CZ297798A3 - Farmaceuticky vhodné isochinolinové deriváty a způsob jejich přípravy - Google Patents
Farmaceuticky vhodné isochinolinové deriváty a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297798A3 CZ297798A3 CZ982977A CZ297798A CZ297798A3 CZ 297798 A3 CZ297798 A3 CZ 297798A3 CZ 982977 A CZ982977 A CZ 982977A CZ 297798 A CZ297798 A CZ 297798A CZ 297798 A3 CZ297798 A3 CZ 297798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrazolo
- hydroxy
- formula
- bond
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 286
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 178
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- -1 2-benzothiazolyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 39
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- UTKNBHYJLFLZRD-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 UTKNBHYJLFLZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 12
- ZDQCLDBVVQUHDH-UHFFFAOYSA-N 6h-isoquinolin-5-one Chemical compound N1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 ZDQCLDBVVQUHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- GYPOFOQUZZUVQL-UHFFFAOYSA-N 2h-isoquinolin-3-one Chemical compound C1=CC=C2C=NC(O)=CC2=C1 GYPOFOQUZZUVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- KFMMQNJXOUIUCC-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=C(O)N(C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)[NH2+]C2=C2C(F)=CC=CC2=C1 KFMMQNJXOUIUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- DOZCZZKHZAGMKO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=C(O)N(C=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)[NH2+]C2=C2C=CC=CC2=C1 DOZCZZKHZAGMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQXIGGIUUOIORU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=C(O)N(C=3C=CC(Br)=CC=3)[NH2+]C2=C2C=CC=CC2=C1 DQXIGGIUUOIORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GIVKRMJBWLSPAC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=C(O)N(C=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)[NH2+]C2=C2C=CC=CC2=C1 GIVKRMJBWLSPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 3
- GLAATPMUYWMETF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1ccc(cc1)-n1nc2c(ncc3ccccc23)c1O Chemical compound CC(C)(C)c1ccc(cc1)-n1nc2c(ncc3ccccc23)c1O GLAATPMUYWMETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWUXBHZHBNBRRJ-UHFFFAOYSA-N Cn1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=O)-c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound Cn1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=O)-c1ccc(Cl)cc1 ZWUXBHZHBNBRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OZMVULSHMIXZBE-UHFFFAOYSA-N Cn1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=O)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound Cn1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=O)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F OZMVULSHMIXZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HYFPIVZNHJILJE-UHFFFAOYSA-N O=C1C=C2C(=O)C=CC=C2C=N1 Chemical compound O=C1C=C2C(=O)C=CC=C2C=N1 HYFPIVZNHJILJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UDKJWYFTUASSAT-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(OC(F)(F)F)cc1 Chemical compound Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(OC(F)(F)F)cc1 UDKJWYFTUASSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KLKKZAVOZSWSRL-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(cc1)-c1ccccc1 Chemical compound Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(cc1)-c1ccccc1 KLKKZAVOZSWSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KQRHWMBVDDGFJH-UHFFFAOYSA-N [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C=1N(C=C1C=CC=CC=21)CC1=CC=C(C=C1)OC)C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1 Chemical compound [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C=1N(C=C1C=CC=CC=21)CC1=CC=C(C=C1)OC)C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1 KQRHWMBVDDGFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- WISWOBVOXDOJLV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WISWOBVOXDOJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRYAOHFWRNRGHB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4,5-dimethyl-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].[NH2+]1C2=C3C=CC=CC3=C(C)N(C)C2=C(O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 XRYAOHFWRNRGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOVMRUNJTOSPNP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-(2-methylsulfanylethyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(CCSC)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(Cl)C=C1 OOVMRUNJTOSPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMLWQFPSKPIFOI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(C)=C2C=CC=CC2=C2[NH2+]N(C=3C=CC(Cl)=CC=3)C(O)=C21 HMLWQFPSKPIFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJZSNRWSEWJSEE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(Cl)C=C1 YJZSNRWSEWJSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDUONSFDPJKKOD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5-methylpyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)N=C(C2=O)C1=NN2C1=CC=C(Cl)C=C1 YDUONSFDPJKKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVKONKDQIQXXTI-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-5-one Chemical compound N1=C(C2=CC=CC=C2C(=O)N2C)C2=C(OC)N1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AVKONKDQIQXXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDCYLEDBRGCNIA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-2-yl)benzoic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BDCYLEDBRGCNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFGASVMZNHUVJV-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(4-methylphenyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=C(O)N(C=3C=CC(C)=CC=3)[NH2+]C2=C2C=CC=CC2=C1 CFGASVMZNHUVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 claims description 2
- JHFCMQCVAAGCCH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(4-methylphenyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(C)C=C1 JHFCMQCVAAGCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHMJRIYVFOEEKI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(4-methylsulfinylphenyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 UHMJRIYVFOEEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CGHGYFODLUOFAX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-quinolin-3-yl-1H-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol hydroxide Chemical compound [OH-].C1=CC=CC2=CC(N3[NH2+]C4=C5C=CC=CC5=CN(C4=C3O)C)=CN=C21 CGHGYFODLUOFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJJRSCAHJXBCJU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-piperazin-1-yl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].CN1C2=C(O)N(C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)[NH2+]C2=C2C=CC=CC2=C1N1CCNCC1 FJJRSCAHJXBCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJQPQPJIDRVWKM-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C(N(C)C)=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JJQPQPJIDRVWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUGUPCLMYOTVJT-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1ccc(cc1)-n1nc2c(ncc3ccccc23)c1O Chemical compound CC(C)c1ccc(cc1)-n1nc2c(ncc3ccccc23)c1O HUGUPCLMYOTVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOGPOPQSEHFZBX-UHFFFAOYSA-N CC1=NC2=C(O)N(N=C2C2=CC=CC=C12)C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound CC1=NC2=C(O)N(N=C2C2=CC=CC=C12)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOGPOPQSEHFZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAEQUJKUSPLLOX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CCc2nc3c(O)n(nc3c3ccccc23)-c2ccc(cc2)C(F)(F)F)cc1 Chemical compound COc1ccc(CCc2nc3c(O)n(nc3c3ccccc23)-c2ccc(cc2)C(F)(F)F)cc1 KAEQUJKUSPLLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKAKOSUOWJVWSD-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(Cn2c3c(O)n(nc3c3ccccc3c2=O)-c2ccc(cc2)C(F)(F)F)cc1 Chemical compound COc1ccc(Cn2c3c(O)n(nc3c3ccccc3c2=O)-c2ccc(cc2)C(F)(F)F)cc1 DKAKOSUOWJVWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOHOISWZVSJYTC-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1)-n1nc2c(ncc3ccccc23)c1O Chemical compound Cc1ccc(cc1)-n1nc2c(ncc3ccccc23)c1O HOHOISWZVSJYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CLLHLKCMHYJZIJ-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(nc1)-n1nc-2c(CCc3ccccc-23)c1O Chemical compound Cc1ccc(nc1)-n1nc-2c(CCc3ccccc-23)c1O CLLHLKCMHYJZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFJYUWOESPOUBJ-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(nc1)-n1nc2c(ccc3ccccc23)c1O Chemical compound Cc1ccc(nc1)-n1nc2c(ccc3ccccc23)c1O VFJYUWOESPOUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBIXUTJTXJGOMF-UHFFFAOYSA-N FC(C1=CC=C(C=C1)N1N=C2C=3C=CC=NC3C=NC2=C1O)(F)F Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)N1N=C2C=3C=CC=NC3C=NC2=C1O)(F)F LBIXUTJTXJGOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJAASUXBXXTWJB-UHFFFAOYSA-N Oc1c2CCc3ccccc3-c2nn1-c1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound Oc1c2CCc3ccccc3-c2nn1-c1ccc(cc1)C(F)(F)F ZJAASUXBXXTWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VRKSIPNTKQHSJT-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1[nH]c(=O)c1ccccc21)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound Oc1n(nc2c1[nH]c(=O)c1ccccc21)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F VRKSIPNTKQHSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQKGWYUXMCKYQY-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1ccc1ccccc21)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound Oc1n(nc2c1ccc1ccccc21)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F SQKGWYUXMCKYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTBIVAJHJQPWLO-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1nc(Cl)c1ccccc21)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound Oc1n(nc2c1nc(Cl)c1ccccc21)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F VTBIVAJHJQPWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILWLTVLRKJDYML-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(Br)cc1 Chemical compound Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(Br)cc1 ILWLTVLRKJDYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHRKQOISIDRAKM-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(Cl)c(Cl)c1 Chemical compound Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(Cl)c(Cl)c1 FHRKQOISIDRAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MODHOZZQEZIXSZ-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F MODHOZZQEZIXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCIOCWHYTOAFLO-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1cccc(c1)C(F)(F)F VCIOCWHYTOAFLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MENMAINLQQOVDL-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1cnc2ccccc2c1 Chemical compound Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1cnc2ccccc2c1 MENMAINLQQOVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HJQAANGFUHVFRL-UHFFFAOYSA-N [OH-].C(C)N1C=C2C=CC=CC2=C2C1=C(N([NH2+]2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)O Chemical compound [OH-].C(C)N1C=C2C=CC=CC2=C2C1=C(N([NH2+]2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)O HJQAANGFUHVFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWHVBABPYWJVLG-UHFFFAOYSA-N [OH-].ClC1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C2=C3C=CC=NC3=CN(C2=C1O)C Chemical compound [OH-].ClC1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C2=C3C=CC=NC3=CN(C2=C1O)C LWHVBABPYWJVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXRKVXAXVRPXNX-UHFFFAOYSA-N [OH-].ClC1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=CC=CC23)CCN(C)C)=C1O Chemical compound [OH-].ClC1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=CC=CC23)CCN(C)C)=C1O AXRKVXAXVRPXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYLSDUHKDBQAQL-UHFFFAOYSA-N [OH-].ClC1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=CC=CC23)CCS(=O)C)=C1O Chemical compound [OH-].ClC1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=CC=CC23)CCS(=O)C)=C1O CYLSDUHKDBQAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BIMSDSMRVMTPLI-UHFFFAOYSA-N [OH-].ClC1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(N=C3C=CC=CC23)C)=C1O Chemical compound [OH-].ClC1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(N=C3C=CC=CC23)C)=C1O BIMSDSMRVMTPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CRVSEQIRJPWAQK-UHFFFAOYSA-N [OH-].FC(C1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=CC=CC23)CC(=O)OCC)=C1O)(F)F Chemical compound [OH-].FC(C1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=CC=CC23)CC(=O)OCC)=C1O)(F)F CRVSEQIRJPWAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPGXUJNDCXZTKL-UHFFFAOYSA-N [OH-].OC=1N([NH+](C2=C3C=CC=NC3=CN(C21)C2=CC=C(C=C2)OC)C)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F Chemical compound [OH-].OC=1N([NH+](C2=C3C=CC=NC3=CN(C21)C2=CC=C(C=C2)OC)C)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F WPGXUJNDCXZTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OEVXYGNARWOKJF-UHFFFAOYSA-N [OH-].OC=1N([NH2+]C2=C3C=CC=NC3=CN(C21)C)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F Chemical compound [OH-].OC=1N([NH2+]C2=C3C=CC=NC3=CN(C21)C)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F OEVXYGNARWOKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOJOOYOZWVNPBY-UHFFFAOYSA-N [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C(=C1C=CC=CC21)C)C(C)C)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F Chemical compound [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C(=C1C=CC=CC21)C)C(C)C)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F JOJOOYOZWVNPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWOYHGSMHOOUCK-UHFFFAOYSA-N [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C(=C1C=CC=CC21)N2CCOCC2)C)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F Chemical compound [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C(=C1C=CC=CC21)N2CCOCC2)C)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F FWOYHGSMHOOUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVKVNRULGGTDFO-UHFFFAOYSA-N [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C=C1C=CC=CC21)C(C)C)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F Chemical compound [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C=C1C=CC=CC21)C(C)C)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F KVKVNRULGGTDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZLSLVKJSPNIKJ-UHFFFAOYSA-N [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C=C1C=CC=CC21)C(C)C)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F Chemical compound [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C=C1C=CC=CC21)C(C)C)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F NZLSLVKJSPNIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FVZUJMMJOPFHHD-UHFFFAOYSA-N [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C=C1C=CC=CC21)C)C2=CC=C(C=C2)C(C)C Chemical compound [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C=C1C=CC=CC21)C)C2=CC=C(C=C2)C(C)C FVZUJMMJOPFHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYIJULHKKBJYIL-UHFFFAOYSA-N [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C=C1C=CC=CC21)CC2=CC=C(C=C2)OC)C2=CC=CC=C2 Chemical compound [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C=C1C=CC=CC21)CC2=CC=C(C=C2)OC)C2=CC=CC=C2 PYIJULHKKBJYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWOUJXKTQGKELJ-UHFFFAOYSA-N [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C=C1C=CC=CC21)CCS(=O)C)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F Chemical compound [OH-].OC=1N([NH2+]C=2C1N(C=C1C=CC=CC21)CCS(=O)C)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F CWOUJXKTQGKELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WHNDAYMYILZNGT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(Br)C=C1 WHNDAYMYILZNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXTZLGLKTLCHEU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-9-fluoro-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=C(O)N(C=3C=CC(Cl)=CC=3)[NH2+]C2=C2C(F)=CC=CC2=C1 JXTZLGLKTLCHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSKNESSXMAUTOB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)-4-methyl-1H-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 HSKNESSXMAUTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YLICKAKYJGCYNI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylsulfanylethyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(CCSC)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YLICKAKYJGCYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFCLBXHYRHUXPL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-2-yl)benzonitrile;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(C#N)C=C1 LFCLBXHYRHUXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVFTVWLLJSNYFC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=C(O)N(C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)[NH2+]C2=C2C=CC=CC2=C1 PVFTVWLLJSNYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMSFBHOWFRNPJY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CMSFBHOWFRNPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGIQSVCKZQZQHK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(C)C=N1 HGIQSVCKZQZQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYDOMCZZXQMLSS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(C)N=C1 MYDOMCZZXQMLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUZCXVQFQYDAGV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QUZCXVQFQYDAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNCCUKBBGGOHLY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SNCCUKBBGGOHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QYJOUBPYPKRTDS-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C=3C=CC=CC=3)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QYJOUBPYPKRTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- RLKDMYJHEFDHTJ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-4-methyl-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].N1C(O)=C2N(C)C=C3C=CC=C(F)C3=C2[NH+]1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RLKDMYJHEFDHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PQLUVPOJYXZXKA-UHFFFAOYSA-N CC(C)n1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=O)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)n1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=O)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F PQLUVPOJYXZXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LNPLYHUEZONSFN-UHFFFAOYSA-N Cc1nc2c(O)n(nc2c2c(F)cccc12)-c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound Cc1nc2c(O)n(nc2c2c(F)cccc12)-c1ccc(Cl)cc1 LNPLYHUEZONSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRESQKLANNYWIE-UHFFFAOYSA-N Cc1nc2c(O)n(nc2c2c(F)cccc12)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1nc2c(O)n(nc2c2c(F)cccc12)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F JRESQKLANNYWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTCIFVOOVKTNBZ-UHFFFAOYSA-N Cn1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=O)-c1ccc(Cl)nc1 Chemical compound Cn1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=O)-c1ccc(Cl)nc1 YTCIFVOOVKTNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YSMBLAADMQDGFI-UHFFFAOYSA-N OC=1N(N=C2C1N(C(C=1C=CC=CC21)=O)C)C2=CC=C(C=C2)C(C)C Chemical compound OC=1N(N=C2C1N(C(C=1C=CC=CC21)=O)C)C2=CC=C(C=C2)C(C)C YSMBLAADMQDGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWVGVHXRCWDRJH-UHFFFAOYSA-N OC=1N(N=C2C1N(C(C=1C=CC=CC21)=O)C)C2=CC=C(C=C2)I Chemical compound OC=1N(N=C2C1N(C(C=1C=CC=CC21)=O)C)C2=CC=C(C=C2)I YWVGVHXRCWDRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMNQMNRQBSQDGE-UHFFFAOYSA-N OC=1N(N=C2C1NC(C=1C=CC=CC21)=O)C2=CC=C(C=C2)C(C)C Chemical compound OC=1N(N=C2C1NC(C=1C=CC=CC21)=O)C2=CC=C(C=C2)C(C)C LMNQMNRQBSQDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMZWHGAOYUMQEN-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1ncc1cc(F)ccc21)-c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound Oc1n(nc2c1ncc1cc(F)ccc21)-c1ccc(Cl)cc1 LMZWHGAOYUMQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDUVMPSVHUWQLH-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1ncc1cc(F)ccc21)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound Oc1n(nc2c1ncc1cc(F)ccc21)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F UDUVMPSVHUWQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGARNLFHBCDKBA-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1ncc1cccc(F)c21)-c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound Oc1n(nc2c1ncc1cccc(F)c21)-c1ccc(Cl)cc1 BGARNLFHBCDKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HXJJOHMPRRNWBW-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(Cl)nc1 Chemical compound Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(Cl)nc1 HXJJOHMPRRNWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSXCYGJGXAAURQ-UHFFFAOYSA-N [OH-].C(C)C=1N(C=2C(=C3C=CC=CC13)[NH2+]N(C2O)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C Chemical compound [OH-].C(C)C=1N(C=2C(=C3C=CC=CC13)[NH2+]N(C2O)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C HSXCYGJGXAAURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DJFFLARPEMRKJK-UHFFFAOYSA-N [OH-].C1(CC1)N1C(=C2C=CC=CC2=C2C1=C(N([NH2+]2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)O)C Chemical compound [OH-].C1(CC1)N1C(=C2C=CC=CC2=C2C1=C(N([NH2+]2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)O)C DJFFLARPEMRKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GCLPFEPNXNLONH-UHFFFAOYSA-N [OH-].C1(CC1)N1C=C2C=CC=CC2=C2C1=C(N([NH2+]2)C2=CC=C(C=C2)OC(F)(F)F)O Chemical compound [OH-].C1(CC1)N1C=C2C=CC=CC2=C2C1=C(N([NH2+]2)C2=CC=C(C=C2)OC(F)(F)F)O GCLPFEPNXNLONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCWLNJAUPJKVTJ-UHFFFAOYSA-N [OH-].C1(CC1)N1C=C2C=CC=CC2=C2C1=C(N([NH2+]2)C=2C=NC(=CC2)C)O Chemical compound [OH-].C1(CC1)N1C=C2C=CC=CC2=C2C1=C(N([NH2+]2)C=2C=NC(=CC2)C)O RCWLNJAUPJKVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPHWFJVCFFNOAD-UHFFFAOYSA-N [OH-].CN1C(=C2C=CC=CC2=C2C1=C(N([NH2+]2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)O)C(C)C Chemical compound [OH-].CN1C(=C2C=CC=CC2=C2C1=C(N([NH2+]2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)O)C(C)C XPHWFJVCFFNOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMWNUFVTYZYHFW-UHFFFAOYSA-N [OH-].ClC1=C(C=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=CC=CC23)C2CC2)=C1O)C(F)(F)F Chemical compound [OH-].ClC1=C(C=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=CC=CC23)C2CC2)=C1O)C(F)(F)F CMWNUFVTYZYHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTVUBWRPCHVMBJ-UHFFFAOYSA-N [OH-].ClC1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C(=C3C=CC=C(C23)F)C)CC2=CC=C(C=C2)OC)=C1O Chemical compound [OH-].ClC1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C(=C3C=CC=C(C23)F)C)CC2=CC=C(C=C2)OC)=C1O CTVUBWRPCHVMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVFZETKCHCJZFX-UHFFFAOYSA-N [OH-].ClC1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=C(C=CC23)F)C)=C1O Chemical compound [OH-].ClC1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=C(C=CC23)F)C)=C1O SVFZETKCHCJZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZPGGCKOJSZMSH-UHFFFAOYSA-N [OH-].ClC1=CC=C(C=N1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=CC=CC23)CC2=CC=C(C=C2)OC)=C1O Chemical compound [OH-].ClC1=CC=C(C=N1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=CC=CC23)CC2=CC=C(C=C2)OC)=C1O LZPGGCKOJSZMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GMLJRHCWJXOQKE-UHFFFAOYSA-N [OH-].FC(C1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=CC=CC23)CCO)=C1O)(F)F Chemical compound [OH-].FC(C1=CC=C(C=C1)N1[NH2+]C=2C(N(C=C3C=CC=CC23)CCO)=C1O)(F)F GMLJRHCWJXOQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQAZGVCPDKIGMG-UHFFFAOYSA-N [OH-].FC=1C2=C3C(N(C(=C2C=CC1)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)=C(N([NH2+]3)C3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F)O Chemical compound [OH-].FC=1C2=C3C(N(C(=C2C=CC1)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)=C(N([NH2+]3)C3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F)O LQAZGVCPDKIGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- CXUGAWWYKSOLEL-UHFFFAOYSA-N 2h-cinnolin-3-one Chemical class C1=CC=C2N=NC(O)=CC2=C1 CXUGAWWYKSOLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 81
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 17
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 17
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LQPUGPAYBQNAPZ-UHFFFAOYSA-N COC(c1ccccc1)n1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=O)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound COC(c1ccccc1)n1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=O)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F LQPUGPAYBQNAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AHFMOFVTPSIFDG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-methylsulfanyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C(SC)=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AHFMOFVTPSIFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WELNSIYTQJSNRP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1C(O)=O WELNSIYTQJSNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1 XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBNLGTYGKCMLLR-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DBNLGTYGKCMLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- PNVWNMCAGZBUNK-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)N=C1 PNVWNMCAGZBUNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKGPVBYRBTGRC-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-3-yl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C=N1 XWKGPVBYRBTGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWCOVJAVTCLFPO-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)benzamide Chemical compound OCC(C)(C)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F QWCOVJAVTCLFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJTVMGSOYRAPIP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 PJTVMGSOYRAPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVYKZBUHIGYCOO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-6-methylphenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1C1=NC(C)(C)CO1 KVYKZBUHIGYCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPCPXXOAVXTCX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3a,4-dimethyl-5h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-3-one Chemical compound O=C1C2(C)N(C)CC3=CC=CC=C3C2=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 IXPCPXXOAVXTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRSNRGOQKOQCAT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=C(O)N(C=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C)[NH2+]C2=C2C=CC=CC2=C1 FRSNRGOQKOQCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUKNAXTWYUUEOH-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(4-phenylphenyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol hydroxide Chemical compound [OH-].C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=C(O)N(C=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[NH2+]C2=C2C=CC=CC2=C1 BUKNAXTWYUUEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIJFSYREGIBYSI-UHFFFAOYSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)C2=NNC3=CC=CC=C3C2=N1 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)C2=NNC3=CC=CC=C3C2=N1 NIJFSYREGIBYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSVPBGUMJPGDOI-UHFFFAOYSA-N Cn1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=S)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound Cn1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=S)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F JSVPBGUMJPGDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OXICISDWRLMKJH-UHFFFAOYSA-N [OH-].c1[nH]nc2c1[nH+]cc1ccccc21 Chemical compound [OH-].c1[nH]nc2c1[nH+]cc1ccccc21 OXICISDWRLMKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUCFHJLXCBKJMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-oxo-3,4,4a,5-tetrahydro-2h-naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1C=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)CCC21 DUCFHJLXCBKJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HADBFGPXVSGIRH-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dimethyl-4-oxo-1h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)(C)N(C)CC2=C1 HADBFGPXVSGIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUDNSKMFGSEPFB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-6-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=CC=C1CBr ZUDNSKMFGSEPFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPWHKHJDHYAYKG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1CBr RPWHKHJDHYAYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methylamino)acetate Chemical compound CNCC(=O)OC VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTCSAWGFOPOVEU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1F CTCSAWGFOPOVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBUDQKPPRXTNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-oxo-1,3-dihydroisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)N(C)CC2=C1 GBUDQKPPRXTNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWTFDPRPTPQOOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1 XWTFDPRPTPQOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMJSQPNVQRHZDW-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YMJSQPNVQRHZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Br)C=C1 NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMLCMKMSBMMGR-UHFFFAOYSA-N (4-iodophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(I)C=C1 IQMLCMKMSBMMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C=C1 XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPKIBHPQJMLMI-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl)hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UQPKIBHPQJMLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHEJLXPUJJYRBJ-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)N=C1 XHEJLXPUJJYRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWEICGMKXPNXNU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroindazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NNC2=C1 SWEICGMKXPNXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFHUXSDQUEVRT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-3-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)C(N=CC=2C3=CC=CC=2)=C3N1 AUFHUXSDQUEVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKCAYWYLBMXVDK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=C(O)N(C=3C=CC(Cl)=CC=3)[NH2+]C2=C2C=CC=CC2=C1 YKCAYWYLBMXVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIRDRYMCICGLCI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-cyclopropyl-9-fluoro-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C3CC3)C=C3C=CC=C(F)C3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZIRDRYMCICGLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDZKPSLCQMHEMV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(I)C=C1 RDZKPSLCQMHEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METLAIYNPSUUOV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-n-methylanilino)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(C)C(C)C(O)=O)C=C1 METLAIYNPSUUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXJZRDDFLTBBX-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC=C(Cl)N=C1 WRXJZRDDFLTBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBQQUHYERQIMY-UHFFFAOYSA-N 4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1 DHBQQUHYERQIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCQJCHZBLNLFJY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(4-methylthiophen-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-1-ium-3-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2[NH2+]N1C1=CC(C)=CS1 ZCQJCHZBLNLFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRZLLMAPVIIPTE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-3-ol Chemical compound OC1=C2N(C)C=C3C=CC=CC3=C2NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZRZLLMAPVIIPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=N1 UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEIATIDSGKNVLE-UHFFFAOYSA-N Cn1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=N)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound Cn1c2c(O)n(nc2c2ccccc2c1=N)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F JEIATIDSGKNVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 description 1
- QBBGEMADSMYWTH-UHFFFAOYSA-N FC=1C=2C=3C(N=CC2C=CC1)=C(N(N3)C3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F)O Chemical compound FC=1C=2C=3C(N=CC2C=CC1)=C(N(N3)C3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F)O QBBGEMADSMYWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000009388 Job Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMOXWKQNJBEWNN-UHFFFAOYSA-N Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(cc1)C(F)(F)C(F)(F)F Chemical compound Oc1n(nc2c1ncc1ccccc21)-c1ccc(cc1)C(F)(F)C(F)(F)F AMOXWKQNJBEWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- RSESUCWJKLHXEZ-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RSESUCWJKLHXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WALFHMMZZMMWNI-UHFFFAOYSA-N [4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1 WALFHMMZZMMWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFWCTYACJWQKP-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 GWFWCTYACJWQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQSUMSJOITUHV-UHFFFAOYSA-N [OH-].C1(CC1)N1C=C2C=CC=CC2=C2C1=C(N([NH2+]2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)O Chemical compound [OH-].C1(CC1)N1C=C2C=CC=CC2=C2C1=C(N([NH2+]2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)O NSQSUMSJOITUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHKQRWLAAKASSQ-UHFFFAOYSA-N [OH-].C[N+]=1NC=C2N=CC=3C=CC=CC3C21 Chemical compound [OH-].C[N+]=1NC=C2N=CC=3C=CC=CC3C21 HHKQRWLAAKASSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzoate Chemical compound NCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 206010051040 hyper-IgE syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMZSDTXQDPMOSB-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dimethyl-1,4-dioxoisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)(C)N(C)C(=O)C2=C1 NMZSDTXQDPMOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLHWBYHFWALOIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1C KLHWBYHFWALOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKFDERRKPYQKV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-1,3-dihydroisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=CC(F)=C2C(=O)C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(OC)C=C1 WTKFDERRKPYQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- MTFYFZDTISVQRR-UHFFFAOYSA-O n-(3,4-dichlorophenyl)quinolizin-5-ium-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC1=CC=[N+](C=CC=C2)C2=C1 MTFYFZDTISVQRR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- FIJVLOLRDDEZQZ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-c]isoquinolin-3-one Chemical class N1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=N2 FIJVLOLRDDEZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGHXQFTWKRQTG-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=NC=CC=N1 QDGHXQFTWKRQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVVBCKMCIOPMN-UHFFFAOYSA-N quinolin-1-ium;hydroxide Chemical compound O.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 GPVVBCKMCIOPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CN=C21 IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IISWOHCLTBUICM-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ylhydrazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NN)=CN=C21 IISWOHCLTBUICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108700027361 sarcosine methyl ester Proteins 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Vynález se týká 2-arylpyrazollsochinolinových a cinonolinonových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejich použití jak léčiv včetně farmaceutických přípravků, které Je obsahují.
(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl6:
C 07 D 471/04 A61K 31/44
CZ 2977-98 A3 ·
- 1 Farmaceuticky vhodné isochinolinové deriváty a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceuticky vhodných sloučenin, způsobů jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických přípravků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Určité pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ony jsou známé z práce v J.Chem.Soc. 599 (1959) (Hinton a sp.). Není však navrhováno jejich použití jako farmaceutik. Syntéza a schopnost určitých pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-olů inhibovat radioligandovou vazbu na benzodiazepinové receptory je podrobně popsána v J. Med. Chem., 35, 368 (1992) (Allen a sp.). Určité další pyrazolo(4,3-cJisochinolin-3-oly jsou uvedeny v Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuabao, 12, 1620-1622 (1991) (Qian Jian-hua a sp.). Není uvedeno žádné farmaceutické použití uváděných sloučenin.
Podstata vynálezu
Původci vynálezu zjistili, že 2-arylpyrazolisochinolinové a cinnolinonové deriváty vykazují antialergické a protizánětlivé účinky. První aspekt podle vynálezu tedy poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití jako léčivo:
Ar1
ω kde:
. B, D, E a G každý může znamenat CH, CA nebo N s výhradou, že nejvýše jeden z B, D, E a G znamená CA a nejvýše jeden z B, D, E a G znamená N;
. X znamená C=0, C=s, C=NR15, CR3r6 nebo NR4;
. Y znamená N nebo N+R7 nebo CR18;
. Z znamená OR8 nebo o“;
. R1 znamená OH nebo C^.galkyl, nebo vytváří buď s R2 nebo s R5 vazbu;
. R znamená H, C-^.^alkyl (pořípadě substituovaný fenylovou skupinou, COOR9, NR^^R·'··'·, OR12 nebo F) nebo C3_7cykloalkylovou skupinu, nebo tvoří buď s R1, R3 nebo R4 vazbu;
o , 9 . R znamená H nebo vazbu s R ;
j 9 . R znamena cg^galkyl nebo vazbu s R ;
i q . R znamena vazbu s R nebo s R ;
. R znamená H, C-|__6alkyl (případné substituovaný fenylskupinou), C3_7cykloalkyl, fenyl, halogen,
C--__5alkoxyskupinu, C1_6alkylthioskupinu, C^.^alkylsulfinyl, kyanoskupinu nebo NR13R14;
. R znamená C1_6alkyl (případně substituovaný fenylskupinou) nebo C3_7cykloalkyl, kde každá tato skupina může být případně substituována halogenem, hydroxyskupinou, C-^alkoxyskupinou, C1_6alkylthioskupinou, C1_6alkylsuifínylem, NR16R17, COOH, coo(C^.galkylem) nebo kyanoskupinou;
s~ 7 . nebo R a R společně znamenají C3_5alkylen, čímž X a Y tvoří 5- až 7-členný kruh;
Q C
R znamená H, C^.galkyl nebo vazbu s R ;
r9 R10 pil r12 r15 r16 p17 f x\ f Λ f ř\ f tv f t\. f znamenají C^galkyl nebo H;
r!8 nezávisle . R13 a R14 nezávisle znamenají C-^_6 alkylskupinu, H nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytváří 3- až 7-členný nasycený kruh případně obsahující další atom kyslíku nebo dusíku, případné substituovaný C^.galkylskupinou;
Ί
Ar4- znamena fenyl·, pyridyi, pyrimidinyl, 2-benzothiazolyl, 2- nebo 3-chinolyl nebo 2-ο1ιίηοχΗΐιηγ 1, kde všechny uvedené skupiny jsou případné substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenyl, fenylsulfonyl, C^alkyl, C-^galkoxyskupinu,
C-^.galkylthioskupinu, C^.galkylsulf inyl, COOH,
C00(C^-^aikyl), C-|__6alkyl substituovaný fenylskupinou, nebo fenyl, kde libovolně skupiny znamenající alkyl, « « alkoxyskupinu, alkylthioskupinu a alkylsulfinyl mohou případně být substituované fluorem? a . A znamená halogen, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, C1_6alkyí nebo C^.^alkoxyskupmu;
kde fenylskupiny nacházející se v R2, R6, R7 nebo jako substituenty na Ar·1· mohou být případně substituované C1_6alkylem, halogenem nebo C-^galkoxyskupinou;
s výhradami že:
(i) jestliže X znamená C=0, C=S nebo C=MR15, tak potom Y znamená N;
Λ Λ (ii) jestliže R znamená vazbu s Rz, tak potom Y znamená N+R7;
i ~j n (iii) jestliže Y znamená N R , pak Z znamená O-, R znamená vazbu s R3 nebo s R4 a R1 a R5 tvoří vazbu;
(iv) jestliže Y znamená N, tak potom Z znamená OR3;
(v) jestliže R1 znamená OH, tak potom X znamená C=0, Y znamená N, Z znamená OR8 a R^ znamená vazbu s R8;
(vi) jestliže R1 znamená alkyl, tak potom R5 znamená vazbu s R8, Y znamená N, R2 neznamená vazbu a X neznamená HR4;
(vii) jestliže R1 znamená vazbu s R2, tak potom R5 a R8 tvoří vazbu, a jestliže X znamená NR4 tak potom R4 • · * 9
9*9 9
9 · • 9 9 9
- 5 ··*» znamená alkyl;
(vili) jestliže R6 znamená aryl, halogen, alkoxyskupinu p -i nebo thioalkyi, tak potom R a R tvoři vazbu;
(ix) jestliže Y znamená N nebo N+R7 a R2 je substituovaný některou ze skupin NR10R11, OR12 nebo F, pak substituent a atom dusíku na kruhu Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R ;
(x) jestliže R7 je substituovaný skupinou NR16R17, OR12 nebo halogenem, pak substituent a kruhový dusíkový atom Y nesmi být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R ;
(xi) jestliže jeden z B, D, E a G znamená N, tak potom X neznamená NR4;
(xii) jestliže Y znamená CR18, tak potom X znamená CR3R6;
s další výhradou, že:
. jestliže B, D, E a G všechny znamenají CH, X znamená CHR3, Y znamená dusík, R1 a R5 tvoří vazbu, R8 znamená H a R2 a R3 společně znamenají vazbu, potom Ar1 neznamená nesubstituovanou fenylovou, 4-chlorfenylovou,
4-fluorfenylovou nebo 4-methoxyfenylovou skupinu.
Určité sloučeniny vzorce (I) jsou nové. Vynález tedy dále poskytuje sloučeninu obecného vzorce I:
v » · · · ♦ * « · «
• * · * « · · «· · « • · I «» ·«
0)
B, D, E a G každý znamená CH, CA nebo N s výhradou, že nejvýše jeden z B, D, E a G znamená CA a nejvýše jeden z B, D, E a G znamená N;
X znamená C=O, C=S, C=MR15, CR3R6 nebo NR3 4 5;
Y znamená N nebo N+R7 nebo CR18;
O _
Z znamená OR nebo O ;
Ί ?
R znamena OH nebo C1_6alkylř nebo vytváří bud s R c
nebo s R vazbu;
R znamená H, C-L_salkyl (případné substituovaný fenylovou skupinou, COOR9, OR12 nebo F) nebo
C^.^cykloaikylovou skupinu, nebo tvoří buď s R1, RJ nebo R4 vazbu;
- ?
R znamena H nebo vazbu s R ;
R4 znamená C-^_-alkyl nebo vazbu s Rz;
Ί Q
R znamena vazbu s R nebo s R ;
« * • · ·
- 7 . R6 znamená H, C-|__6alkyl (případné substituovaný fenylskupinou), C3_7cykloalkyl, fenyl, halogen, C-j__6alkoxyskupinu, C1_6alkylthioskupmu, cg.galkylsulfinyl, kyanoskupinu nebo NR13R14;
. R znamena skupinu C-L_6alkyl (případně substituovaný fenylskupinou) nebo C3_7cykloalkyl, kde každá tato skupina může být případně substituovaná halogenem, hydroxyskupinou, C-^gaikoxyskupinou, C|_6alkylthioskupinou, cg-galkylsulfinylem, NR^^R77, COOH, COO(C3_galkyiem) nebo kyanoskupinou;
. nebo R a R společně znamenají C3_5alkylen, čímž X a Y tvoři 5- až 7-členný kruh;
Q C
R znamená H, C7_6alkyl nebo vazbu s R ;
R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 a R18 nezávisle znamenají C^.galkyl nebo H;
R18 a R14 nezávisle znamenají alkyl nebo
H, nebo společné s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytváří 3- až 7-členný nasycený kruh případně obsahující další atom kyslíku nebo dusíku, případné substituovaný C-^gaIkylovou skupinou;
. Ar1 znamená skupinu zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, 2-benzothiazolyl, 2- nebo 3-chinoiyl nebo 2-chinoxalinyl, kde všechny uvedené skupiny jsou případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, fenylu, fenylsulfonylu, C1_6alkylu, cg.galkoxyskupiny,
- 8 a · · · · · * v · * · V ♦ · · · · « * * * * • i« ··»«»· »· *»
C1_5alkylthíoskupiny, C-L_6alkylsulfinylu, COOH, COO(C1_6alkyl), C^galkylu substituovaného fenylskupinou nebo fenylu, ve kterém alkyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina a alkylsulfinyl mohou případně být substituované fluorem; a . A znamená halogen, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, C1_6alkyl nebo C^_galkoxyskupinu;
kde fenylskupiny nacházející se v R2, R6, R7 nebo jako substituenty na Ar1 mohou být případné substituované C1_6alkylem, halogenem nebo C1_6alkoxyskupinou;
s výhradami že:
(i) jestliže X znamená C=0, C=S nebo C=NR18, tak. potom Y znamená N;
(ii) jestliže R4 znamená vazbu s R2, tak potom Y znamená N+R7 ;
(iii) jestliže Y znamená N+R7, pak Z znamená 0“, R2 znamená vazbu s R8 nebo s R4 a R1 a R5 tvoří vazbu;
(iv) jestliže Y znamená N, tak potom Z znamená OR8;
(v) jestliže R1 znamená OH, tak potom X znamená C=O, Y znamená N, Z znamená OR8 a R5 znamená vazbu s R8 ;
(vi) jestliže R1 znamená alkyl, tak potom R5 znamená vazbu s R8, Y znamená N, R2 neznamená vazbu a X neznamená NR4;
• · • · * · · • « » * · · *
- 9 (vii) jestliže R1 znamená vazbu s R2, tak potom R5 a R8 tvoří vazbu, a jestliže X znamená NR4 tak potom R4 znamená alkylovou skupinu;
(vili) jestliže R6 znamená aryl, halogen, alkoxyskupinu a thioalkyl, tak potom R2 a R3 tvoří vazbu;
(ix) jestliže Y znamená N nebo N+R7 a R2 je substituovaný některou ze skupin NR^R11, OR12 nebo F, pak substituent a stom dusíku kruhu Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R2;
(x) jestliže R7 je substituovaný skupinou MR16,R17 nebo halogenem, pak substituent a kruhový dusíkový atom Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R7;
(xi) jestliže jeden z B, D, E a G znamená N, pak X neznamená NR , (xii) jestliže Y znamená CR1S, tak potom X znamená CR3R6;
s dalšími výhradami, že:
(a) jestliže B, D, E a G všechny znamenají CH, X znamená CHR3, Y znamená N, R1 a R5 tvoří vazbu, R8 znamená
H a R2 a R3 společně znamenají vazbu, potom Ar1 neznamená nesubstituovanou fenylovou, 4chlorfenylovou, 4-fluorfenylovou nebo 4methoxyfenylovou skupinu;
(b) jestliže B, D, E a G všechny znamenají CH, X znamená CHR3, Y znamená N+R7' R1 a R5 tvoří vazbu, R2 a R3
I ♦ · · ·
- 10 - 8 - 7 znamenají vazbu, R° znamena H a R znamená methylovouskupinu, pak Ar1 neznamená nesubstituovanou fenylovou skupinu;
(c) jestliže B, D, E, a G všechny znamenají CH, X znamená i CH2, Y znamená N, R1 a R5 tvoří vazbu, R8 znamená H
1 a R znamena isopropylovou skupinu, pak Ar neznamená nesubstituovanou fenylovou nebo 4-bromfenylovou skupinu; a (d) jestliže B, D, E, a G všechny znamenají CH, X a Y znamenají CH2 a R1 a R5 tvoří vazbu, pak Ar1 neznamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
Výhodně Ar^ znamená fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nejvýhodněji skupinu fenylovou. Fenylová skupina Ar1 má výhodně substituent v para poloze, výhodněji má substituent Cl, Br, CF2, C2F5, OCF3 nebo SCH3 v poloze para, zejména má substituent CF2, C2F5, OCFj nebo SCH-j v poloze para.
Výhodně Y znamená N+R7 a X znamená CR8R6, kde R8 tvoří vazbu s R2 a R6 znamená alkyl. V tomto případě R6 výhodné znamená rozvětvený alkyl. Alternativně, X může znamenat NR4 , kde R4 znamená vazbu s R2 a Y znamená N+R7.
*
Výhodně B znamená CA. V tomto případě A výhodné znamena F.
V případě, kdy jeden z B, D, E a G znamená N, výhodné má tento význam D nebo G.
I • *
- 11 4 « • « · · · ·
• 4 · «
• v * 1
Výhodně R znamená vazbu s R nebo s R . V tomto případě
A
R výhodně znamená vazbu s R~\
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny uvedené zde v příkladech a zahrnující jejich volné formy a všechny jejich soli a solvaty.
Farmaceuticky přijatelné deriváty zahrnují solvaty a soli. Soli, které je možné uvést zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, benzensulfonat, tosylat a methansulfonat.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat tautomerii. Všechny tautomerní formy a jejich směsi jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce I mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíků a mohou proto také vykazovat optickou isomerii a/nebo diastereoisomerii. Všechny diastereoisomery lze separovat použitím obvyklých způsobů, například chromatografie nebo frakční krystalizace. Různé optické isomery lze izolovat dělením racemické nebo jiné směsi sloučenin za použití obvyklých způsobů jako je například frakčni krystalizace nebo HPLC. Alternativně lze požadované optické isomery připravit reakcí příslušných opticky aktivních výchozích složek za podmínek kdy nedochází k racemizaci, nebo derivatizací, například s homochirální kyselinou a s následnou separací diastereomerních derivátů obvyklými způsoby (chromatografií, například HPLC na oxidu křemičitém). Všechny stereoisomery jsou do vynálezu zahrnuty.
Alkylové skupiny ve významu R1, R2, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R18, R14, r15, R16, R17 a R18 mohou znamenat nebo mohou být substituovány na jednom nebo více aromatických kruzích tvořících část Ar4, mohou být nasycené nebo nenasycené a mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Podobné • · * ·««·« • β* » ······♦ • · · · · * * «··* v·· ··* ···· ·* **
- 12 mají být interpretovány i skupiny C3_7cykloalkyl,
C-j__6aikoxy, C1_6alkyithio, C1_6aikyisulf myl, COCKC-^alkyl} a C3_5alkylen.
Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje:
a) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
X znamená CH2 nebo C=0, Y znamená N, Z znamená OR8, R5 a R8 tvoři vazbu a a Rx a R tvoři vazbu, oxidací odpovídající i o sloučeniny vzorce I, ve kterém R a R oba znamenají Ha B, D,
Ί S '
E, G, X, Y, Z, Ar a R mají výše uvedený význam, například použitím vhodného oxidačního prostředku při teplotě místnosti (například oxidu manganičitého) a vhodného organického rozpouštědla;
(b) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená aminoskupinu, redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená nitroskupinu a zbytek B, D, E a G, aX, Y, Z, Ar1, R1, R2 a R5 mají výše uvedený význam, například práškovým železem a chloridem amonným v refluxujícím ethanolu;
(c) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená halogen, diazotaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E, a G znamená CA, kde A znamená aminoskupinu a zbytek B, D, E a G, a X, Y, Z, Ar1, R1, R2 a R mají výše uvedený význam, a rozkladem diazomové solí přítomnosti halogemdového aniontu (např. fluondového) nebo tetrafluoroboritanu sodného v dichlorbenzenu při teplotě zpětného toku;
k · · « (d) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená kyanoskupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená brom a zbytek B, D, EaG, aX, Y, Z, Ar1, R1, R2 a R5 mají výše uvedený význam, s kyanidem médným, například v N-methylpyrrolidonu při teplotě zpětného toku;
(e) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
X znamená CR3R6, Y znamená N+R7, Z znamená O-, R3 a R2 tvoři vazbu, R4· a R tvoří vazbu a R znamená alkythioskupinu, substituční reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, kde R6 znamená methylthioskupinu nebo halogen a B, D, E, G, Y, Z, Ar1, R1, R2, R3 a R5 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce II:
kde R6a znamená C-^.^alkylskupinu, v přítomnosti baze, například hydridu sodného a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například DMF;
(f) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y znamená N+R7, Z znamená O-, R3 a R2 tvoří vazbu, R1 a R5 tvoři vazbu a R6 znamená alkoxyskupinu, substituční reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, kde R6 znamená methylthioskupinu nebo halogen a B, D, E, G, Y, Z, Ar1, R1, R2, R3 a R5 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III:
- 14 ,ΰ/’Χ (lil) kde R6a má výše uvedený význam, v přítomnosti baze, například hydridu sodného a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například DMF;
(g) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y znamená M+R7, Z znamená 0', R3 a R2 tvoří vazbu, R1 a R5 tvoří vazbu a R6 znamená NR13R14, substituční reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, kde R6 znamená methylthioskupínu nebo halogen a B, D, E, G, Y, Z, Ar1, R1, R2, R3 a R5 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV:
kde R13 a R14 mají výše uvedený význam, v přítomnosti baze, například hydrogenuhiióitanu sodného v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například DMF, při 100 °C;
(h) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
X znamená CR3rQ γ znamená N+R7, Z znamená o“, R3 a R2 tvoři vazbu, R a R tvoří vazbu a R znamená methylthioskupínu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X znamená C=S, Y znamená N, Z znamená OH a B, D, E, G, Ar1, 12 5
R , R , a R mají výše uvedený význam, reakci s methylačnim
I • · • « ·«» · · * ♦ « * prostředkem, například methyljodidem, například v neředěném stavu při teplotě zpětného toku;
(i) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
X znamená C=S, Y znamená N, Z znamená OH, R1 znamená vazbu 5 s R , thionačni reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=0, a B, D, E, G, Y, Z, Ar1,
R , R , a R mají výše uvedený význam, s použitím například Lawessonova činidla ve vhodném rozpouštědle, například dioxanu při teplotě zpětného toku;
(j) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
X znamená CR2R6, Y znamená N+R7, Z znamená O- a R6 znamená halogen, halogenační reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=0, Y znamená N, Z znamená OR8, R8 znamená vazbu s R5 a B, D, E, G, Ar1, R1 a R2 mají výše uvedený význam, s použitím například oxyhalogemdu fosforu, například v neředěném prostředí při 100 °C;
(k) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y znamená N+R7, Z znamená 0~, R3 a R2 tvoří vazbu, R a RJ tvoři vazbu a R znamená alkylovou skupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém X znamená c=0, Y znamená N, Z znamená OH, R1 znamená vazbu sR a B, D, E, G a Ar mají výše uvedený vý2nam a R znamená skupinu odpovídající skupině R7 uvedené výše, s nukleofilním alkylaóním činidlem, například sloučeninou obecného obecného vzorce v
Rs/ Hal (V) kde R6 má výše uvedený význam a Hal znamená halogen, v
I
přítomnosti mědné soli, například bromidu médného, ve vhodném rozpouštědle, například v dimethoxyethanu, například při teplotě zpětného toku;
(l) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
X znamená CR3R6, Y znamená N+R7, Z znamená O-, R1 a R2 tvoři vazbu, R1 a R5 tvoří vazbu a R6 znamená alkylovou skupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR8R6, kde R6 znamená Ha B, D, E, G, Y, Z, Ar1,
R , R4 a R mají výše uvedený význam, s nukleof ílmm alkylačním činidlem, například sloučeninou obecného vzorce V uvedenou výše, ve vhodném rozpouštědle, například THF, například při 0 °C;
(m) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
X znamená C=0, Y znamená N, Z znamená OR8 , R1 znamená vazbu
C O s R a R znamená alkylovou skupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená OR8, kde R8 znamená H a B, D, E, G, X, Y, Ar1, R1, R2 a R5 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI:
R8Hal (VI)
O kde R a Hal jsou uvedeny výše, například v přítomnosti baze, například hydridu sodného, ve vhodném rozpouštědle, například v DMF;
(n) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená OH, X znamená C=0, Y znamená N, Z znamená OR8 a R5
Q znamena vazbu s R , reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená 0~, R1 a R5 tvoří vazbu a B, D, E, G, X, Y, Ar a R mají výše uvedený význam, při které se tato sloučenina zpracuje s oxidačním činidlem, například dusičnanem ceričito-amonným, ve vhodném rozpouštědle, například v acetonitrilu, například pří teplotě místnosti;
(o) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
X znamená CR2R6, Y znamená N+R7, Z znamená Q~, R1 a R2 tvoří vazbu a R a R tvoři vazbu, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém Y znamená N, Z znamená OH a B, D E, G, X, Ar1, R1, R2 a R5 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX:
R7Hal (IX) kde R a Hal mají význam uvedený výše, a s bázi, například hydridem sodným, ve vhodném rozpouštědle, například DMF, a například při teplotě místnosti;
(p) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
X znamená C=0, R neznamená Η, Y znamena N, Z znamena OH Ί A a R znamená vazbu s R , reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená Ha B, D, E, G, X, Y, Z, Ar1, R1 a R5 mají výše uvedený význam, s baží, například hydridem sodným a sloučeninou obecného vzorce VII:
R2Hal (VII) kde neznamená H, a Hal má výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, například DMF, například při teplotě místností;
(q) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém B, D, E a G znamenají CH nebo CA, X znamená NR4 , Y znamená N+R7 , Z znamená O-, R4 a R2 tvoří vazbu a R1 a R5 tvoři « · • · • · ·
- 18 vazbu, reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII:
Ar1 /
H (VNI) kde A a Ar1 mají výše uvedený význam, s baží, například hydridem sodným, a sloučeninou obecného vzorce IX uvedenou výše, ve vhodném rozpouštědle, například v DMF, například při teplotě místnosti;
(r) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
B, D, E a G znamenají CH nebo CA, X znamená UR4, Y znamená N,
Z znamená OR8, R2 a R1 tvoří vazbu a R5 a R8 tvoří vazbu, reakcí sloučeniny obecného vzorce Vlil uvedené výše s baží, například s hydridem sodným, a se sloučeninou obecného vzorce X
R4Hal (X) kde R4 a Hal mají výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, například v DMF, například při teplotě místnosti;
(s) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y znamená N, Z znamená OH, R3 a R2 tvoří vazbu a R1 znamená vazbu s R5, zpracováním odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém Y znamená N+R7, Z znamená O-,
R7 znamená CH2C6H40alkyl a B, D, E, G, X, Ar1, R1, R2 a R5 mají výše uvedený význam, s kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, například při teplotě zpětného toku;
(t) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y znamená N, Z znamená OH, R3 a R2 tvoři vazbu a R1 znamená vazbu s R5, zpracováním odpovídající sloučeniny vzorce I ve které Y znamená N R , Z znamená 0 ,
R7 znamená CH2fenylovou skupinu (případné substituovanou _<alkylovou skupinou nebo C^galkoxyskupinou) a B, D, E, G, X, Ar , R , R a R mají výše uvedený význam, s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, například paladia na uhlí;
(u) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
- 1
X znamena C=0, Y znamena N, Z znamena OH, R znamena H a R
G , , .
znamena vazbu s R , zpracováním odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamena N R , Z znamena 0 ,
R7 znamená CH2C6H4O-alkyl a B, D, E, G, X, Ar1, R1, R2 a R5 mají výše uvedený význam, s kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, například při teplotě zpětného toku;
(v) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y znamená N+R7, Z znamená O-, R3 a R2 tvoří vazbu, R1 a R5 tvoří vazbu a R6 znamená H, reakcí sloučeniny obecného vzorce XI:
Ί p kde X znamená CH2, R znamená H, R znamená skupinu odpovídající R definovanou výše pro sloučeninu obecného vzorce I, B, D, E a G mají výše uvedený význam a R znamená * 4 4 « · * · * * · 4 * 4 · 4 * ·
4 4 · 4 • 4« ··· ·«· 44 44 alkylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XII:
Ar1NHNH2 (XII) kde Ar1 má výše uvedený význam, například v xylenu při teplotě zpětného toku;
(w) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=Q, R2 neznamená Η, Y znamená N, Z znamená OH a R1 vazbu s R5, reakcí sloučeniny obecného vzorce XI uvedené výše, ve kterém X znamená C=O, R1 znamená H, R2 má výše uvedený význam a B, D, E G a R mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII uvedenou výše, kde Ar1 má význam uvedený výše, například v xylenu při teplotě zpětného toku;
(x) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Q O C
X znamená CH2, Y znamená N, Z znamená OR , R a R tvoři vazbu a R1 znamená alkylovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XI uvedené výše, ve které X znamená CH2, R1 znamená alkylovou skupinu a B, D, E, G, R2aR mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII uvedenou výše, ve které Ar má výše uvedený význam, například v xylenu při teplotě zpětného toku; nebo (y) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Q Q C
X znamená C=0, Y znamená N, Z znamená OR° , R° a R tvoři vazbu a R^ znamená alkylovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XI uvedené výše, ve kterém X znamená C=O, R1 znamena alkylovou skupinu, R znamena H nebo alkylovou skupinu, a B, D, E, G a R mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII uvedenou výše, ve ktere Ar má výše uvedený význam, například v xylenu při teplotě ·»· zpětného toku;
(z) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y znamená CR18, Z znamená OH, R1 a R5 tvoří vazbu a R a R tvoří vazbu, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y 2namená CR18, Z znamená OH, R2 a R3 znamenají H, R1 a R5 tvoří vazbu a B, D, E, G, Ar1, R6 a R18 mají výše uvedený význam; nebo (aa) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
X znamená CR3RS, Y znamená CR18, Z znamená OH, R2 a R3 1 c znamenají H a R a R tvoři vazbu, reakci sloučeniny obecného vzorce XII uvedené výše se sloučeninou obecného vzorce XX:
£ IQ kde B, D, E, G, R , R ° a R mají výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CHR3, R2 a R3 společně tvoří vazbu, R1 a R5 tvoří vazbu a buďto:
. Y znamená N+R7 a Z znamená 0”, nebo . Y znamená N a Z znamená OH,
J.
lze připravit Med. Chem., 35, způsoby analogickými 368 (1992).
způsobům uvedeným v
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé z evropské
- 22 ♦ · * # · · · * • · « · ····« · · · · · · »··» ·*· *·· »*·« ·· »* patentové přihlášky č. EP-A-187 551, nebo je lze připravit způsoby analogickými způsobům uvedeným v této přihlášce.
Sloučeniny obecného vzorce XI lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII:
(XII!) kde B, D, E, G, R, R2 a X mají výše uvedený význam a R' znamená alkylovou skupinu, s baží, například s hydridem sodným, například v DMSO při 60 °C v přítomnosti alkoholu.
Sloučeniny obecného vzorce XI ve kterých X znamená C-0 a R znamena H jsou známe z japonské patentové publikace zveřejněné po průzkumu č. JP-B-82 54 152 nebo je lze připravit způsoby analogickými způsobům tam popsaným.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém X znamená C=O, lze připravit alkylačni reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI:
CQOH
COOR (XVI) • * ·
- 23 kde B, D, E, G, R a R2 mají výše uvedený význam, například se sloučeninou obecného vzorce XVII:
(R'O)2SO2 (XVII) kde R' má výše uvedený význam, v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného, například v acetonu při 50
Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém X znamená CH2, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV:
COOR
Br (XIV) kde B, sloučeninou
D, E, G a R mají výše obecného vzorce XV:
uvedený význam, se
R1
'COOR (XV) ?
kde R , R a R’ mají výše uvedený význam, v přítomnosti baze, například triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, například v etheru při teplotě zpětného toku.
» * ··
4 4 « • 4 4
4 44
- 24 4 444
Sloučeniny obecného vzorce XIV lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII:
,COOR
D (XVIII) kde B, D, E, G a R mají výše uvedený význam, s bromačním činidlem, například s NBS, například v dichlorethanu, při teplotě zpětného toku a za fotolytického ozařování.
Sloučeniny obecného vzorce XVI lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX:
(XIX) kde B, D, E a G mají výše uvedený význam, se sloučeninou q 9 obecného vzorce XV uvedenou výše, kde R , R a R' mají výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, například v acetonu při 50 °C.
Sloučeniny vzorců II, III, IV, V, VI, VII, IX, X, XII, XV, XVI, XVII, XVIII a XX jsou buďto obchodné dostupné, jsou dobře známé z literatury, nebo je možné je známými způsoby připravit.
Pracovníci z oboru si jisté uvědomí, že ve stupních přípravy uvedených výše může vzniknout potřeba chránit • * ·
funkční skupiny meziproduktových sloučenin chránícími skupinami. Chránění funkčních skupin se může provést před kterýmkoliv z výše uvedených stupňů přípravy. Například atom dusíku sloučenin XI, XIII a XVI může být chráněn před další reakcí použitím vhodné chránící skupiny, například benzylové skupiny nebo výhodně 4-methoxyfenylmethylové skupiny. Chránící skupiny lze odstranit následně po reakčním stupni nebo na konci reakčního procesu za použití způsobů pracovníkům v oboru dobře známých (například kyselé hydrolýzy).
Sloučeniny podle vynálezu mají prospěšnou farmakologickou aktivitu a jsou proto určeny pro vhodné použiti v terapii jako léčiva.
Vynález tedy dále poskytuje sloučeninu obecného vzorce I definovanou v tomto popise výše, ale bez výhrady (c), určenou pro použití jako léčivo.
Sloučeniny podle vynálezu zejména vykazují antialergickou a protizánětlivou aktivitu, například způsobem znázorněným níže v testech. Sloučeniny podle vynálezu jsou indikovány pro léčení alergických a zánétlivých onemocnění dýchacích cest jako je astma (například průduškové astma, alergické astma, vnitřní astma, vnější astma a prachové astma), zejména chronické nebo úporné astma (například pozdní astma nebo hypersenzibiiita dýchacích cest), bronchitida a podobně. Dále jsou sloučeniny podle vynálezu indikovány u chorob zahrnujících záněty/alergie jako je rinitida, včetně všech stavů charakterizovaných zánětem nosní sliznice jako je akutní rinitida, alergická rinitida, atrofická rinitida, chronická rinitida včetně rhinitis caseosa, hypertrofícká rinitida, purulentní rinitida, chronická suchá rinitida, • » « * · ·
- 26 rhinitis medicamentosa, membranózní rinitida zahrnující krupózní rinitidu, fibrinózní a povlaková rinitida, tuberkulózní infekce nosní sliznice, sezónní rinitida zahrnující zahrnující rhinitis nervosa (senná rýma) a vazomotorická rinitida.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také určeny pro léčbu chronických alergických chorob, atopické dermatitidy, kožní eozinofilie, eozinofilní fascitidy, hyper-IgE syndromu, jarního spojivkového kataru, systemického lupus erythematodes, thyroiditida, leprózních infiltrátů, Sezaryho syndromu, chronické reakce štěp versus hostitel, myasthenia gravis, idiopatické thrombocytopenia purpura a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují účinnost jak v prevenci tak v terapii syndromu získaného selhání imunity (AIDS), prevenci chronické rejekce aloimplantátů vyvolané humorální imunitou, a v léčbě autoimunitních chorob, jako je roztroušená sklerosa a revmatoidní artritida.
Zvláštní význam z výše uvedených indikací má použiti sloučenin podle vynálezu u astma, zejména při prevenci astma, a u rinitidy, zvláště u alergické rinitidy a sezónní nnitidy zahrnující rhinitis nervosa (senná rýma).
Další aspekt vynalezu poskytuje způsob léčení nebo prevence alergického nebo zánětlivého onemocnění , kde tento způsob zahrnuje podání osobě trpící takovouto chorobou, nebo osobě náchylné k takové chorobě, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I jak je definována výše, ale bez omezeni (b) nebo (c), nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány topicky • · · « · · ·
- 27 (například inhalací do plic). Tyto sloučeniny lze inhalovat jako suchý prášek, v tlakované nebo netlakované formě.
V netlakovaných práškovitých kompozicích lze účinnou složku použít v jemně dělené formě smísené s farmaceuticky přijatelným inertním nosičem tříděným na větší velikost. Alternativně může být tato kompozice v tlakované formě, přičemž obsahuje stlačený plyn například dusík, nebo zkapalněný plyn jako hnací plyn. Výhodně je v těchto tlakovaných kompozicích účinná složka v jemně dělené formě. Tlakované kompozice může rovněž obsahovat povrchově aktivní prostředek. Tyto tlakované kompozice lze vyrobit obvyklými způsoby.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat systemicky (například orálním podáním do gastrointestinálního traktu). Účinnou látku lze zpracovat společně se známými pomocnými látkami, ředidly nebo nosiči a s použitím obvyklých způsobů, do formy tablet nebo tobolek pro orální podání do gastrointestinálního traktu. Příklady vhodných pomocných látek, ředidel nebo nosičů pro orální podání ve formě tablet, tobolek a dražé zahrnují mikrokrystalickou celulosu, fosforečnan vápenatý, křemelinu, cukr jako laktosu, dextrosu nebo mantel, talek, kyselinu stearovou, škrob, hydrogenuhličitan sodný a/nebo želatinu.
Podle dalšího aspektu vynálezu je tedy poskytnuta farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I, jak je uvedena výše ale bez výhrady (c), nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, ve směsi s farmaceuticky přijatelným pomocným ředidlem nebo nosičem.
Vhodné dávky pro topické nebo orální podání jsou ····
- 28 v rozmezí 0,01 až 30 mg.kg’1 za den, například 0,3 mg.kg’1 za den.
Pracovníci v oboru pochopí, že určité funkční skupiny ve sloučeninách podle vynálezu mohou být chráněné použitím vhodných chránících skupin za tvorby chráněných derivátů sloučenin podle vynálezu. Také je třeba si uvědomit, že tyto chráněné deriváty nemusí mít jako takové farmakologickou aktivitu, ale mohou být podávány a mohou se v organizmu metabolizovat za tvorby sloučeniny podle vynálezu, která je farmakologicky aktivní. Tyto deriváty lze popsat jako proléčiva. Všechny chráněné deriváty a proléčiva sloučenin obecného vzorce I jsou do vynálezu zahrnuty.
Vynález je dále popsán následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Obecné poznámky:
Chromátografie na sloupci se provádí na oxidu křemičitém (35 až 70 um) pod tlakem plynu, obvykle 500 kPa (0,5 bar).
V následujících příkladech se používají jako meziprodukty dále uvedené hydraziny:
5-Hydrazino-2-methylpyridin
K chladnému roztoku 5-amino-2-methylpyridinu (J. Chem. Soc. (C)., 1971, 3257) (3,61 g) ve vodě (6 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (1 ml) se přidá roztok dusitanu sodného (0,3 g) ve vodě (2 ml), přičemž teplota se udržuje pod 5 °C. Tato směs se míchá 15 minut při 0 °C a pak se dále ochladí na -10 °C. Po kapkách se pak přidá roztok chloridu
- 29 * · » « · · · ·»··««* • · · » · · « ·«· ♦ ·· «··«··· ·» ·· cínatého (2,53 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (5 ml). Roztok se míchá 10 minut při -10 °c, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidává se bezvodý uhličitan draselný dokud se nevytvoří hustá kaše. Tato kaše se míchá s ethylacetatem, organická fáze se dekantuje a odpaří se na olej. Kaše se pak zředí vodou a' extrahuje se dichlormethanem (třikrát). Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, odpaří se a zbytek se spojí s výše získaným olejem. Přečištěním chromatografií na sloupci za použití dichlormethanu : methanolu (20 : 1) jako. elučního činidla se získá titulní sloučenina ve formě béžové zbarvené pevné látky (0,09 g); t.t. 68 až 70 °c.
1H NMR (CDC13) S 2,47 (3H, s), 3,60 (2H, br s) , 5,13:.. (1H, br s), 7,03 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 8,12 (1H, d).
4-(Pentafluorethyl)fenylhydrazin
Připraví se způsobem uvedeným pro 5-hydrazino-2-methylpyridin s použitím 4-(pentafluorethyl)anilinu (J.
Chem. Soc., Pěrkin Trans. 1, 2293 (1990)).
MS (El) 226 (M+).
1H NMR (CDC13) 8 4,15 (2H, br), 6,87 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,45 (1H, br).
2-Hydrazino-.5-methylpyridin (J. Org. Chem., 31, 251 (1996)),
2-Chlor-5-hydrazinopyridin (Atti R., Accad. dei Lincei, Roma, 2, 125 (1925)); Chem. Zent. I, 672 (1926)).
2-Hydrazinopyrimidin (J. Chem. Soc. 1955, 3478).
» · * - W V ,• · * *+««·»· • * · · » · · <··· ·♦» ······« ·· ·«
Příklad 1
,.4
3-Hydroxy-4- [ (4-methoxyfenyl)methyl 3-2-(4-trifluormethylfenyl ).-2H-pyrazolo-[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl (a) Methyl-2-[N-(methoxykarbonylmethy1)-N-(4-methoxyfenyl)methyl)aminojmethylbenzoat
Methyl-2-brommethylbenzoat (23,47 g; připravený způsobem analogickým způsobu pro ethylester podle J. Med. Chem., 35,
368 (1992)) a triethylamin (15,7 ml) se rozpustí v suchém diethyletheru (200 ml) v atmosféře dusíku. Po kapkách se přidá methyl-N-[{4-methoxyfenyl)methylJglycinat (23,6 g; J.
Am. Chem. Soc., 115, 536 (1993)). Tato směs se zahřívá 16 hodin při teplotě zpětného toku a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Přidá se voda a oddělí se organická fáze. Vodná fáze se pak extrahuje ethylacetatem (třikrát). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného (dále solným roztokem) a vysuší se síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla a následným přečištěním zbytků chromatografií na sloupci s použitím ethylacetatu : isohexanu (1 : 9) jako elučního činidla se získá ve formě oleje (27,85 g) sloučenina uvedená v podtitulu.
MS(APCI) 358 ((M+H)+), 4H NMR (CDC13); δ 3,23 (2H, s), 3,66 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,16 (2H, s), 6,8 (2H, d) , 7,2 (2H, d), 7,3 (1H, td), 7,45 (1H, td), 7,6 (1H, dd) , 7,75 (1H, dd).
(b) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- (4-methoxyfenyl)methyl• ♦ * · « *
- 31 « · » » · * ♦ » • ·* ♦····
-4-οχο-3-isochino1inkarboxylat
Methyl- 2 — [ N— (methoxykarbonylmethyl) -N- (4 -me thoxyf eny 1) methyl)aminoJmethylbenzoat (27,85; připravený podle výše uvedeného stupně (a)) se rozpustí v suchém toluenu (150 ml) a přidá se po kapkách do refluxující suspenze hydridu sodného prostého oleje (za použití 4,37 g 60% hydridu sodného) v suchém toluenu (300 ml) a 2-methylpropan-2-olu (2,0 ml).
V zahřívání se pokračuje 12 hodin. Pak se nechá směs vychladnout na teplotu místnosti a vlije se na nasycený roztok chloridu amonného a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Spojené organické fáze se pak promyjí solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla a následným přečištěním chromatografii na sloupci s použitím diethyletheru : isohexanu (1 : 4) jako elučního činidla se získá ve formě oleje (20,41 g) podtítulní sloučenina.
1H NMR (CDC13) (hlavní složka-enolový tautomer) & 3,60 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,91 (5H, s), 6,86 (2H, d), 7,09 (1H, d), 7,25 (2H, d) 7,35-7,43 (2H, m), 7,77 (1H, d) a 11,58 (1H, S).
(c) 3-Hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl )methyl ] -2- (4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-methoxyfenyl)methyl-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat (1,0 g; připravený výše ve stupni (b)), 4-(trifluormethylJfenylhydrazin (1,08 g) a katalytické množství kyseliny 4-toluensulfonové se společně
- 32 • · * W - - -« · · · ··*«·«« • · · · · « · ·*«· ·♦· ··♦ ···· »« ·» taví 10 minut při 150 °C. Pak se přidá xylen (20 ml) a v zahřívání se pokračuje další 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří. Pevný zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se ve formě červené pevné látky titulní sloučenina {0,5 g); t.t. 220 až 221 °C.
MS(APCI) 450 ((M+H)+).
1H NMR (d6-DMSO) 5 3,72 (3H, s), 6,08 (2H, s), 6,95 (2H, m), 7,7 (2H, m), 7,8 (3H, m), 7,95 (1H, td), 8,15 (1H,. d), 8,35 (1H, d), 8,6 (2H, d), 8,96 (1H, s).
Příklad 2
2-(4-Trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
3-hydroxy-4-[{4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylf enyl)-2H-pyrazolo-[4,3-]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl (0,26 g; ze stupně (c) uvedeného výše) se zahřívá 16 hodin v kyselině trifluoroctové (2 ml) při teplotě zpětného toku a v atmosféře dusíku. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří. Ke zbytku se přidá toluen a odpaří se (dvakrát). Přidá se methanol a opět se odpaří a červený zbytek se trituruje s ethylacetatem. Rekrystalizací z ethanolu se získá titulní sloučenina ve formě červené pevné látky (14 mg); t.t. >250 °C.
MS(APCI) 330 ((M+H}+), 1H NMR (dg-DMSO) δ 7,9 (3H, m), 8,0 (1H, t), 8,3 (4H, m), 9,03 (1H, bs).
Příklad 3 ····
- 33 ♦ fr *«<··»>
» · · *«»·*·* • · « w · · ··· ··♦ ·»·· *· ··
2-(4-Chlorfenyl)-2,5-dihydro-5-methyl-3H-pyrazolo[4,3-c ] cinnolin-3-on
2- (4 -Chlorfenyl) -2,5-dihydro-pyrazolo [4,3-c ]cinnolin-3-on (0,33 g; evropská patentová přihláška EP-A-0187551) se přidá po částech k míchané suspenzi hydridu sodného prostého oleje (s použitím 49 mg 60% disperze) v suchém dimethylformamidu (5 ml) v atmosféře dusíku. Za 0,5 hodiny se po kapkách přidá jodmethan (0,076 ml) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak se tento roztok vlije na solný roztok a extrahuje se dichlormethanem/methanolem (třikrát). Organická fáze se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a solným roztokem a pak se vysuší síranem sodným, zfiltruje a zahuštěním se získá červená pevná látka. Přečištěním chromatografií na sloupci (ethylacetat : hexan, 3 : 2) a následnou rekrystalizací z dimethylformamidu se získá ve formě červených krystalů titulní sloučenina (55 mg); t.t. >250 °C.
MS(EI) 310, 312 (M+), XH NMR (CDC13) t> 4,33 (3H, s) , 7,4 (2H, dd) , 7,65 (2H, t), 7,75 (1H, td), 8,20 (2H, dd), 8,35 (1H, d).
Příklad 4
2-(4-Chlorf enyl)-2,3a, 4,5-tetrahydro-3a, 4-dímethylpyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-on (a) Methyl-2-[({1-methoxykarbonyl)ethyl)methylamino]methylbenzoat ·«·« ··· • w v v --* * · ♦ · · * · » · *«· ···« «» ··
- 34 MS(El) 265 (M+).
(b) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat i
Methyl-2-[((1-methoxykarbonyl)ethyl)methylamino ]methylbenzoat (2 g) v suchém toluenu (10 ml) se přidá po kapkách k refluxující suspenzi hydridu sodného prostého oleje (z 0,42 g 60% disperze) v suchém toluenu (30 ml) a 2-methyl-2-propanolu (5 kapek) v atmosféře dusíku. Po 45 minutách zahřívání při teplotě zpětného toku se roztok ochladí v ledu a vlije se do nasyceného roztoku chloridu amonného, který se pak extrahuje (třikrát) ethylacetatem. Organická fáze se promyje solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Filtrací, odpařením a následnou chromatografií na sloupci (ethylacetat : hexan, 1 : 4) se získá ve formě žlutého oleje sloučenina uvedená v podtitulu (0,95 g).
MS(EI) 234 ((M+H)+).
(c) 2-(4-Chlorfenyl)-2,3a,4,5-tetrahydro-3a, 4-dimethylpyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-on
Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat (0,84 g), 4-chlorfenylhydrazin (1,54 g) a kyselina 4-toluensulfonová (20 mg) se společně taví 10 minut při 150 °C v atmosféře dusíku. Pak se přidá xylen (10 ml) a směs se zahřívá dalších 6 hodin při 150 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v dichlormethanu/methanolu. Roztok se pak promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a solným roztokem a pak se vysuší síranem «··· ···
- 35 sodným. Filtrací, odpařením a následnou chromátografií na sloupci (methanol : dichlormethan, 1 : 99) se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky (50 mg); t.t. 128 až 129 °C.
MS(EI) 325,327 (M+).
Příklad 5
2-(4-Chlorfenyl)-3a,4-dihydro-3a,4-dimethyl-2H-pyrazolo[4,3-c]ísochinoliň-3,5-dion (a) Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimethyl-l,4-dioxo-3-isochinolinkarboxylat
Methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-l-oxo-3-isochinolinkarboxylat (JP-B-82 54,152; 1,5 g) v suchém dimethylformamidu (5 ml) se přidá po kapkách k míchané suspenzi hydridu sodného prostého oleje (z 0,28 g 60% disperze) v suchém dimethylformamidu (10 ml) při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku. Po 30 minutách se po kapkách přidá jodmethan (0,4 ml). Tento roztok se míchá 3 hodiny při . teplotě místnosti, pak se vlije do 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Filtrací, odpařením a následnou chromatografii na sloupci (diethylether : hexan, 1 : 1) se získá sloučenina z podtitulu ve formě žlutého oleje (0,53 g).
MS(ESI) 248 ((M+H)-).
(b) 2-(4-Chlorfenyl)-3a,4-dihydro-3a,4-dimethyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3,5-dion
- 36 • · » W , „ ,, • · » · · ♦ ··« · · • · · « · · ···· ··« **· «·«· ·· «·
MS(EI) 339,341 (M+) .
