CZ299192B6 - Mikrogranule omeprazolu s vnejší vrstvou chránícípred žaludecním prostredím, zpusob prípravy mikrogranulí - Google Patents
Mikrogranule omeprazolu s vnejší vrstvou chránícípred žaludecním prostredím, zpusob prípravy mikrogranulí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299192B6 CZ299192B6 CZ20002709A CZ20002709A CZ299192B6 CZ 299192 B6 CZ299192 B6 CZ 299192B6 CZ 20002709 A CZ20002709 A CZ 20002709A CZ 20002709 A CZ20002709 A CZ 20002709A CZ 299192 B6 CZ299192 B6 CZ 299192B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- agent
- microgranules
- hydrophobic
- omeprazole
- microgranules according
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 claims abstract description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 26
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 22
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 3
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 claims 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 6
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- -1 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl Chemical group 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MMSGPUZNNKBAMN-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-hydroxyheptane-2,3,4-tricarboxylic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(CC)(CC)C(O)=O MMSGPUZNNKBAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical class [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940089505 prilosec Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Predkládané rešení se týká mikrogranulí omeprazolu, který muže být použit k lécbe žaludecních nebo dvanáctníkových vredu, pricemž každá mikrogranule omeprazolu zahrnuje aktivní vrstvu obsahující hlavní aktivní látku a vnejší vrstvu ochranující pred prostredím v žaludku, která obsahuje cinidlo chránící pred žaludecním prostredím, pricemž omeprazol je v aktivní vrstve kombinován s hydrofobní látkou.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se vztahuje k farmaceutickému prostředku, který je tvořen omeprazolem, je ve formě mikrogranulí chránících aktivní podstatu před žaludečním prostředím, které mají zlepšenou stabilitu v závislosti na časovém údobí. Předkládaný vynález kromě toho zavádí proces výroby uvedených mikrogranulí a farmaceutických prostředků, které mikrogranule obsahují.
Dosavadní stav techniky
Omeprazol nebo 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfmyl]-lbenzimidazol je znám jako silný inhibitor kyselé gastrointestinální sekrece (SE Patent C. 78 042 331) a může být použit při léčbě žaludečních a dvanáctníkových vředů.
Také je známo, že se omeprazol rychle degraduje v kyselém médiu a v neutrálním médiu. Polo20 čas degradace omeprazolu je deset minut při hodnotě pH menší než 4, 18 hodin při hodnotě pH rovné 6,5 a přibližně 300 dní při hodnotě pH rovné 11.
Z tohoto důvodu jsou farmaceutické dávkové formy omeprazolu určené k orálnímu podávání chráněné před žaludečním prostředím, takže aktivní podstata léku dosahuje tenkého střeva bez toho, aniž by byla degradována.
Během dlouhodobého skladování za normálních podmínek používání (teplota 25 °C a stupeň vlhkosti v rozpětí 40 až 75 %) bylo pozorováno, že běžné prostředky nejsou stabilní v daném časovém údobí. Byla pozorována degradace omeprazolu, objevily se škodlivé produkty degrada30 ce a zbarvení prostředku.
Toto se stalo, protože stabilita omeprazolu je také ovlivněna vlhkostí, teplem, přítomností organických rozpouštědel, dokonce ve stopových množstvích, a v menší míře světlem. Organická rozpouštědla jsou obvykle používána ve výrobním procesu omeprazolových přípravků, čemuž je snaha se z ekologických důvodů vyhnout.
Aby došlo ke zlepšení délky stability po dobu skladování u prostředků chráněných před žaludečním prostředím, které obsahují omeprazol nebo alkalickou sůl omeprazolu, je aktivní podstata léku často kombinována s excipientem takovým, jako jsou:
- zásadité látky (viz. EP-247 983), například sodné, draselné, vápenaté nebo hlinité sole organických kyselin takových, jako je kyselina fosforečná, kyselina uhličitá nebo kyselina citrónová;
- látky neutralizující kyseliny, například hlinité, horečnaté nebo vápenaté oxidy nebo hydroxidy;
- farmaceuticky vhodné organické pufrující látky takové, jako jsou zásadité aminokyseliny nebo jedna z jejich solí, zvláště trihydroxymethylaminomethan;
- inertní látky takové, jako je manitol (viz. EP-646 006) nebo oxid titaničitý (viz.
WO 96/37 195);
- činidlo, které dehydratuje během závěrečné fáze balení prostředku.
Nicméně bylo pozorováno, že stabilita prostředků za daného stavu techniky je nedostatečná a cílem předkládaného vynálezu je zajistit prostředek omeprazolových mikrogranulí chráněný
- 1 CZ 299192 B6 před žaludečním prostředím, který je barevně stabilní, jehož stabilita při dlouhodobém skladování je zlepšená, a který kromě toho vykazuje požadované terapeutické vlastnosti, což je vyjádřeno stupněm rezistence k rozpuštění v kyselém médiu a rychlou rozpustností v neutrálním médiu.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je tudíž zajistit mikrogranule omeprazolu chráněné před žaludečním prostředím, které vykazují rozpouštěcí profily odpovídající cílové terapeutické apli10 kaci, a které jsou výhodně stabilní v daném časovém údobí. Předkládaný vynález se vztahuje k novému prostředku omeprazolu chráněnému před žaludečním prostředím, který zahrnuje nejméně jednu hydrofobní látku vybranou z důvodu zvýšení stability aktivní podstaty léku, zatímco je dosaženo požadovaného rozpouštěcího profilu. Přihlašující společnost zvláště optimalizovala prostředek takovéhoto složení selekcí hydrofobních látek v zájmu dosažení předmětu předkláda15 ného vynálezu.
