on, l-(2,4-dimethylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(3-chlorfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(2,4-dichlorfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, l-(2,5-dichlorfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(4-acetamidofenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(2-fluorfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(3-fluorfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(2-benzyloxyfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(2,6-dimethylfenyl)[l ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(indan-5-yl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,

1 -(2-methoxyfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, l-(2,3-dimethylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH}-on, l-(2,3-dichlorfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(3-chlor-4-methylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol—4—(lH)-on, l-(2,5-dimethylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(4-chlorfeny 1)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on, l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-5-yl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(dibenzothiofen-2-yI)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazo 1-4-(1 H)-on,

1 -(3-methoxyfeny 1)[ 1 ] benzopy ráno [3,4-d] im idazol-4-( 1 H)-on,

1 -(4-karboxy-2-methy lfeny i)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] im idazo 1-4-( 1 H)-on, a jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty.