CZ297535B6

CZ297535B6 - Způsob krystalizace inhibitoru na bázi benzoxazinonu

Info

Publication number: CZ297535B6
Application number: CZ0276599A
Authority: CZ
Inventors: Clarke@William; S. Crocker@Louis; L. Kukura@Joseph
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1997-02-05
Filing date: 1998-02-02
Publication date: 2007-01-03
Also published as: DE69841972D1; NO993779D0; AU738545C; CN1191242C; NZ336510A; SK105599A3; JP2015205914A; EP0975609A1; CZ304186B6; EE03827B1; JP5295190B2; EA001805B1; EP0975609A4; JP2017061575A; HU229087B1; CN1246113A; AU738545B2; HUP0001313A3; JP2011006472A; JP2000507972A

Abstract

Řešení se zabývá způsobem krystalizace (-)-6-chlor-4-cyklopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu ze systému rozpouštědla a antirozpouštědla k vytvoření krystalického produktu. Požadovaná konečná krystalová forma, forma I, je vyráběna za použití methanolu nebo ethanolu. Forma II se izoluje z 2-propanolu a může být na požadovanou krystalovou formu přeměněna při nízkých teplotách sušení, jako například při teplotách v rozmezí od 40 .degree.C do 50 .degree.C.

Description

Vynález se zabývá způsobem krystalizace (-)-6-chlor-4-cyklopropylethynyl-4-trifluormethyll,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu ze systému rozpouštědla a antirozpouštědla.

Dosavadní stav techniky

Syntéza inhibitoru reverzní transkriptázy (RTI), (-)-6-chlor-4-cyklopropylethynyM-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, znamená rovněž jako DPM-266, byla popsána v patentu US 5 519 021, vydaném 21.5. 1996 a v odpovídající PCT mezinárodní patentové přihlášce WO 95/20389, zveřejněné 3. 8. 1995. Nadto byly asymetrická syntéza enantiomemího benzoxazinonu vysoce enantioselektivní acetylidovou adicí a krystalizaění postup popsaný Thompsonem se spoluautory v Tetrahedron Letter 36, 937-940, 1995, stejně jako v PCT publikaci WO 96/37457, zveřejněné 28.11. 1996.

Sloučenina byla dříve krystalizována ze systému rozpouštědel heptan-tetrahydrofuran (THF). Krystalizaění postup vyžadoval použití vysokých teplot (přibližně 90 °C) k rozpuštění konečného produktu. Krystaly se formovaly vytvářením krystalizačních zárodků během procesu ochlazování. Vytvořené krystaly měly formu II a byly převáděny na požadovanou formu I za sušení ve vakuu při teplotě 90 °C. Taková krystalizace poskytovala minimální vyčištění a vytvořený materiál s nesoudržnými (nekonzistentními) fyzikálními vlastnostmi. Konečný produkt v podobě kašovité směsi bylo extrémně obtížné míchat vzhledem kjeho vysoké viskozitě a heterogenní povaze a obtížná byla rovněž celková manipulace s tím to produktem.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 znázorňuje technologické schéma postupu krystalizace s řízeným přidáváním antirozpouštědla.

Obrázek 2 znázorňuje technologické schéma postupu koncové krystalizace.

Obrázek 3 znázorňuje rentgenogram formy I (-)-6-chlor-4-cyklopropyIethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-onu.

Obrázek 4 znázorňuje rentgenogram formy II (-)-6-chlor-A—cyklopropylethynyl-4-trifluormethy 1-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoxazin-2-onu.

Obrázek 5 znázorňuje rentgenogram formy III (-)-6-chlor-4-cyk!opropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoxazin-2-onu.

Obrázek 6 znázorňuje křivku diferenční skanovací kalorimetrie pro formu III (-)-6-chlor-4cyklo-propylethynyl-4-trifIuormethyl-l ,4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-onu.

Obrázek 7 znázorňuje termogravimetrickou (TG) analýzou pro formu III (-)-6-chlor-4-cyklopropylethynyl-4-trifluormethyl-l ,4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-onu.

Podstata vynálezu

Tento vynález předkládá způsob krystalizace (-)-6-chlor-4-cyklopropylethynyl-4-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu ze systému rozpouštědla a antirozpouštědla. Požadovaná konečná krystalická forma, forma I, může být vyráběna za použití methanolu nebo

- 1 CZ 297535 B6 ethanolu. Forma II je izolována z 2-propanolu a může být převedena na požadovanou krystalickou formu při tak nízkých teplotách sušení, jako je 40 °C.

Způsob krystalizace sloučeniny o strukturním vzorci

zahrnuje použití rozpouštědla k rozpuštění sloučeniny, po němž následuje antirozpouštědla k iniciaci krystalizace.

Způsob krystalizace sloučeniny o strukturním vzorci

zahrnuje kroky, v nichž:

(1) se benzoxazinonová sloučenina rozpustí v rozpouštědle v poměru 3,0 ml až 10,0 ml rozpouštědla na 1 g této sloučeniny;

(2) roztok benzoxazinonové sloučeniny se zfíltruje k odstranění jakékoli látky ve formě části;

(3) k míchanému roztoku se v průběhu 30 minut až 1 hodiny přidává při teplotě místnosti rozpouštědlo pro dosažení bodu nasycení roztoku s obsahem benzoxazinonové sloučeniny;

(4) k uvedenému roztoku se přidají zárodečná zrna benzoxazinonové sloučeniny v množství 2 až 10 hmotnostních % pro vytvoření kašovité směsi;

(5) kašovitá směs se rozemele ke snížení hustoty této kašovité směsi;

(6) zbývající antirozpouštědlo se přidá k dosažení požadovaného složení rozpouštědla v hodnotě 30 až 50 objemových % a kašovitá směs se, pokud je to potřebné, během přidávání rozemílá;

(7) kašovitá směs se pomalu ochlazuje na teplotu 5 °C až 20 °C;

(8) stárnutí se ponechá probíhat po dobu 2 až 16 hodin, dokud koncentrace supematantu nedosáhne rovnováhy;

(9) kašovitá směs se rozemele, pokud je to potřebné, ke snížení hustoty kašovité směsi;

(10) rozemletá kašovitá směs se zfíltruje k izolování vlhkého koláče krystalické sloučeniny;

-2CZ 297535 B6 (11) vlhký koláč se jednu promyje směsí konečného krystalizačního rozpouštědla v množství 1 až 2 objemů lože a poté se dvakrát promyje vodou za použití 5 až 10 ml vody na gram sloučeniny; a (12) promytý vlhký koláč se vysouší při 40 °C až 90 °C při vysoušení nedosáhne hodnoty menší než 0,5 hmotnostního %.

Řízená krystalizace z antirozpouštědla probíhá tak, jak bylo uvedeno výše, přičemž rozpouštědlo je definováno jako alkohol, kdy alkoholem je (C|-Có)-alkanol s rovným nebo větveným řetězcem. Upřednostňovaným ztělesněním rozpouštědel, vhodných k řízení krystalizace z antirozpouštědla, je (Ci-C₆)-alkanol jako methanol, ethanol a 2-propanol. Upřednostňovaným alkoholem je 2-propanol.

Upřednostňovaným alkoholem je 2-propanol z důvodů, týkajících se získání konzistentních krystalových forem. I když rozpouštědlové systémy methanolu a ethanolu se ukázaly jako schopné vytvoření krystalové struktury v požadované formě I, malé znečištění krystaly ve formě III v krystalizační kašovité směsi těchto systémů může přeměnit veškerou kašovitou směs na prostředí, obsahující výlučně krystaly ve formě III, které je pak poměrně obtížné přeměnit na strukturu s požadovanou formou I. Bylo prokázáno, že kterákoli známá krystalová struktura této sloučeniny, umístěná v systému rozpouštědla tvořeného přibližně 25 až 35 % (obj./obj.) 2-propanolu a vody, rychle konvertuje na formu II krystalové struktury,která může během sušení snadno konvertovat na požadovanou formu I krystalové struktury.

Antirozpouštědlo, zmíněné výše, je definováno jako rozpouštědlo, v němž má sloučenina omezenou rozpustnost. V tomto postupuje upřednostňovaným antirozpouštědlem voda.

Teplota roztoku dosahuje během přidání antirozpouštědla (krok 3) přibližně 20 °C až 25 °C. Teplota kašovité směsi dosahuje přibližně 5 °C až 20 °C a s výhodou se rovná asi 10 °C.

Teplota používaná během sušení promytého vlhkého koláče (krok 12), se pohybuje v rozmezí přibližně 40 °C až 90 °C a s výhodou přibližně 40 °C až 60 °C.

Použitý systém rozpouštědla (rozpouštědlo a antirozpouštědlo) se pohybuje v rozmezí přibližně od 30 % do 50 % objemu rozpouštědla vůči objemu antirozpouštědla (objem/objem). Celkový objem systému rozpouštědla se pohybuje přibližně od 12 do 20 ml systému rozpouštědla na 1 gram sloučeniny. Poměr objemu rozpouštědla vůči objemu antirozpouštědla je pro zvolené systémy rozpouštědla následující: 1) systém rozpouštědla ethanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 30 % až 40 % ethanolu; 2) systém rozpouštědla methanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 40 % až 50 % methanolu; a 3) systém rozpouštědla 2-propanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 25 % až 35 % 2-propanolu. Upřednostňovaným systémem rozpouštědla je systém 2-propanol - voda, použitý v objemovém poměru přibližně 30 % 2- propanol a při celkovém objemu systému rozpouštědla přibližně 15 ml na 1 gram sloučeniny.