Příklad 6
2- (4-Chlorfenyl)-2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methylpyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on
Methyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-l-oxo-3-isochinolinkarboxylat (JP 82 54,152; 0,5 g) ,
4-chlorfenylhydrazin (0,91 g) a kyselina 4-toluensulfonová.
(10 mg) se společně taví 10 minut v atmosféře dusíku. Pak se přidá xylen (5 ml) a směs se zahřívá 5 hodin při 150 °c. Po ochlazení na teplotu místnosti se žlutá sraženina 2achytí filtrací a promyje se diethyletherem. Přečištěním chromatografií na sloupci (methanol : dichlormethan, 1 ; 49) a následnou rekrystalizací z ethanolu se získá titulní sloučenina ve formě béžové pevné látky (0,1 g); t.t. >250 °C.
MS(EI) 325,327 (M+).
Příklad 7
3- Hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2(3-chinolyl) -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím 3-hydrazinochinolinu; t.t. 232 až 233 °C.
MS(APCI) 433 ((M+H)+),
9999.999 • · * * · · · · · * « · · * ·»♦ ·♦·» 99 99
- 37 NMR (dg-DMSO) δ 3,7 (3H, ε), 6,1 (2H, dj, 6,7 (2H, d) , 7,65 (1H, t), 7,70 (3H, lil), 7,80 (1H, t) , 8,05 (3H, m) , 8,20 (1H, d), 8,40 (1H, d), 9,00 (1H, s), 9,20 (1H, d), 9,90 (1H, d) .
Příklad 8
2-(3-Chinolyl>-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
Titulní sloučenina (0,21 g) se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 3-hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-2-(3-chinolyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]ísochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,66 g); t.t. 247 až 248 °C.
MS (APCI) 313 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) 5 7,70 (1H, td), 7,80 (1H, td), 7,90 (1H, bt), 8,00 (1H, t), 8,15 (2H, m), 8,35 {2H, m), 8,90 (1H, d), 9,05 (1H), 9,70 (1H, d), 12,20 (1H, bs).
Příklad 9
2-(3,4-Dichlořfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím 3,4-dichlorfenylhydrazinu; t.t.
239 až 240 °C.
MS(APCI) 448, 450, 452 ((M+H)+), 1H NMR {d6-DMS0) δ 3,72 (3H, s), 6,06 (2H, s), 6,96 (2H, * · • · a · · ♦ •a aaa *·♦· · ··
- 38 d), 7,70 (3H, m)', 7,79 (1H, t) , 7,97 (1H, t), 8,16 (1H, d) , 8,37 (2H, m), 8,72 (1H, d) , 8,97 (1H, s).
Příklad 10
2-(3,4-Dichlorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
Titulní sloučenina (0,028 g) se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 2-(3,4-dichlorfenyl )-3-hydróxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,26 g); t.t. >230 °C'. ,
MS(APCI) 330, 332, 334 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) δ 7,82 (1H, d), 7,86 (1H, t), 7,97 (1H, t), 8,13 (1H, dd), 8,24 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,42 (1H, d) , 8,94 (1H, s)..
Příklad 11
2-[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol (a) 2-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfeny1)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c)isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Sloučenina v podtitulu se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím (1,1'-bifenyl)-4-ylhydrazinu (viz J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1280 (1975)).
(b) 2-[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
• · | • · · · | • | |
• · · | • | • · «9 9 | 9 9 |
• 9 | • | • · | 9 9 |
···» · | 99 |
Titulní sloučenina (0,082 g) se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 2-[(l,l'-bifenyl)-4-yl]-3-hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl)methyl ]-2H-pyrazolo[ 4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,29 g; podle stupně (a) uvedeného výše); t.t. >220 °c (za rozkladu).
MS(APCI) 338 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) £ 7,37 (1H, m) , 7,51 (2H, m) , 7,75 (2H, m), 7,89 (3H, .m), 7,98 (1H, m), 8,05 (2H, m), 8,31 (2H, m) , 9,02 (1H, s, br).
Příklad 12
3-Hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-methylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím 4-methylfenylhydrazinu; t.t. >100 °C (za rozkladu).
MS (APCI) 396 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) S 2,34 (3H, s), 3,72 (3H, s), 6,10 (2H, s), 6,96 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,74 (3H, m), 7,94 (1H, m) , 8,13 (1H, d), 8,23 (2H, d), 8,33 (1H, d), 8,89 (1H, s).
Příklad 13
2-{4-Methylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
Titulní sloučenina (0,043 g) se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 3-hydroxy-4-[(4-methoxy»**·
- 40 φ« ·· * · · * * · « · · · f »· • » « φ » ··· « · • · * · * · ··· «·» «»·» «· ·* fenyl)methyl)-2-(4-methylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,20 g); t.t. 202 až 209 °C (za rozkladu).
MS(APCI) 276 ((M+H)+), '-H NMR (dg-DMSO) δ 2,37 (3H, s), 7,37 (2H, d), 7,88 (3H, m), 7,94 (1H, m) , 8,29 (2H, m) , 9,02 (1H, br), 11,90 (1H, br)
Příklad 14
2-(4-Bromfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl ]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím 4-bromfenylhydrazinu; t.t. >220 °C (za rozkladu).
MS(APCI) 460, 462 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) δ 3,70 (3H, s), 6,08 (2H, s), 6,96 (2H, m), 7,66 (2H, m), 7,76 (2H, m), 7,77 (1H, t), 7,96 (1H, m) , 8,15 (1H, d), 8,36 (3H, m), 8,94 (1H, s).
Příklad 15
2-(4-Bromfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
Titulní sloučenina (0,053 g) se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 2-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,164 g); t.t. >250 °C.
4 ♦ * · • 44« 44* 4·· ··· ·*
MS(APCI) 340, 342 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) δ 7,76 (2H, d), 7,89 (1H, m), 8,02 (3H,, m), 8,31 (2H, m), 9,07 (1H, br), 11,92 (1H, br).
Příklad 16
2-(3-Trifluormethylfenyl)-3-hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím 3-trifluormethylfenylhydrazinu za tvorby oleje, ze kterého se dvojnásobným přečištěním chromatografií nejprve elucí ethylacetatem a po druhé směsmi ether : ethylacetat získá titulní sloučenina ve formě oleje.
MS(APCI) 450 ((M+H)+), 1H NMR (CDC13) δ 3,81 (3H, s), 6,19 (2H, s), 6,96 (2H;, d), 7,45 (1H, m), 7,54 (3H, m), 7,79 (2H, m), 7,86 (1H, t),
8,52 -(1H, d), 8,68 (1H, d), 8,72 (1H, s).
Příklad 17
2-(3-Trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 2-(3-trifluormethylfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli; t.t. 250 % (za rozkladu).
MS(APCI) 330 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) fi 7,67 (1H, d), 7,81 (1H, t), 7,88 (1H, t), 7,99 (1H, tj, 8,42 (3H, m), 8,48 (1H, s), 9,01 (1H, s).
Příklad 18
2- [4-(1,1-Dimethylethyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4, 3-c]isochinolin3- ol (a) 3-Hydroxy-2-[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo [ 4., 3-c ] isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Sloučenina z podtitulu se připraví způsobem uvedeným.v příkladu 1 (c) s použitím 4-[(1,1-dimethylethyl)fenyl]hydrazinu a použije se v dalším stupni bez dalšího čištění.
(b) 2-[4-(1,1-Dimethylethyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 3-hydroxy-2-[4-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-4-(4-methoxyfenylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli; t.t. >210 °C (za rozkladu).
MS(APCI) 318 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) δ 1,33 (9H, s), 7,51 (2H, d), 7,75 (1H, t), 7,84 (1H, t), 8,01 (2H, d), 8,12 (1H, d), 8,25 (1H, ď) , 8,74 (1H, s).
Příklad 19
2- (4-Trifluormethoxyfenyl) -2H-pyrazolo[ 4,3-c ] isochinolin-3-ol *♦ • * • * • ·
• · · · | • | • | |
• · | |||
• · ·· · | • | • | |
« · | • | • | |
4* · |
(a) 2-(4-Trifluormethoxyfenyl)-3-hydroxy-2-[(4-methoxyfenylJmethyl]-2H-pyrazolo[4, 3-c)isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Sloučenina z podtitulu se připraví způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) s použitím 4-trifluormethoxyfenylhydrazinu a použije se bez dalšího přečištění v následujícím stupni.
(b) 2-(4-Ttrifluormethoxyfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 2 s použitím 2-(4-trifluormethoxyfenyl)-3-hydroxy-2-[(4-methoxyfenylJmethyl]-2H-pyrazolo[4,3-cJisočhinoliniumhydroxidu, vnitřní soli; t.t. >230 °C.
MS(APCI) 346 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) δ 7,58 (2H, d), 7,91 (1H, t), 7,99 (1H, t), 8,14 (2H, d), 8,29 (2H, m), 9,03 (1H, br s).
Příklad 20
2-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat (0,5 g) (I. G. Hinton a F. G. Mann, J. Chem. Soc. 1959, 599), 4-chlorfenylhydrazin (0,98 g) a kyselina
4-toluensulfonová (10 mg) se společně taví 10 minut při 150 °C v atmosféře dusíku. Pak se přidá xylen (10 ml) a směs se zahřívá dalších 6 hodin při 150 ®C. Reakční směs se potom « ·· *
·♦· ·
• *« ·· * · · • · « ·· 4·
- 44 ochladí a získaná červená sraženina se odfiltruje a promyje se diethyletherem. Rekrystalizací z methanolu se získá titulní sloučenina (0,27 g); t.t. 247 až 248 °C.
MS(EI) 309, 311 (M+), XH NMR (dg-DMSO) & 4,5 (3H, s), 7,5 (2H, d), 7,75 (1H, t), 7,95 (1H, t) 8,1 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4 (2H, d), 8,6 (1H, s).
Příklad 21
2-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]cinnoliniumhydroxid, vnitřní sůl
2-(4-Chlorfenyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-on (0,33 g) (evropská patentová přihláška EP-A-0187551) se přidá po částech k míchané suspenzi hydridu sodného prostého oleje (z 49 mg 60% disperze) v suchém dimethylformamidu (5 ml) v atmosféře dusíku. Za 0,5 hodiny se po kapkách přidá jodmethan (0,076 ml) a výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Tento roztok se pak vlije do solného roztoku a extrahuje se směsí dichlormethanu/methanolu (třikrát). Organická fáze se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a solným roztokem a pak se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se na červenou pevnou látku. Přečištěním chromatografií na sloupci (ethylacetat : hexan, 2 : 3) a následnou rekrystalizací z dimethylformamidu se získá titulní sloučenina ve formě purpurových krystalů (65 mg); t.t. 249 až 250 °C.
MS(ÉI) 310, 312 (M+), 1H NMR (CDC13) 4,81 (3H, s), 7,40 (2H, d), 7,75 (2H, m) , 8,00 (1H, dd), 8,25 (2H, d), 8,35 (1H, dd).
Příklad 22
2-(4-Chlorfeny1)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Titulní sloučenina se připraví způsobem uvedeným v příkladu 20 z methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-methoxyfenyl)methyl-4-oxo-3-isochinolinkarboxylatu (kde tato sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobům uvedeným v práci I. G. Hinton a F. G. Mann, J. Chem. Soc. 1959, 599); t.t. 227 až 228 °C.
MS(EI) 416, 418 ((M+H)+), XH NMR (dg-DMSO) 3,70 (3H, s), 6,08 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,75 (1H, t), 7,95 (1H, t)\ 8,15 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,40 (2H, d), 8,93 (1H, s).
Následující sloučeniny z příkladů 23 až 56 se připraví způsoby analogickými způsobům uvedeným v příkladech 20 a 22:
č. název ’ t.t./ MS XH NMR (dg-DMSO) δ př. °C
3-hydroxy-4-methyl-2- 201- 344 4,51 (3H,s), 7,80
-(4-trifluormethylfenyl- 203 (M+H)+ (3H,m), 7,97 (1H,
-2H-pyrazolo[4,3-c]- t), 8,10 (lH,d), isochinoliniumhydroxid, 8,35 (lH,d), 8,60 vnitřní sůl (2H,d), 8,66 (lH,s) • « « ♦ ··· « * · · * « ··· · « · t · ·«· ♦· ··
Č. název t.t./ MS 1H NMR (dg-DMSO) δ př. °C
3-hydroxy-4-methyl-2-(3-chinolyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
2-(6-chlor-3-pyridyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
>250 327 | 4,55 (3H,s), 7,60 |
(M+H)+ | (lH,td), 7,70 (1H, td), 7,82 (lH,td), 8,00 (3H,m), 8,10 (lH,d), 8,40 (1H, d), 8,69 (lH,s), 9,13(lH,d), 9,93 (lH,d) |
>250 311/ | 4,50 (3H,S), 7,61 |
313 | (lH,d), 7,80 (1H, |
(M+H)+ t), 7,97 (lH,t), 8,12 (lH,d), 8,35 (lH,d), 8,68 (1H, s), 8,74 (lH,dd), 9,37 (lH,s)
2-(3,4-dichlorfenýl)-3-hydroxy-4-methy1-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
3-hydroxy-4-methyl-2-(4-methylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
223- | 344/ | 4,49 (3H,.s), 7,70 |
229 | 346/ | (lH,d), 7,78 (1H, |
348 | t), 7,96 (lH,t), | |
(M+H)+ | 8,11 (lH,d), 8,35 (2H,m), 8,67 (2H,m) | |
247- | 290 | 2,33 (3H,S), 4,52 |
248 | (M+H)+ | (3H,s), 7,24 (2H, m), 7,74 (lH,m), 7,93 (lH,m), 8,09 (lH,m), 8,20 (2H,m) 8,33 (lH,d), 8,59 (1H,S) |
• · *
♦ ··*·
fl fl · · • » ·» • · · · * • · * «* *«
č. př. | název t.t./ °C | MS | XH NMR (d6-DMSO) δ |
28 | 2-(4-bromfenyl)-3- 244 | 354/ | 4,50 (3H,s), 7,63 |
-hydroxy-4-methy1-2H- | 356 | (2H,d), 7,76 (1H, | |
-pyrazolo[4,3-c]isochi- | (M+H) | + t), 7,96 (lH,t), | |
noliniumhydroxid, | 8,10 (lH,d), 8,34 | ||
vnitřní sůl | (3H,m), 8,63 (lH,s) | ||
29 | 3-hydroxy-4-methyl-2- 222- | 344 | 4,51 (3H,s), 7,53 |
-(3-trifluormethylfenyl)- 226 | (M+H) | + (lH,d), 7,69 (1H, | |
-2H-pyrazolo[4,3-c]iso- | t), 7,78 (lH,t), | ||
chinoliniumhydroxid, | 7,96 (lH,t), 8,12 | ||
vnitřní sůl | (lH,d), 8,35 (1H, d), 8,63 (lH,d), 8,66 (lH,s), 8,81 (lH,s) | ||
30 | 2-[4-(l,l-dimethyl- >220 | 332 | 1,35 (9H,s), 4,65 |
ethyl)fenyl]-3-hydroxy- (za | (M+H) | + (3H,dt), 7,46 (2H, | |
-4-methyl-2H-pyrázólo- rozkladu) | m), 7,62 (lH,dt), | ||
[4,3-c]isochinolinium- | 7,71 (1H,S), 7,83 | ||
hydroxid, vnitřní sůl | (2H,m), 8,15 (2H, m), 8,50 (lH,d) | ||
(CDC13 místo DMSO-dg) | |||
31 | 2-(6-chlor-3-pyridyl)- 223- | 417/ | 3,72 (3H,s), 6,07 |
-3-hydroxy-4-[(4-methoxy- 224 | 419 | (2H,s), 6,97 (2H, | |
fenyl)methyl]-2H-pyrazo- | (M+H) | + d), 7,62 (lH,d), | |
lo[4,3-c]isochinolinium- | 7,70 (2H,d), 7,81 | ||
hydroxid, vnitřní sůl | (lH,t), 8,00 (1H, |
t), 8,16 (lH,d), 8,36 (lH,d), 8,79
č. . název t.t./ MS 1H NMR (dg-DMSO) fi př. °c (lH,dd), 8,98 (1H, dd), 9,38 (lH,d)
3-hydroxy-4-methyl-2- >250 (6-methyl-3-pyridyi)2H-pyrazolo[4,3-c J isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
2- (4-trifluormethyl- >250 fenyl)-3-hydroxy-4-(2hydroxyethy1)-2Hpyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
3- hydroxy-4-methyl-2- 237(5-methyl-2-pyridyl)- 240
2H-pyrazolo[4,3-c]isochiňoliniuinhydroxid, vnitřní sůl
291 2,50 (3H,s), 4,51 (M+H)+ (3H,S), 7,33 (1H,
d), 7,77 (lH,t),
7.98 (lH,t), 8,10 (lH,d), 8,34 (1H,
d), 8,50 (lH,dd),
8.64 (lH,s), 9,38 (lH,d)
374 3,99 (2H,m), 4,92 (M+H)+ (2H,m), 5,19 (1H,
t), 7,79 (3H,m),
7.99 (lH,m), 8,20 (lH,d), 8,38 (1H,
d), 8,60 (2H,d),
8.65 (lH,s)
291 2,34 (3H,s), 4,50 (M+H)+ (3H,s), 7,75 (2H,
m), 7,98 (lH,t), 8,11 (lH,d), 8,18 (lH,d), 8,36 (1H,
d), 8,40 (lH,d), 8,59 (1H,S) • ·· · « · · · ·♦ • « * · *·· · « • · * · · ····«·· # · ·«
Č . př. | název | t.t./ °c. | MS NMR (dg-DMSO) 5 |
35 | 3-hydroxy-4-methyl~2-[4-(l-methylethyl)fenyl]-2H-pyrazolo- [4,3-c]isochinolinium- hydroxid, vnitřní sůl | 171- 172 | 318 1,25 (6H,d), 2,92 (M+H)+ (lH,m), 4,53 (3H, s), 7,34 (2H,d), 7,78 (lH,t), 7,97 (lH,t), 8,14 (3H, m), 8,35 (lH,d), 8,69 (1H,S) |
36 | 3-hydroxy-4-me thy1-2-(4-nitrofenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochi- noliniumhydroxid, .vnitřní Sůl | >230 | 321 3,93 (3H,s), 7,79 (M+H)+ (lH,t), 7,99 (1H, t), 8,12 (lH,d), 8,33 (3H,m), 8,62 (2H,d), 8,71 (1H,S |
37 | 2-(4-kyanfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H- -pyrazolo[4,3-c]iso- chinoliniumhydroxid, vnitřní sůl | 225- 227 | 301 4,49 (3H,s), 7,79 (M+H)+ (lH,t), 7,89 (2H, t), 7,95 (lH,t), 8,00 (lH,d), 8,34 (lH,d), 8,56 (2H, d), 8,67 (1H,S) |
38 | 2-(4-karboxyfenyl)-3-hydroxy-4-methy1-2H- -pyrazolo[4 , 3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl | >230 | 320 4,51 (3H,S), 7,78 (M+H)+ (lH,t), 7,99 (1H, t), 8,01 (2H,d), 8,12 (lH,d), 8,09 (lH,d), 8,47 (2H, d), 8,64 (1H,S), 12,74 (lH,s) |
• * ···* «··
č. př. | název | t.t./ °C | MS 1 | lH NMR (d6-DMSO) 6 | |
» 4 b | 39 | 2-(4-chlor-3-trifluor- methylfenyl)-3-hydroxy- -4-methyl-2H-pyrazolo- [4,3-c] isochinolinium- hydroxid, vnitřní sůl | >230 | 378/ 380 (M+H)+ | 4,50 (3H,s), 7,81 (2H,m), 8,00 (1H, t), 8,13 (lH,t), 8,38 (lH,d), 8,59 (lH,dd), 8,68 (1H, s), 8,98 (lH,d) |
40 | 2-(4-trifluormethoxy- | 195- | 360 | 4,51 (3H,S), 7,46 | |
fenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo- [4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl | 196 | (M+H)+ | (2H,d), 7,79 (1H, t), 7,96 (lH,t), 8,12 (lH,d), 8,35 (lH,d), 8,45 (2H, d), 8,64 (lH,s) | ||
41 | 3-hydroxy-4-methyl-2- ( 4-methylthiofeny1)-2H-pyrazolo[4,3-c]iso- chinoliníumhydroxid, vnitřní sůl | 197- 198 | 322 (M+H)+ | 2,50 (3H,s), 4,51 (3H,s), 7,33 (2H, d), 7,72 (lH,t), 7,91 (lH,t), 8,08 (lH,d), 8,27 (2H, d), 8,31 (lH,d), 8,60 (1H,S) | |
·♦ k | 42 | 4-cyklopropyl-3- -hydroxy-2-(4-trifluormethylf enyl)- 2H-pyrazolo [4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl | >250 | 370 (M+H)+ | 1,33 (2H,m), 1,54 (2H,m), 5,03 (1H, m), 7,78 (3H,m), 7,96 (ΙΗ,ΙΠ), 8,15 (lH,d), 8,34 (1H, d), 8,61 (2H,m) 8,65 (1H,S) |
♦ · · ··· · · « · · *· ·· • · « · · · * « · · ···· ··· »····♦·
č. název t.t./ MS 1H NMR (dg-DMSO) δ př. °C
4-cyklopropyl-3- 226-hydroxy-2-(6-methyl- 240
-3-pyridyl)-2H-pyrazolo[ 4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
4-[(1,l-dimethyl-2- >220 -hydroxy)ethyl]-3-hydroxy-2-[ (4-trifluormethyl)fenyl]-2H-pyra2olo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
3-hydroxy-4-(2- 195
-methoxyethyl)-2-[(4- 197
-trifluormethyl)fenyl]-2H-pyra zolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
317 1,32 (2H,d), 1,54 (M+H)+ (2H,m), 2,51 (3H,
s) , 5,08 (lH,m), 7,33 (lH,d), 7,56 (lH,td), 7,94 (1H, td), 8,13 (lH,d), 8,32 (lH,d), 8,54 (lH,dd), 8,62 (1H, S), 9,40 (lH,d)
402 1,94 (6H,S), 4,28 (M+H)+ (2H,d), 5,15 (1H,
t) , 7,79 (3H,m),
8,00 (lH,m), 8,37 (2H,t), 8,62 (2H,
d), 8,77 (1H,S)
388 3,28 (3H,s), 3,96 (M+H)+ (2H,t), 5,06 (2H,
t), 7,79 (3H,m),
7,99 (ΙΗ,πι) , 8,18 (lH,d), 8,37 (1H, d), 8,58 (2H,d), 8,71 (1H, S) *
« ···· « · · · ♦ · ·· ««< · ·
9 · ·· 99
název | t.t./ °C | MS 1 | LH NMR (dg-DMSO) δ |
2-(4-chlorfeny1)-3- | 187- | 370/ | 2,19 (3H,s), 3,20 |
-hydroxy-4-[2-(methyl- | 188 | 372 | (2H,t), 5,03 (2H, |
thio)ethyl]-2H-pyrazolo- | (M+H)+ | t), 7,50 (2H,m), | |
[4,3-c]isochinolinium- | 7,79 (lH,m), 7,99 | ||
hydroxid, vnitřní sůl | (lří,m), 8,15 (lH,d), 8,38 (3H,m), 8,77 (lH,s) | ||
3-hydroxy-4-[2-(methyl- | 193- | 404 | 2,20 (3H,s), 3,21 |
thio)ethyl]-2-(4-tri- | 195 | (M+H)+ | (2H,t), 5.04 (2H, |
fluormethylfenyl)-2H- | t), 7,81 (3H,m), | ||
-pyrazolo[4,3-c]isochi- | 8,01 (lH,m), 8,17 | ||
noliniumhydroxid, | (lH,d), 8,39 (1H, | ||
vnitřní sůl | d), 8,59 (2H,d), 8,80 (1H,S) | ||
4-cyklopropyl-2-(4- | 188- | 386 | 1,34 (2H,m), 1,54 |
-trifluormethoxyfenyl)- | 189 | <M+H)+ | (2H,m), 5,08 (1H, |
-3-hydroxy-2H-pyrazolo- | m, 7,46 (2H,d), | ||
[4,3-c]isochinolinium- | 7,78 (lH,t), 7,95 | ||
hydroxid, vnitřní sůl | (lH,t), 8,15 (1H, d), 8,31 (lH,d), 8,46 (2H,d), 8,62 (1H,S) |
* · ··«· «»·
č. př. | název | t.t./ °C | MS | 1H NMR (dg-DMSO) δ | |
49 | 2-(4-chlor-3-tri- | >220 | 404/ | 1,33 (2H,m), 1,53 | |
fluormethylfenyl)- . | 406 | (2H,m), 4,98 (1H, | |||
<( | -4-cyklopropyl-3- | (M+H)+ | m), 7,78 (2H,rtl), | ||
• | -hydroxy-2H-pyrazolo- | 7,97 (lH,t), 8,17 | |||
[4,3-c]isochinolinium- | (lH,d), 8,36 (1H, | ||||
hydroxid, vnitřní sůl | d), 8,62 (lH,dd), 8,67 (lH,s), 9,03 (lH,dd) | ||||
50 | 4-cyklopropyl-3- | 166- | 348 | 1,30 (2H,m), 1,51 | |
-hydroxy-2-(4-methyl- | 167 | (M+H)+ | (2H,ra), 2,51 (3H, | ||
thiofenyl)-2H-pyrazo- | s), 5,24 (lH,m), - | ||||
lo-[4,3-c]isochino- | 7,37 (2H,d), 7,74 | ||||
liniumhydroxid, vnitřní | (lH,t), 7,93 (1H, | ||||
sůl | t), 8,14 (lH,d), 8,33 (3H,m), 8,58 (1H,S) | ||||
51 | 3-hydroxy-4-fenyl-2- | 255 | 406 | 7,69 (3H,m), 7,76 | |
W | -(4-trifluormethyl- | (M+H)+ | (2H,m), 7,82 (3H, | ||
f eny1)-2H-pyra zolo- | m, 8,05 (lH,m), | ||||
[4,3-c]isochinolinium- | 8,25 (lH,d), 8,45 | ||||
hydroxid, vnitřní sůl | (lH,d), 8,53 (2H, | ||||
m), 8,85 (lH,s) | |||||
v. . M |
• · · » • · · ·
Č . | název | t.t./ | MS 1H NMR (d6-DMSO) δ |
příkl. | °C | ||
52 | 4-ethyl-3-hydroxy-2-{4-trifluormethyl- fenyl)-2H-pyrazolo- [4,3-c]isochinolinium- hydroxid, vnitřní sůl | 192- 198 | 358 1,63 (3H,d), 4,88 (M+H)+ (2H, kvartet), 7,75 (lH,t), 7,79 (2H,d), 7,96 (1H, t), 8,09 (lH,d), 8,33 (lH,d), 8,59 (2H,d), 8,76 (1H,S) |
53 | 2-(4-trifluormethylfenyl)-4-(1-ethoxykarbonylmethyl)-3- -hydroxy-2H-pyrazolo- (4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl | 167- 169 | 416 1,27 (3H,t), 4,27 (M+H)+ (2H,q), 5,83 (2H, s), 7,82 (2H,d), 7,82 (lH,t), 8,04 (lH,t), 8,17 (1H, d), 8,39 (lH,d), 8,54 (2H,d), 8,71 (lH,d) |
54 | 3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-2H-pyrazolo- [ 4,3-c]isochinolinium- hydroxid, vnitřní sůl | pěna | 382 3,72 (3H,s), 6,10 (M+H)+ (2H,s), 6,95 (2H, d), 7,20 (lH,t), 7,48 (2H,t), 7,75 (3H,m), 7,95 (1H, t), 8,15 (lH,d), 8,35 (3H,n>), 8,91 (lH,s) |
* » · * · ·· ···· a
• 0 «00 * • ·♦·* • a a · 4 • · · «* a a
č. název t.t./ MS 4H NMR (dg-DMSO) δ příkl. °C
3-hydroxy-4-(l-methylethyl)-2-(4-trifluormethylf enyl )-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
3-hydroxy-4-(l-methylethyl)-2-(3-trifluormethylf enyl ) -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
201- 372 1,70 (6H,d), 6,26 (1H,
203 (M+H)+ br s), 7,79 (1H,
t), 7,79 (2H,d),
7,98 (lH,t), 8,22 (lH,d), 8,38 (1H, d), 8,62 (2H,d),
8,93 (lH,d)
220- 372 '1,71 (6H,d), 6,27
222 (M+H)+ (1H, br s), 7,54 (lH,d), 7,70 (1H, t), 7,78 (lH,t),
7,96 (lH>t), 8,22 (lH,d), 8,40 (1H, d), 8,64 (lH,d),
8,85 (1H,S), 8,94 (lH,s)
Příklad 57
3-Hydroxy-2-(4-jodfenyl)-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Methyl-i,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat (0,485 g) a 4-jodfenylhydrazin (1,053 g) se uvednou do styku v ethanolu (15 ml) a zahřívají se při teplotě zpětného toku 20 hodin. Při ochlazení se vytvoří pevná sraženina, která po krystalizaci z ethanolu a potom
I-·· . 56 z 2-propanolu poskytne titulní sloučeninu {0,054 g); t.t.
