[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ294493B6 - Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ294493B6
CZ294493B6 CZ2003354A CZ2003354A CZ294493B6 CZ 294493 B6 CZ294493 B6 CZ 294493B6 CZ 2003354 A CZ2003354 A CZ 2003354A CZ 2003354 A CZ2003354 A CZ 2003354A CZ 294493 B6 CZ294493 B6 CZ 294493B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
quinolin
hydrogen
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ2003354A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003354A3 (cs
Inventor
Francis Barth
Daniel Bichon
Frank Bolkenius
Dorsselaer Viviane Van
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0010419A external-priority patent/FR2812878B1/fr
Priority claimed from FR0014696A external-priority patent/FR2816619B1/fr
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ2003354A3 publication Critical patent/CZ2003354A3/cs
Publication of CZ294493B6 publication Critical patent/CZ294493B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Deriváty benzimidazolu vzorce I, kde X je dusík nebo uhlík; a pokud X je dusík: R.sup.3.n. je vodík nebo C.sub.1-4.n.alkyl, nebo není přítomen, za vzniku sloučenin vzorce I obsahujících sekundární nebo terciární amin; R.sup.4.n. je vodík nebo C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.3-7.n.cykloalkyl, popřípadě substituovaný C.sub.3-7.n.heterocykloalkyl, -(CH.sub.2.n.).sub.p.n.-heteroaryl, heteroarylkarbonyl, fenylkarbonyl, C.sub.1-6.n.alkylkarbonyl, -(CH.sub.2.n.).sub.p.n.COOR, popřípadě substituovaný fenylsulfonyl nebo popřípadě substituovaný -(CH.sub.2.n.).sub.p.n.-fenyl; a pokud X je uhlík: R.sup.3.n. je vodík nebo skupina -NR.sup.5.n.R.sup.6.n., -N(R.sup.5.n.).sup.+.n., -NHCOR.sup.7.n., -CONHR.sup.5.n., -COR.sup.7.n., -NHCONH.sub.2.n., -OH nebo -CH.sub.2.n.OH; R.sup.4.n. je vodík nebo popřípadě substituovaný -(CH.sub.2.n.).sub.p.n.-fenyl, -(CH.sub.2.n.).sub.p.n.-heteroaryl nebo -(CH.sub.2.n.).sub.t.n.-NR.sup.7.n.R.sup.8.n.. Deriváty jsou použitelné pro prevenci, nebo léčení onemocnění na kterých se účastní enzym poly (ADP-ribóza) polymeráza.ŕ

Description

Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů benzimidazolu, způsobu jejich přípravy a léčebných prostředků s jejich obsahem, které lze použít pro prevenci nebo léčení onemocnění, na kterých se účastní enzym poly(ADP-ribóza)polymeráza.
Dosavadní stav techniky
Dokument EP 0 646 583 popisuje imidazol-4-ylpiperidinové deriváty použitelné jako ligandy 5HT3 a 5-HT4 serotoninergních receptorů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
X je atom dusíku nebo atom uhlíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1 nebo 2, a, pokud X je atom dusíku:
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících kvartérní amoniovou skupinu, nebo alternativně není přítomna, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících sekundární nebo terciární amin,
R4je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- 1 CZ 294493 B6 cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pěti- či šestičlenná heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
-(CH2)p-heteroarylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 0 až 4 a kde heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, aminopyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, imidazolylová skupina a thienylová skupina, přičemž jmenovaná heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylová skupina, přičemž heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří furylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina a imidazolylová skupina, fenylkarbonylová skupina, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -(CH2)PCOOR, kde se p může pohybovat v rozmezí 0 až 4 a kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylová skupina popřípadě substituovaná na fenylovém jádře atomem halogenu, triflourmethylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alternativně
-(CH2)p-fenylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 0 až 4 a kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyfenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -NHCHO nebo skupina -NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná dimethylaminoskupinou, a pokud X je atom uhlíku:
R3 je atom vodíku, skupina -NR5R6, skupina -N(R5)3+, skupina -NHCOR7, skupina -CONHR5, skupina -COR7, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina nebo skupina -CH2OH,
R4je atom vodíku,
-(CH2)p-fenylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 0 až 4 a kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
-2CZ 294493 B6
-(CHjjp-heteroarylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 0 až 4 a kde heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, aminopyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina nebo pyridazinylová skupina, nebo alternativně skupina -(CH2)tNR7R8, kde t je rovno 0 nebo 1, s podmínkou, že pokud R4 je skupina -NR7R8, R3 je jiná, než skupina -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2 a -OH,
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na atom uhlíku nebo atom dusíku, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou skupiny R7 a R8 vázán za vzniku kvartémí amoniové skupiny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR, kde R je fenylová skupina nebo alkylfenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku. Mohou tedy existovat ve formě enantiomerů nebo diastereomerů. Tyto enantiomery a diastereoizomery a také jejich směsi, včetně racemických směsí, tvoří součást předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat ve formě fází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Tyto adiční soli tvoří součást předkládaného vynálezu.