Mikrogranule omeprazolu, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou výhodně zbaveny:
- alkalických sloučenin ve formě solí;
- nabitých povrchově-aktivních činidel takových, jako je lauryl sulfát, který je obecně používán, aby stabilizoval omeprazol;
- stop organických rozpouštědel.
Každá mikrogranule omeprazolu, podle předkládaného vynálezu, zahrnuje aktivní vrstvu, která obsahuje aktivní látku, a vnější vrstvu chránící před žaludečním prostředím, která obsahuje činidlo chránící před žaludečním prostředím, a je charakteristická tím, že zahrnuje přinejmenším jednu hydrofobní látku.
Mezi hydrofobními látkami budou vybrány ty, které chemicky nereagují s omeprazolem, ty které mohou být jednoduše použity během výroby, ty které jsou kompatibilní s použitými excipienty, a ty které umožňují dosáhnout požadovaných profilů nerozpustnosti a vypuštění aktivní látky požadovaných na základě cílové terapeutické aplikace.
V aktivní vrstvě představuje hydrofobní látka vhodněji mezi 5 a 40 % hmotnosti omeprazolu.
V upřednostňované části předkládaného vynálezu je aktivní vrstva zahrnující omeprazol výhod40 něj i potažena přinejmenším jednou ochrannou vrstvou.
Tato ochranná vrstva může zahrnovat ředicí látku nebo povlakové činidlo v kombinaci s hydrofobním změkčovadlem.
Činidlo chránící před žaludečním prostředím může být kombinováno, ve vnější vrstvě, která chrání před žaludečním prostředím, s hydrofobním čidlem upřednostňované vybraným z glyceridů.
Podle zvláště výhodné části, mikrogranule podle předkládaného vynálezu využívá kombinaci různých hydrofobních činidel, která umožňují zlepšení stability prostředku.
Podle upřednostňované části, mikrogranule podle předkládaného vynálezu zahrnují:
- vrstvu aktivní látky, která zahrnuje omeprazol, nosič vybraný ze skupiny jakýchkoliv farmaceu55 ticky vhodných nosičů, hydrofobní látku a látku, která rozpouští aktivní látku;
-2CZ 299192 B6
- první ochrannou vrstvu, která zahrnuje jednu nebo více farmaceuticky vhodných rozpouštěcích látek a nosič vybraný ze skupiny jakýchkoliv farmaceuticky vhodných nosičů;
- druhou hydrofobní ochrannou vrstvu, která zahrnuje povlakové činidlo a hydrofobní změkčovadlo;
- vrstvu chránící před žaludečním prostředím, která zahrnuje činidlo tvořící střevní film, změkčovadlo a hydrofobní látku.
Vrstva aktivní látky výhodně zahrnuje hydrofobní látku mastného látkového typu, která je výhodně vybrána ze silikonových olejů: tato látka vhodněji představuje mezi 5 a 40 % hmotnosti aktivní látky.
Nenabitý surfaktant, vhodněji vybraný z polysorbátů (Montanox 80® nebo Montaně 20-60®), je také obsažen v této vrstvě v rozsahu od 5 do 15 % s ohledem na hmotnost aktivní látky.
Aktivní látka výhodně zahrnuje nosič vybraný ze skupiny farmaceuticky vhodných nosičů, v tomto případě se jedná o hydroxypropylmethylcelulózu, jehož hmotnostní rozsah představuje od 30 do 50 % s ohledem na hmotnost aktivní látky.
První ochranná vrstva výhodně zahrnuje inertní látku zvláště vybranou z farmaceuticky vhodných rozpouštědel, včetně manitolu (který není hygroskopický), v hmotnostním rozsahu od 100 do 300 % a vhodněji 200 % hmotnosti aktivní látky.
Tato vrstva také zahrnuje nosič vybraný z farmaceuticky vhodných nosičů, výhodně hydroxypropylmethylcelulózu, v rozsahu od 10 do 30 % a vhodněji 20 % hmotnosti manitolu. Volitelně je možné, aby tato ochranná vrstva obsahovala lubrikanty vybrané z farmaceuticky vhodných lubrikantů, v tomto případě křemičitan horečnatý (který není hygroskopický), v rozsahu od
0 do 100 % hmotnosti aktivní látky.
Druhá ochranná vrstva je složena z ve vodě rozpustného obalového činidla vybraného z farmaceuticky vhodných, film-tvořících činidel, a výhodně z hydroxymethylcelulózy, v rozsahu od 1 do 10 %, vhodněji 5 %, hmotnosti mikrogranulí získaných po obalení na první ochrannou vrst35 vu.