>260 °C.
MS( + ve ESI) 402 ((M+H)+).
1H NMR (dg-DMSO) δ 4,50 (3H, s), 7,76 (1H, t), 7,77 {2H, d), 7,94 (1H, t), 8,09 (1H, d), 8,19 (2H, d), 8,32 (1H, d) , 8,62 (1H, s).
Následující sloučeniny z příkladů 58 až 60 se připraví způsoby podobnými způsobům uvedeným v příkladu 2:
č. př. | název | t.t./ °C | MS | 1H NMR (dg-DMSO) δ |
58 | 2-(6-chlor-3-pyridy1)- -2H-pyrazolo[4, 3-c ]iso- chinolin-3-ol | >250 | 297/ 299 (M+H)+ | 7,71 (lH,d), 7,89 (lH,t), 8,00 (1H, t), 8,31 (2H,m), 8,56 (1H, br d), 9,00 (1H, br s), 9,13 (lH,s) |
59 | 2—[4 —(1-methylethyl)- fenyl]-2H-pyrazolo- [4,3-c]isochinolin-3-ol | 218- 219 | 304 (M+H)+ | 1,25 (6H,d), 2,97 (lH,m), 7,42 (2H, d), 7,93 (4H,m), 8,27 (2H,m), 9,00 (1H,S) |
60 | 2-(4-pentafluorethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol | 219- 223 | 380 (M+H)+ | 7,68 (lH,t), 7,76 (3H,m), 8,02 (1H, d), 8,24 (lH,d), 8,54 (3H,m) |
* · *·
* * * ·.
·»
Následující sloučeniny z příkladů 61 až 68 se připraví způsoby obdobnými způsobu uvedenému v příkladu 6.
č. název t.t./ MS 1H NMR (dg-DMSO) δ př. °C
61 | 2,4-dihydro-3-hydroxy- >250 -4-methyl-2-(2-pyrimidi- nyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]- isochinolin-5-on | 294 (M+H)+ | 3,79 (3H,s), 7,48 (lH,t), 7,75 (1H, t), 7,89 (lH,t), 8,18 (lH,d), 8,35 (lH,d), 8,92 (2H,d) |
62 | 2-([1,1'-bifenyl]-4- 241- -yl)-2,4-dihydro-3- 244 . -3-hydroxy-4-methy1-5H- -pyrazolo[4,3-c]isochi- nolin-5-on | 368 (M+H)+ | 3,83 (3H,s), 7,39 (lH,m), 7,50 (2H, t), 7,75 (3H,m), 7,91 (3H,m), 8,05 (3H,m), 8,38 (lH,d) |
63 | 2,4-dihydro-3-hydroxy- >250 -4-methyl-2-(4-trifluor- methylfenyl)-5H-pyrazolo(4,3-c]isochinolin-5-on | 360 (M+H)+ | 3,81 (3H,s), 7,77 (lH,t), 7,94 (3H, m), 8,05 (lH,d), 8,18 (2H,d), 8,37 (lH,d), 11,37 (1H, s) |
64 | 2-(6-chlor-3-pyridyl)- >250 -2,4-dihydro-3-hydroxy- -4-methyl-5H-pyrazolo- [4,3-c]isochínolin-5-on | 327/ 3 29 (M+H)+ | 3,79 (3H,s), 7,73 (lH,d), 7,76 (1H, t), 7,92 (lH,t), 8,02 (lH,d), 8,38 (2H,m), 8,97 (lH,d) |
• ·
I ·*· · • t ? ι .
* ·' ««· ·«>
č. př. | název | t.t./ °C | MS | ^H NMR (dg-DMSO) δ |
65 | 2,4-dihydro-3-hydroxy- | >250 | 418 | 3,80 (3H,s), 7,74 |
-2-(4-jodfenyl)-4-methyl· | (M+H)+ | (3H,m), 7,89 (3H, | ||
-5H-pyrazolo[4,3-c]- | m), 8,Ó2 (lH,d), | |||
ísochinolin-5-on | 8,36 (lH,d) | |||
66 | 2,4-dihydro-3-hydroxy- | >230 | 466 | 3,68 (3H,s), 5,59 |
-4-(4-methoxyfenyl- | (za | (M+H)' | ^(2H,s), 6,83 (2H, | |
methyl )-2-(4-trifluor- | rozkladu) | d), 7,40 (2H,d), | ||
-5 | methylfenyl)-5H- | 7,75 (lH,t), 7,90 | ||
-pyrazolo[4,3-c]isochi- | (3H,m), 8,07 (1H, | |||
• | nolin-5-on | d), 8,20 (2H,d), 8,38 (lH,d), 11,50 | ||
(1H,S) | ||||
67 | 2,4-dihydro-3-hydroxy- | 228- | 388 | 1,59 (6H,d), 5,85 |
-4-(l-methylethyl)-2- | 230 | (M+H)+ | (1H, br s), 7,76 | |
-(4-trifluormethyl- | (za | (lH,t), 7,92 (3H, | ||
feny1)-5H-pyrazolo- | rozkladu) | d), 8,04 (lH,d), | ||
[4,3-c]isochinolin-5-on | 8,18 (2H,d), 8,36 (iH,d) | |||
68 | 2,4-dihydro-3-hydroxy- | 238- | 334 | 1,25'(6H,d), 2,96 |
-4-methyl-2-[4-(1— | 240 | (M+H)+ | (1H, heptet), 3,81 | |
-methylethyl)feny1]-5H- | (3H,s), 7,42 (2H, | |||
-pyrazolo[4,3-c]isochi- | d), 7,72 (lH,t), | |||
nolin-5-on | 7,78 (2H,d), 7,89 (lH,t), 8,01 (1H, d), 8,36 (lH,d) | |||
• » 4 b · · ti i «I *
• · « * ** t * » * » » * »·«· ···
Příklad 69
2,4-Dihydro-3-hydroxy-2-{4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[ 4,3-c ]isochinolin-5-on
K 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-(methoxyfenylmethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-onu (příklad 66) (425 mg) se přidá kyselina trifluoroctová (4 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 12 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se odpaří rozpouštědlo a získaný zbytek se rekrystalizuje z methanolu/vody a získá se tak žlutá pevná látka, která přečištěním triturací s isohexanem poskytuje titulní sloučeninu (150 mg); t.t. >200 °C.
MS(APCI) 346 ((M+H)+).
ΧΗ NMR (dg-DMSO) 8 7,76 (1H, t), 7,92 (3H, m), 8,02 (1H, d), 8,18 (2H, d), 8,34 (1H, d), 11,20 (1H, s).
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví způsobem obdobným jako v příkladu 69;
č. název t.t./ MS 1H NMR (dg-DMSO) δ
2,4-dihydro-3-hydroxy- >250
-2-[4-(1-methylethy1)fenyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on
320 1,24 (6H,d), 2,95 (M+H)+ (lH,m), 7,40 (2H,
d), 7,70 (lH,t), 7,78 (2H,d), 7,88 (lH,t), 7,99 (1H,
d), 8,32 (lH,d), 11,00 (1H,S) '1 ’ • e<
* ř
» • · * f ’ i
* · 4 í»t'1
č. př. | název | t.t./ °C | MS NMR (d6-DMSO) δ | |
71 | 2,4-dihydro-3-hydroxy- | 275 | 354 7,39 (lH,t), 7,50 | |
ťl: | -2-((1,11-bifenyl]-4- | (za | (M+H)+ (2H,t), 7,74 (3H, | |
-yl)-5H-pyrazolo[4,3-c]- | rozkladu) d), 7,87 (3H,m), | |||
isochinolin-5-on | 8,01 (3H,m), 8,34 | |||
(lH,d), 11,13 (1H, s), 11,76 (lH,s) |
Příklad 72
2-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenylJmethyl]-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
K ledem chlazené suspenzi 2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliníumhydroxidu, vnitřní soli (přiklad 22)(0,5 g) a bromidu mědného (17 mg) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá po kapkách 3M roztok methylmagnesiumbromidu v diethyletheru (2,0 ml).
Tato směs se míchá chladná 1 hodinu a pak se přidá nasycený vodný chlorid amonný a ethylacetat. Tato směs se míchá 16 ϋ, hodin při teplotě místnosti a pak se vodná fáze extrahuje . ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným
-- roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se.
® Pevný zbytek se přečistí chromatografii na sloupci (dichlormethan : methanol, 99 : 1) a získá se tak purpurově zbarvená pevná látka (0,38 g). Vzorek (0,1 g) se rekrystalizuje z ethanolu a získá se tak titulní sloučenina (31 mg); t.t. 212 až 216 °C.
MS(APCI) 430, 432 ((M+H)+), • 9 —:• 2.
• 0 f * · <
< · « »« # ? «· · « » « · « · ···· · · ·
- 61 ΧΗ NMR (d6-DMSO) δ 2,88 (3H, s), 3,71 (3H, s), 6,50 (2H, br s), 6,93 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,76 (1H, t), 7,98 (1H, t), 8,32 (1H, d), 8,43 (3H, m) .
Příklad 73
2-(4-Chlorfenyl)-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
2-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl ] -5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl (0,29 g) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (10 ml) a zahřívá se 2 hodiny v atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku. Při ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se společně odpařuje s toluenem (třikrát).
Přečištěním chromatografií na sloupci (dichlormethan : methanol, 20 : 1) a následnou triturací s methanolem se získá ve formě oranžové pevné látky titulní sloučenina (0,07 g); t.t. >250 °c.
MS(APCI) 310, 312 ((M+H)+), ΧΗ NMR (dg-DMSO) δ 2,77 (3H, s), 7,47 (2H, d) , 7,68 (1H, t), 7,77 (1H, t), 8,10 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,31 (2H, d).
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví způsobem podle příkladu 72:
< « v
» « * «
č. název t.t./ MS 1H NMR (dg-DMSO) δ př. °C
384 1,32 (2H,m), 1,48 (M+H)+ (2H,m), 3,07 (3H,
s) , 4,04 (lH,m),
7,76 (3H,m), 7,95 (lH,t), 8,36 (2H,
m), 8,62 (2H,d) v
202- 402 3,00 (3H,s), 3,29
204 (M+H)+ (3H,s), 4,08 (2H
t) , 5,37 (2H, brs), 7,68 (3H, m)„ 7,88 (1H, t), 8,10 (1H, d), 8,56 (3H, m)
4-cyklopropyl-3-hydroxy- >250 -5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
3-hydroxy-4-(2-methoxy ethyl)-5-methy1-2-[(4-trifluormethy1)fenyl]-2H-pyrazolo[4, 3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Příklad 76
2-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-4,5-dimethyl-2H-pyrazolo[4,3-c ]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
2- (4-Chlorfenyl) -2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methylpyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on (0,48 g)(příklad 6) se suspenduje v suchém 1,2-dimethoxyethanu (50 ml). Přidá se roztok methylmagnesiumbromidu (3 ml 3M roztoku v etheru) a směs se zahřívá 0,75 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se přidá další methylmagnesiumbromid (1 ml) a v zahřívání se pokračuje 3 hodiny. Reakčni směs se pak nechá vychladnout na teplotu místnosti a reakce se ukončí pomalým přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs zalkalizuje vodným f · 4 i «4 * * • 4 * «I ♦ · »' t · · · «»·4 44« »4* 444 4 t Í 4 b * 4
4 » 4 • 4
4 »4 roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se. Přečištěním zbytku chromatografii (oxid křemičitý, dichlormethan : methanol, 97 : 3 až 95 : 5) se získá červená pevná látka, ze které se po trituraci etherem získá, titulní sloučenina (0,060 g); t.t. >250 °C.
MS(APCI) .324/326 ((M+H)+), XH NMR (d6-DMSO) δ 2,90 (3H, s), 4,63 (3H, s), 7,49.(2H, d), 7,77 (1H, t), 7,95 (1H, t), 8,39 (4H, m).
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví způsobem podle příkladu 76:
č. název t.t./ MS ^-H NMR (dg-DMSO) δ př. °C
5-ethyl-3-hydroxy-4- >250 -methyl-2-(4-trifluormethy1f enyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid , vnitřní sůl
3-hydroxy-5-methyl-4-(1-methylethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
372 1,45 (3H,t), 3,32.
(M+H)+ (2H,q), 4,78 (3H,
s), 7,68 (3H, m), 7,88 (1H, td), 8,03 (lH,d), 8,54 (2H, d), 8,58 (lH,dd)
386 1,76 a 1,90 (6H, 2x (M+H)+ m, rotamery), 3,07 (3H,S), 5,42 a 7,40 (1H,2xbr,rotamery) 7,77 (3H,m), 7,97 (lH,t), 8,41 (2H,m), 8,62 (2H,m)
205210
č. př. | název | t.t./ °C | MS | 1H NMR (dg-DMSO) 5 |
79 | 4-methyl-5-(1-methyl- | 236- | 386 | 1,61 (6H,d), 4,05 |
ethyl)-3-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-č]iso- chinoliniumhydroxid, vnitřní sůl | 238 | (M+H) | + lH,br), 4,75 (3H, s), 7,76 (lH,t), 7,80 (2H,d), 7,94 (lH,t), 8,43 (1H, dd), 8,52 (lH,d), 8,60 (2H,d) | |
80 | 3-hydroxy-4,5-di- methyl-2-(4-trifluormethylfenyl) -2H- -pyrazolo[4,3-c]iso- chinoliniumhydroxid, | >250 | 358 (M+H) | 2,87 (3H,S), 4,72 + (3H,S), 7,66 (3H, m), 7,86 (lH,t), 8,01 (lH,d), 8,53 (3H,m) |
vnitřní sůl
Příklad 81
5-Chlor-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
K 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-(methoxyfenylmethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-onu (příklad 66) (350 mg) se přidá oxychlorid fosforečný (5 ml) a zahřívá se 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se přečistí chromátografií na sloupci za eluování směsí isohexan : ethylacetat : kyselina octová (80 : 20 : 2) a následnou triturací s acetonitrilem se získá titulní sloučenina (25 mg); t.t. >250 °C (za rozkladu).
« « ·
MS(APCI) 364/366 ((M+H)+), XH NMR (dg-DMSO) δ 7,96 (5H, m), 8,07 (1H, t), 8,25 (1H, d), 8,43 (1H, d).
Příklad 82
3a, 4-Dihydro-3a-hydroxy-2-( 4-trif luormethylfenyl) -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3,5-dion
K suspenzi 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-(methoxyfenylmethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-onu (příklad 66) (200 mg) v acetonitrilu (4 ml) a vodě (1 ml) se při teplotě místnosti přidá dusičnan ceričito-amonný (700 mg). Po 2 hodinách se směs nechá naabsorbovat na silikagel a přečištěním chromatografii na sloupci za použití isohexanu : 2-propanolu (9 : 1} jako elučního činidla a potom HPLC s použitím isohexanu : ethylacetatu (4 : 1) jako elučního činidla se získá titulní sloučenina (50 mg); t.t. 175 až 185 °C.
MS(ESI) 360 (M-H), 1H NMR (d6-DMSO) δ 7,7-8,0 (5H, m), 8,08-8,12 (4H, m) , 9,78 (1H,S).
Příklad 83
2,4-Dihydro-3-methoxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on
2,4-Dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)* · « » • a * a *, « * *»··*· • « · ·' · ·· 999 ···· · '· ·
-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on (0,2 g) (příklad 63) v suchém dimethylformamidu (5 ml) se přidá po kapkách k míchané suspenzi hydridu sodného prostého oleje (z 0,022 g 60% disperze) v suchém dimethylformamidu (1 ml) při 0 °C. Po 0,5 hodině se přidá methyljodid (0,038 ml). V míchání se pokračuje 16 hodin. Směs se pak zředí vodou, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem (sedmkrát), potom se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Přečištěním chromatografii (nejprve elucí směsí ethylacetat : dichlormethán, 25 : 75 až 50 : 50 a potom směsí ethylacetat : isohexan, 30 : 70) se získá ve formě bezbarvé pevné látky (0,015 g) titulní sloučenina; t.t. 163 až 164 °C..
MS(APCI) 374 ((M+H)+), 1H NMR (CDC13) £ 3,78 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,60 (1H, td), 7,74 (1H, td), 7,80 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,27 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).'
Příklad 84
2-(4-Chlorfenyl)-4-{2-(N,N-dimethylamino)ethyl)-3-hydroxy-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
2- (4-Chlorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol (0,3 g) se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného prostého oleje (z 81 mg 60% disperze) v suchém dimethylformamidu (5 ml) v atmosféře dusíku. Po 30 minutách se přidá hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (0,15 g) a smés se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se fc · é b ·« • ♦ *·«··» » ». · · » » · ·>«· ··· «·»···· ·* ·«
- 67 na purpurově zbarvenou pevnou látku. Přečištěním chromatografií na sloupci (dichlormethan : ethanol, 20 : 1) a potom rekrystalizací z cyklohexanu : ethylacetatu, 4 : 1 se získá ve formě č.ervené pevné látky (125 mg) titulní sloučenina; t.t. 173 až 174 °C.
MS(APCI) 367, 369 ((M+H)+) 1H NMR (dg-DMSO) δ 2,32 (6H, s), 3,02 (2H, t), 5,03 (2H, t), 7,4 (2H, d), 7,65 (1H, t), 7,85 (3H, m), 8,30 (2H, d),
8,50 (1H, d).
Příklad 85
3-Hydroxy-4-methyl-2-(4-methylsulfinylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
3-Hydroxy-4-methyl-2-(4-methylthiofenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl (0,10 g)(příklad 4) se rozpustí v dichlormethanu (15 ml) a ochladí se na -78 °C. Přidá se kyselina 3-chlorperbenzoová (0,055 g) a-směs se míchá 10 minut a pak se vlije do vodného metahydrogensiřičitanu sodného a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Spojené extrakty se protřepou s vodným hydrogenuhličitaném sodným, vysuší se síranem sodným a odpařením se'získá zbytek, který přečištěním chromatografií na sloupci (ethylacetat : methanol, 3:2) poskytne titulní sloučeninu ve formě červeného prášku (0,012 g); t.t. >230 °C.
MS(APCI) 338 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) δ 2,77 (3H, s), 4,52 (3H, s), 7,80 (3H, m), 7,96 (1H, tj, 8,13 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,57 (2H, d) , ·» 4
444«
8,64 (1H, s).
Příklad 86
2-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[2-(methylsulfinyl)ethyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Kyselina 3-chlorperbenzoová (0,86 g) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). 6 ml získaného roztoku se přidá po kapkách k roztoku 2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[2-(methylthio)ethyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolinium hydroxidu, vnitřní soli (příklad 46) (0,43 g) v dichlormethanu (20 ml) při -78 °C. Po 30 minutách se přidá vodný roztok metahydrogensiřičitanu sodného a reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se promyje vodným hydroxidem sodným a pak se vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografií za použití methanolu (2-6 % obj.) v dichlormethanu jako elučního činidla za získání purpurové pevné látky (0,46 g); t.t. 228 až 230 °C.
MS(APCI+) 386, 388 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) 5 2,69 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,64 (1H, m), 5,11 (1H, m), 5,34 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,79 (1H, m) ,
7,99 (1H, m), 8,17 (1H, d), 8,38 (3H, m) , 8,83 (1H, s).
Příklad 87
3-Hydroxy-4-[2-(methylsulf inyl)ethyl]-2-(4-tri fluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Připraví se z 3-hydroxy-4-[2-(methylthio)ethyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolinium» · • ί · · · fc « · ··*· · * · « « » «·*···» · · ··
- 69 hydroxidu, vnitřní soli (příklad 47) způsobem uvedeným v příkladu 86 a získá se tak titulní sloučenina ve formě purpurové pevné látky; t.t. 241 až 243 °C.
MS(APCI+) 420 ((M+H+), ΣΗ NMR (dg-DMSO) δ 2,70 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,64 (1H, m), 5,11 (1H, m), 5,36 (1H, m), 7,81 (3H, m), 8,01 (1H, m), 8,19 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,60 (2H, d), 8,86 (1H, s).
Příklad 88
5-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol, sodná sůl
K míchané suspenzi 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenylmethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-onu (500 mg)(příklad 66) a bromidu měďného (15 mg) v 1,2-dimethoxyethanu (50 ml) se pomalu přidá nethylmagnesiumbromid (3M v etheru, 8,6 ml) a směs se zahřívá 24 hodin při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se tato směs vlije na zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a pak se zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a hydroxidem sodným. Vodná fáze se pak extrahuje ethylacetatem. Spojená organická fáze se pak promyje solným roztokem a vysuší se síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením roztoku a následným přečištěním chromatografií na sloupci s postupným použitím isohexanu : ethylacetatu (1 : 1), ethylacetatu a ethylacetatu : methanolu (9 : 1) jako elučního činidla se získá ve formě červené pevné látky (90 mg) titulní sloučenina; t.t. >200 °C (za rozkladu).
MS(APCI) 464 ((M+H)+),
- 70 • * · * ·» • *«·«*·» * « · · i ·»»«»* ·· Β· 1H NMR (dg-DMSO/TFA) δ 3,08 (2H, t), 3,59 (2H, t), 3,73 (3H, s), 6,87 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,92 (3H, m), 8,05 (1H, t), 8,33 (2H, d), 8,40 (1H, d) , 8,50 (1H, d), 12,05 (TFA/voda/lH).