V souvislosti s předkládaným vynálezem mají jednotlivé termíny následující význam
- „(Cq-Cr)alkylová skupina“ znamená lineární nebo rozvětvenou nasycenou alifatickou skupinu obsahující q až r atomů uhlíku, kde q a r jsou celá čísla; jako příklady lze uvést následující skupiny: methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, npropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina, n-butylová skupina, pentylová skupina a tak dále;
-„atom halogenu“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu;
- „cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku“ znamená cyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; jako příklady lze uvést následující skupiny: cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina;
- pěti- či šestičlenná „heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku“ znamená cyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku a také jeden nebo více heteroatomů, například atomů dusíku; jako příklad je možné uvést zejména piperidylovou skupinu;
- „alkoxyfenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku“ je skupina vzorce -O-(CH2)x-fenyl, kde x se může pohybovat v rozmezí 1 až 4.
Mezi sloučeninami obecného vzorce 1, které jsou předmětem podle předkládaného vynálezu je možné jako výhodné uvést sloučeniny, kde:
-3 CZ 294493 B6
R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku,
X je atom dusíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1 nebo 2,
R3 je atom vodíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících kvartémí amoniovou skupinu, nebo alternativně není přítomna, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících sekundární nebo terciární amin,
R4je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo pyrazinylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina je vybraná z furylové skupiny a pyridylové skupiny, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -(CH2)pCOOR, kde se p může pohybovat mezi 0 až 4 a kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethyiová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyfenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyfenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -NHCHO skupina nebo skupina -NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná dimethylaminoskupinou,
-(CH2)p-fenylová skupina, kde se p může pohybovat v rozmezí 0 až 4,
-(CH2)p-pyridylová skupina, kde se p může pohybovat v rozmezí 0 až 4,
-(CH2)p-thienylová skupina, kde se p může pohybovat v rozmezí 0 až 4, pěti- či šestičlenná heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou
-COOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jsou alternativně výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde:
R1 je atom vodíku,
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
X je atom uhlíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1,
R3 je atom vodíku, skupina -NR5R6, skupina -N(R5)3 +, skupina -NHCOR7, skupina
-CONHR5, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina nebo skupina -CH2OH,
R4je atom vodíku, benzylová skupina, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylová skupina, skupina -NR7R8, s podmínkou, že pokud R4 je skupina -NR7R8, R3 je jiná, než skupina -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONHj a -OH,
R5 a R6 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou skupiny R7 a R8 vázány, za vzniku kvartémí amoniové skupiny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR'', kde R je fenylová skupina nebo alkylfenylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
Mezi další výhodné sloučeniny patří zejména sloučeniny obecného vzorce I, kde:
R1 je atom vodíku, methylová skupina nebo methoxyskupina,
R2 je atom vodíku nebo methylová skupina,
-5CZ 294493 B6
R2 je atom vodíku,
X je atom dusíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1 nebo 2,
R3 je atom vodíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících kvartérní amoniovou skupinu, nebo alternativně není přítomna, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících sekundárních nebo terciární amin,
R4je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 6 až 7 atomů uhlíku, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo pyrazinylová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina je vybraná z furylové skupiny a pyridylové skupiny, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, skupina -fCH2)pCOOR, kde p je rovno 0 nebo 1 a kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylsulfonylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: methylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, alkoxyfenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupina, skupina -NHCHO nebo skupina -NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahujíc 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná dimethylaminoskupinou,
-fCH2)p-fenylová skupina, kde p je rovno 1, 2, 3 nebo 4,
-fCH2)p-pyridylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 1 a 3,
-(CH2)p-thienylová skupina, kde p je rovno 2, šestičlenná heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku, popřípadě substituovaná methylovou skupinou nebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebojsou alternativně zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde:
-6CZ 294493 B6
R1 je atom vodíku,
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina,
X je atom uhlíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1,
R3 je atom vodíku, skupina -NR5R6, skupina -N(CH3)3+, skupina -NHCO7, skupina -CONHR5, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina nebo skupina -CH2OH,
R4je atom vodíku, benzylová skupina, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu a trifluormethylová skupina, pyridylová skupina, skupina -NR7R8, s podmínkou, že pokud R4 je skupina -NR7R8, R3 je jiná, než skupiny -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2 a -OH,
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou skupiny R7 a R8 vázány, za vzniku kvartérní amoniové skupiny, methylovou skupinou nebo skupinou -COOR, kde R je alkylfenylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
Nej výhodnějším i sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidinopiperidin,
1- methyl-l-[l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidinyl]piperidin,
2- [4-(4-dimethylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-( 4-tórc-butoxykarbonylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-on,
2-(4-( 4-aminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5, l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-( 4-acetamidofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1—ijjchinolin—6—on,
2-(4-n-propyl-piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-(4-/erc-butoxykarbonyl-piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
-7CZ 294493 B6
2-(piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-fenyl-4-piperidinkarboxamid,
1- (6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-fenyl-4-aminopiperidin,
2- [4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
1- [4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-3-methyl-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6on,
2- [4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-7-methyl-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-8-methyl-imidazol[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-7-methoxy-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on a l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4H-4-dimethylaminopiperidin.