Použití bude výhodněji provedeno tak, že v druhé ochranné vrstvě je použito hydrofobní změkčovadlo takové, jako Myvacet®, v rozsahu od 10 do 30 % suchého potahu obalového činidla.
Použití bude volitelně provedeno tak, že lubrikační činidlo vybrané z farmaceuticky vhodných lubrikantů, výhodněji křemičitan horečnatý (který není hygroskopický), bude použito v rozsahu od 10 do 50 %, vhodněji 15 %, suchého potahu obalového činidla.
Vnější vrstva chránící před žaludečním prostředím zahrnuje film-tvořící činidlo, které chrání před žaludečním prostředím, výhodněji kopolymer kyseliny methakrylové, takové, jako je Eudragit L30D®, v rozsahu od 15 do 30 %, vhodněji 20 %, polymeru, na suchém základě, s ohledem na hmotnost mikrogranulí, které jsou upravovány.
Spolu s film-tvořícím činidlem chránícím před žaludečním prostředím bude výhodně začleněna jedna nebo více hydrofobních látek, vybraných z vosků a olejů, které jsou často používány ve farmaceutickém průmyslu, vhodněji Gélucire 50-13®, v rozsahu od 5 do 20 % suchého potahu použitého film-tvořícího činidla.
Použití může být volitelně provedeno tak, že pro vnější vrstvu chránící před žaludečním prostře55 dím je použito změkčovadlo vybrané z farmaceuticky vhodných změkčovadel, vhodněji triethyl-3 CZ 299192 B6 citrát, představující od 5 do 20 %, výhodněji 10%, hmotnosti suchého potahu film-tvořícího použitého činidla.
Použití bude volitelně provedeno tak, že z důvodů zesílení rezistence vrstvy chránící před žaludečním prostředím k vlhkosti, bude lubrikační činidlo vybráno z farmaceuticky vhodných lubrikantů, výhodněji křemičitanu horečnatého.
Podle upřednostňované části předkládaného vynálezu je aktivní vrstva nanesena na neutrální jádro složené, například, z sacharózy a škrobu, jehož průměr je mezi 700 a 900 mikrony. Mikroio granule podle předkládaného vynálezu budou mít přednostně velikost částice mezi 0,5 a 3 mm, vhodněji mezi 0,7 a 2 mm.
Jiným předmětem předkládaného vynálezu je postup výroby mikrogranulí podle předkládaného vynálezu. Tento postup je charakteristický tím, že je prováděn ve vodném médiu, bez použití jakéhokoliv organického rozpouštědla.
Mikrogranule popsané v předkládaném vynálezu budou získány za použití zařízení vhodného pro výrobu a potažení mikrogranulí, které je dobře známé těm, kteří jsou znalí techniky, a zvláště pak zařízení, jako jsou konvenční turbomixér, perforovaný turbomixér nebo typ fluidního vzduchové20 ho lůžka.
Podle upřednostňované části předkládaného vynálezu jsou mikrogranule podle předkládaného vynálezu získány potažením neutrálního jádra, přednostně ve fluidním vzduchovém lůžku, úspěšným poprašováním:
- vodní suspenzí omeprazolu a hydrofobní látky,
- volitelně vodní suspenzí rozpouštěcí látky a/nebo
- vodní suspenzí potahujícího činidla a hydrofobního změkčovadla, a
- vodní suspenzí činidla chránícího před žaludečním prostředím, také známého, jako střevní 30 film-tvořící činidlo.
Podle zvláště hodnocené části jsou mikrogranule podle předkládaného vynálezu potaženy na neutrálním jádře ve fluidním vzduchové lůžku, úspěšným poprašováním:
- vodní suspenzí omeprazolu a silikonového oleje,
- vodní suspenzí manitolu,
- vodní suspenzí hydroxypropylcelulózy, a
- vodní suspenzí činidla chránícího před žaludečním prostředím.
Každý stupeň poprašování je výhodně následován proséváním a sušením při teplotě, která je pod bodem tání každé ze sloučenin tvořících část prostředku skládajícího se z mikrogranulí v uvedeném stupni.
Mikrogranule získané tímto způsobem výhodně zahrnují méně než 1,5 %, přednostněji 0,5 % vody z celkové hmotnosti.
Nakonec předmětem předkládaného vynálezu jsou farmaceutické přípravky zahrnující mikrogranule podle předkládaného vynálezu, jejichž vlastností je, že mohou být vyrobeny podle výše popsaného postupu. Tyto přípravky budou výhodně ve formě želatinových kapslí, které zahrnují přibližně od 5 do 60 mg omeprazolu.
-4CZ 299192 B6
Další vlastnosti a výhody předkládaného vynálezu se stanou jasnými ve světle dále uvedených příkladů a obrázků.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje in vitro křivku rozpustnosti želatinových kapslí podle předkládaného vynálezu při pH 6,8 (křivka a) v porovnání s tou, která vyjadřuje předchozí stav techniky u orálního omeprazolového prostředku (křivka b).