Příklad 89
9-Fluor-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylf enyl) -2H-pyrazolo [ 4 ,.3-c ] isochino liniumhydroxid, vnitřní sůl (a) 2,6-Difluor-N-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)benzamid
Roztok 2,6-difluorbenzoylchloridu (20 g) v suchém dichlormethanu (100 ml) se přidá po kapkách k ledem chlazenému roztoku 2-amino-2-methylpropanolu (20,2 g) v suchém dichlormethanu (150 ml) v atmosféře dusíku, přičemž teplota se udržuje pod 5 °C. Po ukončeném přídavku se ledová lázeň odstraní a pokračuje se v míchání dalších 16 hodin při teplotě místnosti, organická fáze se zředí vodou a oddělí se. Vodná fáze se pak extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Spojená organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Ťriturací s hexanem se získá sloučenina uvedená v podtitulu (24,65 g).
MS(APCI) 230 ((M+H)+), g
NMR (CDC13).Ó 1,41 (6H, s), 3,70 (2H, d) , 3,95 (1H, t), 6,00 (1H, br s), 6,95 (2H, m), 7,38 (1H, m).
(b) 2-(2,6-Difluorfenyl)-4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazol
4* ·
MM
- 71 * • 44 • * « « v · 4 ft ·« • * * 44 · 4 4
4 *44
444444 »4 ·«
K chlazenému roztoku 2,6-difluor-N-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)benzamidu (24,65 g) v suchém dichlormethanu (100 ml) se po kapkách a v atmosféře dusíku přidá thionylchlorid (12,6 ml). Po přidání se ledová lázeň odstraní a v míchání se pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získaná pevná látka se rozpustí v co nejmenším množství vody (80 ml) a pak se zalkalizuje peletami hydroxidu sodného. Bazická fáze se pak extrahuje ethylacetatem (třikrát). Organické extrakty se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se. síranem sodným, zfiltrují se a odpařením se získá olej, ze kterého se přečištěním chromatografii na sloupci (hexan ; ethylacetat 4 :
l) získá sloučenina uvedená v podtitulu (20,86 g).
MS(El) 211 (M+), 1H NMR (CDC13) δ 1,42 (6H, s), 4,14 (2H, s), 6,95 (2H,
m) . 7,40 (1H, m).
c) 4,5-Dihydro-2-(2-fluor-6-methylfenyl)-4,4-dimethyloxazol
K roztoku 2-(2,6-difluorfenyl)-4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazolu (18,23 g) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) se při 0 °C a v atmosféře dusíku přidá 3M roztok methylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (86 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak se nechá ohřát během 16 hodin na teplotu místnosti. K reakční směsi se pak opatrně přidá nasycený roztok chloridu amonného a reakční směs se extrahuje ethylacetatem (třikrát). Organické extrakty se pak promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a odpařením se získá ve formě světležlutého oleje (18,18 g) sloučenina uvedená v podtitulu.
a ·· » a · · · · • a a ♦ * *·♦a a a a · a a a aaa aaa ···· aa >«
MS(APCI) 208 ((M+H)+), 4Η NMR (CDC13) δ 1,42 (6H, s) , 2,40 (3H, s), 4,12 (2H, s), 6,93 (1H, t), 7,00 (1H, d), 7,26 (1H, m).
d) Kyselina 2-fluor-6-methylbenzoová
4,5-Dihydro-2-(2-fluor-6-methylfenyl)-4,4-dimethyloxazol (18,18 g) a jodmethan (20 ml) v nadbytku se zahřívají 4 hodiny v acetonitrilu (150 ml) při teplotě zpětného toku a pak se směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a pevný zbytek se trituruje s diethyletherem. Získaný zbytek se pak rozpustí ve směsi methanolu (80 ml) a 10% roztoku hydroxidu sodného (80 ml) a zahřívá se 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a methanol se odstraní. Vodné zbytky se promyjí ethylacetatem (třikrát) a potom se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Kyselá fáze se extrahuje ethylacetatem (třikrát). Organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpařením se získá kyselina 2-fluor-6-methylbenzoová (10,85 g)..Vzorek (0,27 g) se rekrystálizuje z hexanu : ethylacetatu, 4:1a získá se tak sloučenina uvedená v podtitulu (0,15 g); t.t. 123 až 124 °c.
MS (El) 154 (M+), 4Η NMR (CDC13) δ 2,52 (3H, s) 7,02 (2H, m), 7,35 (1H, m).
e) Methyl-2-fluor-6-methylbenzoat
K míchanému roztoku kyseliny 2-fluor-6-methylbenzoové
• « | • | • · · | • · |
• ♦ * | • | • * | |
• · | ♦ | « ♦ | • · |
··· ··« | • · |
(3,78 g) v suchém dimethylformamidu (25 ml) se v atmosféře dusíku přidá uhličitan česný (16 g) a jodmethan (4,6 ml). V míchání se pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti a pak se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetatem ♦ (třikrát). Organická fáze se postupně promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogen- uhličitanu sodného, solným roztokem, potom se vysuší síranem 4 sodným, zfiltruje a odpařením se získá ve formě žlutého oleje (4,07 g) sloučenina uvedená v podtitulu.
MS(EI) 168 (M+), ΧΗ NMR (ČDC13) 5 2,40 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,94 (1H,' t), 7,01 (1H, d), 7,30 (1H, m).
f) Methyl-2-(brommethyl)-6-fluorbenzoat
Suspenze methyl-2-fluor-6-methylbenzoatu (35,53 g), N-bromsukcinimidu (37,6 g) a azobis(isobutyronitrilu) (2 g) v suchém dichlormethanu (150 ml) se ozařuje (100 W halogenová lampa) 4 hodiny v atmosféře dusíku. Získaný roztok se vlije na 10% roztok hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpařením se získá směs , sloučeniny uvedené v podtitulu a výchozí složky (52,33 g) ve formě žlutého oleje.
MS(EI) 246/248 (M+), XH NMR (CDC13) δ 3,99 (3H, s) 4,66 (2H, s), 7,06 (1H, t) , 7,23 (1H, d), 7,40 (1H, m).
g) Methyl-2-fluor-6-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)-(4-methoxy * F ·« ·· ·
- 74 fenylmethyl)amino]methyl}benzoat
K míchanému roztoku. methyl-2-{brommethyl)-6-fluorbenzoatu (11 g) a triethylaminu (6,8 ml) v suchém
- diethyletheru (50 ml) se přidá po kapkách methylester » N-(4-methoxyfenylmethyl)glycinu (10,2 g). Tato směs se zahřívá
- 16 hodin při teplotě zpětného toku a v atmosféře dusíku. Pak » se reakční směs ponechá ochladit, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří. Přečištěním chromátografií na sloupci (hexan ; ethylacetat, 20 : 1) se získá ve formě bezbarvého oleje (8,82 g) sloučenina uvedená v podtitulu.
MS(APCI) 376 ((M+H)+), 1H NMR (CDC13) S 3,21 (2H, s), 3,67 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,82 (2H, d) , 7,05 (1H, t), 7,18 (3H, m) , 7,35 (1H, m) .
h) Methyl-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2- (4-methoxyf enylmethyl )-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat i Roztok methyl-2-fluor-6-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)-(4. -methoxyfenylmethyl)amino]methyl}benzoatu (8,82 g) v suchém * toluenu (50 ml) se přidá po kapkách k suspenzi hydridu sodného * (1,32 g 60% dipserze prosté oleje) a terc.butylalkoholu (1 ml) v suchém toluenu (100 ml) a směs se zahřeje v atmosféře dusíku na teplotu zpětného toku. V zahřívání se pokračuje dalších 12 hodin a pak se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Tato směs se pak vlije na nasycený vodný roztok chloridu sodného a extrahuje se ethylacetatem (třikrát). Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem «··· ··« * 4 é r ·· t · · *··· * • · · · · ·· ···· ··' ·♦
- 75 sodným, zfiltruje se a odpařením se získá sloučenina uvedená v podtitulu (7,96 g).
MS(APCI) 344 ((M+H)+), 1H NMR (CDC13) S 3,60 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,89 (2H, s), 3,92 (3H, s), 6,86 (3H, m), 7,05 (1H, m), 7,22 (2H, m) , 7,38 (1H, m), 11,83 (1H, s).
i) 9-Fluor-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Methyl-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-methoxyfenylmethyl)-4-oxo-3-isochinolinkarboxylat (1,0 g), 4-trifluormethylfenylhydrazin (1,03 g) a kyselina p-toluensulfonová (20 mg) se společně taví 15 minut při 150 °C v atmosféře dusíku. Pak se přidá xylen (20 ml) a v zahřívání se pokračuje další 2 hodiny. Při chlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a pevný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (dichlormethan : methanol, 99 : 1) a získá se tak titulní sloučenina ve formě purpurových jehliček (0,425 g).
MS (APCI) 468 ((M+H)+), ΣΗ NMR (dg-DMSO) & 3,72 (3H, s), 6,10 (2H, s), 6,96 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,80 (4H, m), 8,00 (1H, dd), 8,59 (2H, d) , 8,98 (1H, s).
Příklad 90
9-Fluor-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
B «« »· · · · • · « ·· ·· • · «·«
- 76 9-Fluor-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfeny1)methyl]-2-(4-tr ifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochnoliniumhydroxid, vnitřní sůl (0,43 g) se rozpustí v kyselině trifluoroctově (5 ml) a zahřívá se v atmosféře dusíku 16 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se odpařuje společně s toluenem (třikrát). Zbytek se trituruje postupně nejprve s methanolem a potom s diethyletherem a nakonec se rekrystalizací z ethylacetatu získá ve formě červené pevné látky (0,08 g) titulní sloučenina; t.t. >250 °C.
MS(APCI) 348 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) δ 7,86 (2H, m), 7,95 (2H, d), 8,14 (1H, d)), 8,24 (2H, br d), 9,09 (1H, br s), 11,85 (1H, br s).
Následující sloučeniny se připraví způsoby analogickými způsobu uvedenému v příkladu 90:
Č. název t.t./ MS 1H NMR (dg-DMSO) δ př. °C
2-{4-chlorfenyl)-7- >250 328/ 4,51 (3H,s), 7,46
-fluor-3-hydroxy-4- 330 (2H,d), 7,77 (1H,
-methyl-2H-pyrazolo- (M+H)+ td), 7,87 (lH,dd), [4,3-c]isochinolinium- 8,36 (3H,m), 8,45 hydroxid, vnitřní sůl (lH,s) • *
NMR (dg-DMSO) δ
č. př. | název | t.t./ °C | MS |
92 | 7-fluor-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluor- methylfenyl)-2H-pyrazolc [ 4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl | >250 i— | 362 (M+H) |
93 | 2- (4-chlorfenyl)-4-cyklopropyl-9-fluor- 3- hydroxy-2H-pyrazolo- [4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl | >214- 217 | 354/ 356 (M+H) |
94 | 4-cyklopropyl-9-fluor- -3-hydroxy-2-(4-tri- | >250 | 388 (M+H) |
4,51 (3H, s), 7,75 (2H, d), 7,80 (1H, m), 7,87 (1H, dd), 8,38 (1H, dd), 8,47 (1H, s), 8,54 (2H, d)
1,35 (2H,m), 1,54 (2H,m), 5,11 (1H, m) , 7,51 (2H, d), 7,75 (2H,m), 7,95 (lH,dd), 8,38 (2H, d), 8,63 (lH,s) fluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]-isochinoliniumhydroxid, vnitřní , sůl
1,36 (2H,m), 1,55 (2H,m), 5,06 (1H, Itt), 7,77 (4H,m), 7,97 (lH,m), 8,58 (2H,d), 8,66 (1H,S)
2-(4-chlorfenyl)-9- >250 | 328/ |
-fluor-3-hydroxy-4- | 330 |
-methyl-2H-pyra zolo- | (M+H) |
[4,3-c]isochinolinium- | |
hydroxid, vnitřní sůl |
4,51 (3H,s), 7,51 (2H,d), 7,76 (2H, m), 7,91 (1H, m), 8,35 (2H,d), 8,65 (1H,S)
ΙΜ» ·· ·
č. Př. | název | t.t. / °C | MS | 1H NMR (dg-DMSO) S | |
96 | 2-(4-chlorfenyl)-9- -fluor-3-hydroxy-4- | >250 | 434/ 436 | 3,72 (3H,s), 6,10 (2H,s), 6,95 (2H, | |
*' á | -[(4-methoxyfenyl)methyl; -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid , vnitřní sůl | ]- . | (M+H)+ | d), 7,54 (2H,d), 7,70 (2H,d), 7,77 (2H,m), 7,97 (1H, m), 8,39 (2H,d), 8,96 (lH,s) | |
97 | 9-fluor-3-hydroxý-4-methyl-4-(trifluor-, | >250 | 362 (M+H)+ | 4,51 (3H,Š), 7,77 (4H,m), 7,93 (1H, |
methylfenyl)-2H-pyrazolo- m), 8,56 (2H,d), [4,3-c]isochinolinium- 8,68 (ÍH,s) hydroxid,, vnitřní sůl
Následující sloučeniny (příklady 98 až 100) se připraví způsoby podle příkladu 2:
f
č. název t.t./ MS ΧΗ NMR (dg-DMSO) δ př. °C
2-(4-chlorfenyl)-9- >250
-fluor-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
314/ 7,63 (2H,d), 7,82
316 (2H, br m), 8,01 (M+H)+ (2H,d), 8,11 (1H, br d), 9,05 (1H, br s), 11,80 (1H, br s) »· >·«» ···
č. př. | název t.t./ °c | MS | 1H NMR (dg-DMSO) δ | |
Ji | 99 | 7-fluor-2-(4-trifluor- >250 | 348 | 7,93 (3H,d), 8,14 |
ί | methylfenyl)-2H-pyrazolo- | (M+H) | + (1H, d), 8,28 (2H, | |
[4,3-c]isochinolin-3-ol | d), 8,41 (1H, dd), | |||
9,02 (1H, br s) | ||||
100 | 2-(4-chlorfenyl)-7- >250 | 314/ | 7,63 (2H, d), 7,91 | |
-fluor-2H-pyrazolo[4,3-c]- | 316 | (1H, br t), 8,05 | ||
isochinolin-3-ol | (2H,d), 8,13 (1H, |
d) , 8,40 (1H, dd), 9,00 (1H, br s), 12,00 (1H, br s)
Následující sloučeniny se připraví způsobem podle příkladu 69:
Č. př. | název | t.t./ °C | MS NMR (dg-DMSO) δ |
101 | 9-fluor-3-hydroxy-4- | 225- | 482 . 2,86 (3H,s), 3,73 |
[(4-methoxyfenyl)- | 227 | (M+H)+ (3H,S), 6,53 (2H, | |
methyl]-5-methyl-2-(4- | S), 6,92 (2H,d), | ||
-trifluormethylfenyl)- | 7,30 (2H,d), 7,74 | ||
-2H-pyrazolo[4,3-c]- | (4H,m), 8,11 (1H, | ||
isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl | d), 8,58 (2H,d) | ||
i
• 44 • 4 • 4
č. př. | název | t.t./ °C | MS | XH NMR (dg-DMSO) δ |
102 | 2-(4-chlorfenyl)-9- | 222- | 448/ | 2,85 (3H,s), 3,73 |
-fluor-3-hydroxy-4- | 223 | 450 | (3H,s), 6,53 (2H, | |
-[(4-methóxyfeny1)- | (M+H) | + s), 6,91 (2H,d), | ||
methyl]-5-methyl-2H- | 7,29 (2H,d), 7,44 | |||
-pyrazolo[4,3-c]isochi- | (2H,d), 7,70 (2H, | |||
noliniumhydroxid, vnitřní | m), 8,08 (lH,d), | |||
sůl | 8,37 (2H, d) |
Následující příklady se připraví způsobem uvedeným v | ||||
příkladu 2: | t.t./ °C | MS | 1H NMR (dg-DMSO) δ | |
č. př. | název | |||
103 | 9-fluor-5-methyl-2- | >250 | 328/ | 2,80 (3H,s), 7,79 |
-(4-trifluormethylfenyl)· | 330 | (2H,m), 7,88 (2H, | ||
-2H-pyrazolo[4,3-c]iso- | (M+H) | + d), 8,10 (lH,d), | ||
chinoÍin-3-ol | 8,32 (2H,d) | |||
104 | 2-(4-chlorfenyl)-9- | >250 | 328/ | 2,89 (3H,s), 7,58 |
-fluor-5-methyl-2H- | 330 | (2H,d), 7,79 (2H, | ||
-pyrazolo[4,3-c]isochi- | (M+H) | + br m), 8,08 (3H, | ||
nolin-3-ol | br m) |
Příklad 105
2,4-Dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trif luormethylf enyl) -5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-thion ·' * ···· ·*· w · » a • · · · · a « · a a a a 9 • a a a a a a aáa a · ·· \
Roztok 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-onu (příklad 63) (0,25 g) a Lawessonova činidla (0,7 g) v dioxanu (20 ml) se míchá a zahřívá při teplotě zpětného toku 18 hodin. Výsledná směs se ochladí a absorbuje na silikagelu. Přečištěním chromatografií (methanol : dichlormethan, 1:99 až 3 : 97) se získá titulní sloučenina, která krystalizací z ethanolu poskytuje žlutou pevnou látku (0,075 g); t.t. 255 až 259 °C.
MS(APCI) 376 ((M+H)+), 1H NMR (D2O/NaOD) δ 8,47 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,60 (3H, rn), 7,34 (1H, t), 7,22 (1H, t), 4,08 (3H, s).
Příklad 106
3-Hydroxy-4-methyl-5-methylthio-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sul
Roztok 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl )-5H-pyrazolo[ 4, 3-c] isochinolin-5-thionu (0,46 g) (příklad 105) a jodmethanu (0,095 ml) v acetonu (50 ml) se míchá a zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Přidá se uhličitan draselný (0,170 g) a směs se zahřívá další 2 hodiny. Pak se směs zahustí ve vakuu.Přečištěním zbytku chromatografii (methanol : dichlormethan, 2 : 98) se získá ve formě purpurové pevné látky titulní sloučenina (0,375 g).
MS(APCI) 390 ((M+H)+), XH NMR (CDC13) 5 8,54 (4H, m), 7,86 (1H, t), 7,72 (3H, m), 4,98 (3H, s), 2,52 (3H, s).
4
4' 4 • 4 «·· 4 »99
Příklad 107
2-(4-Trifluormethylfenyl)-2,4-dihydro-5-imino-4-methyl-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol
Suspenze 3-hydroxy-4-methyl-5-methylthio-2-(4-trifluormethylfenyl )-2H-pyrazolo[4, 3-c ]isochinoliníumhydroxidu, vnitřní soli (0,013 g)(příklad 106) v ethanolu (7 ml) a roztoku amoniaku (hustoty 0,880; 15 ml) se míchá 24 hodin při 20 °c. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetatem. Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií (methanol : dichlormethán, 5 : 95 až 10 : 90) se získá ve formě oranžové pevné látky (0,043 g) titulní sloučenina; t.t. 253 až 255 °C.
MS(APCI) 717 ((2M+H)+), 359 ((M+H)+), 1H NMR (d6-DMSO) £ 8,60 (2H, d), 8,46 (1H, d), 8,29 (3H, m), 7,90 (1H, t), 7,71 (3H, m), 4,19 (3H, s).
Příklad 108
3-Hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-f ] [1-,7]naftyridiniumhydroxid, vnitřní sůl (a) Methyl-2-(brommethy1)nikotinat
Methyl-2-methylnikotinat (10,0 g) a N-bromsukcinimid (14,9 g) se spojí v 1,2-dichlorethanu (80 ml). Přidá se nejprve kyselina octová (3,8 ml) a potom 2,2’-azobis(2-
v | «· *» | ||
« | • | « · » | |
• | • · | • » · · · · | |
• | 0 · · | ||
• ·· c | «« |
-methylpropionitril) (1,0 g) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku za ozařování 500 W lampou. Po 2 hodinách se reakční směs nechá vychladnout a vlije se na roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát solným roztokem, potom se vysuší, zfiltruje se a odpaří se na olej (18,2 g), který se ihned použije v následujícím stupni.
(b) Methylester N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[(3-methoxykarbony1-2-pyr idy 1)methyl]glyc inu _______Postupuje.se způsobem podle·-příkladu-·1 stupně (a) s—' ~ — použitím methy1-2-(brommethyl)nikotinatu (9,10 g), methyl- N-(4-methoxyfenyl)methylglycinu (10,2 g) a. triethylaminu (5,5 ml) v diethyletheru (100 ml) a získá se tak' sloučenina uvedená v podtitulu (3,20 g).
MS(DESC SI) 358 (M+), 1H NMR (dg-DMSO) 3,17 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (s,
2H), 3,71 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,82 (d, 2H) , 7,04 (d, 2H), 7,43 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,61 (dd, 1H) .
(c) Methyl-7,8-dihydro-5-hydroxy-7-(4-methoxyfenyl)methyl[1,7]naftyridin-6-karboxylat
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 stupně (b) s použitím methylesteru N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[3-methoxykarbonyl-2-pyridyl)methyl]glycinu (1,00 g), hydridu sodného (60% disperze v oleji) (160 mg), 2-methylpropan-2-olu (0,10 ml) a toluenu (15 ml) a připraví se tak sloučenina uvedená v podtitulu (790 mg).
v | v v | |||
« | 4 | • · « | * | • 4 |
• « | 4. 4 · ·« | • | • | |
» | • | • · | • | • |
• · * · | ··· | • 4 |
MS(APCI) 327 ((M+H}+), ΣΗ NMR (dg-DMSO) 3,65-3,97 (m, 10H), 6,79 (m, 2H), 7,117,39 (m, 3H), 7,86-8,25 (m, 1H), 8,52-8,75 (m, 1H) , 11,25 (s, 1H) .
(d) 3-Hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-f ]-[ 1,7 ]naf tyridiniumhydroxid, vnitřní sůl
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 stupně c) s použitím., _methyl.-7 ^S-dihydro-s.-hydroxy-?- (4-methoxyfeny1) - ' methyl-1,7-naftyridin-6-karboxylatu (200 mg), 4-trifluormethylfenylhydrazinu (1,00 g) a ethanolu (3 ml), čímž se připraví titulní sloučenina (21 mg); t.t. 201 až 203'°C.
MS(APCI) 451 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) 3,72 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,88 (dd, 1H), 8,59 (d, 2H) , 8,72 (dd, 2H), 9,00 (s, 1H), 9,05 (dd, 1H).
Příklad 109
2-(4-Trifluormethylfenyl)~2H-pyrazolo[3,4-f][l,7]naftyridin-3-ol
Postupuje se způsobem podle příkladu 2 s použitím 3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)methyl-2-{4-trifluormethylfenyl) 2H-pyrazolo[3,4-f][l,7]naftyridiniumhydroxidu, vnitřní soli (135 mg) a kyseliny trifluoroctové (5 ml) a získá se tak titulní sloučenina (19 mg); t.t. 239 až 241 °C (za rozkladu).
• * *
MS(APCI) 331 ((M+H)+), ΣΗ NMR (d6-DMSO) 7,94 (d, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,28 (d, 2H), 8,74 (d, 1H), 9,01 (br, 1H), 9,16 (d, 1H).
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví způsobem obdobným jaký je uveden v příkladu 109 za použití methyl-2-(brommethyl)nikotinatu, methylesteru sarkosinu a vhodného hydrazinu:
č. název . př- ....................
110 3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-f][l,7]naftyridiniumhydroxid, vnitřní sůl
111 2-(4-chlčrfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[3,4-f][1,7]naftyridiniumhydroxid, hydroxid
t.t./ MS 1H NMR (dg-DMSO) fi
°c........ _......-...... ....... | |||||
>260 | 345 | 4,56 | (s, | 3H) , | 7,82 |
(M+H)+ | Cd, | 2H), | 7,88 | (dd, | |
1H) , | 8,56 | (d, | 2H) , | ||
8,70 | (s, | 1H) , | 8,73 | ||
(s, | 1H), | 9,05 | (d, | ||
1H) | |||||
>260 | 311/ | 4,56 | (s, | 3H), | 7,51 |
313 | (d, | 2H) , | 7,88 | (dd, | |
(M+H)+ | 1H) , | 8,35 | (d, | 2H) , | |
8,68 | (s, | 1H) , | 8,70 | ||
(dd, | 1H), | 9,03 | (dd |
1H)
Příklad 112
3-Hydroxy-4-methyl-5-(dimethylamino )-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
-- | - | w·. | |||
• | « | • | « · | • | • 4 |
4 | • 4 | • | • 4 ·« | 4 | • |
* | • | « | • | • | * |
·« » | 44 |
Roztok 3-hydroxy-4-methyl-5-methylthio-2-(4-trif luormethylf enyl )-2H-pyrazolo[4,3-c]ísochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,39 g) (příklad 106) v acetonu (10 ml) a 40% vodného roztoku dimethylaminu (2 ml) se míchá 24 hodin při 20 °C. Tato směs se zahustí ve vakuu. Přečištěním zbytku chromátografií (methanol : dichlormethan, l ; 99 až 2,5 : 97,5) se získá ve formě červené pevné látky (0,129 g) titulní sloučenina; t.t. 256 až 259 °C.