Způsob krystalizace sloučeniny o strukturním vzorci

Cl

-3CZ 297535 B6 zahrnuje kroky, v nichž:

(1) se rozmístí 10 až 20 hmotnostních % konečného množství (-)-6-chlor-4-cyklopropylethynyl-4-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu v požadovaném objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla při přibližné teplotě 20 °C k vytvoření zbytku;

(2) roztok rozpouštědla a (~)-6-chlor-4-cyklopropylethynyl^l-trifluormethyl-l,4-dihydro2H-3,l-benzoxazin-2-onu a antirozpouštědlo se současně přidávají v průběhu asi 6 hodin při konstantních rychlostech a za udržování objemového poměru rozpouštědla a antirozpouštědla;

(3) kašovitá směs se během přidávání rozemílá ke snížení hustoty kašovité směsi;

(4) kašovitá směs se během asi 3 hodin ochlazuje na přibližnou teplotu 10 °C a ponechá se stárnout, pokud koncentrace supematantu nedosáhne rovnováhy;

(5) rozemletá kašovitá směs se zfiltruje k izolování vlhkého koláče krystalické sloučeniny;

(6) vlhký koláč se jednou promyje směsí konečného krystalizačního rozpouštědla v množství 1 až 2 objemů lože a poté se dvakrát promyje vodou za použití 5 až 10 ml vody na 1 gram sloučeniny; a (7) promytý vlhký koláč se vysouší při 40 °C až 90 °C ve vakuu po dobu 1 hodiny až 3 dnů, nebo dokud ztráta při vysoušení nedosáhne hodnoty menší než 0,5 hmotnostního %.

Koncová část krystalizace probíhá tak, jak bylo uvedeno výše, přičemž je rozpouštědlo definováno jako acetonitril, dimethylacetamid, dimethylformamid nebo alkohol. Upřednostňovaným ztělesněním rozpouštědel, vhodných k řízené krystalizaci z antirozpouštědla, je alkohol, přičemž alkohol je definován jako (Ci-C₆)-alkanol, jako methanol, ethanol a 2-propanol. Upřednostňovaným alkoholem je 2-propanol.

Antirozpouštědlo, jak je uváděno výše, je definováno jako rozpouštědlo v němž má látka omezenou rozpustnost. V postupu koncové krystalizace je upřednostňovaným antirozpouštědlem voda.

Způsob se provádí tak, jak byl uveden výše, přičemž teplota roztoku během přídavku antirozpouštědla činí asi 5 °C až 20 °C.

Během sušení promytého vlhkého koláče (krok 12), se používá teplota v rozmezí přibližně od 40 °C do 90 °C a s výhodou přibližně od 40 °C do 60 °C.

Použitý systém rozpouštědla (rozpouštědlo a antirozpouštědlo) se pohybuje v rozmezí přibližně od 30 % do 50 % objemu rozpouštědla vůči objemu antirozpouštědla (objem/objem). Celkový objem systému rozpouštědla se pohybuje přibližně od 12 do 20 ml systému rozpouštědla na 1 gram sloučeniny. Poměr objemu rozpouštědla vůči objemu antirozpouštědla je pro zvolené systémy rozpouštědla následující: 1) systém rozpouštědla ethanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 30 % až 40 % ethanolu; 2) systém rozpouštědla methanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 40 % až 50 % methanolu; a 3) systém rozpouštědla 2-propanol - voda má vůči vodě objemový poměr přibližně 25 % až 35 % 2-propanolu. Upřednostňovaným systémem rozpouštědla je systém 2-propanol - voda, použitý v objemovém poměru přibližně 30 % 2-propanolu a při celkovém objemu systému rozpouštědla přibližně 15 ml na 1 gram sloučeniny.

Obrázky 3, 4 a 5 jsou rentgenogramy (XRPD, X-ray powder diffraction pattem) pro formu I, II a III. Tyto rentgenogramy byly zaznamenány za použití automatizovaného rentgenového difraktometru APD 3720 s radiací mědi K alfa. Krystalové formy I a II (-)-6-chlor-A-cyklopropylethyny 1-4-trifluormethy 1-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoxazin-2-onu, charakterizované zaznamenanými rentgenogramy, měly následující klíčová difrakční maxima (píky) (2Θ) s intenzitami (I/Imax) 10 nebo většími:

-4CZ 297535 B6

Forma I	Forma II	Forma III
6,0800	3,6375	7,2150
6, 3900	6, 3325	10,9675
10,3950	11,0725	13,7275
10,9875	12,7750	14,5325
12,2850	13,3275	16,7275
13,1900	14,2925	19,0675
14,1700	16,1200	19,6550
15,1925	16, 8975	20,8250
16,9000	18,5025	21,7450
18,4375	19,1975	22,2825
19,2275	19,6025	22,8475
20,0925	20,6650	23,1750
21,2100	21,3250	23,8850
22,3600	22,6150	24,4900
23,0725	23,1775	24,9075
24,8900	24,4075	25,8200
25,9500	24,9650	27,0325
26, 3575	26,0100	27,6050
27,2550	26, 8550	29,2975
28,1150	27,6400	30,2600
28,5850	28,3675	30,7300
29,1325	29,1725	31,3125
29,5625	29,6325	33,3975
30,6850	30,5650	38,4325
32,3725	31,8950	39,2100
38,3125	33,8225

Kromě toho jsou tyto krystalové formy charakterizovány maximy s odlišnými D-vzdálenostmi. Forma I charakterizována maximy s odlišnými D-vzdálenostmi. Forma I je charakterizována maximy s D-vzdálenostmi (intervaly) 14,5; 8,5; 8,0; 7,2; 6,7; 6,2; 5,2; 4,6; 4,4; 4,2 a 3,6 5 angstromů. Forma II je charakterizována maximy s D-vzdálenostmi (intervaly) 24,3; 13,9, 8,0;

6,9; 6,6; 5,5; 4,6; 4,5; 4,3; 4,2; 3,9; 3,6; 3,4; 3,3 a 3,2 angstromů. Forma III je charakterizována maximy s D-vzdálenostmi (intervaly) 12,2; 8,1; 6,4; 6,1; 4,7; 4,3; 4,1; 4,0; 3,9; 3,8; 3,7; 3,6; 3,3; 3,2 a 3,0 angstromů.

Výsledky termogravimetrické analýzy formy III (obrázek 7) ukazují, že zde nebyla pozorována významná ztráta hmotnosti v rozmezí mezi 43 °C a asi 137 °C. Tento výsledek svědčí pro bezvodou nebo nesolvatovanou krystalickou formu.

Výsledky diferenční skanovací kolorimetrie (DSC), získané pro formu III ukazují endotermní 15 pokles (spotřebu tepla) s extrapolovanou počáteční teplotou 117 °C, teplotním minimem při

118 °C a entalpií 34 J/g, s následným exotermním vzestupem (uvolněním tepla) s maximem při 120 °C a entalpií 23 J/g. Pozorován byl také druhý endotermní pokles s extrapolovanou počáteční teplotou 138 °C, teplotním minimem 139 °C a entalpií 55 J/g. První endotermní pokles je spojen s táním formy III, která následně krystalizuje během exotermního děje na formu I. Druhý endotermní pokles je spojen s táním formy I.

Vypracován byl pokles izolace konečného produktu, (-)-6-chlor-4-cyklo-propylethynyl-4—trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, z roztoků obsahujících organické rozpouštědlo a vodu. V tomto postupu slouží voda jako antirozpouštědlo k vytvoření pevného produktu z materiálu, který je rozpuštěný v organické fázi. Konečné složení rozpouštědla je zvoleno k vzájemnému vyvážení ztráty výtěžku, schopností vyčištění a možností manipulace s kašovitou směsí.

V systémech methanolového rozpouštědla bylo v konečné kašovité směsi přítomno přibližně 40 až 50 objemových % (obj./obj.) rozpouštědla vůči antirozpouštědlu (vodě). Systémy ethanolového rozpouštědla obsahovaly asi 30 až 40 objemových % rozpouštědla vůči antirozpouštědlu a systému 2-propanolového rozpouštědla používaly přibližně 25 až 35 objemových % rozpouštědla vůči antirozpouštědlu. Celkové množství kapaliny (alkoholu a vody) se pohybuje od 12 do 20 mm (na gram pevné látky). Krystalizace typicky probíhají mezi 20 °C a 25 °C a některé kašovité směsi byly před filtrací ochlazeny na 5 °C až 10 °C. Po filtraci se vlhký koláč promyje přibližně jedním objemem lože (přibližně objemem vlhkého koláče) směsí rozpouštědla pro konečnou krystalizaci. Poté je vlhký koláč promyt nejméně dvěma těmito objemy deionizované (Dl) vody.

Rychlost precipitace (srážení) produktu je řízena buď pomalým přidáváním vody k nasycenému systému s následným vložením vsádky zárodku (přidání antirozpouštědla), nebo současně přidáváním produktu v alkoholu a vody kontrolovanými rychlostmi ke kašovité směsi již existujícího produktu (koncová krystalizace).