Obrázek 2 představuje in vivo křivku rozpustnosti želatinových kapslí podle předkládaného vynálezu (křivka 1) v porovnání stou, která vyjadřuje předchozí stav techniky u orálního omeprazolového prostředku (křivka 2).
Obrázek 3 představuje změnu průměrné koncentrace omeprazolu v plasmě v časovém intervalu u deseti pacientů, kterým byl prostředek podle předkládaného vynálezu podán (křivka Al) a u stejných deseti pacientů, kterým byl podán prostředek podle předchozího stavu techniky (křivka B).
Obrázek 4 představuje změnu průměrné koncentrace omeprazolu v plasmě v časovém intervalu u deseti pacientů, kterým byl prostředek podle předkládaného vynálezu podán (křivka A2) a u stejných deseti pacientů, kterým byl podán prostředek podle předchozího stavu techniky (křivka C).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Mikrogranule jsou připraveny v zařízení fluidního vzduchového lůžka typu Ohlman.
a) Způsob potažení (mezerový)
Připravená suspenze hlavní aktivní látky má následující složení.
| Složení suspenze hlavni aktivní látky | hmotn. % |
| Omeprazol | 14,9 |
| Pharmacoat 603* | 5,9 |
| Dimethicon | 4,2 |
| Polysorbat 80* | 1,5 |
| přečištěná voda | 73,5 |
Přečištěná voda je míchána a Pharmacoat 603® (vyroben společností Seppic), Polysorbat 80® (vyroben společností Seppic), Dimethicon (vyroben společností Lambert and Riviéře), a Omeprazol jsou úspěšně přidávány.
Míchání suspenze je udržováno po celou dobu potahování Neutřes 20® (vyroben společností NP
Pharm) umístěného ve fluidním vzduchovém lůžku.
Potažené Neutřes 20® jsou následně přesily a sušeny po dobu čtyř hodin při přibližně 50 °C.
-5CZ 299192 B6
b) Pharmacoat®/Manitol pře-potažení
Pře-potahovací suspenze je připravena tak, aby obsahovala 4 % hmotnosti Pharmacoat 603®, 5 20 % hmotnosti Manitol 25® (obě složky vyrobeny společností Roquette) a 76 % hmotnosti přečištěné vody.
Potažené a usušené Neutřes, získané ve výše popsaném kroku, jsou poprašovány touto pře- potahovací suspenzí.
o
Pře-potažené Neutřes jsou následně přesity, a pak sušeny po dobu od jedné hodiny do čtyř hodin při přibližně 50 °C.
c) Pharmacoat®/Myvacet® pře-potažení 5
Připravená pře-potahovací suspenze má následující složení.
| Složení pře-potahovací suspenze | hmotn. % |
| Pharmacoat 603* | 7,14 |
| Myvacet045* | 1,79 |
| křemičitan hořečnatý | 1,79 |
| přečištěná voda | 89,28 |
Tento pře-potahovací stupeň je prováděn za stejných podmínek, jako Pharmacoat®/Manitol přepotahovací stupeň.
Při realizaci stupňů a), b) a c) je teplota granulí udržována mezi 26 a 28 °C během poprašování suspenzí.
d) Eudragit L30D®/Gélucire® potažení
Připravená potahovací suspenze má následující složení.
| Složení potahovací suspenze | hmotn. % |
| Eudragit L30D* | 54,64 |
| triethylcitrát | 1,64 |
| 1,64 | |
| přečištěná voda | 42,08 |
roztavený Gélucire® (vyrobený společností Gattefosse) je přidáván při 50 °C.
Potažené mikrogranule jsou následně přesity a sušeny při přibližně 45 °C po dobu čtyř hodin, 35 a pak lubrikovány křemičitanem horečnatým.
Ztráty při sušení mikrogranulí jsou v řádu od 0,5 až 1 % po patnácti minutách při 95 °C na konci každého ze stupňů od a) do d).
-6CZ 299192 B6
Příklad 2
Mikrogranule jsou připraveny podle postupu z příkladu 1 tak, aby byly získány následující formule A a B.
| Složení | Procento hmotnosti | |
| Formule A | Formule B | |
| Neutřes 20* | 47,5 | 36,2 |
| Omeprazol | 7,9 | 9,0 |
| Pharmacoat 603* | 9,1 | 11,2 |
| Dimethicon | 0,8 | 0,9 |
| Polysorbat 80* | 0,8 | 0,9 |
| Manitol 25 | 12,0 | 20,3 |
| Myvacet 9.45V | 0,9 | 0,9 |
| křemičitan hořečnatý | 0,9 | 1,2 |
| EudragitL3QD® | 16,6 | 16,2 |
| triethylcitrát | 1,6 | 1,6 |
| Gélucire 5013* | 1,6 | 1,6 |
| Formule A | Formule B | |
| obsah (mg/g) | 71 | 88 |
| test odolnosti před prostředini v žaludku (procento hmotnosti) po dobu 2 h při pH 1,2; pak po dobu 30 min při 6,8 | 1,8 88,3 | 1,4 86 |
V souladu s European Pharmacopoeia jsou in vitro rozpouštěcí testy prováděny v zařízení, které 10 má lopatku rotující rychlostí 100 otáček/minutu, v 750 ml vody při 37 °C ± 0,5 °C a pH = 1,2, a do kterého je přidáváno, po dvou hodinách, po té co byla provedena standardizace, 250 ml vodného roztoku Na3PO4 o pH = 12,5, aby byl získán 1 1 roztoku o pH = 6,8.
