CZ297703B6 - Oxaliplatina s nízkým obsahem doprovodných necistot a zpusob její výroby - Google Patents
Oxaliplatina s nízkým obsahem doprovodných necistot a zpusob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297703B6 CZ297703B6 CZ20032855A CZ20032855A CZ297703B6 CZ 297703 B6 CZ297703 B6 CZ 297703B6 CZ 20032855 A CZ20032855 A CZ 20032855A CZ 20032855 A CZ20032855 A CZ 20032855A CZ 297703 B6 CZ297703 B6 CZ 297703B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxaliplatin
- water
- weight
- complex
- percent
- Prior art date
Links
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 title claims abstract description 45
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- -1 iodide ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000029565 malignant colon neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKLPNDFOVJIFG-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;platinum Chemical compound [Pt].OC(=O)C(O)=O HNKLPNDFOVJIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- UPIXZLGONUBZLK-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt].[Pt] UPIXZLGONUBZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- UQFSVBXCNGCBBW-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium iodide Chemical compound [I-].CC[N+](CC)(CC)CC UQFSVBXCNGCBBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Oxaliplatina s nízkým obsahem doprovodných necistot pocházejících z její výroby, obsahující hmotnostne nejvýse 0,01 %, výhodne méne nez 0,001 %, alkalických kovu, nejvýse 0,0005 %, výhodne méne nez 0,0002 %, stríbra a nejvýse 0,01 %, výhodne méne nez 0,001 %, dusicnanu. Zpusob výroby této oxaliplatiny spocívá v tom, ze se na suspenzi (SP-4-2)-dichloro-[(1R, 2R)-1,2-cyklohexandiamin-N,N']platnatého komplexu ve vode pusobí dusicnanem stríbrným a po oddelení pevné fáze se na získaný roztok pusobí amoniumjodidem obecného vzorce (R).sub.4.n.NI, nacez se pevný podíl oddelí a na získaný roztok se pusobí kyselinou stavelovou, vyloucená oxaliplatina se oddelí, promyje vodou a polárním organickým rozpoustedlem nebo jejich smesí, vysusí, rekrystalizuje z vody, promyje vodou a polárním organickým rozpoustedlem nebo jejich smesí a vysusí.
Description
Oxaliplatina s nízkým obsahem doprovodných nečistot a způsob její výroby
Oblast techniky
Vynález se týká oxaliplatiny s nízkým obsahem doprovodných nečistoto pocházejících z její výroby. Vynález se rovněž týká způsobu výroby této oxaliplatiny reakcí (SP-4-2)-dichlor[(ITř^/O-l^-cyklohexandiamin-A/jVIplatinatého komplexu s dusičnanem stříbrným, oddělením pevné fáze, přidáním jodidových iontů, oddělením pevného podílu a reakcí vodného roztoku odpovídajícího diaqua-komplexu platiny s kyselinou šťavelovou.
Dosavadní stav techniky
Oxaliplatina je obecně používaným označením pro (SP-4-2ý-[(1R,2R)-l,2-cyklohexandiaminN,N']-(oxalato-O,O')-platnatý komplex vzorce
který je platinovým metalofarmakem, které vykazuje proti nádorovou účinnost vůči některým maligním solidním nádorům, mezi které patří zejména maligní nádory tlustého střeva a konečníku.
Struktura, farmaceutické vlastnosti a způsob přípravy oxaliplatiny jsou popsané například v patentovém dokumentu US 4 169 846, podle kterého se na vroucí vodný roztok (SP-4-2)dichloro-[(Uř,2/ř)-l,2-cyklohexandiamin-jV,jV1platnatého komplexu působí 2 molámími ekvivalenty vodného roztoku stříbrné soli minerální kyseliny, zejména dusičnanu stříbrného, za nepřístupu světla. Po ochlazení reakční směsi se tato směs opakovaně zfíltruje až k získání čirého filtrátu, který se potom zahustí za sníženého tlaku k získání koncentrátu obsahujícího diaquakomplex platiny. K tomuto koncentrátu se přidá sůl dikarboxylové kyseliny, jakou je například šťavelan draselný, v ekvimolámím množství vzhledem k výchozímu platnatému komplexu a získaný roztok se ponechá stát při teplotě místnosti, načež se dále zahustí za sníženého tlaku za vzniku bílé krystalické sraženiny. Získaná sraženina obsahující požadovanou oxaliplatinu se rekrystalizuje z vodného roztoku. Tento postup poskytuje poměrně nízké výtěžky a je pracný, zejména vzhledem k tomu, že je nutné postupně zahušťovat velké objemy filtrátu a reakční směsi, v důsledku čehož není vhodný pro provádění v průmyslovém měřítku. V uvedeném patentovém dokumentu není uvedena čistota oxaliplatiny, zejména pokud jde o doprovodné nečistoty pocházející z procesu její výroby a ani zde není uvedeno, že by takto získaná oxaliplatina byla vhodná jako účinná látka pro přípravu farmaceutických kompozic.