V textu, který následuje, znamená termín „odstupující skupina“ skupinu, kterou lze snadno odštěpit z molekuly pomocí heterolytického štěpení vazby za odštěpení elektronového páru. Tato skupina může být takto snadno nahrazena jinou skupinou například prostřednictvím substituční reakce. Takovými odstupujícími skupinami jsou například atomy halogenu nebo aktivovaná hydroxylová skupina, jako je mesylová skupina, tosylová skupina, triflátová skupina, acetylová skupina, a tak dále. Příklady odstupujících skupina a odkazy na jejich přípravu jsou uvedeny v „Advances in Organic Chemistry“, J. March třetí vydání, Wiley Interscience str. 310-316.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se způsob provádí podle syntetického schématu uvedeného dále. Podle tohoto způsobu se derivát obecného vzorce II, kde R1, R2, R2 a n jsou definovány výše a A je odstupující skupina, s výhodou atom halogenu, reaguje v přítomnosti aminu obecného vzorce III, kde X, R3, R4 a m jsou stejné, jako bylo definováno výše, v rozpouštědle, kterým může být alkohol, jako je izoamylalkohol, ether, jako je tetrahydrofuran nebo TGME (triethylenglykolmonomethylether) nebo uhlovodík, jako je toluen, při teplotě mezi teplotou místnosti a teploto varu rozpouštědla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Reakce se může provádět v přítomnosti báze, jako je 2,6-dimethylutidin nebo terc-butoxid sodný, v přítomnosti halogenidu alkalického kovu, jako je fluorid draselný nebo v přítomnosti katalyzátorů na bázi palladia nebo niklu, jak je popsáno například v patentové přihlášce EP 646 583 nebo v J. Med. Chem. (1986) 29 1178-1183, Tetrahedron Letters (1997) 32 5607-5610, Tetrahedron Letters (1999) 55 12829-12842 a Tetrahedron Letters (1999) 40 68756879.
Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje volnou primární nebo sekundární aminoskupinu, může se také připravit reakcí derivátu obecného vzorce II s aminem obecného vzorce III, kde jmenovaná aminoskupina se chrání běžnou skupinou bránící aminoskupinu, jako je terc-butylkarbamátová skupina (BOC). Takto získaná sloučenina obecného vzorce I obsahující chráněnou aminoskupinu potom reaguje pomocí jednoho ze známých způsobů za získání požadované sloučeniny obecného vzorce I obsahující volnou aminoskupinu. Příklady skupin chránících aminoskupin a způsobů jejich odstranění jsou uvedeny v T.W. Greene, P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, J. Wiley, Ed., 1991.
-8CZ 294493 B6
Schéma 1:
(i)
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit podle schématu 2 uvedeného níže, za reakčních podmínek, které jsou odborníkům v této oblastí známé, zejména reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, kde R1, R2, n a R2 jsou definovány výše, s halogenačním činidlem, jako je fosforylchlorid.
Schéma 2:
Sloučeniny vzorce IV se mohou připravit podle postupu popsaného v syntetickém schématu 2 výše. Podle jedné varianty tohoto způsobu se diamin obecného vzorce V, kde R1, R2, R2 a n jsou stejné, jako bylo definováno výše, kondenzuje s derivátem fosgenu, jako je karbonyldiimidazol (CD1). Podle jiné varianty se derivát obecného vzorce VI, kde R1 je stejná, jako bylo definováno výše, alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce VIII (R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kde R2 je stejná, jako bylo definováno výše, za získání sloučenin obecného vzorce VII, kde η = 1 a R2 = H, nebo s činidlem vzorce IX (R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), a Y je odstupující skupina, kde R2 a R2 jsou stejné, jako bylo definováno výše, za získání produktů vzorce VII, kde n je 2. Sloučeniny vzorce VII, které se takto získají, se potom převedou na karboxylové kyseliny VII (R = H) nebo na deriváty kyselin, jako jsou chloridy kyselin VII (R = Cl) a potom se cyklizují za podmínek, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé, přímo za získání meziproduktů vzorce II. Přístup, který je
-9CZ 294493 B6 podobný této druhé variantě je popsaný zejména v patentové přihlášce JP 55111406 nebo v Tetrahedron Letters (1995) 36 1387-1390.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce II, kde R2 a R2 nejsou atomy vodíku, mohou připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce II, kde R2 je atom vodíku, pomocí alkylace činidlem typu R2Z, kde Z je odsupující skupina, s výhodou atom jodu. Tato reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, ether nebo tetrahydrofuran v přítomnosti báze, potom postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
Sloučeniny obecných vzorců III, V, VI, VIII a IX jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit za reakčních podmínek, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známé.
Předmětem podle předkládaného vynálezu jsou také nové syntetické meziprodukty obecného vzorce II.
Příklady, které následují, ilustrují předkládaný vynález. Čísla sloučenin uvedená jako příklady odpovídají číslům uvedeným v tabulce níže, která ilustruje chemické struktury mnoha sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava meziproduktů obecného vzorce II
1.1 Příprava 2-chlor-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (A = Cl, R1 = H, R2 = R2 = H,n= 1)
Tato sloučenina se získá z 4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2,6-(lH,5H)dionu IV, popsaného v Japonském patentu: JP 55111406. 10 g sloučeniny vzorce IV se reaguje za varu s 38,6 ml oxychlorid fosforitého a 6,3 g chloridu amonného 1,5 hodiny v 250 ml tříhrdlé baňce opatřené zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí a nalije na led, ke kterému se za intenzivního míchání přidává 20% vodný roztok amoniaku do dosažení pH 9. Tato směs se dvakrát extrahuje 250 ml ethylacetátu, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Získá se 9,81 g bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
'HNMR (200 MHz, ppm) DMSO D6: 7,8 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,0 (t, 2H).