Při postupu s antirozpouštědlem (obrázek 1) se nejprve k roztoku organického rozpouštědla s obsahem produktu přidá během 0,5 až 2 hodin dostatek vody k nasycení systému konečným produktem. Poté se k systému přidá vsádka konečného produktu v pevné formě jako zárodek (2 až 10 % výchozího množství produktu). Zárodek by měl být ve formě I (krystalová forma asociovaná se suchým konečným produktem) u ethanolových a methanolových systémů; u systémů 2-propanolu se používá zárodek ve formě II (krystalová forma vytvářená kiystalizací z THF/heptanu). Výsledná kašovitá směs se ponechá stárnout 0,5 až 2 hodiny k vytvoření zárodečného lože. Pak se řízeným způsobem přidá v průběhu 2 až 4 hodin zbývající voda. Kašovitá směs se následně ponechá stárnout 2 až 20 hodin a během stárnutí se ochlazuje na požadovanou konečnou teplotu, přičemž je supematantu umožněno dosáhnout rovnovážného stavu.

U koncového postupu (obrázek 2) se kašovitá směs ve směsi požadovaného konečného rozpouštědla míchá za přidávání produktu rozpuštěného v alkoholu a vody kontrolovanými relativními rychlostmi k udržení konstantního poměru rozpouštědla. Kašovitá směs (krystalická sloučenina v konečném požadovaném systému rozpouštědla) představuje často 10 až 20% z produktu vzniklého v předchozím běhu. Celková vsádka se typicky provádí během 4 až 6 hodin při 20 až 25 °C. Kašovitá směs se pak několik hodin ponechá stárnout při požadované konečné teplotě, než je zfiltrována, aby supematant mohl dosáhnout rovnovážného stavu. Po filtraci se vlhký koláč promyje přibližně jedním objemem lože směsi čistého alkoholu a vody, za dosažení podmínek konečné krystalizace. Poté se vlhký koláč promyje deionizovanou vodou v množství alespoň 2 objemů lože.

Další kontroly velikosti krystalů a viskozity kašovité směsi se v případě kašovité směsi s nadměrně dlouhými částicemi a/nebo s extrémně hustými konzistencemi dosahuje použití za vlhka pracujícího mlýnu. Produkt totiž typicky vytváří tyčinkovité krystaly, rostoucí mnohem rychleji ve směsu osy než v příčném (radiálním) směru. Je zřejmé, že odkaz na „hustotu“ se bude vztahovat k velikosti krystalů a konzistenci kašovité směsi. Bylo prokázáno, že mlýn je schopen

-6CZ 297535 B6 redukovat délku dlouhých krystalů a vytvářet kašovitou směs z husté kašovité směsi, obsahující mnoho krystalových aglomerátů. V laboratorním množství může být celková kašovitá směs rozemleta, pokud je to žádoucí, vsádkovým způsobem. Ve větších množstvích, může být za vlhka pracující mlýn použit na okružní smyčce, procházející kolem krystalizační nádoby. Přímá (in-line) měření velikosti částic a měření velikosti a měření viskozity mohou být koordinovaný s řízením mlýnu. Bylo prokázáno, že způsobem vhodným k pozměnění velikosti a tvaru krystalů může být rovněž pozměňování teploty kašovité směsi v rozmezí od 5 °C do 50 °C.

Mezi rozpouštědla vhodná pro tento postup patří alkohol, acetonitril (pouze pro koncový postup), dimethylformamid (pouze pro koncový postup) a dimethylacetamid (pouze pro koncový postup). Upřednostňovaným rozpouštědlem je alkohol zvolený z methanolu, ethanolu či 2-propanolu.

Tento krystalizační postup je výhodnější než dřívější metody. Nynější metoda umožňuje izolovat krystalický produkt s konzistentními fyzikálními vlastnostmi, a to schopností vytvářet požadovanou krystalovou formu produktu, nebo možností změny na formu I za mírných podmínek sušení (zahřívání na 40 až 60 °C). U krystalizací ze soustavy alkohol-voda bylo rovněž prokázáno odstranění některých nečistot, přenesených z chemické syntézy. Kašovitá směs konečného produktu je za použití předkládaného způsobu méně viskózní a více homogenní a snadněji se tedy mísí a lépe se s ní zachází.