V patentovém dokumentu US 5 290 961 je mezi jiným popsán způsob přípravy oxaliplatiny prosté nezreagovaných stříbrných iontů. V rámci tohoto způsobu se na komplex platiny s platinou mající oxidační číslo II a obsahující 1,2-cyklohexandiaminový ligand a halogenové ligandy působí roztokem alespoň dvou ekvivalentů stříbra, načež se sraženina chloridu nebi bromidu stříbrného odstraní a ke zbylému roztoku se přidá roztok jodidu sodného nebo jodidu draselného za účelem přivedení nezreagované výchozí sloučeniny platiny, vedlejších produktů výchozí sloučeniny a nezreagovaný stříbrný ion do nerozpustné formy jodových sloučenin, které se následně odstraní, načež se ke zbylému roztoku platinového komplexu přidá organická dvojsytná kyselina.
-1 CZ 297703 B6
Tento postup představuje poslední stupně modifikované Dharovy syntézy, kdy se výchozí sloučenina působením jodidu alkalického kovu převede na komplex obsahující jod a po převedení na relevantní komplex se na něj působí rozpustnou stříbrnou solí, načež se po oddělení nerozpustného podílu, který v podstatě obsahuje veškeré přítomné nečistoty včetně jodidu stříbrného, vytvořený aqua-komplex převede na odpovídající produkt.
Mezinárodní patentová přihláška WO 03/004505 popisuje oxaliplatinu použitelnou ve funkci farmakologicky účinné látky. Podle tohoto dokumentu se oxaliplatina připraví nejprve reakcí tetrachlorplatnatanu draselného s trans-l-l,2-cyklohexandiaminem ve vodném roztoku, přičemž se získá dichlor-(trans-l-l,2-cyklohexandiamin)platnatý komplex, na který se po jeho rozmíchání ve vodě působí roztokem dvou ekvivalentů dusičnanu stříbrného vzhledem k uvedenému platnatému komplexu, přičemž se případně k získanému roztoku za míchání přidá roztok jodidu draselného nebo sodného a aktivní uhlí. Po filtraci se k filtrátu přidá sůl alkalického kovu kyseliny šťavelové, krystaly oxaliplatiny se odfiltrují a dvakrát až pětkrát promyjí vodou s pH 4,5 až 7,0. Oxaliplatina se přečistí rekrystalizací a filtrací oddělené krystaly oxaliplatiny se dvakrát až pětkrát promyjí vodou s pH 4,5 až 7,0. I když je oxaliplatina při teplotě místnosti pouze mírně rozpustná, je z příkladu 1 uvedené mezinárodní přihlášky zřejmé, že při promývání vodou dochází pouze v rámci rekrystalizace ke ztrátám asi 20 % oxaliplatiny, což představuje výrazný nedostatek tohoto způsobu přípravy oxaliplatiny.
Cílem vynálezu je proto poskytnout způsob přípravy vysoce čisté oxaliplatiny, který by neměl výše uvedené nedostatky.
Podstata vynálezu
Výše uvedeného cíle je v rámci vynálezu dosaženo tím že vynálezu dosaženo tím, že vynález poskytuje oxaliplatinu s nízkým obsahem doprovodných nečistot pocházejících z její výroby, jejíž podstata spočívá vtom, že hmotnostně obsahuje nejvýše 0,01 %, výhodně méně než 0,001 %, alkalických kovů, nejvýše 0,0005 %, výhodně méně než 0,0002 %, stříbra a nejvýše 0,01 %, výhodně méně než 0,001 %, dusičnanů.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy uvedené oxaliplatiny reakcí (SP-4-2)-dichloro[(lA^Jřj-l^-cyklohexan-jV.jVJplatnatého komplexu s dusičnanem stříbrným, oddělením pevné fáze, přidáním jodidových iontů, oddělením pevného podílu a reakcí vodného roztoku odpovídajícího diaqua-komplexu platiny s kyselinou šťavelovou, jehož podstata spočívá v tom, že se na suspenzi (SP-4-2j-dichloro-[(17ř,27ř)-l,2-cyklohexandiamin-/V,7VJ-platnatého komplexu ve vodě působí dusičnanem stříbrným v molámím poměru uvedeného komplexu k dusičnanu stříbrnému rovnému 1 : < 2 a po oddělení pevné fáze se na získaný roztok působí amoniumjodidem obecného vzorce (R)4NI, ve kterém R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, případně substituovaný alifatický zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo případně substituovaný cykloalifatický zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, s výhradou spočívající vtom že alespoň jeden R je odlišný od atomu vodíku, načež se pevný podíl oddělí a na získaný roztok se působí kyselinou šťavelovou, vyloučená oxaliplatina se oddělí, promyje vodou a polárním organickým rozpouštědlem nebo jejich směsí, vysuší, rekrystalizuje z vody, promyje vodou a polárním organickým rozpouštědlem nebo jejich směsí a vysuší. Jako polární rozpouštědlo se výhodně použije alifatický alkohol obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, obzvláště výhodně ethanol.
Celou syntézu oxaliplatiny podle vynálezu je výhodné provést při teplotě místnosti vzhledem k tomu, že taková syntéza je nejméně energeticky náročná. Příprava aqua-komplexu, jeho čištění a vlastní syntéza oxaliplatiny při zvýšené teplotě vyžaduje kromě dodávky tepla v průběhu těchto operací i chlazení před operacemi oddělení nečistot, doprovodných látek, vedlejších produktů a vlastního finálního produktu. Použití zvýšené teploty má za následek nárůst nečistot a vedlejších produktů v reakční směsi. Nižší teploty zase neúměrně prodlužují reakční dobu. Jednotlivé reakční složky, tj. dusičnan stříbrný, amoniumjodid a kyselina šťavelová, použitá zpravidla ve
-2CZ 297703 B6 formě dihydrátu, se výhodně použijí jako pevné látky, protože jednak syntézy v tomto případě poskytuje vyšší výtěžky a jednak není nutné zahušťovat získaný roztok (SP^f-2)diaqua[(l.R,2J?)-l,2--cyklohexandiamin-jV,A,']platnatého komplexu a případně i reakční směs při vlastní syntéze oxaliplatiny. Takové zahušťování je zdrojem nečistot a vedlejších produktů. Použití polárního rozpouštědla na promývání syntetizované i rekiystalizované oxaliplatiny umožňuje odstranit z finálního produktu zbytkové reakční složky i případné doprovodné vedlejší produkty, přičemž oxaliplatina je v ethanolu v podstatě nerozpustná. Použití uvedeného systému promývání oxaliplatiny při její izolaci, a to je po její syntéze, tak i po její rekrystalizaci, je umožněno také tím, že při reakcích, při kterých dochází k čištění diaqua-komplexu nebo při vlastní syntéze oxaliplatiny, jsou použita činidla neobsahující alkalické kovy. Výše uvedené reakční složky se používají v přebytku proti stechiometrii vyplývající z rovnic definujících chemické reakce vzniku aqua-komplexu, jeho čistění a syntézu oxaliplatiny. Dusičnan stříbrný se používá v přebytku 10 molámích %. Další zvyšování spotřeby činidel vede k postupnému snižování výtěžků jednotlivých operací, přičemž kvalita oxaliplatiny se v podstatě nemění. Při syntéze oxaliplatiny se jeví jako výhodné použít kyselinu šťavelovou přibližně ve stachiometrickém množství vzhledem k výchozímu (SP-4-2)-dihalogen-[(llí,27?)-l,2-cyklohexandiamin-V,V/]platnatému komplexu.