1.2 Příprava l-chlor-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6-onu (A= Cl, R1 = H, R2 = R2 = Η, n = 2)
1.2.1: Ethyl-3-(2-chlorbenzimidazol-l-yl)butyrát
2,88 g (72 mmol) Hydridu sodného ve formě 60% disperze v minerálním oleji se v dusíkové atmosféře umístí do 11 tříhrdlé baňky s magnetickým míchadlem, přikapávací nálevkou a zpětným chladičem, hydrid sodný se promyje dvakrát pentanem a přidá se malé množství dimethylformamidu, potom roztok 14,78 g (72 mmol) ethyl-4-brombutyrátu v 200 ml bezvodého dimethylformamidu. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se ke směsi přidá 10,0 g (65,5 mmol) 2-chlor-lH-benzimidazolu rozpuštěného v 200 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá 8 hodin na 65 °C a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření dimethylformamidu se zbytek převede do ethylacetátu a organická fáze se
-10CZ 294493 B6 promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. 22 g surového produktu se čistí pomocí flash chromatografie za eluce gradientem směsi 10 až 30 % ethylacetátu v petroletheru a získá se 16,58 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje.
1H NMR (300 MHz, δ ppm) CDC13: 1,25 (t, 3H), 2,15 (kvint., 2H), 2,40 (t, 2H), 4,15 (kvadruplet, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,20-7,40 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H).
1.2.2: Lithium-3-(2-chlor-l-benzimidazolyl)butoxid io
16,58 g (62,2 mmol) ethylesteru rozpuštěného v 180 ml tetrahydrofuranu se zavede do 11 jednohrdlé baňky s kulatým dnem s magnetickým míchadlem, potom se přidá roztoku 1,49 g (24 mmol) hydroxidu lithného ve 100 ml destilované vody. Směs se nechá reagovat přes noc při teplotě místnosti, tetrahydrofuran a voda se odpaří a zbytek se potom převede do 21 ethyletheru a 15 míchá se 2 hodiny. Získaná bílá sraženina se odpaří, promyje se ethylesterem a potom se důkladně suší ve vakuu nad oxidem fosforečným a získá se 14 g (92 %) očekávané sloučeniny ve formě bílých krystalů. Sloučenina se použije bez dalšího čistění v následujícím kroku.
‘H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6 + ε D2O: 1,85 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,25 20 (m, 2 H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
LC-MS: MH+ = 239 (kyselina)
1.2.3: l-Chlor-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6-on
1 1,95 g (49,7 mm) lithné soli se za míchání magnetickým míchadlem v atmosféře argonu zavede do 21 tříhrdlé baňky opatřené zpětným chladičem a přikapávací nálevkou, potom se přidá 1,2— dichlorethan čerstvě destilovaný z 1 1 oxidu fosforečného. Potom se za míchání rychle přidá 8,55 ml (102 mmol) oxalylchloridu a reakční směs se zahřívá 15 minut na 40 °C. K takto získanému chloridu kyseliny jako meziproduktu se přidá 19,54 g (154,5 mmol) chloridu hlinitého a směs se tři hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Vznikající směs se ochladí a potom se nalije na směs ledu a vody a extrahuje se 1,2-dichlorethanem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a filtruje se a rozpouštědlo se potom odpaří. Po flash chromatografii 10,6 g surového produktu na 800 g silikagelu za eluce směsí 20 % ethylacetátu v dichlormethanu se získá 7,06 g (65 %) očekávaného produktu ve formě 35 bílých krystalů.
*H NMR (300 MHz, δ ppm) CDCI3: 2,40 (kvint., 2H), 3,15 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H). LC-MS: MH+ = 221.
1.3 Příprava 2-chlor-5-methyl-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (A = Cl, R1 = H,
R2 = CH3, R2 =H, n= 1)
1.3.1: Methyl-l-methyl-3-(2-chlor-l-benzimidazolyl)propionát
15,25 g (100 mmol) 2-Chlor-lH-benzimidazolu rozpuštěného v 100 ml chlorformu se v dusíkové atmosféře zavede do 11 tříhrdlé baňky opatřené magnetickým míchadlem, přikapávací nálevkou a zpětným chladičem. Potom se přidá 47 ml (110 mmol Tritolu B a 107 ml (1 ml) methylmethankrylátu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá kvaru pod zpětným chladičem, nechá se vychladnout a chloroform se odpaří. Zbytek se převede do ethylacetátu a organická fáze se 50 promyje třikrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po flash chromatografii 16 g surového produktu na 1 kg silikagelu za eluce gradientem směsi 60 až 70 % ethylacetátu v petroletheru se získá 10,lg (40 %) očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
- 11 CZ 294493 B6 ‘H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,15, (d, 3H), 3,05 (m, IH), 3,50 (s, 3H), 4,25 (dd, IH),
4,50 (dd, IH), 7,25 (m, 2H), 7,60 (m, 2H).
1.3.2: Lithium-l-methyl-3-(2-chlor-l-benzimidazolyl)propionát
Tato sloučenina se získá podle postupu popsaného v bodě 1.2 reakcí methy 1-1 -methy 1-3-(2chlor-l-benzimidazolyl)propionátu s hydroxidem lithným.
’H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6 + ε D2O: 1,35 (d, 3H), 2,60 (m, IH), 4,10 (dd, IH), 4,40 (dd, IH), 7,25 (m, 2H), 7,55 (dd, IH), 7,60 (d, IH). LC-MS: MH+ = 239 (kyselina).
