CZ299756B6

CZ299756B6 - Kombinace s obsahem N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu k lécení proliferativních onemocnení

Info

Publication number: CZ299756B6
Application number: CZ20033098A
Authority: CZ
Inventors: Bruns@Christian; Buchdunger@Elisabeth; O´Reilly@Terence; Leta Silberman@Sandra; Wartmann@Markus; Weckbecker@Gisbert
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-05-16
Filing date: 2002-05-15
Publication date: 2008-11-12
Also published as: BR0209647A; CZ20033098A3; ATE359790T1; DE60219617T2; CA2444867C; CN1700917A; WO2002092091A1; EP1392313B1; PT1392313E; PL368068A1; RU2318517C2; EP1392313A1; US20090202541A1; NO20034713L; MXPA03010401A; SI1392313T1; KR20030094415A; RU2003135786A; ZA200307665B; CO5540315A2

Abstract

Kombinace, farmaceutické kompozice a obchodní balení, obsahující (a) N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin a (b) chemoterapeutické cinidlo vybrané ze skupiny sestávající z bisfosfonátu, pricemž úcinné látky jsou v každém prípade prítomny ve volné forme nebo ve forme jejich farmaceuticky prijatelné soli nebo libovolného hydrátu. Tyto kombinace, farmaceutické kompozice a obchodní balení lzepoužít k lécení proliferativních onemocnení nebo akutní nebo chronické rejekce transplantátu, zejména k oddálení progrese nebo lécení proliferativního onemocnení, zejména solidního nádorového onemocnení, a jsou urceny pro soubežné, oddelené nebo postupné použití.

Description

Kombinace s obsahem N-{5-[4-{4-nicthyl-piperazino-methyl)benzoyIamido]-2-methyl· fenyl}—4-{3-pyndyl)2pyrimidin-aminu k léčení proliferativních onemocnění

Oblast techniky

Předkládaný vynález sc týká kombinace obsahující (a) N-{5-[4-(4-rnelhyl-piperazino-methyl)benz.oylamido]-2-methylfenyl )-4-( 3-pyridyl)-2-pyrímídin-amin a (b) chemoterapeutické činidlo vybrané zc skupiny sestávající z bisfosfonátů, přičemž účinné látky jsou v každém přípa10 dě přítomny ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného hydrátu; farmaceutické kompozice obsahující takovou kombinaci; použití takové kombinace pro přípravu léčiva k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo akutní či chronické rejekce transplantátu; a obchodního balení obsahujícího takovou kombinaci.

Dosavadní stav tecli n i ky

WO 02/00 024 popisuje kombinaci Imatinibu nebo jeho monomesylátové soli a leptomycinu B pro léčení CML. WO 02/28 409 popisuje kombinaci Imatinibu nebo jeho monomesylátové soli a inhibitorů farnesyltransferázy pro léčení CML. WO 02/067 941 popisuje kombinaci, farmaceutickou kombinaci nebo soupravu Imatinibu nebo jeho monomesylátové soli, inhibitoru EGF a derivátu epothilonu pro oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocněni. WO 99/03 854 popisuje kombinaci imatinibu nebo jeho monomesylátové soli s jinými protinádorovými činidly pro léčení proliferativního onemocnění nebo rejekce transplantátu. Káno et al., Blood, sv. 97 (7). duben 2001, str. 1999-2007. popisuje in vitro cytotoxické účinky Imatinibu v kombinaci s běžně používanými protileukemickými činidly.

Překvapivě bylo zjištěno, že antineoplastieký účinek, tj. obzvláště oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění, zejména léčení nádoru, které’ vzdoruje jiným chemoterapeutikům so známým jako antineoplastická činidla, nebo/a účinek při léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu, kombinace, jak je zde definována, je vyšší než účinky, kterých lze dosáhnout s každým typem kombinačního partnera samotným, tj. vyšší než účinky mono terapie za použití pouze jednoho z kombinačních partnerů (a) a (b), jak jsou zde definovány.

Podstata vynálezu

Tak se předkládaný vynález tyká kombinace, jako je kombinovaný přípravek nebo farmaceutická kompozice, která obsahuje (a) N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-niethyl)benzoylamido]-240 methyl fenyl) -4—(3—pyridyl)—2 pyrimidin-ainin a (b) chemoterapeutické činidlo vybrané ze skupiny sestávající z bisfosfonátů, přičemž účinné látky jsou v každém případě přítomny ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného hydrátu a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič; pro souběžné, samostatné nebo postupné použití.

Termín „kombinovaný přípravek, jak je zde použit, označuje zejména „soupravu z částí v tom smyslu, že lze kombinační partnery' (a) a (b), jak jsou definovány výše, dávkovat nezávisle nebo za použití různých fixních kombinací s vybranými množstvími kombinačních partnerů (a) a (b), tj. souběžně nebo v různých okamžicích. Části soupravy z částí pak lze např. podávat souběžně so nebo chronologicky uspořádané, tj. v různých okamžicích a ve shodných nebo odlišných intervalech pro kteroukoliv část soupravy z částí. Velmi výhodně se časové intervaly zvolí lak, že je účinek na léčené onemocnění u kombinovaného použití části vyšší než účinek, kterého by se dosáhlo použitím pouze libovolného jednoho z kombinačních partnerů (a) a (b). Poměr celkových množství kombinačního partnera (a) ku kombinačnímu partneru (b) k podávání v rámci kombinovaného přípravku sc může lišit, např. při uspokojování potřeb léčené subpopulace

C.7. 299756 B6 pacientů nebo potřeb jediného pacienta, kteréžto odlišné potřeby mohou být způsobeny konkrétním onemocněním, věkem, pohlavím, tělesnou hmotností atd, pacientů. Výhodně dochází k alespoň jednomu příznivému účinku, např. vzájemnému zvyšování účinku kombinačních partnerů (a) a (b), zejména synergii, např. více než aditivnímu účinku, dalším výhodným účinkům, menšímu množství vedlejších účinků, kombinovanému terapeutickému účinku za neúčinných dávek jednoho nebo obou z kombinačních partnerů (a) a (b) a velmi výhodně k silné synergii kombinačních partnerů (a) a (b).

Termín ..oddálení progrese“, jak je zde použit, znamená podávání kombinace pacientům v pre10 stadiu nebo v časné fázi léčeného onemocnění, u kterýchžto pacientů sc například diagnostikuje pre-forma příslušného onemocnění nebo kteřížto pacienti jsou ve stavu. např. během léčebné terapie nebo stavu, který je výsledkem úrazu, při kterém je pravděpodobné, že se příslušné onemocnění rozvine.

Termín „solidní nádor“ označuje zejména karcinom prsu, karcinom tračníku a obecně gastrointestinálního (G1) traktu, karcinom plic, zejména malobuněčný karcinom plic a nemalobuněčný karcinom plic, karcinomy hlavy a krku, karcinomy močopohlavního traktu, např. karcinom krčku, dělohy, vaječníku, varlete, prostaty nebo močového měchýře; Hodgkinovu chorobu nebo Kaposiho sarkom. Kombinace podle předkládaného vynálezu inhibují růst tekutých nádorů a, zejména, solidních nádorů. Dále lze v závislosti na typu nádoru a konkrétní použité kombinaci dosáhnout zmenšení objemu nádoru. Zde popisované kombinace jsou též vhodné k prevenci met astat ického rozsevu nádorů a růstu nebo rozvinutí mikrometastáz. Zde popisované kombinace jsou obzvláště vhodné k léčení pacientů sc špatnou prognózou, např. pacientů se špatnou prognózou trpících nenialobunččným karcinomem plic.