Způsobem podle vynálezu se získá velmi čistá oxaliplatina použitelná jako farmakologicky účinná látka ve farmaceutických kompozicích, což nebylo odvoditelné zřejmým způsobem z dosavadního stavu techniky.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétního příkladu jeho provedení, přičemž tento příklad má pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuje rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K suspenzi 88,9 g (SP-4-2)-dichloro-[(U?,27?)-l,2-cyklohexandiamin-2V,VJplatnatého komplexu v 900 ml vody se přidá 80,6 g dusičnanu stříbrného a získaná směs se míchá po dobu 70 hodin při teplotě místnosti za nepřístupu světla. Po odfiltrování nerozpustného podílu z reakční směsi se tento podíl promyje 100 ml vody. K filtrátu spojenému s promývací vodou se přidá 2,5 g tetraethylamoniumjodidu a získaná směs se míchá po dobu 16 hodin. K. reakční směsi se přidá 0,6 g aktivního uhlí a směs se zfiltruje. K získanému filtrátu se za míchání přidá 29,5 g dihydrátu kyseliny šťavelové a po 4 hodinách se odsaje vytvořená oxaliplatina. Po promytí filtračního koláče 30 ml vody a 500 ml ethanolu rozdělených do pěti podílů se surový produkt vysuší ve vakuové sušárně. Po rekrystalizaci z vody se oddělená oxaliplatina promyje 30 ml vody a 400 ml ethanolu rozdělených do pěti podílů a vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 70 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 50,2 g oxaliplatiny, což odpovídá celkovému výtěžku rovnému 54% teoretického výtěžku, vztaženo na výchozí (SP-4-2)-dichlor-[(17?,27?)-l,2-cyklohexandiamin-TV.jVjplatnatý komplex. Získaná oxaliplatina obsahuje méně než 0,001 % hmotnosti alkalických kovů, méně než 0,0002 % hmotnosti stříbra a méně než 0,001 % dusičnanů (NOf). Obsah kyseliny šťavelové je nižší než 0,01 % hmotnosti.
Výhodné je rovněž, že oxaliplatina připravená způsobem podle vynálezu v podstatě neobsahuje podle výsledků analýzy provedené vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií výchozí (SP-42-dichIoro-[(l J?,2J?)-l,2-cyklohexandiamin-V,jV]platnatý komplex (obsah chloru v oxaliplatině je nižší než 0,0001 % hmotnosti), ani žádné vedlejší produkty.
Claims (3)
1. Oxaliplatina s nízkým obsahem doprovodných nečistot pocházejících z její výroby, vyznačená tím, že hmotnostně obsahuje nejvýše 0,01 %, výhodně méně než 0,001 %, alkalických kovů, nejvýše 0,0005 %, výhodně méně než 0,0002 %, stříbra a nejvýše 0,01 %, výhodně méně než 0,001 %, dusičnanů.
2. Způsob výroby oxaliplatiny podle nároku 1 reakcí (SP-4-2)-dichloro-[(lJ?,27ř)-l,2-cyklohexandiamin-TV.AJplatnatého komplexu s dusičnanem stříbrným, oddělením pevné fáze, přidáním jodidových iontů, oddělením pevného podílu a reakcí vodného roztoku odpovídajícího diaqua-komplexu platiny s kyselinou šťavelovou, vyznačený tím, že se na suspenzi (SP4-2)-díchloro-[(17ř,27?)-l,2-cyklohexandiamin-Ar >Vjplatnatého komplexu ve vodě působí dusičnanem stříbrným v molárním poměru uvedeného komplexu k dusičnanu stříbrnému rovném 1 : < 2 a po oddělení pevné fáze se na získaný roztok působí amoniumjodidem obecného vzorce (R)4NI, ve kterém R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, případně substituovaný alifatický zbytek obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo případně substituovaný cykloalifatický zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, s výhradou spočívající v tom, že alespoň jeden Rje odlišný od atomu vodíku, načež se pevný podíl oddělí a na získaný roztok se působí kyselinou šťavelovou, vyloučená oxaliplatina se oddělí, promyje vodou a polárním organickým rozpouštědlem nebo jejich směsí, vysuší, rekrystalizuje z vody, promyje vodou a polárním organickým rozpouštědlem nebo jejich směsí a vysuší.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se jako polární rozpouštědlo použije alifatický alkohol obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, výhodně ethanol.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20032855A CZ297703B6 (cs) | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Oxaliplatina s nízkým obsahem doprovodných necistot a zpusob její výroby |
| PL04366974A PL366974A1 (en) | 2003-10-17 | 2004-04-05 | Oxaliplatinum with low content of associated impurities and method for its production |
| EP04762320A EP1680434B1 (en) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Oxaliplatin with a low content of accompanying impurities and a method for preparation thereof |