1.3.3: 2-Chlor-5-methyl-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on
Tato sloučenina se získá z lithné soli podle postupu popsaného v bodě 1,2 reakcí s oxalylchloridem za získání chloridu kyseliny jako meziproduktu, a s chloridem hlinitým.
’H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,40 (d, 3H), 3,20 (m, IH), 4,10 (dd, IH), 4,65 (dd, IH), 7,45 (t, IH), 7,70 (d, IH), 7,85 (d, IH), LC-MS: MH+ = 221.
1.4 Příprava 2-chlor-4,5-dihydro-9-methylimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (A = Cl, R1 = 9CH3, R2 = R2 = Η, n = 1)
1.4.1. 2-Hydroxy-4-methylbenzimidazol
5g (41 mmol) 2,3-Diaminotoluenu, 7,3 g (45 mmol) 1,1-karbonyldiimidazolu a 50 ml bezvodého dimethylformamidu se v atmosféře argonu postupně umístí do 250ml dvouhrdlé baňky opatrně magnetickým míchadlem. Po 4 hodinách zahřívání směsi na 90 až 95 °C se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a získaný zbytek se převede do 250 ml vody a třikrát se extrahuje 250 ml ethylacetátu. Nerozpustný produkt vznikající během extrakce se izoluje (4,8g) a spojené organické fáze se znovu promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se za získání dalších 1,2 g požadovaného produktu (6 g, kvantitativní výtěžek).
'H NMR (300 MHz, ppm) DMSO D6: 2,27 (s, 3H), 6,72 (m, 2H), 6,82 (m, IH).
1.4.2. 2-Chlor-4-methylbenzimidazol
5,92 g (40 mmol) 2-Hydroxy-4-methylbenzimidazolu a 40 ml fosforylchloridu se v atmosféře argonu zavede do 250ml dvouhrdlé baňky opatřené magnetickým míchadlem. Směs se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, a fosforylchlorid se odpaří ve vakuu. Získaná pevná látka se převede do 250 ml vody, neutralizuje se na pH 8 pomocí 28% vodného roztoku amoniaku a vodná fáze se extrahuje třikrát 250 ml ethylacetátu. Po obvyklém zpracování se získá 6,23 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu.
*H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,47 (s, 3H), 7,01 (d, IH), 7,11 (t, IH), 7,32 (d, IH).
1.4.3 Methyl-l-methyl-3-(2-chlor-4-methyl-l-benzimidazolyl)propionát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1.3.1 a získá se 7,85 g (94 %) produktu.
’H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,48 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 4,49 (t, 2H, 7,06 (d, IH), 7,19 (t, IH), 7,44 (d, IH).
- 12 CZ 294493 B6
1.4.4. Lithium-l-methyl-3-(2-chlor-4-methyl-l-benzimidazolyl)propionát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1.3.2 a získá se 6,94 g (94 %) produktu.
'H MR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,3 (dd, 2H), 2,48 (s, 3H), 4,32 (dd, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,41 (d, 1H) (kyselina).
1.4.5. 2-Chlor-4,5-dihydro-9-methylimidazo[4,5,lij]chinolin-6-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1.3.3 a získá se 4,72 g (76 %) produktu.
’H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,58 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 4,53 (t, 2H), 7,19, (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
Příklad 2 l-(6-Oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidinopiperidin (R1 = R2 = R2 = R3 = H, R4 = 1—piperidyl, X = C, n = m = 1) (sloučenina 45)
400 mg chlorovaného derivátu vzorce II popsaného v bodu 1.1, 5 ml dimethylformamidu, 70 mg fluoridu draselného, 0,2 ml 2,6—lutidinu a 500 mg 4-piperidinopiperidinu se reaguje 2 hodiny při teplotě 140 °C. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí pomocí chromatografíe na silikagelu (eluent: dichlormethan + 8 % methanolu). Získá se 375 mg produktu ve formě bělavé pevné látky.
'H NMR (200 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,2-2,2 (m, 12H) 3,0 (m, 3H), 3,2-3,4 (m, 4H), 4,2 (d, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,6, (d, 1H), 7,8 (d, 1H).
Příklad 3 l-Methyl-l-[l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imido[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidinylpiperidiniumchlorid (R1 = R2 = R2 = R3 = H, R4 = N-methyl-l-piperidyl, X = C, n = 1, m = 1) (sloučenina 48)
3.1: 4-(N-piperidinu)-Boc-pipendin
3,98 g 4-oxo-N-Boc-piperidinu, 1,7 g piperidinu a 7,1 g izopropoxidu titaničitého se v dusíkové atmosféře smísí v tříhrdlé baňce s kulatým dnem a směs se nechá míchat jednu hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá 20 ml absolutního ethanolu a 850 mg NaBH3CN. Získaná směs se nechá 17 hodin reagovat při teplotě místnosti, přidá se 5 ml vody a směs se míchá 5 minut a filtruje se přes papír Whatman. Růžový roztok se odpaří, zbytek se převede do 100 ml ethylacetátu a roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na 100 g silikagelu a eluuje se acetonem. Získá se 2,2 g oleje, který krystalizuje, jehož NMR spektrum odpovídá očekávané struktuře a produkt se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
- 13CZ 294493 B6
3.2: N-Boc-4-(N-methylpiperidinium)piperidinchlorid
2,2 g sloučeniny získané výše se míchá s 5 ml methyljodidu 17 hodin v nepřítomnosti světla a potom se odpaří. Získá se 3,10 g bílých krystalů, které se použijí bez dalšího čištění v následujícím kroku.