Studie stability - Stabilita nezabalené formule A v daném časovém intervalu, za aktuálních skla15 dovacích podmínek (to znamená při 25 °C a 40 % relativní vlhkosti) je hodnocena.
| Formule A | t = 0 | t = 11 měsíců |
| test odolností před prostředím v žaludku (procento hmotnosti) po dobu 2 h při pH 1,2; | 4,6 | 1,4 |
| pak po dobu 30 min při 6,8 | 96,3 | 94,1 |
| obsah nečistot (%) | 0,4 | 0,4 |
| barva | mimo bílou | mimo bílou |
-7CZ 299192 B6
Mikrogranule A a B připravené podle příkladu 2 jsou zabaleny v želatinových kapslích velikosti 2, respektive zaznamenávány jako Ga a GQ.
První studie je prováděna za zvyšujících se podmínek stárnutí, podle standardního ICH testu (při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti).
Testy stability, jako funkce vlivu času na želatinové kapsle Ga a Gb, jsou prováděny tak, že jsou kapsle želatinové kapsle umístěny v neprůhledných polyethylenových lahvích.
Nečistoty jsou kvantitativně určeny UV spektrometrií po oddělení vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Testy odolnosti před prostředím v žaludku jsou prováděny za stejných podmínek, jako v příkla15 dě 2 a musí být prověřeny podle následujícího standardu, aby mohly být posouzeny pozitivně:
% nebo méně po dvou hodinách při pH 1,2 a více než 75 % po třiceti minutách při pH 6,8.
Kvantitativní určení hlavní aktivní látky a obsahu vody, respektive, jsou prováděna podle standardů USP <905> a USP <921>.
Výsledky stability želatinových kapslí GA a GB za zvyšujících se podmínek stárnutí jsou shrnuty v tabulce 1 a tabulce 2, respektive.
Tabulka 1
| Ga | t = 0 | 1 měsíc | 2 městce | 3 měsíce |
| kvantitativní určení (mg/želatinovou kapsli) | 14 | 14,2 | 14,2 | 11,8 |
| test odolnosti před prostředím v žaludku (procento hmotnosti) po dobu 2 h pfí pH 1,2; pak po dobu 30 min při 6,8 | 4,6 96,3 | 0,0 90,2 | 2,0 86,3 | 3,3 94,0 |
| obsah vody (%) | 1,4 | 2,0 | 1,8 | 1,9 |
| obsah nečistot (%) | 0,4 | 1,0 | 2,7 | 10,2 |
| barvy | mimo bílou | mimo bílou | šedá | šedá |
-8CZ 299192 B6
Tabulka 2
| Gb | t = 0 | 1 měsíc | 2 měsíce |
| kvantitativní určení (mg/želatinovou kapsli) | 20 | 19,7 | 19,9 |
| test odolnosti před prostředím v žaludku (procento hmotnosti) po dobu 2 h při pH 1,2; pak po dobu 30 min při 6,8 | 2 92,4 | 2,4 91,9 | 2,5 92,4 |
| obsah vody (%) | 0,8 | 1,4 | 1,1 |
| obsah nečistot (%) | 0,3 | 4,5 | 4,8 |
| barvy | mimo bílou | mimo bílou | mimo bílou a šedé oblasti |
Porovnávací studie stability mikrogranulí GA a formule známé z dřívějšího stavu techniky byla následně provedena, stále za zvyšujících se podmínek stárnutí.
Tabulka 3 ukazuje zvyšující se stabilitu mikrogranulí připravených podle předkládaného vynáleío zu vzhledem k formuli podle dřívějšího stavu techniky, prodávané společností Astra pod obchodním názvem Mopral® (Patent EP-247 983).
| t = 0 | 1 měsíc | 2 měsíce | 3 měsíce | ||
| obsah nečistot (%) | Mopral* | 1,06 | 22,6 | 38,17 | |
| Ga | 0,4 | 1,0 | 2,7 | 10,2 | |
| barvy | Mopral® | hnědá | hnědá | hnědá | |
| Ga | mimo bílou | mimo bílou | šedá | šedá |
Klinické zkoušky - Tyto zkoušky jsou cíleny tak, aby potvrdily, že formule podle předkládaného vynálezu nezpůsobují ztrátu bio-použitelnosti.
První studie je prováděna porovnáním parametrů bio-použitelnosti formule podle předkládaného vynálezu, označené jako Al, a formule známe z dřívějšího stavu techniky, označené jako B, pro20 dávané pod obchodním názvem Losec® společností Astra.
Tato studie je prováděná za podmínek náhodného výběru u deseti pacientů, kterým je podávána jedna dávka 20 mg mikrogranulí podle předkládaného vynálezu.