| ES04762320T ES2320554T3 (es) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Oxaliplatino con un bajo contenido de impurezas acompañantes y un metodo para su preparacion. |
| US10/595,286 US7351846B2 (en) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Oxaliplatin with a low content of accompanying impurities and a method for preparation thereof |
| AT04762320T ATE419259T1 (de) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Oxaliplatin mit geringem gehalt an begleitenden verunreinigungen und verfahren zu dessen herstellung |
| DE602004018812T DE602004018812D1 (de) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Oxaliplatin mit geringem gehalt an begleitenden verunreinigungen und verfahren zu dessen herstellung |
| PL04762320T PL1680434T3 (pl) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Oksaliplatyna o niskiej zawartości zanieczyszczeń oraz sposób jej wytwarzania |
| CA002540374A CA2540374A1 (en) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Oxaliplatin with a low content of accompanying impurities and a method for preparation thereof |
| RU2006116512/04A RU2345085C2 (ru) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Оксалиплатин с низким содержанием сопутствующих примесей и способ его получения |
| CNB2004800299427A CN100408588C (zh) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | 具有低含量伴生杂质的奥沙利铂及其制备方法 |
| JP2006534563A JP2007508330A (ja) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | 随伴不純物が低含有量であるオキサリプラチンおよびその調製方法 |
| PCT/CZ2004/000068 WO2005035544A1 (en) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Oxaliplatin with a low content of accompanying impurities and a method for preparation thereof |
| HR20090188T HRP20090188T1 (en) | 2003-10-17 | 2009-03-31 | Oxaliplatin with a low content of accompanying impurities and a method for preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20032855A CZ297703B6 (cs) | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Oxaliplatina s nízkým obsahem doprovodných necistot a zpusob její výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032855A3 CZ20032855A3 (cs) | 2005-05-18 |
| CZ297703B6 true CZ297703B6 (cs) | 2007-03-07 |
Family
ID=34427805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032855A CZ297703B6 (cs) | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Oxaliplatina s nízkým obsahem doprovodných necistot a zpusob její výroby |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7351846B2 (cs) |
| EP (1) | EP1680434B1 (cs) |
| JP (1) | JP2007508330A (cs) |
| CN (1) | CN100408588C (cs) |
| AT (1) | ATE419259T1 (cs) |
| CA (1) | CA2540374A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297703B6 (cs) |
| DE (1) | DE602004018812D1 (cs) |
| ES (1) | ES2320554T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20090188T1 (cs) |
| PL (2) | PL366974A1 (cs) |
| RU (1) | RU2345085C2 (cs) |
| WO (1) | WO2005035544A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1704156A1 (en) * | 2003-11-25 | 2006-09-27 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Platinum(ii) complexes, preparation and use |
| US7393847B2 (en) | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| CA2573747A1 (en) | 2004-07-12 | 2006-03-02 | Sicor, Inc. | Cis-diiodo-(trans-l-1,2-cyclohexanediamine) platinum (ii) complex and p rocesses for preparing high purity oxaliplatin |
| PT1789427E (pt) * | 2004-09-01 | 2009-07-31 | Platco Technologies Proprietar | Preparação de complexos de platina (ii) |
| US7605282B2 (en) | 2005-04-09 | 2009-10-20 | Vuab Pharma A.S. | Process for the preparation of an oxaliplatin preparation |
| CA2640621A1 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum (ii) complexes |
| ES2353531T3 (es) * | 2006-06-08 | 2011-03-02 | Vuab Pharma A. S. | Procedimiento para la preparación de un oxaliplatino. |
| US20090076139A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxalplatin |
| CN101343291B (zh) * | 2008-08-25 | 2011-05-18 | 南京臣功制药有限公司 | 奥沙利铂的制备方法 |
| EP2208731B1 (en) | 2009-06-26 | 2012-08-15 | Umicore AG & Co. KG | Process for preparation of 1,2-diamino-cyclohexane-platinum(II) complexes |
| CN101723988B (zh) * | 2009-12-16 | 2012-07-04 | 南京东捷药业有限公司 | 一种杂质含量极低的奥沙利铂的制备方法 |
| CN106957340A (zh) * | 2017-05-10 | 2017-07-18 | 荆楚理工学院 | 一种奥沙利铂的合成方法 |
| WO2020043144A1 (zh) | 2018-09-01 | 2020-03-05 | 北京硕佰医药科技有限责任公司 | 一种铂类化合物磷酸盐及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0617043A1 (en) * | 1992-01-13 | 1994-09-28 | Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K. | Platinum compound and process of preparing same |