MS(APCX) 387 ((M+H)+),
J-H NMR (CDC13) d 3,19.(6H, s), 4,52 (3H, s) ,7,64 (-3H, ·m), 7,84 (1H, td), 7,95 (1H, d), 8,54 (3H, d).
Příklad 113
3-Hydroxy-4-methyl-5-morfolinyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Roztok 3-hydroxy-4-methyl-5-methylthio-2-(4-trifluormethylf enyl )-2H-pyrazolo[ 4 ,3-c]ísochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,520 g) (příklad 106) v suchém tetrahydrofuranu (7 ml) a morfolinu (2,3 ml) se zahřívá 12 hodin při 70 °C a potom 2 hodiny při 95 °C. Tato směs se pak zahustí ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografii (methanol : dichlormethan, 5 : 95) se získá ve formě červené pevné látky (0,165 g) titulní sloučenina; t.t. 278 až 281 °C.
MS (APCI) 429 ( (M4-H) + ) , 1H NMR (dg-DMSO) d 3,49 (4H, m), 3,87 (4H, m), 4,49 (3H, S), 7,77 (2H, m), 7,94 (1H, t), 8,28 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,59 (2H, d).
Příklad 114
3-Hydroxy-4-methyl-5-piperazinyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl
Roztok 3-hydroxy-4-methyl-5-methylthio-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxidu, vnitřní soli (0,29 g) (příklad 106) v toluenu (20 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku piperazinu (1,28 g) v toluenu (50 ml) a zahřeje se na 110 °C. Získaný roztok se míchá 6 hodin při 110 °C a potom 16 hodin při teplotě místnosti. Směsse pak zahustí ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografií (methanol : dichlormethan, 5 : 95 až 10 : 90) a následnou krystalizací z ethanolu se získá ve formě červené pevné látky (0,107 g) titulní sloučenina; t.t. 260 až 262 °C.
MS(APCI) 428 ((M+H)+), XH NMR (DMSO) d 2,96 (4H, m), 3,37 (4H, m), 4,44 (3H, s), 7,76 (3H, m), 7,93 (1H, t), 8,27 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,59 (2H, d).
Příklad 115
4,5-Dihydro-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2H-benz[g]indazol-3-ol
Methylester kyseliny l-oxotetrahydronaftalen-2karboxylové (Mander L. N. a Sethi S. P., Tetrahedron Lett.,
24, 5425-5428 (1983)) (2,0 g) a 4-trifluormethylfenylhydrazin (3,47 g) se zahřívají 8 hodin při teplotě zpětného toku v xylenu (15 ml). Pak se reakční směs nechá ochladit a produkt se odfiltruje. Pevná látka se promyje • ·
• * · • · ·· •· · · · « • · •» ··
- 88 diethyletherem, vysuší se a rekrystalizací z toluenu se získá ve formě bezbarvých krystalů (1,45 g) titulní sloučenina; t.t. 189 až 190 °C.
MS(APCI) 331 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) d 2,67 (2H, Itl), 2,90 (2H, m) , 7,29 (3H, m),...7,75 (ΙΗ,.ιιι),. 7,84 (2H, d), 8,10 (-2H, d), 11,70 (1H, br
s) .
Příklad 116
4,5-Dihydroxy-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2H-benz[g]indazol-3-ol
Methylester kyseliny l-oxotetrahydronaftalen-2karboxylové (2,18 g) a 2-hydrazino-5-methylpyridin (2,85 g) se společně zahřívají v xylenu (15 ml) 6 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs nechá vychladnout a produkt se odfiltruje a vysuší se. Rekrystalizací z diethyletheru/ isohexanu ze získá ve formě světlehnědých jehliček (0,69 g) titulní sloučenina; t.t. 112 °C.
MS(APCI) 278 ((M+H)+), 1H NMR (dg-DMSO) d 2,36 (3H, s), 2,73 (2H, t) , 2,95 (2H,
t) , 7,29 (3H, m), 7,68 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 7,94 (1H, m), 8,07 (1H, s), 12,73 (1H, s br).
Příklad 117 .
2—[4—(Trifluormethyl)fenyl]-2H-benz[g]indazol-3-ol
4,5-Dihydro-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2H-benz[g]89 indazol-3-ol (0,30 g) a 10% paladium na aktivním uhlí (0,10 g) se zahřívá 1 hodinu v dimethylacetamidu (5 ml) a v cyklohexenu (5 ml) při teplotě zpětného toku. Získá se titulní sloučenina (0,26 g); t.t. >235 °C (za rozkladu).
MS(APCI) 329 ((M+H)+), 4H NMR (dg-DMSO) d 7,70 (4H, m) , 7,85 (2H, d), 8,07 (1H, m), 8,27 (2H, d), 8,30 (1H, m), 11,70 (1H, s br).
Příklad 118
2- { 5-Methyl-2-pyridyl)-2H-benz[g]indazol-3-ol
4,5-Dihydro-2-( 5-methyl-2-pyridyl) -2fí-benz [g ] indazol-3-ol (0,40 g) a 10% paladium na aktivním uhlí (0,20 g) se zahřívají v dimethylacetamidu (15 ml) a v cyklohexenu (15 ml) hodin pří teplotě zpětného toku. Směs se pak nechá vychladnout na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se odpaří (100 °C/ 133 Pa) a rekrystalizací zbytku z ethylacetatu se získá ve formě svétleoranžových krystalů (0,12 g) titulní sloučenina; t.t. 214 °C.
MS(APCI) 276 ((M+H)+), 4Η NMR (dg-DMSO) d 2,36 (3H, s), 7,52 (1H, d), 7,66 (3H, m), 7,82 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 8,41 (1H, s br), 8,53 (2H, m).
Farmakologické údaje
Test A- Test chronické reakce štěp versus hostitel
4
4 4 4 4··
4 4 4 • ·· ·
4 4
4 44 4·
- 90 Farmakologickou aktivitu sloučenin podle vynálezu lze demonstrovat způsobem, který popsal J. M. Doutrelepont a sp. \ [Clin. Exp. Immunol., 83, 133-136 (1991): Inhibition of chronic graft-versus-host (c-GVH) disease in the mouše]. Testovaná sloučenina se podává myším subkutánně ve formě suspenze v salinickém roztoku s Tweenem-80 každý den po dobu 21 dní.
Test B- Test inhibice eosinofilie
Účinky sloučenin podle vynálezu na zánětlivé plicní - -buňky -myší byly -hodnoceny následujicim-způsobem upraveným - :-----podle práce Brusselle a sp., Clin. Exp. Allergy, 24, 73-80 (1994). Stanovení eosinofilní peroxidasy jako markera počtu eosinofilů bylo provedeno přizpůsobeným postupem podle práce Cheng a sp., J. Pharmacól. Exp. Ther., 264, 922-929 (1993).
Samci myší kmene Balb/c byly senzibilizovány směsí ovalbumin/Al(OH)3· Po 14 dnech po senzibilizaci bylo zahájeno podávání sloučeniny. Sloučenina byla podávána denně buď orálně nebo subkutánně jako suspenze nebo roztok (v závislosti na dávce nebo na rozpustnosti sloučeniny) v 5% Tweenu'80.
Po 17 dnech po senzibilizaci a jednu hodinu po čtvrté dávce sloučeniny byly myši přemístěny do komůrek Perspex, do kterých byl rozprašován roztok ovalbuminu (2 % hmotn./obj .).
' Myším bylo umožněno inhalovat ovalbumin po dobu 30 až 40 minut. Tato expozice se denně opakovala ve stejnou dobu další 3 nebo 7 dní.
V případě 4 denní expozice, poslední den dodatečné expozice ovalbuminem byl zahájen o 4 hodiny později vzhledem k ···· ·
» · ·· ·♦ · · • · ♦ · ·· první expozici.
Další den byla zvířata usmrcena a byly stanoveny následující parametry ve srovnání se zvířaty v kontrolním pokusu:
1) zvýšení počtu zánětlivých buněk v bronchioalveolární laváži, zejména eosinofilních (po 4-denním dávkování),
2) akumulace eosinofilú v plicní tkání, hodnocená zvýšením aktivity eosinofilperoxidasy v homogenizované plicní tkáni (po 8-denním dávkování),
3) zvýšení titrů protilátek (IgE, IgG^ a IgG2a) přítomných v séru z celé krve (po 8-denním dávkování).
Určité sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu v testu chronické reakce štěp versus hostitel a v testu inhibice eosinofilie s hodnotami ED50 v rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg.
Claims (8)
- l. sloučenina obecného vzorce I nebo jej i.farmaceuticky přijatelný derivát určený pro použití jako léčivo;ω kde:. B, D, E a G každý může znamenat CH, CA nebo N s výhradou, že nejvýše jeden z B, D, E a G znamená CA a nejvýše jeden z B, D, E a G znamená N;. X znamená C=0, C=S, C=NR15, CR2R6 nebo NR4;+ 7 I Q . Y znamena N nebo N R nebo 0R-1-0;. Z znamená OR8 nebo 0“;. R1 znamená OH nebo C^.galkyl, nebo vytváří buď s R2 c nebo s R vazbu;. R2 znamená H, C^.galkyl (pořípadě substituovaný fenylovou skupinou, COOR®, 'NR^R3·3·, OR12 nebo F) nebo Cnycykloalkylovou skupinu, nebo tvoří buď s Rx, R • · 9 *9 · 99 ·«·« 4 • « «99 ·· nebo R4 vazbu;. R znamena H nebo vazbu s R ;. R4 znamená C3_6alkyl nebo vazbu s R2;C 1 o . R znamena vazbu s R nebo. s R ;. R6 znamená H, C-^galkyl (případně substituovaný fenylskupinou), C3_7cykloalkyl, fenyl, halogen, Cj.galkoxyskupinu, C-^galkylthioskupinu, C-^.galkylsulfinyl, kyanoskupinu nebo NR13R14;______ _ , ________ . . . .. R7 znamená C^.galkyl (případné substituovaný fenylskupinou) nebo C3_7cykloalkyl, kde každá tato skupina může být případně substituována halogenem, hydroxyskupinou., C^.galkoxyskupinou, C-^galkylthioskupinou, Ci_6alkylsulfinylem, NR1SR17, COOH,C00 (C-|__galkylem) nebo kyanoskupinou;β 7 . nebo R a R společně znamenají C3_5alkylen, čímž X a Y tvoří 5- až 7-členný kruh;. R8 znamená H, C^^^alkyl nebo vazbu s R5;. R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 a R18 nezávisle znamenají Cj_6alkyl nebo H;. R13 a R14 nezávisle znamenají alkylskupinu, H nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytváří 3- až 7-členný nasycený kruh případně obsahující další atom kyslíku nebo dusíku, případně substituovaný C-^.galkylskupinou;• ·» . Ar1 znamená fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, 2-benzothiazolyl, 2- nebo 3-chinolyl nebo 2-chinoxalinyl, kde všechny uvedené skupiny jsou případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitroskupinu,.kyanoskupinu, fenyl, fenylsulfonyl, C^galkyl, C-^.galkoxyskupinu, Ci_gálkylthióškůpinu, Č-L_galkylsulfinyl, COÓH, COOfC-^.galkyl), C1_6alkyl substituovaný fenylskupinou, nebo fenyl, kde libovolné skupiny znamenající alkyl, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu a alkylsulfinyl mohou -případně být substituované fluorem; ~ ....... ' . A znamená halogen, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, C-^.galkyl nebo C-|__6alkoxyskupinu;kde fenylskupiny nacházející se v R2, R6, R7 nebo jako substituenty na Ar1 mohou být případně substituovanéC^.galkylem, halogenem nebo C-j^.galkoxyskupinou;s výhradami že:(i) jestliže X znamená C=0, C=S nebo C=NR15, tak potom Y znamená N;(ii) jestliže R4 znamená vazbu s R2, tak potom Y znamená N+R7 ;(iii) jestliže Y znamená N+R7, pak Z znamená 0~, R2 znamená vazbu s R3 nebo s R4 a R1 a R5 tvoří vazbu;(iv) jestliže Y znamená N, tak potom Z znamená OR8;« · φ φ φφ φ φ φ Φφφ φ φ φ φ · φ φ- 95 φφφφ (v) jestliže R1 znamená OH, tak potom X znamená C=O, Y znamená N, Z znamená OR8 a R5 znamená vazbu s R8;1 5 (vi) jestliže R znamená alkyl, tak potom R znamená vazbu s R8, Y znamená N, R2 neznamená vazbu a X neznamená NR4;(vii) jestliže R1 znamená vazbu s R2, tak potom R5 a R8 . tvoří vazbu, a jestliže X znamená NR4 tak potom R4 znamená alkyl;(viii) jestliže R6 znamená aryl, halogen, alkoxyskupinu nebo thioalkyl, tak potom R2 a R3 tvoří vazbu;(ix) jestliže Y znamená N nebo N+R7 a R2 je substituovaný některou ze skupin NR10R13, OR12 nebo F, pak substituent a atom dusíku na kruhu Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R ;(x) jestliže R7 je substituovaný skupinou NR16R17, OR12 nebo halogenem, pak substituent a kruhový dusíkový atom Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R7;(xi) jestliže jeden z B, D, Έ a G znamená N, tak potom X neznamená NR4;(xii) jestliže Y znamená CR18, tak potom X znamená CR3R6;s další výhradou, že:. jestliže B, D, E a G všechny znamenají CH, X znamená CHR3, Y znamená dusík, R1 a tvoří vazbu, R8 znamená • · ·· • · v « · »- 96 ···♦H a R2 a R3 společně znamenají vazbu, potom Ar1 neznamená nesubstituovanou fenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-fluorfenylovou nebo 4-methoxyfenylovou skupinu.
- 2. Sloučenina obecného vzorce I:Ar’ kde:. B, D, E a G každý znamená CH, CA nebo N s výhradou, že nejvýše jeden z B, D, E a G znamená CA a nejvýše jeden z B, D, E a G znamená N;. X znamená C=O, C=S, C=NR15, CR3R6 nebo NR4;. Y znamená N nebo N+R7 nebo CR18.;Q — . Z znamena OR° nebo 0 ;. R1 znamená OH nebo C^.galkyl, nebo vytváří buď s R2 nebo s R5 vazbu;. R2 znamená H, C^_galkyl (případně substituovaný • 4 • · ·4 4'4444 4444 4 444 4 4 4 4 t•ι fenylovou skupinou, COOR9, NR10R1:L, OR12 nebo F) nebo C3_7cykloalkylovou skupinu, nebo tvoří buď s R1, R3 nebo R4 vazbu;-i π . R znamená H nebo vazbu s R ;v . R4 znamená C^galkyl nebo vazbu s R2;. R5 znamená vazbu s R1 nebo s R8;. R6 znamená H, C^galkyl (případně substituovaný ~~TényIšKupiňouJ7' cy^ýčyKIoálkyl, ~fěnyT,’ ha logenýCi^galkoxyskupinu, C^.galkylthioskupinu, C1_6alkylsulfinyl, kyanoskupinu nebo NR13R14;. R znamená skupinu C^.galkyl (případně substituovaný fenylskupinou) nebo C3_7cykloalkyl, kde každá tato skupina může být případně substituovaná halogenem, hydroxyskupinou, C^galkoxyskupinou, C1_6alkylthioskupinou, ci-ealkylsulfinylem, NR16R17 , COOH, COOfC-j^galkylem) nebo kyanoskupinou;fi 7 . nebo R a R společně znamenají !C3_5alkylen, cimz X a Y tvoří 5- až 7-členný kruh;. R8 znamená H, C-^galkyl nebo vazbu s R5;. R9, R10, R11, R12, R15, R16, Ri7 a R18 nezávisle znamenají C^_galkyl nebo H;. R13 a R14 nezávisle znamenají C-^.g alkyl nebo H, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytváří 3- až 7-členný nasycený kruh- 98 případně obsahující další atom kyslíku nebo dusíku, případně substituovaný C-|__6alkyIovou skupinou;. Ar1 znamená skupinu zahrnující fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, 2-benzothiazolyl, 2- nebo 3-chinolyl nebo2-chinoxalinyl, kde všechny uvedené skupiny jsou případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, fenylu, fenylsulfonylu, C-^alkylu, C-L_6alkoxyskupiny, Ci.galkylthioskupiny, C^galkylsulfinylu, COOH, COO(C1_6alkyl), C-^alkylu substituovaného fenylskupinou nebo fenylu/_ve k€erénTaíkýí7~^ r alkoxyskupina, alkylthioskupina a alkylsulfinyl mohou případně být substituované fluorem;a . A znamená halogen, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, C-^galkyl nebo C^.galkoxyskupinu;kde fenylskupiny nacházející se v R2, R6, R7 nebo jako substituenty na Ar1 mohou být případně substituované Ci_6alkylem, halogenem nebo C^_6alkoxyskupinou;s výhradami že:(i) jestliže X znamená C=0, C=S nebo C=NR15, tak potom Y znamená N;(ii) jestliže R4 znamená vazbu s R2, tak potom Y znamená N+R7;+ 7 -2 (iii) jestliže Y znamená N R , pak Z znamená 0 , R znamená vazbu s R3 nebo s R4 a R1 a R5 tvoří vazbu;• » « · 4 • 4 ··- 99 « ·· · Μ· (iv) jestliže Y znamená N, tak potom Z znamená OR8;(v) jestliže R1 znamená OH, tak potom X znamená C=O, Y znamená N, Z znamená OR8 a R5 znamená vazbu s R8;(vi) jestliže R1 znamená alkyl, tak potom R5 znamená vazbu s R8, Y žňámená N, R2 neznamená vazbu- - ......a X neznamená NR4;(vii) jestliže R1 znamená vazbu s R2, tak potom R5 a R8 tvoří vazbu, a ·jestliže X znamená NR4 -tak -potom. R4. .. znamená alkylovou skupinu;(viii) jestliže R6 znamená aryl, halogen, alkoxyskupinu a thioalkyl, tak potom R2 a R3 tvoří vazbu;(ix) jestliže Y znamená N nebo N+R7 a R2 je substituovaný některou ze skupin NR^R11, OR12 nebo F, pak substituent a stom dusíku kruhu Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R2;(x) jestliže R7 je substituovaný skupinou NR16,R17 nebo halogenem, pak substituent a kruhový dusíkový atom Y nesmí být připojeny ke stejnému atomu uhlíku R7;(xi) jestliže jeden z B, D, E a G znamená N, pak X neznamená NR4;(xii) jestliže Y znamená CR18, tak potom X znamená CR3R6;s dalšími výhradami, že:t · * 4 4 · · 4 4·· · ♦4 4 4 · · · 44444 44« >44 444· 44 «4- 100 (a) jestliže B, D, E a G všechny znamenají CH, X znamená CHR3,· Y znamená N, R1 a R5 tvoří vazbu, R8 znamená H a R2 a R3 společné znamenají vazbu, potom Ar4' neznamená nesubstituovanou fenylovou, 4chlorfenylovou, 4-fluorfenylovou nebo 4methoxyfenylovou skupinu;.... ,φ). •jegtj.igg Df E a G- všechny znamenají CH,--X znamenáCHR3, Y znamená N+R7' R1 a R5 tvoří vazbu, R2 a R3 , ft , 7 znamenají vazbu, R znamena H a R znamena methylovouskupinu, pak Ar4 neznamená nesubstituovanou- --- fenylovou skupinu; - - -- — , ----- . .....(c) jestliže B, D, E, a G všechny znamenají CH, X znamená CH2, Y znamená N, R4 a R5 tvoří vazbu, R8 znamená H a R2 znamená isopropylovou skupinu, pak Ar4 neznamená nesubstituovanou fenylovou nebo 4-bromfenylovou skupinu; a {d) jestliže B, D, E, a G všechny znamenají CH, X a Y znamenají CH2 a R4 a R5 tvoří vazbu, pak Ar4 neznamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém Ar4 znamená fenylovou nebo pyridylovou skupinu.
- 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém Ar4 znamená fenylovou skupinu.