Rozumí se, že odkazy na kombinační partnery (a) a (b) mají rovněž zahrnovat farmaceuticky přijatelné soli, Pokud například tito kombinační partneři (a) a (b) mají alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit adiční soli s kyselinou. Příslušné adiční soli s kyselinou mohou být rovněž tvořeny, pokud mají. když je to žádoucí, další přítomné bazické centrum. Kombinační partneři (a) a (b) obsahující kyselou skupinu (například skupinu COOH) mohou vytvářet soli také s bázemi. Kombinačního partnera (a) či (b) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze také použit ve formě hydrátu nebo formě zahrnující jiná rozpouštědla použitá pro krystalizací, N-{5--[4-(4methyl-pipcrazino-methyl)benzoylamido] 2-methylfenyl}-4-(3-pyrídyl)-2-pyriniidin-amin, tj. kombinační partner (a), se používá v rámci předkládaného vynálezu výhodně ve formě jeho monomesylátové soli (STI571).

Termín „bisfosfonáty jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, kyselinu ctridonovou, kyselinu clodronovou acid. kyselinu liludronovou, kyselinu pa mid ranovou, kyselinu, alendronovou. kyselinu ibandronovou. kyselinu risedronovou a kyselinu zoledronovou. „Kyselinu etridonovou“ lze podávat např. vc formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou DIDRONEL™. „Kyselinu clodronovou“ lze podávat např. vc formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou BONEFOS™. „Kyselinu tiludronovou“ lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou SKEL1D™. „Kyselinu pamidronovou lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou ARED1A™. „Kyselinu alendronovou“ i? lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např, pod ochrannou známkou FOSAMAX™. „Kyselinu ibandronovou“ lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou BONDRANAT™. „Kyselinu risedronovou“ lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu. např. pod ochrannou známkou ACTON El ™. „Kyselinu zoledronovou lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou ZOMETA™. Kyselina zoledronová byla specificky popsána v evropském patentu EP0 275 821, publikovaném 27. července 1988, a rovněž v patentu US 4 939 130 uděleném 3. července 1990, a japonském patentu JP 2 744 238, všechny ve jménu přihlašovatele. Termín „kyselina zoledronová“ rovněž zahrnuje její farmakologicky přijatelnou sůl nebo libovolný hydrát, jakojsou bezvodá kyselina zoledronová, monohydrát kyseliny zoledronové, zoledronát disodný, zoledronát trisodný.

Strukturu aktivních činidel identifikovaných kódovými č.. generickými nebo obchodními názvy, lze získat v aktuálním vydání standardního kompendia „The Merck Index“ nebo z databází, např. Patents International (např. IMS World Publications). Příslušný obsah těchto dokumentů je tímto zahrnut zmínkou.

Kombinace, která obsahuje (a) N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido|-2methylfenylf-^4—(3 -pyridyl)—2—pyrimidin—amin a (b) chemoterapeutickč činidlo vybrané ze skupiny sestávající z bisfosfonátů, v níž jsou účinné látky přítomny v každém případě ve volné formě nebo vc formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky i« přijatelný nosič, bude dále označována jako KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU.

Povaha proliíěrativních onemocnění, jako jsou solidní nádorová onemocnění a akutní či chronická rejekce transplantátu, je multifaktoriální. Za určitých okolností lze kombinovat léčiva s různým mechanismem účinku. Pouhé zvážení jakékoliv kombinace léčiv s různým způsobem účinku však nevede nezbytně ke kombinacím s výhodnými účinky .

Ještě překvapivější je experimentální zjištění, že podávání KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU in vivo nevede, v porovnání s monoterapií za použití pouze jedné z farmaceuticky účinných látek použitých v KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU, pouze k příznivým účinkům, zejména k syner2() gickému terapeutickému účinku, např. s ohledem na zpomalení, zastavení nebo zvrácení tvorby novotvaru nebo delší dobu trvání nádorové odpovědi, avšak také k dalším překvapivým příznivým účinkům, např, k méně vedlejším Účinkům, lepší kvalitě života a snížené mortalitě a morbiditě, zejména při léčení nádoru, který vzdoruje jiným chemoterapeutikům známým jako protinádorová činidla. Pokud se aplikuje v kombinaci s kombinačním partnerem (a), pozoruje se zejmé25 na zvýšený příjem kombinačního partnera (b) do nádorově tkáně a nádorových buněk.

Dalším příznivým účinkem je skutečnost, že lze použít nižší dávky účinných látek KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU, například to. že dávky nemusí být často pouze menší, avšak že se též aplikují méně často, nebo je lze použít ke snížení incidence vedlejších účinků. Toto je v souladu s požadavky a tužbami léčených pacientů.

Pomocí zavedených testových modelů, a zejména pomocí testových modelů zde popsaných, lze ukázat, že KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU vede. v porovnání s účinky pozorovanými u samotných kombinačních partneru, k účinnějšímu oddálení progrese nebo léčení proliferativ35 ního onemocnění nebo/a akutní či chronické rejekcc transplantátu. Odborník v příslušném oboru je zcela schopen zvolit relevantní testový model k prokázání výše a níže uvedených terapeutických indikací a příznivých účinků. Farmako logické účinky KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze například ukázat v rámci klinické studie nebo testové procedury, jejichž podstata je popsána níže.

Vhodnými klinickými studiemi jsou například otevřeně značené (open label) nerandomizovanc, dávkově eska lační studie u pacientů s pokročilými solidními nádory'. Takové studie slouží zejména k prokázání synergie účinných látek KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU. Příznivé účinky na proliferativní onemocnění lze stanovovat přímo pomocí výsledku těchto studií nebo pomocí změn plánu studie, které jsou jako takové odborníkovi v oboru známé, lakové studie jsou zejména vhodné k porovnání účinků monotcrapic za použití účinných látek a KOMBINACE PODLE VYNALEZU. Výhodně se kombinační partner (a) podává ve fixní dávce a dávka kombinačního partnera (b) se zvyšuje, dokud sc nedosáhne maximální tolerované dávky. V rámci výhodného provedení studie užívá každý pacient denní dávky kombinačního partnera (a). Účinnost léčení lze stanovovat v rámci těchto studií např. po 18 či 24 týdnech pomocí radiologického hodnocení nádoru každých 6 týdnů.

Alternativně lze za účelem prokázání příznivých účinků KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU zde uvedených použít placebem kontrolovanou, dvojitě slepou studii.

KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU lze též aplikovat v kombinaci s chirurgickým zákrokem, mírnou prolongovanou celotělovou hypcrtermií nebo/a radiační terapií.

Podle výhodného provedení vynálezu se bisfosfonát zvolí, zejména ze skupiny zahrnující kysel i5 nu pamidronovou a kyselinu zoledronovou.

KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU je použitelná též při prevenci nebo potírání cévních onemocnění transplantátu, např. alo-či xenotransplantátové vaskulopatie, např. ateroskleróza cév transplantátu nebo chronické rejckce transplantátu, např. při transplantaci orgánu, tkáně nebo ío buněk. např. srdce, plic. kombinované transplantaci srdce a plic, játra, ledvin nebo pankreatíckýcli transplantátu {např. buněk pankreatickýeh ostrůvků), nebo při prevenci nebo léčení žilní stcnózy transplantátu, restenózy nebo/a okluze cév po cévním poranění, např. způsobeném katerizacními postupy nebo postupy odírající cévy, jako jc perkutánní transluminální angioplastika, laserová terapie nebo jiné invazivní postupy, které porušují integritu vaskulární intimy nebo is endotelu.

KOMBINACÍ PODLE VYNÁLEZU může být kombinovaný přípravek nebo farmaceutická kompozice.

Jedním z cílů předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutické kompozice obsahující množství, které je společně terapeuticky účinné proti proliferativní mu onemocnění nebo akutní či chronické rejckci transplantátu, KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU. V rámci této kompozice lze kombinační partnery (a) a (b) podávat společně, jeden po druhém, nebo odděleně v jedné kombinované jednotkové dávkové formě nebo ve dvou samostatných jednotkových dávkových formách. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž fixní kombinace.