| EP0625523A1 (en) * | 1993-05-21 | 1994-11-23 | Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K. | Cis-oxalato(trans-L-1,2-cyclohexanediamine) Pt(II) complex having high optical purity and process of preparing same |
| WO2003004505A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
| CZ294668B6 (cs) * | 2001-12-10 | 2005-02-16 | Pliva Lachema A. S. | Způsob výroby oxaliplatiny |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077B2 (ja) * | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体 |
| JPH05301884A (ja) * | 1992-04-22 | 1993-11-16 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 白金錯化合物の製造方法 |
-
2003
- 2003-10-17 CZ CZ20032855A patent/CZ297703B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-05 PL PL04366974A patent/PL366974A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-10-14 PL PL04762320T patent/PL1680434T3/pl unknown
- 2004-10-14 JP JP2006534563A patent/JP2007508330A/ja active Pending
- 2004-10-14 RU RU2006116512/04A patent/RU2345085C2/ru active
- 2004-10-14 AT AT04762320T patent/ATE419259T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-10-14 ES ES04762320T patent/ES2320554T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-14 EP EP04762320A patent/EP1680434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-14 CA CA002540374A patent/CA2540374A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-14 DE DE602004018812T patent/DE602004018812D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-14 CN CNB2004800299427A patent/CN100408588C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 WO PCT/CZ2004/000068 patent/WO2005035544A1/en active Application Filing
- 2004-10-14 US US10/595,286 patent/US7351846B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-31 HR HR20090188T patent/HRP20090188T1/xx unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0617043A1 (en) * | 1992-01-13 | 1994-09-28 | Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K. | Platinum compound and process of preparing same |
| EP0625523A1 (en) * | 1993-05-21 | 1994-11-23 | Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K. | Cis-oxalato(trans-L-1,2-cyclohexanediamine) Pt(II) complex having high optical purity and process of preparing same |
| WO2003004505A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
| CZ294668B6 (cs) * | 2001-12-10 | 2005-02-16 | Pliva Lachema A. S. | Způsob výroby oxaliplatiny |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| . * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7351846B2 (en) | 2008-04-01 |
| RU2345085C2 (ru) | 2009-01-27 |
| EP1680434B1 (en) | 2008-12-31 |
| EP1680434A1 (en) | 2006-07-19 |
| CA2540374A1 (en) | 2005-04-21 |
| WO2005035544A8 (en) | 2005-09-09 |
| RU2006116512A (ru) | 2007-11-27 |
| HRP20090188T1 (en) | 2009-05-31 |
| PL366974A1 (en) | 2005-04-18 |
| CN100408588C (zh) | 2008-08-06 |
| CZ20032855A3 (cs) | 2005-05-18 |
| DE602004018812D1 (de) | 2009-02-12 |
| ATE419259T1 (de) | 2009-01-15 |
| PL1680434T3 (pl) | 2009-07-31 |
| CN1867574A (zh) | 2006-11-22 |
| JP2007508330A (ja) | 2007-04-05 |
| US20070073074A1 (en) | 2007-03-29 |
| WO2005035544A1 (en) | 2005-04-21 |
| ES2320554T3 (es) | 2009-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7956208B2 (en) | Preparation of platinum (II) complexes | |
| CZ297703B6 (cs) | Oxaliplatina s nízkým obsahem doprovodných necistot a zpusob její výroby | |
| CN103467528B (zh) | 一种洛铂的制备方法 | |
| US7888523B2 (en) | Preparation of platinum(II) complexes | |
| HU185951B (en) | Method for producing co-ordination compounds of platinum | |
| US7888390B2 (en) | Preparation of platinum(II) complexes | |
| WO2013176764A1 (en) | Synthetic and purification methods for phosphaplatin compounds and uses thereof | |
| MXPA05001428A (es) | Procedimiento para la obtencion de complejos de 1,2-diaminociclohexano-platino (ii). | |
| JP2007505165A (ja) | シス−ジヨード−（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ｉｉ）錯体及び高純度オキサリプラチンの調製方法 | |
| CN114835567A (zh) | 一种乙酰丙酮铂及氟代乙酰丙酮铂的制备方法 | |
| KR950000982B1 (ko) | 백금착체의 제조방법 | |
| WO2009150448A1 (en) | Improvements in platinum compounds preparation by use of tetrabutylammounium amminetrichloroplatinate as intermediate | |
| JP6721605B2 (ja) | 有機金属化合物 | |
| RU2303571C2 (ru) | Способ получения трихлороамминплатината(ii) калия или аммония из цисдихлородиамминплатина(ii) | |
| JPH0689011B2 (ja) | 新規抗がん性白金錯化合物及びその製造方法 | |
| JPH0349916B2 (cs) | ||
| JPH0228134A (ja) | カルボキシラト（ジアミン）プラチナムの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101017 |