- 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3 nebo 4, ve kterém Ar4 má substituent v poloze para.• « ·♦ » W W V v v v9 9 · · 9 9 99 « · « * ·«···* • » · · · ♦ ·101
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 5, ve kterém Ar3- má Cl, Br, CF^, C2F5, OCF-j nebo SCH3 substituent v poloze para4i<. 7. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předchá* zejících nároků, ve kterém Y znamená N+R7, a X znamená t.......CR'3R6, kde R2 tvoří vazbu s R2 a R5 znamená alkylovou.....skupinu.£8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 7, ve kterem R - znamená rozvětvenou al-kylovou skupinu. - —.........9. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, ve kterém X znamená NR4, kde R4 znamená vazbu s R2 a Y znamená. N+R7.10. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve kterém B znamená CA.11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 10, ve kterém A znamená F.* 12. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve kterém D nebo G znamená N.* 13. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve kterém R znamená vazbu s R nebo SR5.14. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 13, ve kterémΊ - 5R znamena vazbu s R*4 4 4 4 44 4 4 »» 4410215. Sloučenina podle nároku 2, kterou je3-hydroxy-4- [ (. 4-methoxyf enyl) methyl ] -2- (4-trif luormethylfenyl )-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,2-{4-chlorfenyl)-2,5-dihydro-5-methyl-3H-pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-on,2-(4-chlorfenyl)- 2,3a,4,5-tetrahydro-3a,4-dimethylpyrazolo-[4,3-c]isochinolin-3-on,........ ........2-(4-chlorfenyl)-3a,4-dihydro-3a,4-dimethyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3,5-dion,2- (4-chlorfenyl)-2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methylpyrazolo[4, 3-c]isochinolin-5-on,3- hydroxy-4-[(4-methoxyf enyl}methyl]-2-(3-chinoly1)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-(3-chinolyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,2-{3,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-(3,4-dichlorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,2- [(1,1'-bifenyl)-4-yl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,3- hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]—2—(4-methy1fenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl, • « ··* * • · · ·· ·· « · · ·- 103 2-(4-methylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochÍnolin-3-ol,2-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-(4-bromfenyl)-2H-pyrazolo[4, 3-c]isochinolin-3-ol,2-(3-trifluormethylfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-(3-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,2-(4-(1,1-dimethylethy1)feny1]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,2-(4-trifluormethoxyfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]cinnoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2- (4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2H-pyrazolo[4,3-:c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3- hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3-hydroxy-4-methyl-2-(3-chinolyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl, »« · ·- 104 -2-(6-chlor-3-pyridyl) -3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sul,2- (3,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3- hydroxy-4-methyl-2-(4-methylfenyl)-2H-pyra zolo[4,3-c]isochinólihiumhýdroxid, vnitřní sůl,....................2- (4-bromfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3- hydroxy-4-methyl-2-(3-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2- (6-chlor-3-pyridyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl ] -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3- hydroxy-4-methy1-2-(6-methyl-3-pyridyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2- (4-trifluormethylfenyl)-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3- hydroxy-4-methyl-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3-hydroxy-4-methyl-2-[4-(l-methylethyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,4 *- 105 • · ♦4 ·4 44 * 44 43-hydroxy-4-methyl-2-(4-nitrofenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-(4-kyanfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-(4-karboxyfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid,- vnitřní sůl,.........- - - 2-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2- (4-trifluormethoxyfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3- hydroxy-4-methyl-2-(4-methylthiofenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,4- cyklopropyl-3-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolof4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,4-cyklopropyl-3-hydroxy-2-(6-methyl-3-pyridyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,4-[(1,l-dimethyl-2-hydroxy)ethyl]-3-hydroxy-2-[(4-trifluormethyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3-hydroxy-4-(2-methoxyethyl)-2-[(4-trifluormethyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[2-(methylthio)ethyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl, ··« · *- 106 3- hydroxy-4-[2-(methylthio)ethyl] -2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,4- cyklopropyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-3-hydroxy-2Hpyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2- (4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-4-cyklopropyl-3-hydroxy--2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,4-cyklopropyl-3-hydroxy-2-(4-methylthiofenyl)-2H-pyrazolo[-4,3-c] isochinoliniumhydroxid., vnitřní, sůl, . ~ - ------- .3- hydroxy-4-fenyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,4- ethyl-3-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2- (4-trifluormethylfenyl)-4-(1-ethoxykarbonylmethyl)-3-hydroxy-2H-pyrazolo[4, 3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3- hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-fenyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3-hydroxy-4-(1-methylethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3-hydroxy-4-(1-methylethyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)—2H— -pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3-hydroxy-2-(4-jodfenyl}-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]-- 107 «Μ isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-(6-chlor-3-pyridyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,2-[4-(1-methylethyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,2+{4-p'entáf luořethylfenyl )-2H-pyrazolo[-4,3-c]isochinolin-3-ol,2.4- dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-(2-pyrimidinyl)-5Hpyrazolo[4 ,-3-c]'isochinolin-5-on7 ------- 2-([l,1'-bifenyl]-4-yl)-2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methyl-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,2.4- dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,2-(6-chlor-3-pyridyl)-2,4-dihydro-3-hydroxy-4-methyl-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,2.4- dihydro-3-hydtoxy-2-(4-jodfenyl)-4-methyl-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,2.4- dihydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenylmethyl)-2-(4-trifluormethylf enyl )-5H-pyrazolo[4, 3-c]isochinolin-5-on,2.4- dihydro-3-hydroxy-4-(1-methylethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,2.4- dihydro-3-hydroxy-4-methyl-2-[4-(1-methylethyl)fenyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on, • φ • · ·- 108 • ·· φφ· φ * φ φ · • Φ ·Φ2.4- dihydro-3-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl) -5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,2.4- dihydro-3-hydroxy-2-[4-(l-methylethyl)fenyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,2,’4-dihydro-3-hydroxy-2-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-5H-pyrazolo- . . [4,3-c]isochinolin-5-on,2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenylJmethyl]-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2- (4-chlorfenyl)-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,4- cyklopropyl-3-hydroxy-5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo(4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3- hydroxy-4-(2-methoxyethyl)-5-methyl-2-[(4-trifluormethyl)f enyl ].-2H-pyrazolo[ 4,3-c] isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2- (4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4,5-dimethyl-2H-pyrazolo[4,3-c ]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,5- ethyl-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3- hydroxy-5-methyl-4-(1-methylethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,4- methyl-5-(1-methylethyl)-3-hydroxy-2-(4-tri fluormethy1fenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl, • · · « ·· « · · · ··· · · • · ♦ · • ······ ·· »*- 109 • »· * ·3-hydroxy-4,5-dimethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochirioliniumhydroxid, vnitřní sul,5-chlor-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c] isochinolin-3-ol,3a,4-dihydro-3a-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isočhinolih-3,5-dion,' .................2,4-dihydro-3-methoxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl) -5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-on,2- (4-chlorfenyl) -4- {2- (N, N-dimethylamino) ethyl} -3-hydroxy-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3- hydroxy-4-methyl-2-(4-methylsulfinylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2- (4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-[2-(raethylsulf inyl)ethyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3- hydroxy-4-[2-(methylsulfinyl)ethyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,5-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-2-(4-trifluormethylfenyl) -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,9-f luor-3-hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxíd, vnitřní sůl,2-(4-chlorfenyl)-7-fluor-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl, t · » • ·· ♦ ♦· · · * · · * · ·- 110 7-fluor-3-hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-(4-chlorfenyl)-4-cyklopropyl-9-fluor-3-hydroxy-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,4-cyklopropyl-9-fluor-3-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl) -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-(4-chlorfenyl)-9-fluor-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo~£4,3-c] isochino-liniumhydroxid·,- vnitřní sůl,· ............ .2-(4-chlorfenyl)-9-fluor-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl) methyl]-2H-pyrazolo(4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,,9-fluor-3-hydroxy-4-methyl-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2-(4-chlorfenyl)-9-fluor-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,
- 7-fluor-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,2-(4-chlorfenyl)-7-fluor-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,
- 9-fluor-3-hydroxy-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,2- (4-chlorfenyl)-9-f luor-3-hydroxy-4-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl, • ·4 «4 • » β »44 4 4«- 111 9-fluor-5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolÍn-3-ol,2- (4-chlorfenyl)-9-fluor-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,2 ,'4-'dihydřó-3-hydroxy-4-methyl-2-( 4-trif luormethylf enyl) - -5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-5-thion,3- hydroxy-4-methyl-5-methylthio-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolO[473-c]isochinoliniuinhydroxid, vnitřní -sůl, - -2- (4-trif luormethylf enyl) -2,4-dihydro-5-imino-4-methyl-5H-pyrazolo[4,3-c]isochinolin-3-ol,3- hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-f][1,7]naftyridiniumhydroxid, vnitřní sůl,2- (4-trifluormethylfenyl}-2H-pyrazolo[3,4-f][1,7]— naftyridin-3-ol,3- hydroxy-4-methyl-2-(4-trifluormethylf eny1)-2H-pyra zolo[3,4-f][1,7]naftyridiniumhydroxid, vnitřní sůl,2- (4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-methyl-2H-pyrazolo[3,4-f][1,7]naftyridiniumhydroxid, vnitřní sůl,3- hydroxy-4-methyl-5-(dimethylamino)-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,3-hydroxy-4-methyl-5-morfolinyl-2-(4-trifluormethylfenyl) -2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,V · ·9 · · » «4 4 · • 4 44 « · *4 ·· ·1123-hydroxy-4-methyl-5-piperazinyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]isochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl,4.5- dihydro-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2H-benz[g]indazol-3-ol,4.5- dihydro-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2H-benz[g]indázol-3-ol,2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2H-benz[g]indazol-3-ol,2-( 5-methyl-2-pyridyl)-2H-benz[g]indazol-3-ol, ' ~ a její farmaceuticky přijatelné deriváty.15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo podle nároku 2,vyznačuj ícísetím, že zahrnuje:a) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX znamená CH2 nebo C=0, Y znamená N, Z znamená OR8, R5 a Rs tvoří vazbu a a R1 a R2 tvoří vazbu, oxidací odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém R1 a R2 oba znamenají H a X, Y, z, a R5 mají výše uvedený význam a B, D, E,G a Ar1 mají význam podle nároku 1;.b) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená aminoskupinu, redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená nitroskupinu a zbytekB, D, E a G, aX, Y, Z, Ar1, R1, R2 a R5 mají význam podle nároku 1;- 113 c) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená halogen, diazotací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E, a G znamená CA, kde A znamená aminoskupinu a zbytek B, D, EaGaX, Y, Z, Ar1, R1, R2 a R5 mají význam podle nároku 1, a rozkladem diazoniové soli v přítomnosti halogenidového aniontu nebo jeho zdroje;d) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, D, E a G znamená CA, kde A znamená kyanovou skupinu reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden z B, Ď/ E, a G znamená CÁ, kde A znamená brom a zbytek B, D, EaGaX, Y, Z, Ar1, R1, R2 a R5 mají význam podle nároku 1;e) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX znamená CR3R6, Y znamená N+R7, Z znamená 0“, R3 a R2 tvoří vazbu, R1 a R5 tvoří vazbu a R6 2namená alkythioskupinu, substituční při reakci odpovídající Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, kde R6 znamená methylthioskupinu nebo halogen, a Y, Z, R1, R2, R3 a R5 mají výše uvedený význam a B, D, E, G a Ar1 mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce II:kde R6a znamená ^.^alkyl;f) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y znamená N+R7, Z znamená 0~, R3 a R2 tvoří vazbu, R1 a R5 tvoří vazbu a R6 znamená alkoxyskupinu, 4 · ** *- 114 ♦ * ·«4 ··· · · • » · ·· ♦ · substituční reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, kde R6 znamená methylthioskupinu nebo halogen, Y, Z, R1, R2, R3 a R5 mají výše uvedený význam a B, D, E, G a Ar·'· mají význam podle nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III:(lil) kde RSa má výše uvedený význam;g) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y znamená N+R7, Z znamená o“, R3 a R2 tvoří vazbu, R1 a R5 tvoří vazbu a R6 znamená NR13R14, substituční reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R®, kde R® znamená methylthioskupinu nebo halogen a Y, Z, R1, R2, R3 a R5 mají výše uvedený význam, a B, D, E, G a Ar1 mají význam podle nároku 1 se sloučeninou obecného vzorce IV:(IV) kde. R13 a R14 mají význam podle nároku 1;h) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y znamená N+R7, Z znamená o”, R3 a R2 tvoří vazbu, R1 a R5 tvoří vazbu a R6 znamená methylthioskupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=S, Y znamená N, Z znamená OH a R1, R2, a R5 ma j í- 115 > 1 4 , výše uvedený význam a B, D, E, G a Ar mají význam podle nároku 1 s methylačním prostředkem;i) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX znamená C=S, Y znamená N, Z znamená OH, R1 znamená vazbu s R5 thionační reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=0, Y, Z, R1, a R5 mají výše uvedený význam a B, D, E, G, Ar1 a R2 mají význam podle nároku i;j) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX znamená CR3R8, Y znamená N+R7, Z znamená O- a R^ znamená halogen, halogenační reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve které X znamená C=0, Y znamená N, z znamená OR8, R8 znamená vazbu s a B, D, E, G, Ar1, R1 a R2 mají význam podle nároku 1;k) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX znamená CR3R6, Y znamená N+R7, Z znamená o“, R3 a R2 tvoří vazbu, R1 a R5 tvoří vazbu a R6 znamená alkylovou skupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=0, Y znamená N, Z znamená OH, R1 znamená vazbu sR5aB, D, E, Ga Ar1 mají význam podle nároku 1, a R2 znamená skupinu odpovídající skupině R podle nároku 1, s nukleofilním alkylačním činidlem zahrnujícím sloučeninu obecného vzorce V:(V) kde R6,má výše uvedený význam a Hal znamená halogen nebo jiný zdroj aniontu odpovídajícího R6;- 116 l) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX znamená CR3R8, Y znamená N+R7, Z znamená 0~, R3 a R2 tvoří vazbu, R1 a R5 tvoří vazbu a R6 znamená alkylovou skupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, kde R6 znamená Η, Y, Z, R1, R2 a mají výše uvedený význam a B, D, E, G a Ar1 mají význam podle nároku 1, s nukleofilním alkylačním činidlem zahrnujícím sloučeninu obecného vzorce V definovanou výše nebo jiný zdroj aniontu odpovídajícího R6;m) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX znamená C=0, Ϋ znamená N, Z znamená OR8, R-^znamená vazbu s r5 a R8 znamená alkylovou skupinu, reakcí odpovídajícíQ sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamena OR , kde R8 znamená H a X, Y, R1 a R5 mají výše uvedený význam a B, D, E, G, Ar1 a R2 mají význam podle nároku l, se sloučeninou obecného vzorce VI:RSHal (VI) kde R8 znamená alkylovou skupinu a Hal má význam uvedený výše;n) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamena OH, X znamena C=0, Y znamena N, Z znamena 0R° a RQ znamená vazbu s R , reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená 0“, R1 a R5 tvoří vazbu, X, Y, a R mají výše uvedený význam, a B, D, E, G a Ar·*· mají vyznám podle nároku 1, zpracováním s oxidačním činidlem·;o) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX znamená cr3rs, y znamená N+R7, Z znamená 0”, R3 a R2 tvoří- 117 vazbu a R1 a R5 tvoří vazbu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená N, Z znamená ÓH a X, R1, R2, a R5 mají výše uvedený význam, a B, D, E, G a Ar1 mají význam podle nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IX:R7Haí (IX) kde R7 má význam podle nároku 1 a Hal má význam uvedený výše; z ’ p)' přípravu sloučenin“ Obecného vzorce“ I? ve“ kterémX znamená C=0, R2 neznamená Η, Y znamená N, Z znamená OH a R1 znamená vazbu s R^, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená H a X, Y, Z, R1 a R^ mají výše uvedený význam a B, D, E, G a Ar1 mají význam podle nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VII:R2Hal (VII) kde R2 neznamená H a má význam podle nároku 1, a Hal má výše uvedený význam;q) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém B, D, E a G znamenají CH nebo CA, X znamená NR4, Y znamená N+R7,Z znamená 0~, R4 a R2 tvoří vazbu a R1 a R5 tvoří vazbu, reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII:(Vil!)- 118 • ·· · kde A a Ar1 mají význam podle nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IX uvedenou výše;r) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém B, D, E a G znamenají CH nebo CA, X znamená NR4, Y znamená N,Z znamená ÓŘ8, Ř2 a R1 tvoří vazbu a Ř5 a R8 tvoři vazbu,” reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII uvedené výše se sloučeninou obecného vzorce X:' ’ R4Hal ’ (X)------- ' ' kde R4 má význam podle nároku 1 a Hal má výše uvedený význam;s) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX znamená CR3R6, Y znamená N, Z znamená OH, R3 a R2 tvoří vazbu a R1 znamená vazbu s rQ zpracováním odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém Y znamená N+R7, Z znamená 0“, R7znamená CH2C6H40alkyl a X, R1, R2 a R5 mají výše uvedený význam a B, D, E, G a Ar1 mají význam podle nároku 1, s kyselinou;t) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX znamená CR3R6, Y znamená N, Z znamená OH, R3 a R2 tvoří vazbu a R1 znamená vazbu s R5, zpracováním odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém Y znamená N+R7, Z znamená O-,R7 znamená CH2fenylovou skupinu (případně substituovanou1 2C1_galkylovou skupinou nebo C1_6alkoxyskupinou) a X, R, R a R5 mají výše uvedený význam, a B, D, E, G a Ar1 mají význam podle nároku 1, s vodíkem;• ·* • · · · · • · · • » · ♦- 119 • ·· ·u) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém- λ ? - iX znamená C=0, Y znamena N, Z znamena OH, R znamena H a R znamená vazbu s R5, zpracováním odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem Y znamená N R , Z znamena 0 , R7 znamená CH2CgH4alkyl a X, R1, R2, a R5 mají výše uvedený význam, a B, D, E, G a Ar1 mají význam.podle nároku 1, s kyselinou;v) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y znamená N+R7, Z znamená o“, R3 a R2 tvoří vazbu, R1 a R5 tvoří vazbu a R6 znamená H, reakcí sloučeniny ' obecného vzorce XI: ..... “ ..........1 7 kde X znamená CH2, R znamená H, R znamená skupinu odpovídající R7 podle nároku 1 pro sloučeninu obecného vzorce I, B, D, E a G mají význam podle nároku 1 a R znamená alkylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XII:Ar1NHNH2 (XII) kde Ar1 má význam podle nároku 1;w) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená C=0, R2 neznamená Η, Y znamená N, Z znamená OH a R1 vazbu s R5, reakcí sloučeniny obecného vzorce XI . uvedeného výše, ve kterém X znamená C=0, ra znamená H, R ma4 · e B 4 4 4 4 44 » « · 4 4 4 4«4 4 44 4 · · 4 4 44444 444 444 4444 44 44- 120 výše uvedený význam, R má výše uvedený význam, B, D,E a G mají význam podle nároku 1 se sloučeninou obecného vzorce XII uvedenou výše, kde Ar1 má význam podle nároku 1;, x) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX znamená CH2, Y znamená N+R7, Z znamená OR8, R8 a R^ tvoří , vazbu a R1 znamená alkylovou skupinu, reakcí sloučeniny......... obecného vzorce XI'uvedeného výše,-vekteré-X znamená CH2, R1 znamená alkylovou skupinu, R má výše uvedený význam a B, D, E, G, a R2 mají význam podle nároku 1, se sloučeninou *1 obecného vzorce XII uvedenou výše, ve kterém Ar ma výše uvedený význam; - ------ —y) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená 0=0, Y znamená N, Z znamená OR8, R8 a R5 tvoří vazbu a R1 znamená alkylovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XI uvedeného výše, ve které X znamená C=0,R1 znamená alkylovou skupinu, R2 znamená H nebo alkylovou skupinu, R má výše uvedený význam a B, D, E, a G mají význam podle nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XII uvedenou výše, ve kterém Ar1 má výše uvedený význam;z) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém « X znamená CR3R6, Y znamená CR18, Z znamená OH, R1 a R5 tvoří vazbu a R2 a R3 tvoří vazbu, oxidací odpovídající sloučeniny i obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y znamenáCR18, Z znamená OH, R2 a R3 znamenají H, R1 a R5 tvoří vazbu a B, D, E, G, Ar1, R6 a R18 mají význam podle nároku 1; nebo (aa) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená CR3R6, Y znamená CR18, Z znamená OH, R2 a R3 znamenají H a R1 a R5 tvoří vazbu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XII uvedené výše se sloučeninou obecného vzorce XX:
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9605803.7A GB9605803D0 (en) | 1996-03-20 | 1996-03-20 | Pharmaceutically-active compound |
GBGB9610474.0A GB9610474D0 (en) | 1996-05-18 | 1996-05-18 | Pharmaceutically active compounds |
GBGB9610894.9A GB9610894D0 (en) | 1996-05-24 | 1996-05-24 | Pharmaceutically useful compounds |
GBGB9700862.7A GB9700862D0 (en) | 1997-01-16 | 1997-01-16 | Pharmaceutically useful compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ297798A3 true CZ297798A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=27451427
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ982977A CZ297798A3 (cs) | 1996-03-20 | 1997-03-20 | Farmaceuticky vhodné isochinolinové deriváty a způsob jejich přípravy |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0888347A1 (cs) |
JP (1) | JP2000506884A (cs) |
KR (1) | KR20000064716A (cs) |
CN (1) | CN1218472A (cs) |
AR (1) | AR006520A1 (cs) |
AU (1) | AU712141B2 (cs) |
BR (1) | BR9708103A (cs) |
CA (1) | CA2247814A1 (cs) |
CZ (1) | CZ297798A3 (cs) |
EE (1) | EE9800298A (cs) |
ID (1) | ID16283A (cs) |
IL (1) | IL126271A0 (cs) |
IS (1) | IS4848A (cs) |
NO (1) | NO984290L (cs) |
NZ (1) | NZ331614A (cs) |
PL (1) | PL328921A1 (cs) |
SK (1) | SK118798A3 (cs) |
TR (1) | TR199801861T2 (cs) |
WO (1) | WO1997034893A1 (cs) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10110749A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte Aminodicarbonsäurederivate |
JP2003002863A (ja) * | 2001-06-25 | 2003-01-08 | Nippon Soda Co Ltd | 安息香酸類の製造方法および新規化合物 |
US6642249B2 (en) | 2001-07-04 | 2003-11-04 | Active Biotech Ab | Immunomodulating compounds |
SE0102404D0 (sv) * | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Active Biotech Ab | Novel immunomodulating compounds |
DE10229762A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-01-22 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrazoloisoquinolinenderivaten zur Inhibierung von NFkappaB-induzierende Kinase |
EP1562944B1 (en) | 2002-11-22 | 2007-02-14 | Active Biotech AB | Pyrazoloquinolines with immunomodulating activity |
ATE425164T1 (de) | 2002-12-16 | 2009-03-15 | Active Biotech Ab | Tetrazyklische immunmodulierende verbindungen |
US7276505B2 (en) * | 2003-03-14 | 2007-10-02 | Medigene Limited | Immunomodulating heterocyclic compounds |
GB0325644D0 (en) | 2003-11-04 | 2003-12-10 | Avidex Ltd | Immuno ihibitory pyrazolone compounds |
EP2284157A1 (en) | 2003-12-12 | 2011-02-16 | Wyeth | Quinolines useful in treating cardiovascular disease |
FR2870239B1 (fr) * | 2004-05-11 | 2006-06-16 | Sanofi Synthelabo | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique. |
GB0411770D0 (en) * | 2004-05-26 | 2004-06-30 | Avidex Ltd | Immuno inhibitory heterocyclic compouds |
DE602004017231D1 (de) | 2004-08-09 | 2008-11-27 | Medigene Ltd | Immunmodulierende oxopyrazolocinnoline als cd80-inhibitoren |
RS20090208A (en) | 2006-10-31 | 2010-06-30 | Pfizer Products Inc. | Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists |
CN102372710A (zh) | 2010-08-18 | 2012-03-14 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物 |
AU2012215741A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-08-22 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyrazole derivative and pest control agent |
CN112654396B (zh) * | 2018-09-07 | 2025-07-01 | 默克专利股份公司 | 5-吗啉-4-基-吡唑并[4,3-b]吡啶衍生物 |
US11753413B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-09-12 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
WO2021257857A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors |
WO2022006456A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors |
DK4175719T3 (da) | 2020-07-02 | 2025-06-23 | Incyte Corp | Tricykliske ureaforbindelser som jak2 v617f-inhibitorer |
WO2022046989A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
WO2022140231A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Incyte Corporation | Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors |
TW202302589A (zh) | 2021-02-25 | 2023-01-16 | 美商英塞特公司 | 作為jak2 v617f抑制劑之螺環內醯胺 |
CR20240447A (es) | 2022-03-17 | 2025-01-29 | Incyte Corp | Compuestos de urea tricíclica como inhibidores de v617f de jak2. |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4524146A (en) * | 1982-12-08 | 1985-06-18 | Ciba-Geigy Corporation | Certain -2-heterocycle substituted pyrazoloquinolines |
JPS61112075A (ja) * | 1984-11-05 | 1986-05-30 | Shionogi & Co Ltd | チエニルピラゾロキノリン誘導体 |
SE8903564D0 (sv) * | 1989-10-26 | 1989-10-26 | Pharmacia Ab | New use condensed quinoline compound |
JPH05194515A (ja) * | 1991-07-31 | 1993-08-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 縮合ナフチリジン誘導体 |
-
1997
- 1997-03-19 AR ARP970101094A patent/AR006520A1/es unknown
- 1997-03-19 ID IDP970892A patent/ID16283A/id unknown
- 1997-03-20 EP EP97914729A patent/EP0888347A1/en not_active Withdrawn
- 1997-03-20 CA CA002247814A patent/CA2247814A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-20 BR BR9708103A patent/BR9708103A/pt unknown
- 1997-03-20 SK SK1187-98A patent/SK118798A3/sk unknown
- 1997-03-20 WO PCT/SE1997/000471 patent/WO1997034893A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-20 EE EE9800298A patent/EE9800298A/xx unknown
- 1997-03-20 AU AU21867/97A patent/AU712141B2/en not_active Ceased
- 1997-03-20 KR KR1019980707441A patent/KR20000064716A/ko not_active Withdrawn
- 1997-03-20 PL PL97328921A patent/PL328921A1/xx unknown
- 1997-03-20 JP JP9533412A patent/JP2000506884A/ja active Pending
- 1997-03-20 TR TR1998/01861T patent/TR199801861T2/xx unknown
- 1997-03-20 IL IL12627197A patent/IL126271A0/xx unknown
- 1997-03-20 CZ CZ982977A patent/CZ297798A3/cs unknown
- 1997-03-20 CN CN97194665A patent/CN1218472A/zh active Pending
- 1997-03-20 NZ NZ331614A patent/NZ331614A/xx unknown
-
1998
- 1998-09-16 IS IS4848A patent/IS4848A/is unknown
- 1998-09-16 NO NO984290A patent/NO984290L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2247814A1 (en) | 1997-09-25 |
SK118798A3 (en) | 1999-03-12 |
KR20000064716A (ko) | 2000-11-06 |
NO984290L (no) | 1998-10-27 |
AU2186797A (en) | 1997-10-10 |
JP2000506884A (ja) | 2000-06-06 |
AR006520A1 (es) | 1999-09-08 |
IL126271A0 (en) | 1999-05-09 |
BR9708103A (pt) | 1999-07-27 |
ID16283A (id) | 1997-09-18 |
TR199801861T2 (xx) | 1998-12-21 |
WO1997034893A1 (en) | 1997-09-25 |
IS4848A (is) | 1998-09-16 |
EE9800298A (et) | 1999-02-15 |
PL328921A1 (en) | 1999-03-01 |
NZ331614A (en) | 2000-07-28 |
NO984290D0 (no) | 1998-09-16 |
EP0888347A1 (en) | 1999-01-07 |
CN1218472A (zh) | 1999-06-02 |
AU712141B2 (en) | 1999-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ297798A3 (cs) | Farmaceuticky vhodné isochinolinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
JP2664538B2 (ja) | ベンズアミド | |
RU2091374C1 (ru) | Способ получения замещенных 5-арил-пиримидинов | |
EP0164204A1 (en) | Novel pharmaceutically useful pyrimidines | |
SK4602002A3 (en) | Pyrazolo [4,3-d]pyrimidine derivatives, method for producing thereof and their use | |
WO2008104077A1 (en) | Small molecule inhibitors of protein arginine methyltransferases (prmts) | |
MXPA04011209A (es) | Derivados de piridazin-3(2h)-ona como inhibidores de pde4. | |
CZ22097A3 (en) | Aromatic amino esters, processes of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
NZ264063A (en) | N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions | |
KR20010040912A (ko) | 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 | |
ES2220504T3 (es) | Derivados del aminotiazol y su uso como ligandos receptores de crf. | |
CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
WO2004099177A1 (en) | Substituted-1-phthalazinamines as vr-1 antagonists | |
JPH03170465A (ja) | ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物 | |
EP0201765B1 (en) | 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it | |
AU2005315849A1 (en) | Pyrazolo-heteroaryl compounds useful to treat TNF-Alpha and IL-1 mediated diseases | |
CZ2004639A3 (cs) | Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
JPH04244083A (ja) | 三環状ピリドン誘導体 | |
US7211577B2 (en) | Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same | |
JPH0261456B2 (cs) | ||
US7087606B2 (en) | Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same | |
SI8910358A (sl) | Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov | |
GB2159149A (en) | 1 2 4-thiadiazines | |
WO2004101567A1 (fr) | Derives de 2-phenyl substitue -6,8-dialkyl-3h-imidazole [1,5a] [1,3,5] triazine-4- one, preparation et utilisation pharmaceutique associees | |
JPH09176165A (ja) | イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体、その製法およびその用途 |