Farmaceutické kompozice pro oddělené podávání kombinačních partnerů (a) a (b) a pro podávání ve fixní kombinaci, tj. jednotlivé galenické kompozice obsahující alespoň dva kombinační partnery (a) a (b), lze podle vynálezu připravovat, způsobem o sobě známým a jsou jimi kompozice

5o vhodné k enterálnímu, jako je orální nebo rektální, a parenterální podávání savcům (teplokrevným živočichům), včetně člověka, obsahující terapeuticky účinné množství alespoň jednoho farmakologicky účinného kombinačního partnera samotného nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, zejména vhodné k enterální nebo parenterální aplikaci.

Nová farmaceutická kompozice například obsahuje od přibližně 10 % do přibližně 100 %. výhodně přibližně od 20 % přibližně do 60 %. účinných látek. Farmaceutickým i přípravky pro kombinovanou terapii k enterálnímu nebo parcnlerálnimu podávání jsou například přípravky v jednotkových dávkových formách, jako jsou cukrem potažené tablety, tablety, kapsle nebo čípky, a dále ampulc. Pokud není uvedeno jinak, připravují se způsobem o sobč známým, napří4(i klad pomocí běžného míšení, granulace, potahování cukrem, rozpouštění nebo lyofilizace. Bude oceněno, že jednotkový obsah kombinačního partnera obsažený v jednotlivé dávce každé dávkové formy nemusí sám o sobě tvořit účinné množství, protože nezbytného účinného množství lze dosáhnout podáváním většího množství dávkových jednotek.

Terapeuticky účinné množství každého z kombinačních partnerů KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze podávat zejména souběžně nebo postupně a v libovolném pořadí, a složky lze podávat samostatně nebo jako fixní kombinaci. Způsob oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo/a akutní či chronické rejekce transplantátu podle vynálezu může například zahrnovat (i) podávání kombinačního partnera (a) ve volné formě nebo ve formě farmaceu5o ticky přijatelné soli a (ii) podávání kombinačního partnera (b) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, souběžné nebo postupně v libovolném pořadí, ve společně terapeuticky účinných množstvích, výhodně v synergicky účinných množstvích, např. v denních dávkách odpovídajících zde popsaným množstvím. Jednotlivé kombinační partnery KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze podávat samostatně v různých okamžicích v průběhu terapie nebo souběžně v rozdělené nebo jediné kombinované formě. Termín „podávání“ dále rovněž zahrnuje .4CZ 299756 B6 použití profarmaka kombinačního partnera, který se in vivo přeměňuje na kombinačního partnera jako takového. Rozumí se tedy, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové režimy souběžného nebo postupného léčení a termín „podávání“ se má v souladu s tím interpretovat.

Účinná dávka každého z kombinačních partnerů použitá v KOMBINACI PODLE VYNALEZU se může lišit v závislosti na konkrétní použité sloučenině nebo farmaceutické kompozice, způsobu podávání, léčeném stavu, závažnosti léčeného stavu. Tak se dávkový režim KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU volí v souladu se širokým spektrem faktorů zahrnujících způsob podání a renální a hepatické funkce pacienta. Účinné množství jednotlivých účinných složek potřebné tú k prevenci, regulaci nebo zastavení progrese stavu může snadno stanovit a předepsat ošetřující lékař, klinik nebo veterinář s běžnou znalostí v oboru. Optimální přesnost ve smyslu dosažení koncentrace účinných látek v rozmezí, jehož výsledkem je účinnost bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetikáeh dostupnosti účinných látek do cílových míst.

N-{5-l444-methyl-piperazino methyl )benzoylamidoj-2-methyIfenyl} 4 <3 pyridyl) 2 pyrimidin-amin monomesylát se člověku výhodně podává v dávce pohy bující se v rozmezí činícím přibližně 2,5 až 850 mg/den, výhodněji 5 až 600 mg/den a nej výhodněji 20 až 300 mg/den. Pokud zde není uvedeno jinak, podává se sloučenina výhodně jednou až čtyřikrát denně.

Jednotlivé dávky kyseliny zoledronové by výhodně neměly přesáhnout 8 mg; výhodně 4 mg, výhodněji přibližně od 0,5 do přibližně 4 mg. Doba trvání intravenózní ίnfuze by výhodné neměla být nižší než 15 minut. Kompozice obsahující kyselinu zoledronovou jsou v oboru popsány, např. v mezinárodní přihlášce vynálezu US 01/14886 podané 5. května 2001 a publikované 29. listopadu 2001.

Kyselinu alendronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 5 do 10 mg/den.

Kyselinu elodronovou lze člověku podávat např. v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od

3ú 750 do 1500 mg/den.

Kyselinu etridonovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 200 do 400 mg/den.

Kyselinu ibandronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 1 do 4 mg každé tři až čtyři týdny.

Kyselinu risedronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 20 do 30 mg/den.

Kyselinu pamidronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 15 do 90 mg každé tři až čtyři týdny.

Kyselinu tiludronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 200 do

4 00 mg/den.

Dále se předkládaný vynález týká použití KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU k přípravě léčiva pro oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo/a akutní nebo chronické rejekee transplantátu.

Předkládaný vynález dále poskytuje obchodní balení obsahující jako účinné látky KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU, společně s instrukcemi pro jejich souběžné, oddělené nebo postupně použití k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo/a akutní nebo chronické rejekee transplantátu.

Následující příklady provedení vynálezu dokreslují výše popsaný vynález, nejsou však určeny kjakémukoliv omezení jeho rozsahu. Příklady popisující účinné látky nespadající do rozsahu předkládaného vynálezu jsou určeny pouze pro ilustraci. Ke stanovení příznivých účinků KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze použít rovněž jiné testové modely známé odborníkovi v oboru jako takové.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Buněčné linie DU145 lidského karcinomu prostaty pěstované i.d. na nahých myších i? Buněčné linie DUI45 lidského karcinomu prostaty se pěstují i.d. na nahých myších. Nádorové buňky (10⁶) se inlradermálně (i.d.) injikují na levý a pravý bok nahé myši. Ošetřování sloučeninami začíná po 25 až 32 dnech, kdy nádory dosáhnou velikosti 80 až 100 mm². V té době se zvířata rozdělí do skupin s ekvivalentními středními hodnotami a rozmezími velikostí nádorů. Různým skupinám se poté náhodně přidělí terapie. Velikost nádoru se měří kalipery na týdenní bázi.

2(1

Příklad 2

STL571 samotné, TaxoD' samotný (paclitaxel). doxorubicin samotný nebo kombinace STI571 plus jeden z obou versus kry sí C6 xenotransplantáty gliomu u samičích BALB/c myší

Nádory se vyvolají pomocí s.c. injekce 1 x 10^(> krysích C6 buněk (n = 8/skupina). Když nádory dosáhnou -75 mm‘\ začne se s STI571 terapii v dávce 100 mg/kg, p.o., každých 12 h. Kombinační partner Taxol® se podává v dávce 15 mg/kg, i.v., každých 48 hodin, pětkrát, nebo se podá30 vá kombinační partner doxorubicin v dávce 9 mg/kg. i.v., každých 7 dní.

Datové položky zahrnující hodnoty IC50 činidel samotných nebo v kombinaci se vloží do programu CalcuSyn (CalcuSyn, Biosoft, Cambridge UK). Tento program vypočte non-exkluzivní kombinační index (Cl), jehož hodnota je ukazatelem interakce dvou sloučenin, kde Cl · 1 představuje téměř aditivní účinky; 0.85 až 0.9 ukazuje slabou synergii a hodnota pod 0,85 ukazuje synergii.

U kombinace STI571 a Taxol® byla získána hodnota Cl činící 0,3 + 0,03 a u kombinace STI571 a doxorubieinu hodnota C,I činící 0,4 ± 0,04.

4o Při in vitro testu s C6 gliomem byla u kombinace STE571 a vinblastinu pozorována hodnota Cl činící 0,3 ±0.2.

Stejný experimentální protokol lze použít k prokázání skutečnosti, že STI571 vyvolává synergieké interakce s dalšími léčivy uvedenými výše.