3.3: 4-(N-methylpiperidinium)piperidinchlorid
Krystaly získané výše se suspendují v 20 ml dichlormethanu, ke kterému se přidalo 5 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru. Získá se gumovitá sraženina, která se rozpustí v 20 ml methanolu, odpaří se do sucha a převede se do 5 ml methanolu. Tento roztok se ochladí na 0 °C, přidá se 1,35 ml methoxidu sodného (30% v methanolu) a směs se míchá 15 minut, filtruje se a odpaří se pomocí vakuové odparky. Získaný amin se použije bez čištění v dalším kondenzačním kroku.
3.4: l-Methyl-l-[l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidylpiperidiniumchlorid
400 mg 2-chlor-4,5-dihydro-6H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu v 5 ml dimethylformamidu, 70 mg fluoridu draselného, 0,2 ml 2,6-lutidinu a 1,6 g 4-(N-methylpioperidinium)piperidinchloridu se uvede v atmosféře argonu do tříhrdlé baňky a míchá se 5 hodin při 140 °C. Směs se odpaří pomocí vakuové odparky a získaný zbytek se chromatograficky čistí na 70 g silikagelu H (Měrek) (eluent: dichlormethan : 10 % methanolu a 0,5 % triethylaminu). Získá se 50 mg čistého produktu, jehož NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Příklad 4
2-[4-(4-Dimethylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5, l-ij]chinolin-6-on (R1 = R2 = R2 = H, R3 = -, R4 paradimethylaminofenyl, X = N, n = m= l) (sloučenina 58)
4.1: l-(terc-Butoxykarbonyl)-4-(4-dimethylaminofenyl)piperazin
0,85 g (4,25 mmol) l-Brom-4-N,N-dimethylanilinu, 0,039 g (0,17 mmol) paladiumacetátu, 0,17 g(0,25 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,T-binafitylu (BINAP) a 0,67 g (5,95 mol)t-BuOK se postupně v dusíkové atmosféře zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem, magnetickým míchadlem. Baňka se třikrát napustí dusíkem, přidá se 25 ml toluenu a 0,95 g (5,1 mmol) N-terc-butoxykarbonylpiperazinu a reakční směs se zahřívá 20 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá ethylacetátu a organická fáze se dvakrát promyje vodou. Po sušení organické fáze nad síranem sodným, filtraci a odpaření se získá 1,38 g zbytku, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem směsi dichlormethan/ethylacetát (9/1 až 1/1). Získá se 0,67 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.
’H NMR (300 MHz, δ ppm) CDCI3: 1,47 (s, 9H), 2,99 (m, 4H), 3,57 (m, 4H), 6,72 (d, 2H), 6,89 (d,2H).
4.2: N-l-(4-Dimethylaminofenyl)piperazin
0,67 g (2,2 mmol) produktu popsaného v příkladu 1.1 se rozpustí v 20 ml trifluoroctové kyseliny a směs se 2,5 hodiny míchá magnetickým míchadlem při teplotě místnosti. Po odpaření kyseliny trifluoroctové se zbytek převede do nasyceného roztoku uhličitanu sodného a vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí do neutrální reakce roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Po chromatograflí zbytku na silikage
- 14CZ 294493 B6 lu za eluce směsí (95/5/0,1 dichlormethan/methanol/NHiOH) se získá 0,31 g (69%, RfO,l) sloučeniny uvedené v názvu.
4.3: 2-[4-(4-Dimethylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6on
0,2 g (0,969 mmol) chlorovaného meziproduktu popsaného v době 1.1, 1 ml monomethyletheru triethylenglykolu (TGME), 0,125 ml (1,07 mmol) lutidinu, 0,148 g (0,969 mol) fluoridu česného a 0,219g (1,07 mmol) roztoku derivátu připraveného v bodě 1.2 v 1 ml TGME se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny na 140 °C, nechá se vychladnout, přidá se voda a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří. 0,38 g zbytku se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce ethylacetátem a získaný olej (0,246 g) se převede do malého množství dichlormethanu a krystalizuje se přidáním etheru. Po filtraci se získá 0,208 g (57 %) očekávané sloučeniny ve formě bílé, pevné látky.
LCMS: MH+ = 376. 'H NMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,79 (s, 6H), 3,0 (t, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,47 (t, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
Příklad 5
2-[4-(4-terc-Butoxykarbonylaminofenyl)piperazin-l-yl^l,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin6-on (R1 = R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-terc-butyloxykarbonylaminofenyl, n = 1) (sloučenina 57)
5.1: l-[2-(Trimethylsilyl)ethylkarbonyl-4-(4-nitrofenyl)piperazin
Roztok 10 g (48,31 mmol) l-(4-nitrofenyl)piperazinu a 14,4 g (50,73 mmol) 2—(trimethylsilyl)ethyl-p-nitrofenylkarbonátu v 220 ml tetrahydrofuranu se pod zpětným chladičem zahřívá 3 hodiny k varu za míchání magnetickým míchadlem a pak se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí, zbytek se převede do dichlormethanu a organická fáze se promyje čtyřikrát IN vodným roztokem hydroxidu sodného a dvakrát vodou. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří; získaný olejovitý zbytek (12g, 71 %) se použije bez dalšího čištěni v následujícím kroku.