Koncentrace omeprazolu v plazmě je monitorována po dobu osmi hodin, které následují podání dávky.
-9CZ 299192 B6
Po odpočinkovém období sedmi dní obdrželo těchto stejných deset pacientů jednu dávku 20 mg formule označované jako B (mezerová). Stejným způsobem byla měřena regulérně koncentrace omeprazolu v plazmě po dobu osmi hodin, které následovaly po podání dávky.
Změny v průměrné koncentraci omeprazolu v plazmě (měřeno s ohledem k deseti pacientům), vypočítaná pro Al a pak pro B, jsou uvedeny na obrázku 3.
Tabulka 4 dává průměrné hodnoty hlavních parametrů bio-použitelnosti odpovídajících dvěma křivkám Al a B.
Tabulka 4
| léčba | AUC«4 (ng/ml) | AUCw (ng/ml) | Cmmt (ng/ml) | T„o (h) | ÍLi | Tl/2 <h) |
| Al | 544,7 | 618,6 | 336,3 | 2,68 | 0,097 | 0,76 |
| koeficient obměny | (48%) | (42%) | (37%) | (63%) | (31%) | (29%) |
| B | 517,5 | 554,1 | 291,1 | 2,26 | 1,00 | 0,75 |
| koeficient obměny | (57%) | (55%) | (42%) | (44%) | (29%) | (32%) |
| poměr Al/B | 98% | 94% | 83% | - | - | - |
Druhá studie je prováděna za stejných podmínek jako výše popsaná studie, podávání formule podle předkládaného vynálezu, označené jako A2, a pak formule známe z dřívějšího stavu techniky, označené jako C, prodávané pod obchodním názvem Prilosec® společností Merck.
Změny v průměrné koncentraci omeprazolu v plazmě, u deseti pacientů měřené vdaném časovém intervalu, pro A2 a C jsou uvedeny na obrázku 4.
Tabulka 5 dává průměrné hodnoty hlavních parametrů bio-použitelnosti odpovídajících dvěma křivkám A2 a C.
Tabulka 5
| léčba | AUC0.t (ng/ml) | AUCmf (ng/ml) | Cmo (ng/ml) | Tmo (h) | Kd | Tj/2 (h) |
| A2 | 423,2 | 431,9 | 274,6 | 2,38 | 1,11 | 0,63 |
| koeficient obměny | (48%) | (56%) | (51%) | (46%) | (13%) | (14%) |
| C | 429,0 | 459,8 | 283,6 | 1,95 | 1,07 | 0,67 |
| koeficient obměny | (41%) | (40%) | (51%) | (50%) | (21%) | (25%) |
| poměr A2/C | 117% | 112% | 107% | - | - | - |
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Mikrogranule omeprazolu, vyznačující se tím, že každá zahrnuje aktivní vrstvu obsahující hlavní aktivní látku a vnější vrstvu ochraňující před prostředím v žaludku, která obsahuje činidlo ochraňují před žaludečním prostředím, a tím, že aktivní vrstva zahrnuje hydrofobní látku.ío
- 2. Mikrogranule podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní vrstva zahrnuje hydrofobní látku, která představuje od 5 do 40 % hmotnosti omeprazolu.
- 3. Mikrogranule podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aktivní vrstva je potažena přinejmenším jednou ochrannou vrstvou.
- 4. Mikrogranule podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že ochranná vrstva zahrnuje ředidlo nebo potahovací činidlo v kombinaci s hydrofobním změkčovadlem.
- 5. Mikrogranule podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že ve vnější20 vrstvě ochraňující před žaludečním prostředím je použito hydrofobní činidlo v kombinaci s činidlem ochraňujícím před žaludečním prostředím.
- 6. Mikrogranule podle jednoho z nároků laž5, vyznačující se tím, že každá mikrogranule zahrnuje:- vrstvu aktivní látky, která zahrnuje omeprazol, pojivo vybrané ze skupiny jakýchkoliv farmaceuticky vhodných pojiv, hydrofobní látku a látku, která rozpouští aktivní látku;- první ochrannou vrstvu, která zahrnuje jednu nebo více farmaceutických ředidel a nosič;- druhou hydrofobní ochrannou vrstvu, která zahrnuje povlakové činidlo a hydrofobní změkčovadlo;- vrstvu chránící před žaludečním prostředím, která zahrnuje činidlo tvořící střevní film, změkčo35 vadlo a hydrofobní látku.
- 7. Mikrogranule podle nároku 6, vyznačující se tím, že hydrofobní látka zahrnutá v aktivní vrstvě je vybrána ze silikonových olejů.40
- 8. Mikrogranule podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že rozpouštěcí látkou je neionogenní surfaktant vybraný z polysorbátů.
- 9. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že pojivém je hydroxypropylmethylcelulóza.
- 10. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 až 9, vyznačující se tím, že první ochranná vrstva zahrnuje jako ředidlo manitol.