Překvapivé příznivé účinky nových kombinací podle vynálezu, např. méně vedlejších účinků, synergieký terapeutický účinek, lze ukázat rovněž v rámci klinických studií, jak se v podstatě popisuje níže. způsobem odborníkovi známým.

Příklad 3

Účelem této studie je stanovení účinků léčení pacientů s ostcolytickými nebo osteoblastickými kostními metastázanii kombinací Cilivec + Zometa.

-6CZ 299756 B6

CÍLE STUDIE

Primárním cílem této studie je prokázání, že mezi Glivee a Zorneta dochází k synergickým interakcím léčiv a nedochází k žádným vedlejším účinkům (farmakokinetieké, farmakologické, toxic5 ké).

Sekundárním cílem je stanovení doby do progrese onemocnění (skeletální, extra-skeletální) u pacientů ošetřovaných kombinací Glivee + Zorneta.

io Dalšími cíly je stanovení skóre bolestí, analgetického skóre, projevů souvisejících se skeletem, objektivní odezvy kostní leze, markérů kostní re sorpce a celkové přežití u pacientů ošetřovaných kombinací Glivee + Zorneta. Cílem je také zhodnocení účinnosti kombinace Glivee + Zorneta při paliativním léčení bolestivých kostních metastáz.

is DOBA TRVÁNÍ STUDIE

Povolená doba pro zařazení pacienta: 12 měsíců

Doba trvání účasti jednotlivého pacienta: 12 měsíců

Celková doba trvání studie: 24 měsíců

POPULACE STUDIE: 15 pacientů Kritéria pro zařazení:

Libovolný karcinom s alespoň jednou kostní metastázou (lytickou nebo Mastičkou) na plošném filmu (> 1 cm). Pacienti mohou v době randomizacc užívat protinádorovou terapii.

Pohybliví pacienti vc věku > 18 let nebo plnoletí.

io Stav tělesné aktivity ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ve výši 0.1 nebo 2.

Pokud je pacient potenciálně plodný, vyžaduje se před léčbou negativní těhotenský test. Schopnost přizpůsobit sc požadavkům studie.

Přerušení nebo ukončení ošetřování

Dokumentuje se, zda každý pacient klinickou studii dokončí či nikoliv. Pokud jakýkoliv pacient v rámci studie ukončí bud' léčení nebo pozorování, zaznamená se důvod. Pacienti, kteří léčbu v rámci studie ukončí před 12. měsícem, se nenahrazují. Za důvody, při nichž pacient může ukončit účast na klinické studii, se považují následující:

Nepříznivý(c) jev(y), abnormální laboratorní hodnoty, abnormální výsledky testové procedury, neuspokojivý terapeutický účinek, stav pacienta nevyžadující již žádnou terapii v rámci studie, porušení protokolu, souhlas s vyřazením jedince, ztráta pokračovat, administrativní problémy,

4? úmrtí.

OŠETŘOVÁNÍ

Všichni pacienti užívají následující:

A) Zorneta 4 mg jako patnáetiminutová i.v. infuze každé 3 až 4 týdny + Glivee 400, 600 nebo 800 mg p.o. denně (800mg dávka Glivee se podává jako 400mg dávky). V den studie 1 se zařazeným pacientům podá 4 mg/15 min infuze Zorneta s doprovodným odběrem farmakokinetických vzorků.

- 7 CZ 299756 B6

B) Podávání Giivec p o. se zahájí v den studie 3. Parmakokinetické vzorky pro koncentrace imatinibu v ustáleném stavu se provádějí během osmihodinového období v libovolný den během dnů 10 až 14, a v den 28 (kryje se s druhou dávkou Zometa). Dodávky léčiv používaných v rámci studie (Zometa a Giivec) se dopravují farmaceutovi do každého centra. Léčiva používaná v rámci studie sc dodávají pro dvanáctiměsíční období studie. Léčiva sc zabalí způsobem ..open label. Zkoumaná terapie in Zometa se dodává v 4 mg lyofilizo váných nádobkách. Každá 4 mg nádobka se obnoví 5 ml sterilní vody. Příslušný objem obnoveného přípravku Zometa se smíchá s normální (0,9%) solankou tak, že celkový infundovaný objem činí 100 ml. Obnovený přípravek Zometa se podává jako patnáctiminulová i.v. infuze.

Pokud obnovené roztoky Zometa nelze bezprostředně použít, musí se roztoky zmrazit při teplotách mezi 36 až 46 °E (2 až 8 °C) a lze je použít až 24 hodin.

Tři pacienti se ošetřují 400, 600 nebo 800 mg Giivec za den. Pokud se u libovolného pacienta objeví stupeň toxicity 3 nebo 4, zvýší se počet pacientů na příslušné dávce Giivec na 6 pacientů.

MTD (maximálně tolerované dávky) Giivec se dosáhne, pokud 2/6 pacientů vykazuje stupeň toxicity 3 nebo 4. (vizNCl/NIH Common Toxicity Critcria).

Pokud jednotlivý pacient vykazuje stupeň toxicity 3 nebo 4, ošetřování kombinací Zometa + Giivec v rámci této studie se ukončí. Tento pacient poté užívá terapii určenou jeho/jejím ošetřují25 eím lékařem.

Pokud dochází k progresi onemocnění v kostech, může jednotlivý pacient pokračovat v užívání kombinace Zometa + Giivec.

so Standardní protinádorové terapie

Pacienti musí v dobč randomizaee užívat protinádorovou terapii. Pacienti s karcinomem prsu užívající hormonální terapii musí být na hormonální terapii prvního sledu nebo druhého sledu pro melasiatieké onemocnění. Pacienti s karcinomem prsu nesmí v době randomizaee užívat hormoB náhlí terapii pro met a statické onemocnění vyššího než druhého sledu, pokud se nepodává v kombinaci s chemoterapií. Změny počátečního protinádorového režimu jsou během studie na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Pacienti v obou chorobných skupinách mohou během studie všechny specifické antineoplastické terapie ukončit v jakémkoliv okamžiku. Pacienti, kteří již dále neužívají antineoplastické terapie musí pokračovat v užíváni infuzí léčiva v rámci studie v tří- až čtyř40 týdenních intervalech, dokud sc určená dvanáctiměsíční terapie nedokončí.

Biochemie krve

Během pokračujícího sledování studií fáze III s přípravkem Zometa® ukázala sledování bezpeč45 nosti možnou vyšší frekvenci zvýšení sérového kreatininu a A Es spojenou s použitím Zometa® a doporučuje se před každou dávkou testovaného léčiva stanovit sérový kreatinin. Před příští dávkou se připouští sedmdesátidvouhodinové okno pro ověření kreatininu. Lokální výsledek sérového kreatininu sc hodnotí podle následujících kritérií:

Pokud činila pacientova bazální hodnota sérového kreatininu v době vstupu do studie < 1,4 mg/dl, vyžaduje zvýšení o 0,5 mg/dl či více oddálení dávky testovaného léčiva, dokud se sérový kreatinin pacienta nevrátí k hladinám, které nečiní více než 10 % nad bazální hodnotu.

-8Q7, 299756 B6

Pokud činila pacientova bazální hodnota sérového kreatininu > 1.4 mg/dl, pak vyžaduje jakékoliv zvýšení o 1,0 mg/dl či více oddálení dávky testovaného léčiva, dokud se sérový kreatinin pacienta nevrátí k hladinám, které nečiní více než 10 % nad bazální hodnotu.

Jakékoliv zdvojnásobení bazální hodnoty sérového kreatininu vyžaduje oddálení testovaného léčiva, dokud se sérový kreatinin pacienta nevrátí k hladinám, které nečiní více než 10 % nad bazální hodnotu.