Následující příklady jsou pro tento vynález míněny jako ilustrativní. Tyto příklady jsou předkládány k doložení vynálezu příkladem a nejsou chápány jako omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Krystalizační proces s řízeným přidáváním antirozpouštědla

400 g výchozího materiálu DMP-266 se rozpustí v 2,400 1 ethanolu (viz obr. 1). Roztok se zfíltruje k odstranění cizorodého materiálu. Během 30 až 60 minut se k roztoku přidá 2,088 1 deionizované (Dl) vody. Poté se k roztoku přidá 20 g DMP-266 jako zárodečná zrna. Zárodečné lože se ponechá stárnout 1 hodinu. K promíchání kašovité směsi se s výhodou používají míchačky Intermig. Pokud je to žádoucí (při výstupu extrémně dlouhých krystalů nebo husté kašovité směsi), kašovitá směs se za vlhka mele po dobu 15 až 60 sekund. Poté se v průběhu 4 až 6 hodin ke kašovité směsi přidá 1,512 litru Dl vody. Pokud je to žádoucí (při výskytu extrémně dlouhých krystalů nebo husté kašovité směsi), během přidávání se kašovitá směs za vlhka mele po dobu 15 až 60 sekund. Kašovitá směs se ponechá stárnout 1 až 3 hodiny a poté se během 3 hodin ochladí na 10 °C. Kašovitá směs se pak ponechá stárnout 2 až 16 hodin, dokud koncentrace produktu v supematantu nezůstává konstantní. Kašovitá směs se poté zfíltruje k izolování krystalického vlhkého koláče. Ten se pak promývá 40% ethanolem ve vodě v množství 1 až 2 objemů lože a následně dvakrát 2 1 samotné Dl vody. Promytý vlhký koláč se suší ve vakuu při 50 °C.

Příklad 2

Polospojitý proces koncové krystal izace

400 g výchozího materiálu DMP-266 se rozpustí v 2,400 1 ethanolu (viz obr. 2). Koncová kašovitá směs je vytvořena rozmícháním 20 g DMP-266 v 0,3 1 40 % (obj./obj.) ethanolu ve vodě. Rozpuštěná vsádka a 3,6 1 Dl vody se souběžně přidávají stálými rychlostmi do koncové kašovité směsi v průběhu 6 hodin k udržení stálého složení rozpouštědla v krystalizátoru. Během krystalizace se upřednostňuje použití míchaček Intermig. Během tohoto přidávání se kašovitá směs mele za vlhka, pokud se délky krystalů stanou přílišnými, anebo se kašovitá směs stane příliš hustou. Kašovitá směs se pak v průběhu 3 hodin ochladí přibližně na 10 °C. Následně se ponechá

-7CZ 297535 B6 stárnout 2 až 16 hodin, dokud koncentrace produktu v supematantu nezůstává konstantní. Kašovitá směs se poté zfiltruje k izolování krystalického vlhkého koláče. Ten se pak promyje 40% ethanolem ve vodě v množství 1 až 2 objemů lože a následně dvakrát 2 1 samotné Dl vody. Promytý vlhký koláč se suší ve vakuu při 50 °C.

Příklady 3 až 8

DMP-266 může být krystalizována podle krystalizačních postupů popsaných výše v příkladech 1 a 2, za použití rozpouštědel, uvedených v následující tabulce, v popisovaných množstvích.

př.	rozpouštědlo	ml rozp. na g DMP-266¹¹	ml H₂O na g DMP-266¹¹	postup s antirozpouštědlem	koncový postup
3	acetonitril	3,6-8,0	7,2-14	-	X
4	dimethylacetamid	3,6-8,0	7,2-14	-	X
5	dimethylformamid	3, 6-8,0	7,2-14	-	X
6	ethanol	3,6-8,0	7,2-14	X	X
7	methanol	4,8-10,0	5,4-12	X	X
8	2-propanol	3,0-7,0	7,8-15	X	X

Souhrn množství rozpouštědla a vody by měl činit nejméně 12 ml/g. Běžně se upřednostňuje koncentrace 15 ml/g.

- metoda nefunguje.

X metoda funguje.

Příklad 9

Krystalizace DMP-266 z 30% 2-propanolu ve vodě za použití poměru 15 ml rozpouštědla na gram DMP-266 metodou řízeného přidávání antirozpouštědla v měřítku 400 g.

400 g výchozího materiálu D-266 se rozpustí v 1,8 1 2-propanolu. Roztok se zfiltruje k odstranění cizorodého materiálu. Během 30 až 60 minut se k roztoku přidá 1,95 1 deionizované (Dl) vody. Poté se k roztoku přidá 10 až 20 g (DMP-266 jako zárodečná zrna (vlhký koláč formy II). Zárodečné lože se ponechá stárnout 1 hodinu. K promíchání kašovité směsi se s výhodou používají míchačky Intermig. Pokud je to žádoucí (při výskytu extrémně dlouhých krystalů nebo husté kašovité směsi), kašovitá směs se za vlhka mele po dobu 15 až 60 sekund. 2,25 1 Dl vody se přidá ke kašovité směsi v průběhu 4 až 6 hodin. Pokud je to žádoucí (při výskytu extrémně dlouhých krystalů nebo husté kašovité směsi), během tohoto přidávání se kašovitá směs za vlhka mele po dobu 15 až 60 sekund. Kašovitá směs se pak ponechá stárnout 2 až 16 hodin, dokud koncentrace produktu v supematantu nezůstává konstantní. Kašovitá směs se poté zfiltruje k izolování krystalického vlhkého koláče. Ten se pak promyje 30% 2-propanolem ve vodě v množství 1 až 2 objemů lože a následně dvakrát Dl vodou v množství jednoho objemu lože. Promytý vlhký koláč se suší ve vakuu při 50 °C.