- 11. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 až 10, vyznačující se tím, že druhá50 ochranná vrstva je složena z potahovacího činidla, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, a z hydrofobního změkčovadla, jako jsou acetylované monoglyceridy.
- 12. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 až 11, vyznačující se tím, že hydrofobní látka zahrnutá ve vrstvě ochraňující před žaludečním prostředím je vybrána z glyceridů.- 11 CZ 299192 B6
- 13. Mikrogranule podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující se tím, že aktivní vrstva je potažena na jádro mikrogranule z neutrálního materiálu a také tím, že velikost částice mikrogranulí je mezi 0,5 a 3 mm.5
- 14. Způsob přípravy mikrogranulí podle předchozích nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že jádro mikrogranule, případně s předchozími vrstvami mikrogranule, se potahuje následující vrstvou, za použití konvenčních způsobů a látek, které mají být obsaženy v této vrstvě.
- 15. Způsob přípravy mikrogranulí podle nároku 14, vyznačující se tím, že neutrální ío jádro, případně s předchozími vrstvami mikrogranule, se potahuje ve vodném médiu, bez jakéhokoliv organického rozpouštědla, nebo ve fluidním vzduchovém lůžku.
- 16. Farmaceutický přípravek s obsahem omeprazolu, vyznačující se tím, že obsahuje mikrogranule podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 13, s výhodou uzavřené v želatino15 vých kapslích, s obsahem od 5 do 60 mg omeprazolu v jedné kapsli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9801098A FR2774288B1 (fr) | 1998-01-30 | 1998-01-30 | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002709A3 CZ20002709A3 (cs) | 2000-12-13 |
| CZ299192B6 true CZ299192B6 (cs) | 2008-05-14 |
Family
ID=9522415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002709A CZ299192B6 (cs) | 1998-01-30 | 1998-08-10 | Mikrogranule omeprazolu s vnejší vrstvou chránícípred žaludecním prostredím, zpusob prípravy mikrogranulí |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6551621B1 (cs) |
| EP (1) | EP1051174B2 (cs) |
| JP (1) | JP4286452B2 (cs) |
| KR (1) | KR100510366B1 (cs) |
| CN (1) | CN1114405C (cs) |
| AT (1) | ATE232100T1 (cs) |
| AU (1) | AU755882B2 (cs) |
| BG (1) | BG65087B1 (cs) |
| BR (1) | BR9814924B1 (cs) |
| CA (1) | CA2319015C (cs) |
| CZ (1) | CZ299192B6 (cs) |
| DE (1) | DE69811278T3 (cs) |
| DK (1) | DK1051174T4 (cs) |
| EA (1) | EA002879B1 (cs) |
| EE (1) | EE05620B1 (cs) |
| ES (1) | ES2189232T5 (cs) |
| FR (1) | FR2774288B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20032941B (cs) |
| HK (1) | HK1032354A1 (cs) |
| HU (1) | HU229956B1 (cs) |
| IL (1) | IL137536A0 (cs) |
| IS (1) | IS2866B (cs) |
| NO (1) | NO330144B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505998A (cs) |
| PL (1) | PL200043B1 (cs) |
| PT (1) | PT1051174E (cs) |
| RS (1) | RS50245B (cs) |
| SI (1) | SI1051174T2 (cs) |
| SK (1) | SK285666B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002214T2 (cs) |
| UA (1) | UA61988C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999038511A1 (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| FR2793688B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| US20050220870A1 (en) * | 2003-02-20 | 2005-10-06 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| WO2004073654A2 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| JP2006528182A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法 |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1648416A4 (en) * | 2003-07-18 | 2012-03-28 | Santarus Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR INHIBITING THE ACIDIC ACIDIFICATION AND MANUFACTURING AND USE METHOD |
| CN1874764B (zh) * | 2003-10-10 | 2012-08-01 | 埃法尔姆公司 | 含有银杏提取物的持续释放微粒及其制备方法 |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| JP2007522217A (ja) * | 2004-02-10 | 2007-08-09 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および非ステロイド系抗炎症薬の組み合わせ |
| MXPA06011820A (es) * | 2004-04-16 | 2006-12-15 | Santarus Inc | Combinacion de inhibidor de bomba de proton, agente regulador del ph y agente procinetico. |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2570916C (en) * | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Pulsed release dosage form of a ppi |
| EP1965774A2 (en) * | 2005-12-30 | 2008-09-10 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors |
| LT2007362T (lt) | 2006-04-04 | 2018-11-26 | Kg Acquisition Llc | Geriamosios vaisto formos, apimančios prieštrombocitinį agentą ir rūgšties inhibitorių |
| JP2009538901A (ja) * | 2006-06-01 | 2009-11-12 | デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． | 複式ユニット製薬的製剤 |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| AU2007311493B2 (en) * | 2006-10-17 | 2013-01-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds |
| EA028049B1 (ru) | 2011-12-28 | 2017-10-31 | Поузен Инк. | Улучшенные композиции и способы доставки омепразола и ацетилсалициловой кислоты |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| ES2944568T3 (es) | 2015-07-17 | 2023-06-22 | Be Pharbel Mfg | Micropartículas multicapa de liberación de compuestos farmacéuticamente activos en forma de dosificación líquida |
| EP3117824A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-18 | BE Pharbel Manufacturing | Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form |