Pokud by se testované léčivo mělo oddálit, pokračuje se ve sledování sérového kreatininu pacienio la v intervalech dle klinického mínění výzkumného pracovníka, avšak alespoň při návštěvách pravidelně rozvržených v rámci studie, až do úplného vyrovnání (tj. návratu k hladinám, které nečiní více než 10 % nad bazální hodnotou). Další procedury v rámci studie by měly následovat dle rozvrhu protokolu, i když pozdržení testovaného léčiva pokračuje.

Pokud pacient vykazuje stupeň hematologické toxicity 3/4 definované jako ANC < 1 x 1 0‘7l nebo počet destiček < 50 x 10⁹/l, nesmí sc Cdivcc podávat, dokud se toxicita neupraví na < stupeň 2. ANC (absolutní počet neutrofilů) má při stanovování stupně neutropenie přednost před počtem WBC (bílých krvinek) (např. dávky se nemají přerušovat u pacienta s WBC < 2.0 x 10⁹/l, avšak s ANC > 1 x 10⁹/l). Pokud se toxicita upraví na stupeň 1 během dvou týdnu, může se s terapií pomocí Cjlivec znovu začít ve stejné dávce. Pokud se stupeň toxicity 3/4 opakuje či trvá déle než dva týdny, musí se Glivec pozdržet a poté se doporučuje denní dávku snížit o 200 mg (např. z 800 mg/den na 600 mg/den), jakmile se toxicita upraví na < stupeň 1. Pokud se stupeň toxicity 3/4 opět opakuje, musí se podávání Glivec ukončit. U stupně anémie 1 až 4 sc neprovádí žádné opětovné snižování dávky. Pokud se u pacienta objeví anémie, může se dle rozhodnutí výzkum25 ného pracovníka podat transfuze.

Optimální dávka Glivec je u dosud nedefinovaného spektra onemocnění neznámá, avšak možnost klinicky relevantní dávkové odezvy může být důležitá. Proto je možné, že vyšší dávky Glivec mohou vyvolat odezvy, i když nižší dávky selhávají. Pokud dojde ke zvracení, neměla by se v ten den užívat žádná další medikace v rámci studie ve snaze nahradit materiál, který byl vyzvracen.

Pokud je z jakéhokoliv důvodu přerušení ošetřování přípravkem Glivec rovné či delší než 14 dní, pak by mělo být u tohoto pacienta ukončeno.

Projevy související se skeletem (SRE)

SRE se definují jako patologické fraktury kostí, komprese míchy, chirurgický zákrok na kostech a radiační terapie kostí,

Patologické fraktury se definují jako fraktury kostí, ke kterým dochází spontánně nebo které jsou výsledkem nepatrného úrazu. Nová vertebrální komprese se definuje jako snížení celkové výšky obratlů nebo přední výšky obratlů nebo zadní výšky obratlů o > 25 % od výchozí (návštěva 1). Při návštěvě 1 může být přítomna stará (preexistující) vertebrální kompresní fraktura. Preexistující vertebrální kompresní fraktura při návštěvě 1 se definuje jako snížení celkové nebo přední nebo zadní výšky obratlů o > 25 % v porovnání s předchozím snímkem páteře nebo v porovnání se sousedním obratlem. Další snížení celkové nebo přední nebo zadní výšky obratlů li staré vertebrální fraktury o > 25 % v průběhu studie se klasifikuje jako nová vertebrální kompresní fraktura. Každá fraktura (vertebrální a non-vertebrální, včetně fraktur žeber) se během studie dokumentuje pomocí plošného rentgenového snímku a počítá se samostatně.

Celková progrese onemocnění

Celkovou progresi onemocnění stanovuje výzkumný pracovník každé 3 měsíce pomocí kritérií odezvy nádoru vyhotovených ve formě A (pro pacienty s mnohočetným myelomem) a B (pro pacienty s karcinomem prsu). Při hodnocení progrese nádoru se musí vzít v úvahu radiologovo

-9CZ 299756 B6 hodnocení sériových radiografických vyšetření kostí a příslušných sériových radiografických vyšetření non-skeletálních umístění nádoru, pokud jsou přítomna.

ECOG stav tělesné aktivity

ECOG stav tělesné aktivity se vyhodnocuje alespoň každé 3 měsíce.

Kvalita života(QOE) io QOL se hodnotí pomocí dotazníku FACT-G (Functional Assessincnt of Cancer Therapy General, funkční hodnocení rakovinné léčby - všeobecné) každé 3 měsíce. Dotazníky pro hodnocení kvality života pacienti vyplňují po příchodu na kliniku a předtím, než se pacient buď podrobí rozhovoru s ošetřujícím lékařem nebo než obdrží testovanou medikaci.

i5 Analgetieké skóre

Použití a na I get i k se každé 3 měsíce hodnotí podle analgetiekého skóre.

Skóre bolesti

Skóre bolesti se hodnotí každé 3 měsíce podle krátké formy instrukcí pro soupis bolesti (BPI). Výsledkem BPI mohou být tři skóre bolesti: skóre nejhorší bolesti, složené skóre bolesti a skóre ovlivňované bolesti. V rámci této studie se používá složené skóre bolesti.

Markéry kostní resorpce

V centrální laboratoři se stanovují následující parametry:

- sérový PTH (parathyroidní hormon) (návštěvy 1,6, 10, 14 a 19). Stanovování P I H se provádí pomocí imunochemiluminiscentní analýzy (ICMA-PT11). Vzorek (5 ml) se odebere do 5,0ml zkumavek s červeným vrškem nebo zkumavek pro SST (separátor séra) a odstředí se. Bezprostředně po odstředění se sérum (2 ml) vyjme a vloží se do plastické transportní nádoby a zmrazí se. Zmražené sérum se v plastických nádobách na suchém ledu zašle do centrální laboratoře. Data zůstávají pro místa slepá.

- BAP (každé 3 měsíce). Pro ΒΛΡ (kostní alkalická fosfatáza) sc odebírá žilní krev. Data zůstávají pro studijní monitorovací a výzkumná místa slepá.

- chemie moči (každé 3 měsíce). První vzorek moči pacienta po ranním vstávání sc vyřadí. Sbírá se moč z následného „druhého vyprázdnění“. Pacient nemusí zůstat lačný, avšak ke snížení diurnálního kolísání se sbírá uprostřed rána další vzorek, pokud je to možné. Moč se musí před odebráním alikvot pro stanovení kreatininu, pyridinolinu. deoxypyridinolinu a N-tclopcptidu, důkladně promíchat. Data zůstávají pro studijní monitorovací a výzkumná místa slepá.

Hodnocení bezpečnosti

Hodnocení bezpečnosti spočívá v monitorování a zaznamenávání všech nepříznivých jevů a vážných nepříznivých jevů, pravidelném monitorování hematologie, chemie krve a močových hodnot, a provádění fyzikálních vyšetření. Dále se hodnotí doba do ukončení podávání testová né50 ho léčiva a bude se hodnotit přežití.

Hodnocení hladin léčiva a farmakokinetická hodnocení

Při návštěvě 1 sc odebere krevní vzorek (5 ml) pro stanovení sérové koncentrace alpha-l kyselé55 ho glykoproteinu.

- 10CZ 299756 B6

Při návštěvě 2 se získávají sekvenční krevní vzorky (5 ml) pro stanovení plazmatických koncentrací kyseliny zoledronové, a to následovně: 0 h {před startem infuze), 15 min (během 30 sekund po konci infuze). 45 min. 1,5 h. 3 h, 5 h, 8 h.

Při návštěvě 2A (libovolný okamžik mezi dny 10 a 14 po první dávce Zometa) se získávají sekvenční krevní vzorky (5 ml, 7,5 ml pro vzorek v 0 h) pro stanovení plazmat iekýeh koncentrací imatinibu (imatinibu a kyseliny zoledronové ve vzorku v 0 h), a to následovně: 0 h (před orální dávkou). 1,5 h. 3 h, 5 h. 8 h.

io

Při návštěvě 3 se získávají sekvenční krevní vzorky (7.5 ml) pro stanovení plazmat iekýeh koncentrací imatinibu a kyseliny zoledronové, a to následovně: 0 h (před orálním Glivec a i.v. Zometa), 15 min. 45 min. 1,5 h. 3 h, 5 h. 8 h.