Příklad 10

Krystalizace DMP-266 z 30 % 2-propanolu ve vodě za použití poměru 15 ml rozpouštědla na gram DMP-266 polospojitou metodou v měřítku 400 g.

-8CZ 297535 B6

400 g výchozího materiálu DMP-266 se rozpustí v 1,8 1 2-propanolu. Koncová kašovitá směs je vytvořena rozmícháním 20 g DMP-266 formy II v 0,3 1 30% (obj./obj.) 2-propanolu ve vodě anebo zbylé části kašovité směsi z předchozí krystalizace v krystalizátoru. Rozpuštěná vsádka a 4,2 1 Dl vody se souběžně přidávají stálými rychlostmi ke koncové kašovité směsi v průběhu 6 hodin k udržování stálého složení rozpouštědla v krystalizátoru. Během krystalizace se upřednostňuje použití míchaček Intermig. Během tohoto přidávání se kašovitá směs mele za vlhka, pokud se délky krystalů stanou přílišnými anebo se kašovitá směs stane příliš hustou. Kašovitá směs se pak ponechá stárnout 2 až 16 hodin, dokud koncentrace produktu v supematantu nezůstává konstantní. Kašovitá směs se poté zfíltruje k izolování krystalického vlhkého koláče. Ten se pak promyje 30% 2-propanolem ve vodě v množství 1 až 2 objemů lože a následně dvakrát Dl vodou v množství 1 objemu lože. Promytý vlhký koláč se suší ve vakuu při 50 °C.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

(1) se rozmíchá 10 až 20 hmotnostních % konečného množství (-)-6-chlor-4-cyklopropylethynyl^l-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu v požadovaném objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla při přibližné teplotě 20 °C k vytvoření zbytku;

(1) se benzoxazinonová sloučenina rozpustí v rozpouštědle v poměru 3,0 ml až 10,0 ml rozpouštědla na 1 g této sloučeniny;

1. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny o strukturním vzorci vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž:
(2) roztok rozpouštědla a (-)-6-chlor-A-cyklopropylethyny!-4-trifluormethyl-l,4-dihydro2H-3,l-benzoxazin-2-onu a antirozpouštědlo se současně přidávají v průběhu asi 6 hodin při konstantních rychlostech a za udržování objemového poměru rozpouštědla a antirozpouštědla;

2. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo se definuje jako (C|-C_ň) alkohol.

(2) roztok benzoxazinonové sloučeniny se zfíltruje k odstranění jakékoli látky ve formě částic;
(3) kašovitá směs se během přidávání rozemílá ke snížení hustoty kašovité směsi;

3. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 2, vyznačující se tím, že antirozpouštědlo se definuje jako voda.

(3) k míchanému roztoku se v průběhu 30 minut až 1 hodiny přidává při teplotě místnosti rozpouštědlo pro dosažení bodu nasycení roztoku s obsahem benzoxazinonové sloučeniny;
(4) kašovitá směs se během asi 3 hodin ochlazuje na přibližnou teplotu 10 °C a ponechá se stárnout, pokud koncentrace supematantu nedosáhne rovnováhy;

4. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že během přidávání antirozpouštědla v kroku 3 se používá teplota 20 °C až 25 °C.

(4) k uvedenému roztoku se přidají zárodečná zrna benzoxazinonové sloučeniny v množství 2 až 10 hmotnostních % pro vytvoření kašovité směsi;
(5) rozemletá kašovitá směs se zfiltruje k izolování vlhkého koláče krystalické sloučeniny;

5. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota používaná během sušení promytého vlhkého koláče v kroku 12 se pohybuje v rozmezí od 40 °C do 60 °C.

(5) kašovitá směs se rozemele ke snížení hustoty této kašovité směsi;
(6) vlhký koláč se jednou promyje směsí konečného krystalizačního rozpouštědla v množství 1 až 2 objemů lože a poté se dvakrát promyje vodou za použití 5 až 10 ml vody na 1 gram sloučeniny; a (7) promytý vlhký koláč se vysouší při 40 °C až 90 °C ve vakuu po dobu 1 hodiny až 3 dnů, nebo dokud ztráta při vysoušení nedosáhne hodnoty menší než 0,5 hmotnostního %.

6. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 3, vyznačující se tím, že použitý poměr objemů rozpouštědla a antirozpouštědla se pohybuje od 30 % do 50 %.

(6) zbývající antirozpouštědlo se přidá k dosažení požadovaného složení rozpouštědla v hodnotě 30 až 50 objemových % a kašovitá směs se, pokud je to potřebné, během přidávání rozemílá;
7. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny 6, vyznačující se tím, že (Ci-C₆) alkohol se zvolí z methanolu, ethanolu a 2-propanolu.

(7) kašovitá směs se pomalu ochlazuje na teplotu 5 °C až 20 °C;
8. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 7, vyznačující se tím, že jako (C]-C₆) alkohol se použije 2-propanol.

(8) stárnutí se ponechá probíhat po dobu 2 až 16 hodin, dokud koncentrace supematantu nedosáhne rovnováhy;
9. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije ethanol a celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu benzoxazinonové sloučeniny se pohybuje od 12 ml/g do 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla, který se pohybuje od 30 % do 40 % ethanolu vůči vodě.

(9) kašovitá směs se rozemele, pokud je to potřebné, ke snížení hustoty kašovité směsi;
10. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije methanol a celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu benzoxazinonové sloučeniny se pohybuje do 12 ml/g do 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla, který se pohybuje od 40 % do 50 % methanolu vůči vodě.

(10) rozemletá kašovitá směs se zfíltruje k izolování vlhkého koláče krystalické sloučeniny;
-11 CZ 297535 B6

11. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije 2-propanol a celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu benzoxazinonové sloučeniny činí 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla, který se pohybuje od 25 % do 35 % 2-propanolu vůči vodě.

(11) vlhký koláč se jednou promyje směsí konečného krystalizačního rozpouštědla v množství 1 až 2 objemů lože a poté se dvakrát promyje vodou za použití 5 až 10 ml vody na gram sloučeniny; a (12) promytý vlhký koláč se vysouší při 40 °C až 90 °C při vysoušení nedosáhne hodnoty menší než 0,5 hmotnostního %.

-9CZ 297535 B6
12. Způsob krystalizace benzoxazinové sloučeniny podle nároku 11, vyznačující se tím, že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem kjednomu gramu benzoxazinonové sloučeniny se přibližně rovná 15 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla a hodnotě přibližně 30 % 2-propanolu vůči vodě.
13. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny o strukturním vzorci

Cl

- 10CZ 297535 B6 vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž:
14. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 13, vyznačující se tím, že rozpouštědlo se definuje jako acetonitril, dimethylacetamid, dimethylformamid nebo alkohol.
15. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 14, vyznačující se tím, že antirozpouštědlo se definuje jako voda.
16. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 15, vyznačující se tím, že alkoholové rozpouštědlo se definuje jako (Ci-Céjalkohol.
17. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 13, vyznačující se tím, že teplota roztoku během přidávání roztoku sloučeniny a rozpouštědla/antirozpouštědla v kroku 2 se pohybuje od 5 °C do 20 °C.
18. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 13, vyznačující se tím, že teplota používaná během sušení promytého vlhkého koláče v kroku 7 se pohybuje v rozmezí od 40 °C do 60 °C.
19. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 16, vyznačující se tím, že použitý poměr objemu alkoholu a objemu antirozpouštědla se pohybuje od 30 % do 50 %.
20. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 19, vyznačující se tím, že alkoholové rozpouštědlo se zvolí z methanolu, ethanolu a 2-propanolu.
21. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako alkoholové rozpouštědlo se použije 2-propanol.
22. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije ethanol a celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu benzoxazinonové sloučeniny se rovná 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla, který se pohybuje od 30 % do 40 % ethanolu vůči vodě.
23. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 20, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije methanol a celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu benzoxazinonové sloučeniny se rovná 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla, který se pohybuje od 40 % do 50 % methanolu vůči vodě.
24. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 15, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije 2-propanol a celkový objem systému rozpouštědla vzhledem k jednomu gramu benzoxazinonové sloučeniny se rovná 12 ml/g až 20 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla, který se pohybuje od 25 % do 35 % 2-propanolu vůči vodě.
25. Způsob krystalizace benzoxazinonové sloučeniny podle nároku 24, vyznačující se tí m , že celkový objem systému rozpouštědla vzhledem kjednomu gramu benzoxazinonové sloučeniny se rovná přibližně 15 ml/g při objemovém poměru rozpouštědla a antirozpouštědla o hodnotě přibližně 30 % 2-propanolu vůči vodě.