’H NMR (300 Mhz, δ ppm) CDC13: OkO4 (s, 9H), 1,02 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 4,22 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 8,13 (d, 2H).
5.2: [l-[2-(Trimethylsilyl)ethylkarbonyl]-4-(4-aminofenyl)piperazin
Směs 12 g (34,2 mmol) nitroderivátu popsaného výše a 4 až 5 špachtlí Raneyova niklu v 300 ml ethanolu se ve vodíkové atmosféře za atmosférického tlaku 18 hodin hydrogenuje za energického míchání magnetickým míchadlem. Po filtraci a odpaření se získaný zbytek použije bez dalšího čištění v následujícím kroku: očekávaný produkt, který je přítomen v množství asi 50 % podle NMR a LC-MS, je obtížně vyčistit.
'HNMR (300 MHz, δ ppm) CDCI3: 0,04 (s, 9H), 1,03 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), aromatické protony nelze určit z důvodu přítomnosti nečistot.
- 15 CZ 294493 B6
5.3: l-[2-(Trimethylsilyl)ethylkarbonyl-4-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)piperazin
Surová reakční směs z kroku uvedeného výše (odhadem 31 mmol) a 7,5 g (34,1 mmol) di-tercbutyldikarbonátu v 50 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a směs se 44 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tetrahydrofuran se odpaří, zbytek se převede do směsi vody a ethylacetátu a organická fáze se dvakrát promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1/1 dichlormethan/ethylacetát. Získá se znečištěný produkt, který se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku. LC-MS: MH+ = 422.
5.4: 1 -(4-terc-Butoxykarbonylam inofeny l)piperazin
3g (asi 7,12 mmol) meziproduktu popsaného v bodu výše a 3,37 g (10,68 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu v 60 ml tetrahydrofuranu se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem a odpaří se a zbytek se převede do vody a ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografií na silikagelu za eluce směsí 90/10/0,1 dichlormethan/methanol/NH4OH se získá 0,99 g (50 % po 3 krocích) sloučeniny uvedené v názvu.
'H NMR (300 Mhz, δ ppm) CDCI3: 1,50 (s, 9H), 3,04 (m, 8H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,23 (d,2H).
5.5: 2-[4-(4-terc-Butoxykarbonylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on
0,7 g (3,39 mmol) chlorovaného meziproduktu popsaného v bodě 1.1, 7 ml TGME 0,43 ml (3,73 mmol) lutidinu, 0,514 g (3,39 mmol) fluoridu česného a 1,03 g (3,73 mmol) l-(4-tercbutoxykarbonylaminofenyl)piperazinu se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 140 °C a nechá se vychladnout, přidá se voda a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem směsi dichlormethan/ethylacetát 75/25 až 1/1 a získá se očekávaná sloučenina, která se potom krystalizuje ze směsi dichlormethan/ether za získání 1,1 g (73 %) produktu ve formě bílé pevné látky.
LC-MS: MH+ - 448. ’H MMR (500 MHz, ppm) DMSO D6: 1,45 (s, 9H), 3,00 (t, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,47 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,61 (d, 1H).
Příklad 6
Dihydrochlorid 2-[4-(4-atninofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-<iihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6onu (R1 = R2 = R2 - H, R3 = -, R4 = para-aminofenyl, X = N, n = m = 1) (sloučenina 50)
Roztok plynného chlorovodíku v ethanolu se přidá k 0,22 g (0,497 mmol) sloučeniny získané v příkladu 5 a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Získaná směs se odpaří a po trituraci etherem se získá očekávaná sloučenina ve formě bílé, pevné látky (0,155 g, 80 %).
'H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 3,06 (t, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 4,65 (t, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 10,06 (široký pík, 2H).
- 16CZ 294493 B6
Příklad 7
2-[4-(4-Acetamidofenyl)piperazin-l-yl]M,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on (R1 = R2 = R2 = H, R3 = R4 = paraacetamidofenyl, X = N, m = 1) (sloučenina 60)
0,20g (0,48 mmol) sloučeniny z příkladu 6 a 80 μΐ (0,48 mmol) triethylaminu se přidá k roztoku 27 μΐ (0,468 mmol) kyseliny octové a 0,152 g (0,936 mmol) karbonyldiimidazolu ve 4 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 20 hodin míchá magnetickým míchadlem při 70 °C. Po odpaření dimethylformamidu ve vakuu se zbytek převede do vody a trituruje se a získaná pevná látka se odpaří. Po promytá pevné látky minimálním množstvím dichlormethanu se potom etheru se získá 0,12 g (64 %) očekávané sloučeniny.
‘H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,99 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,48 (t, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).
Příklad 8
Dihydrochlorid 2-(4-n-propylpiperazin-l-yl)-4,5-dihydroimidazol[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (R1 = R2 = R2 - R4 = Η, X = N, R3 = n-propyl, n = m = 1) (sloučeniny 26)
0,2 g (0,969 mmol) meziproduktu obecného vzorce II z bodu 1.1, 1 ml monomethyletheru triethylenglykolu (TGME), 0,37 ml (3,30 mmol) lutidinu, 0,148 g (0,969 mmol) fluoridu česného a roztok 0,296 g (1,18 mmol) dihydrobromidu N-propylpiperazinu vl ml TGME se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se 2 hodiny a 15 minut zahřívá na 140 °C a nechá se vychladnout, přidá se nasycený roztok uhličitanu sodného a pevný chlorid sodný a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se dvakrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 95/5/0,5 dichlormethan/methanol/NHiOH) a získá se 0,203 g oleje, který se převede na přidání nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v bezvodém etheru. Po filtraci se získá 0,23 g bílé, pevné látky, která odpovídá očekávanému produktu.