Při návštěvě 6 sc získávají sekvenční krevní vzorky (7,5 mL) pro stanovení plazmatických koncentrací imatinibu a kyseliny zoledronové, a to následovně: 0 h (před orálním Glivec a i.v. Zometa). 15 min, 45 min, 1,5 h. 3 h. 5 h. 8 h.

Tyto vzorky se uchovávají při 20 °C a zasílají se do laboratoře ke stanovení hladin Glivec

2o (imatinib) a Zometa (kyseliny zoledronové).

Při této studii se ukazuje, že profil toxicity kombinace Glivcc/Zometa je lepší než profil jiných kombinací. Dále kombinace Glivec/Zometa vykazuje synergický terapeutický účinek, vyšší účinnost. účinnost při paliativní terapii bolestivých kostních metastáz a další příznivé účinky, jak je uvedeno výše v popisné části.

Příklad 4

SOUHRN PROTOKOLU

Cíle studie

Cílem studie je zhodnocení bezpečnosti a účinnosti Glivec (imatinibmesylát, ST1571) a Zometa (kyselina zoledronové) při paliativní terapii bolestivých kostních metastáz kvůli karcinomu prostaty nezávislému na androgenech. Dalším cílem je prokázání skutečnosti, že kombinace Glivec/Zometa vykazuje synergický terapeutický účinek, vyšší účinnost, lepší bezpečnost a další příznivé účinky, jak je popsáno výše v popisné části.

Kritéria pro zařazení pacientu

Způsobilí pro zařazení jsou pacienti s ht sto logicky potvrzeným karcinomem prostaty, který při ošetřování standardní hormonální terapií (včetně odejmutí antiandrogenů) progredoval, a se symptomatickými kostními metastázami. Způsobilí pacienti pokračují v primární hormonální terapii, vykazují PSA (prostatický specifický antigen) ve výši > 5 ng/ml. stav tělesné aktivity ECOG < 3 a přiměřené hematologické, hepatické a renální funkce.

Kritéria pro vyřazení pacientů

Pacienti se závažnými onemocněními, druhou aktivní malignitou jinou než non melanomové karcinomy kůže nejsou pro zařazení způsobilí. Pacienti, kteří podstoupili během 30 dnů radioterapii, užívali během 6 měsíců bisfosfonáty. během 60 dnů radiofarmaceutika nebo během 30 dnů testovanou terapii, se ze studie vyloučí.

I .éčebný rozvrh

Zorneta 4 mg i.v. každých 28 dnů a Glivee 600 mg p.o. q.d.

Primární cíle

Odezva bolesti se definuje jako dvoubodové snížení u šestibodovc stupnice intenzity přítomné bolesti z mMcGill-Mclzaekova dotazníku bolesti (Tannoek 1. a kol., Treatment of metastatic proso static cancer with tow-dose prednisone: evaluation of pain and quality of lifc as pragmatie índices of response, J. Clin. Oncol. 1989; 7(5): 590 až 597; Melzack R., The McGill Pain Questionnaire; major properties and scoring methods, Pain. 1975; 1: 277 až 299) zachované při dvou po sobě jdoucích hodnoceních oddělených alespoň 4 týdny bez zvýšení spotřeby analgetik.

i? Sekundární cíle

50% snížení analgetické medikace bez zvýšení bolesti zachované při dvou po sobě jdoucích hodnoceních oddělených alespoň 4 týdny.

Odezva PSA (prostatíeký specifický antigen) definovaná jako 50% snížení PSA zachované při dvou po sobě jdoucích hodnoceních oddělených alespoň 4 týdny.

Vliv terapie na markéry kostního obratu, konkrétně: sérová kostní specifická alkalická fosfatáza, sérový ostcokalcin a močové N-tclopeptidy. a to před léčbou a po 2, 4, 8 a 12 týdnech léčby.

Doba do progrese měřená pomocí výstupů PSA a bolesti.

Vliv na kvalitu života měřený pomocí EORTC dotazníku QLQ-C30 (Aaranson N. K. a kol., The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality--of--life instrument for use in international clinical trials in oncology, Journal of the National Cancer Institute, 1993; 85(5): 365 až 376; Osoba D. a kol., Psyehometric properties and responsiveness of the EORTC Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) in patients with breast, ovarian, and bing cancer, Quality of Life Research, 1994; 3 (353 až 364)) a modulu specifického pro karcinom prostaty podle směrnic EORTC.

Toxicita kombinace Glivec/Zomela.

Příklad 5

Cíle

Stanovení dávek Glivee podávaného v kombinaci s letrozolem. které jsou spojeny s ustálenými koncentracemi, které jsou podobné koncentracím dosahovaným u dávek glivee ve výši

600 mg/denně a 800 mg/den podávaných jako jediné činidlo. Tyto dávky budou základem pro další klinické studie.

Prokázat, že kombinace glivee/letrozol vykazuje synergický terapeutický účinek, vyšší účinnost, lepší bezpečnost a další příznivé účinky, jak je uvedeno výše v popisné části.

5(1

Stanovení bezpečnosti u souběžného podávání Ictrozolu a glivee.

Popsat odezvy na kombinovanou terapií hodnocené pomocí klinických stanovení nebo sériových radiografických studií a zhodnotit přežití pacientů bez progrese u každé dávkové úrovně.

Změřit úroveň exprese c—kit a PDGF receptorů pomocí imunohistochemického vyšetření na dostupných blocích nádorů a korelovat s klinickou odezvou.

Stanovit farmakokinetické vlastnosti glivee a letrozolu a vztáhnout k funkci CYP3A4. jak je ? hodnocena pomocí erytromycinového dechového testu.

Plán studie

Studie je otevřená „open-labeL studie fáze I ke zhodnocení bezpečnosti a farmakokinetických io profilů íetrozol a glivee, pokud se podávají v kombinaci. Pro každou dávkovou úroveň se zařazuje deset pacientů. Dávka letrozolu je fixní ve výši 2,5 mg/den, orálně. Pacienti užívají Íetrozol samotný po dobu 2 týdnů. V den 15 pacienti začínají s glivee a pokračují v letrozolu. První dávková úroveň glivee činí 200 mg/den. orálně. Pokud na první dávku připadá 10 pacientů, bez definování maximální tolerovatelné dávky, činí druhá dávková úroveň 400 mg/den. Pokud na i? 400 mg/den připadá 10 pacientů, bez definování maximální tolerovatelné dávky, činí třetí dávková úroveň 600 mg/den. Pokud na 600 mg/den připadá 10 pacientů, bez definování maximální tolerovatelné dávky, činí čtvrtá dávková úroveň 800 mg/den. Pokud na 800 mg/den připadá pacientů, bez definování maximální tolerovatelné dávky, činí pátá dávková úroveň 1000 mg/den. Pacienti pokračují ve studií, dokud se nevyskytnou projevy progrese onemocnění, nevykazují nepřijatelnou toxicitu nebo nejsou zvolení k vyřazení ze studie.

Způsobilost pacientů

Kritéria pro zařazení

Pacienti mají h i sto logicky potvrzený metastatický karcinom prsu pozitivní na estrogenové receptory (více než 10% zbarvení jader), který progredoval navzdory terapii tamoxifenem. Progrese na tamoxifenu zahrnuje pacienty, kteří zpočátku na tamoxifen odpovídali (včetně stabilního onemocnění), pacienty, kteří byly na tamoxifen primárně neústupní, a pacienty, kteří by nemohli tamoxifen snášet kvůli vedlejším účinkům.