| US10736855B2 (en) | 2016-02-25 | 2020-08-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| FR3078630B1 (fr) | 2018-03-08 | 2021-05-14 | Karim Ioualalen | Mode de formulation sous forme de solide divise hydrophobe |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ287260B6 (en) * | 1992-06-16 | 2000-10-11 | Ethypharm Sa | Gastric-protected stable omeprazole preparation in the form of micro-granules and process for preparing thereof |
| CZ288933B6 (cs) * | 1993-07-09 | 2001-09-12 | Astra Aktiebolag | Magnezium omeprazol |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| EP0785984B1 (en) * | 1994-09-30 | 2002-07-10 | Medical Security Corporation | Method and system for cleaning and slip-resistant treatment of surface coverings |
| ES2094694B1 (es) † | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| CH687810A5 (de) | 1995-05-24 | 1997-02-28 | Mepha Ag | Pelletformulierung mit Omeprazol. |
| DK1092434T3 (da) * | 1995-09-21 | 2004-07-26 | Pharma Pass Ii Llc | Hidtil ukendt sammensætning indeholdende lansoprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| EP0941074B1 (en) * | 1996-11-06 | 2004-07-21 | Wockhardt Europe Limited | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| GB9710800D0 (en) | 1997-05-23 | 1997-07-23 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition and method of preparing it |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| SE9704870D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
-
1998
- 1998-01-30 FR FR9801098A patent/FR2774288B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 WO PCT/FR1998/001783 patent/WO1999038511A1/fr active IP Right Grant
- 1998-08-10 CN CN98813805A patent/CN1114405C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 EE EEP200000466A patent/EE05620B1/xx unknown
- 1998-08-10 GE GEAP19985533A patent/GEP20032941B/en unknown
- 1998-08-10 PT PT98942718T patent/PT1051174E/pt unknown
- 1998-08-10 US US09/601,213 patent/US6551621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 CZ CZ20002709A patent/CZ299192B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 EA EA200000797A patent/EA002879B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 HU HU0100347A patent/HU229956B1/hu unknown
- 1998-08-10 DE DE69811278T patent/DE69811278T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 AT AT98942718T patent/ATE232100T1/de active
- 1998-08-10 TR TR2000/02214T patent/TR200002214T2/xx unknown
- 1998-08-10 PL PL342044A patent/PL200043B1/pl unknown
- 1998-08-10 JP JP2000529244A patent/JP4286452B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-10 NZ NZ505998A patent/NZ505998A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 SI SI9830349T patent/SI1051174T2/sl unknown
- 1998-08-10 RS YU48400A patent/RS50245B/sr unknown
- 1998-08-10 ES ES98942718T patent/ES2189232T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 SK SK1141-2000A patent/SK285666B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 KR KR10-2000-7008363A patent/KR100510366B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 IL IL13753698A patent/IL137536A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 DK DK98942718.2T patent/DK1051174T4/da active
- 1998-08-10 CA CA002319015A patent/CA2319015C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 BR BRPI9814924-5A patent/BR9814924B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 AU AU90748/98A patent/AU755882B2/en not_active Expired
- 1998-08-10 EP EP98942718A patent/EP1051174B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-08 UA UA2000085071A patent/UA61988C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-25 IS IS5577A patent/IS2866B/is unknown
- 2000-07-25 BG BG104634A patent/BG65087B1/bg unknown
- 2000-09-18 NO NO20004654A patent/NO330144B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-25 HK HK01102965A patent/HK1032354A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ287260B6 (en) * | 1992-06-16 | 2000-10-11 | Ethypharm Sa | Gastric-protected stable omeprazole preparation in the form of micro-granules and process for preparing thereof |
| CZ288933B6 (cs) * | 1993-07-09 | 2001-09-12 | Astra Aktiebolag | Magnezium omeprazol |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299192B6 (cs) | Mikrogranule omeprazolu s vnejší vrstvou chránícípred žaludecním prostredím, zpusob prípravy mikrogranulí | |
| EP1185254B1 (en) | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same | |
| EP1108425B1 (en) | New stable multi-unitary pharmaceutical preparations containing substituted benzimidazoles | |
| AU774278B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising omeprazole | |
| US7255878B1 (en) | Stable benzimidazole formulation | |
| CA2539982A1 (en) | Pantoprazole multiparticulate formulations | |
| JP2011157390A (ja) | 胃液において不溶性の微小顆粒、その調製方法、および薬学的調製物 | |
| ES2667402T3 (es) | Composición farmacéutica de omeprazol | |
| SI20720A (sl) | Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola | |
| WO2004098573A1 (en) | An improved and stable pharmaceutical composition containing substituted benzimidazoles and a process for its preparation | |
| WO2004089333A2 (en) | A stable benzimidazole formulation | |
| WO2001037834A1 (en) | Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions | |
| WO2009113090A2 (en) | Process for preparing an oral formulation of an acid-sensitive benzimidazole drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180810 |