Pacienti mají následující základní laboratorní hodnoty:

Absolutní počet granulocytů > 1500/mm'

Počet destiček > 100 000/mnf Počet bílých krvinek > 3000/mnr Clearance sérového kreatininu (CrCI) > 40 ml/min (CrCI = hmotnost (kg) x (140—včk)*/72 x hladina Cr. level, *žena x 0,85)

Celkový bilirubin < 2,0 mg/dl

AST < ALT 2,5 x ULN nebo 1,5 x LLN

Pacienti musí být ve věku alespoň 50 let, vykazovat stav tělesné aktivity ECOG ve výši 0, 1 nebo 2, být postmenopauzální (více než jeden rok od poslední menstruační periody nebo FSH nižší nebo rovný 35 HJ/ml), nikoliv jako následek chemoterapie. Pacienti jsou schopní dát informovaný souhlas a nepožaduje se buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění. Pacienti s metastatickým onemocněním kostí zjištěným pouze při kostním skenu se zařazují jako pacienti s hodnot itelným onemocněním.

Kritéria pro vyřazení

Pacienti s lymfaliekým rozsevem karcinomu do plic nebo anamnézou karcinomatózní meningitidy, pacienti s aktivní infekcí nebo projevy závažného medicínského problému, kteří' dle mínění

- 13 CZ 299756 B6 hlavního výzkumného pracovníka činí pacienta nevhodným kandidátem pro studii, nejsou způsobilí pro účast na této studii.

Plán studie s

Letrozol

Všichni pacienti začínají s dávkou letrozolu ve výši 2,5 mg orálně, denně, v den 1 a pokračují až do konce studie. Dodržování studované medikace se dokumentuje v diáři, který pacienti vedou, ío a který se měsíčně reviduje. Vyžaduje se. aby pacienti nosili lahvičky s pilulkami studované medikace na každou z jejich návštěv.

Glivec i? Všichni pacienti začínají s glivec v jednč z pěti dávkových úrovní v den 15. Počáteční dávková úroveň činí 200 mg orálně, denně. Druhá dávková úroveň činí 400 mg orálně, denně. Třetí dávková úroveň činí 600 mg orálně, denně. Čtvrtá dávková úroveň činí 800 mg orálně, denně. Pátá dávková úroveň činí 1000 mg orálně, denně. Všichni pacienti pokračují s glivec až do konce studie. Dodržování studované medikace se dokumentuje v diáři, který' pacienti vedou, a který se měsíčně reviduje. Vyžaduje sc, aby pacienti nosili lahvičky s pilulkami studované medikace na každou z jejich návštěv.

Larmakokinetícké vzorky

Všem pacientům se odebere krev na farmakokinetické vyšetření před denní dávkou léčiva a hodinu po denní dávce v den 1 a 15. Jediný vzorek se odebírá před denní dávkou v den 22, 28 a 35. Krev sc odebírá do 5ml zkumavek se zelenou zátkou. Ty se odstřeďují při 2500 otáčkách za minutu (rpm) po dobu 3 minut při teplotě místnosti (7 °C). Sérum se přenese do označených polypropylenových zkumavek a zmrazí se při -70 °C. Vzorky se transportují na ledu do labora3o tóře, kde zůstávají zmražené při teplotě -70 °C\ dokud se neprovedou analýzy ke stanovení sérové koncentrace glivec a letrozolu pomocí dříve popsaných metod (Buchdunger a kol., lnhibítion of the abl protcin-tyrosine kinase in vitro and in vivo; Cancer Res 1996 Jan 1; 5ó( t): 100 až 104.

Erylroniyeinový dechový test se provádí jednou na počátku studie.

Nádorové bloky se získají, pokud je to možné, od všech pacientů. Tyto zahrnují vzorky bud¹primárního nebo metastaliekého nádoru odebrané pomocí jehlové biopsie, excizní biopsie a chirurgické resekce.

4o Dávka fáze H se definuje jako dávka glivec, v kombinace s letrozolem, která dosáhne ustálené koncentrace glivec ve výši 1,44 mcg/ml, s přijatelnou standardní odchylkou ve výši 0,40 mcg/ml (přijatelné rozmezí 1,04 až 1,84 mcg/ml). Ustálená koncentrace sc stanovuje, jako střed průběžných sérových hladin glivec měřených 24 hodin po dávce léčiva ve dny 22, 28 a 35.

Maximálně tolerovaná dávka

Maximálně tolerovaná dávka (MTD) se definuje následovně. Toxicita omezující dávku (DUT), připisovaná terapii studovanými i) léčivem(y), se definuje jako toxicita související s terapií lcčivcm(y) vyžadující přerušení podávání studovaného(ýeh) léčiv(a). To zahrnuje alespoň jeden

5o z následujících znaků: I) neutropenie stupně 4, absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 500/mm' trvající déle než pět dnů; 2) stupně 3 nebo 4, absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 1000/mm³ $ teplotou vyšší než 101 °F; 3) trombocytopenie stupně 4, počet destiček nižší než 10 000/mnC; 4) nonhematologická toxicita > CTC stupně 3. Maximálně tolerovaná dávka (MTD) se definuje jako jedna dávková úroveň pod dávkou, která vyvolává toxicitu omezující dávku u 4 či více pacientů na této dávkově úrovni. Výskyt DLT u čtyř nebo více pacientů na dané dávkové

- 14 CZ 299756 B6 úrovni proto vede k ukončení studie. MTD se definuje jako dávková úroveň pod úrovní se čtyřmi z deseti pacientů vykazujících DLT, či méně, pokud, dle mínění hlavního výzkumného pracovníka, nepřijatelná toxicita brání v zařazení deseti pacientů této dávkové úrovni.

Parametry studie

Minimální laboratorní hodnoty požadované v den 1 a 15:

Sérový kreatinin < 1,5 mg/dl io Počet destiček > 100 000/mm’

Absolutní počet granulocytů > 1500/mm'

Celkový bilirubin <2,0 mg/dl AST/ALT<2,5 x ULN nebo 1,5 ULN

Klinická a laboratorní hodnocení:

Stav tělesné aktivity, záznam toxicity, CBC s diferencí, BUN/kreatinin, AST, ALT, alkalická fosfatáza, bilirubin, celkový protein, albumin, sodík, draslík, krevní glukóza, vápník, fosfát, měření nádoru. EKG, erytromycinový dechový test.

Nádorové bloky:

Nádorové bloky se získají od všech pacientů, pokud je to možné. Tyto zahrnují vzorky buď primárního nebo metastatického nádoru odebrané pomocí jehlové biopsie. exeizní biopsie a ehirur24 gické resekce. Provede se imunohistochemické vyšetření ke zhodnocení nadměrné exprese c-kit a PDGL-receptorů pomocí schválené metody právě používané na patologickém oddělení nemocníce University of Pennsylvania.

Hodnotící kritéria

Nežádoucí jevy

Pacienti se monitorují kvůli nežádoucím jevům, což zahrnuje laboratorní testy, fyzikální nálezy a sdělení pacienta. Tyto jevy se hodnotí podle stupnice Common Toxicity Criteria seale. Závažné nepříznivé lékové reakce se definují jako 1) dříve neznámé toxicity; 2) život ohrožující nebo fatální toxicity bez ohledu na skutečnost, zda byly či nebyly dříve známé, Pokud se vyskytne podezření na efekt léčiva, podá se zpráva. Kromě těchto závažných nepříznivých lékových reakcí bude též 1RB informovat o nepříznivých jevech, které 1) vyžadují nebo prodlužují hospitalizaci, 2) jsou permanentně poškozující nebo se jedná o 3 ) libovolné předávkování bez ohledu na vztah ke studovanému léčivu.

lodnocení odezvy

Kritéria pro odezvu REC1ST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(viz World Health

Organization): Všechny měřitelné léze až do maximálně 10 příkladných lézí ve všech zasažených orgánech se označí jako cílové léze, a na počátku se zaznamenají a změří. Cílové léze se zvolí na základě jejich velikosti (léze s nejdelším průměrem.) ajejich vhodnosti pro přesná opakovaná měření (buď pomocí zobrazovacích metod nebo klinicky). Vypočítá se součet nejdelších průměrů (LD) pro všechny cílové léze a uvede se jako základní součet LD. Základní součet LD se použije jako reference pro další charakterizaci objektivní nádorové odezvy pomocí měřitelných rozměrů onemocnění. Všechny další léze (nebo lokalizace onemocnění) se označí jako necílové léze a rovněž se na počátku zaznamenají. Měření se nevyžaduje, a tylo léze se sledují jako „přítomné“ či „nepřítomné“. Cílové léze se hodnotí následovně:

- 15 CZ 299756 B6

Kompletní odezva (CR): Zmizení všech cílových lézí.

Parciální odezva (PR): Alespoň 30% snížení součtu LD cílových lézí ve vztahu k základnímu součtu LD.

Progrese (PD): Alespoň 20% zvýšení součtu LD cílových lézí ve vztahu k nej nižšímu součtu LD zaznamenanému od počátku léčení nebo objevení jedné nebo více nových lézí.

Stabilní onemocnění (SD): Ani snížení dostatečné pro kvalifikaci jako PR, ani zvýšení dostatečné pro kvalifikaci jako PD, vztaženo k nej menšímu součtu LD od počátku léčby.

Pacienti, kteří vykazují parciální odezvu nebo stabilitu onemocnění po dvou cyklech terapie, mají možnost pokračovat v terapii za pokračování hodnocení odezvy po dalších cyklech. Odpovídající pacienti pokračují v terapii až do progrese onemocnění, dokud toxicita nezabrání dalšímu podálí vání nebo dokud pacient nepřestane dobrovolně.

Pacienti s měřitelným nebo hodnotitelným onemocněním se hodnotí na počátku studie, každé tři měsíce během studie a při ukončení studie, za účelem získání jakýchkoliv předběžných dat o odezvě. Indikačním nádorem může byl primární nebo metastatická léze nalezená na diagnosticko kém snímku. Metoda měření použitá na počátku studie se používá ke sledování odezvy pacientů během studie. U pacientů pouze s kostním onemocněním jako diagnostický test k hodnocení odezvy používá kostní snímek. Všichni pacienti se hodnotí pomocí CT snímků bez ohledu na lokalizaci indikačního nádoru.

U všech odpovídajících pacientů (CR/PR) se jejich odezva potvrzuje 4 až 6 týdnů po prvním zaznamenáním odezvy.

Korelace s imunohistochemickým vyšetřením

Pro účely korelace klinické odezvy s imunohistochemickým vyšetřením nadměrné exprese c-kit a PDGL receptorů se pacienti klasifikují jako pacienti s žádnou klinickou odezvou a s klinickou odezvou. Progresivní onemocnění se klasifikuje jako neodpovídající. Klinická odezva zahrnuje CR, PR nebo stabilní onemocnění po dobu alespoň šesti měsíců; nadměrná exprese c-kit a PDGF receptorů se při imunohistoehemikém vyšetření hodnotí jako 0. I+, 2+ nebo 3+.

Analýza bezpečnosti

Bezpečnost a toxicita se hodnotí u všech pacientů. Na každou dávkovou úroveň připadá maximálně 10 pacientů. Pokud se u čtyř pacientů na libovolné dávkové úrovni objeví DLT, pak se •to MTD definuje jako nejbližší nižší dávková úroveň. Analýza bezpečnosti zahrnuje přehledy stupňů CTC, úpravy dávky, tníru nepříznivých jevů. laboratorní změny, kumulativní toxicitu, DLT, doba do a trvání neutropenie a trom bocy topen ie u každé dávkové úrovně.

Analýzy účinnosti

Zaznamenávají se pozorované klinické protinádorové účinky. Pro každého pacienta se vypočítá přežití prosté progrese, a to jako doba od počátku do nejčasnějšího projevu progrese onemocnění, jak se hodnotí při měření nádorů. Měření nádorů lze v případě kožních a podkožních lézí prováděl pomocí fyzikálního vyšetření. Jinak sc měření nádorů provádí pomocí vhodné radíografické metody (např. CT snímek, MRI nebo kostní snímek). Tato studie není oprávněna zjišťovat statisticky významné rozdíly v přežití prostém progrese mezi léčebnými skupinami nebo v porovnání s historickými kontrolami. Tato data se používají pro popisné účely a vyslovení dalších hypotéz. Kaplan-Meierovy odhady přežití prostého progrese se vypočítají s 95% intervaly spolehlivosti.

- 16CZ 29975b B6

Dostupné nádorové bloky se pomocí iniunohisloehemiekého vyšetření ohodnotí z hlediska nadměrné exprese c-kit a PDGF receptorů. Hodnotícím systémem pro každou analyzuje stupnice 0, l+« 2+ nebo 3+. Klinická odezva pacientů se hodnotí jako žádná odezva (progresivní onemocnění) a kladná odezva (stabilní onemocnění po dobu alespoň šesti měsíců, mírná odezva, parciál? ní odezva a kompletní odezva). Vytvoří se kontingenční tabulka klinické odezvy (ano/ne) proti ordinálním hodnotám z imunohistochemiekého vyšetření, primárně pro vyslovení hypotézy, avšak na předběžném základě, a ke zhodnocení významných souvislostí se použijí testy trendu. Tyto testy se provádějí samostatně pro každou dávku a celkově pro všechny dávky.

i o Při této studii se potvrzuje, že profil toxicity kombinace Glivec/letrozol je lepší než profil jiných kombinací neobsahujících glivec. Kombinace Glivec/letrozol dále vykazuje synergický terapeutický účinek, vyšší účinnost a další příznivé účinky, jak se uvádí výše v popisné části.

Claims

20 1. Kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje (a) N- }5 ýHIniethGpipcrazino-mcthyl)benzoylamidoj-2-methylfenyl} -4-(3-py ridy 1)- 2-pyrim id i n- arni n a (b) chemoterapeutické činidlo vybrané ze skupiny sestávající z bisfosfonátů, přičemž účinné látky jsou v každém případě přítomny ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného hydrátu.
2. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina (a) je použita ve formě její monomethan-sulfonátové soli.
3. Kombinace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že ji je kombinovaný prí30 pravěk nebo farmaceutická kompozice.
4. Kombinace podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že ehemotcrapeuiiekým činidlem (b) je kyselina zoledronová.

55 5. Kombinace podle libovolného z nároků 1 až 4, vyznačující se tím. že je určena pro souběžné, oddělené nebo postupné použití.

6. Kombinace podle libovolného z nároků 1 až 5, vyznačující se tím. že jí je fixní kombinace.

7. Kombinace podle libovolného z nároků 1 až 6 pro použití při léčení lidského nebo živočišného těla.

8. Použití kombinace podle libovolného z nároků 1 až 7 k přípravě léčiva k oddálení progrese

45 nebo léčení proliterativního onemocnění.

9. Použití kombinace podle libovolného z nároků 1 až 7 k přípravě léčiva k oddálení progrese nebo léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu.
5o 10. Použití kombinace podle libovolného z nároků 1 až 7 k přípravě léčiva k paliativnímu ošetřování bolestivých kostních metastáz.

- 17C/. B6

11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci podle libovolného z nároků 1 až 7 v množství, které je společné terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění nebo akutní nebo chronické rejekci transplantátu, a alespoň jeden farmaceuticky

5 přijatelný nosič.

12. Obchodní balení, vyznačující se tím, že obsahuje (a) N-{5-[4-(4-methylpipera7ino meth\l)benzoylaniido|-2-metlnlťcn\l5 1-{3-pynd\l) 2 pyrmiidin amin a (b) ehemolerapeutické činidlo vybrané z bisfosfonátů, přičemž účinné látky jsou v každém případě o přítomny ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného hydrátu, společně s pokyny pro jejich souběžně, oddělené nebo postupné použití,

13. Obchodní balení podle nároku 12. vyznačující se tím. že chemoterapeutickým činidlem (b) je kyselina zoledronová.