LC MS: MH+ = 299. 'H NMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 0,94 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,62 (3, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 11,66 (s, 1H)
Příklad 9
2-(4-terc-Butyloxykarbonylpiperazin-l-yl)-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on (R1 = R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 terc-butyloxykarbonyl, n = m = 1) (sloučenina 12)
0,25 g (1,2 mmol) Meziproduktu popsaného v bodě 1.1, 1,5 ml TGME, 0,155 ml (1,33 mmol) lutidinu, 0,184 g (1,21 mmol) fluoridu česného a roztok 0,237 g (1,28 mmol) terc-butyl-1piperazinkarboxylátu v 1,5 ml TGME se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 120 °C a nechá se ochladit, přidá se voda a tato směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1/1 dichlormethan/ethylacetát za získání 0,315 g (73 %) očekávané sloučeniny ve formě bílé, pevné látky.
LC-MS: MH+ = 357. 'H NMR (500 MHz, δ ppm). DMSO D6: 1,51 (s, 9H), 3,07 (t, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 4,52 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
-17CZ 294493 B6
Příklad 10
Dihydrochlorid 2-(piperazin-l-yl)-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (R1 = R2 = R2
- R - R4 = Η, X - N, n = m (sloučenina 13)
Nasycený roztok plynného chlorovodíku v bezvodém etheru se přidá k 0,lg (0,28 mmol) sloučeniny z příkladu 9 předem rozpuštěné v minimálním množství methanolu a směs se míchá magnetickým míchadlem přes noc při teplotě místnosti. Tato směs se odpaří a zbytek se krystalizuje ve směsi methanol/dichlormethan. Získá se 0,07 g očekávané sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
LC-MS: MR = 257. ]H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO Dó: 3,12 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,94 (m, 4H), 4,66 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 9,63 (s, 2H).
Příklad 11
Dihydrochlorid 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinoIin-6-onu (R1 = R2 = R2 = H, R3 = R4 = COCH3, X = N, n = m = 1) (sloučenina 15)
0,085 g (0,26 mmol) sloučeniny z příkladu 10 a 75 μΐ (0,52 mmol) triethylaminu se přidá k roztoku 20 μΐ (0,349 mmol) kyseliny octové, 0,055 g (0,349 mmol) hydroxybenzotriazolu a 55 μΐ (0,349 mmol) diizopropylazodikarboxylátu v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá magnetickým míchadlem při teplotě místnosti přes noc a zředí se ethylacetátem a IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Pomocí obvyklé extrakce kyselina-báze a promytí vodou, sušení organické fáze nad síranem sodným a odpaření se získá surový produkt. Po jeho čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce 95/5 dichlormethan/ethanol se získá 0,04 g očekávané sloučeniny.
LC-MS: MH+ = 299. 'H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,13 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,54 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
Příklad 12
Dihydrochlorid 2-[4-(4-pyridyl)piperazÍn-l-yl)-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (R1 = R2 = R2 = H, R3 = R4 = 4-pyridyl, X = N, n = m = l) (sloučenina 23)
0,2 g (0,969 mmol) meziproduktu z bodu 1.1, 1 ml TGME, 125 μΐ (0,969 mmol) lutidinu, 0,148 g (0,969 mmol) fluoridu česného a roztok 0,238 g (1,02 mmol) l-(4-pyridyl)piperazinu v 1 ml TGME se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční médium se 1 hodinu a 50 minut zahřívá na 140 °C a nechá se ochladnout, přidá se nasycený roztok uhličitanu sodného a pevný chlorid sodný a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organická fáze se promyjí dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Získaný zbytek se suší pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 95/5/0,5 dichlormethan/methanol/NH4OH za získání 0,071 g očekávané sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
LC-MS: MH+ = 334. *H MMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 3,01 (t, 2H), 3,58 (m, 8H), 4,51 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,20 (d, 2H).
-18CZ 294493 B6
Příklad 13
Dihydrochlorid 2-(4-benzylpiperidin-l-yl)-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu (R1 = R2 = R2 = R3 = H, R4 = benzyl, X = C, n = m (sloučenina 1)
0,206g (1 mmol) meziproduktu popsaného v budě 1.1 rozpuštěného v 8 ml toluenu, 0,157 mg (1,4 mmol) terc-butoxidu draselného, 0,04 g (0,006 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu (0,009 g (0,04 mmol) octanu palladnatého a roztok 0,21 g (1,2 mmol) N-benzylpiperazinu v 2 ml toluenu se v atmosféře dusíku postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se zahřívá přes noc na 85 °C, nechá se ochladnout, zředí se ethylacetátem a postupně se promyje třikrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří. 0,24 g zbytku se čistí pomocí chromatografie za eluce směsí 8/2 dichlormethan/ethylacetát a získá se 0,075 g očekávaného produktu.
LC-MS: MH+ = 346. ‘H NMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,37 (m, IH), 1,67 (široký d, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,58 (d, 1H), 2,84-3,00 (t, 2H a m, 1H), 3,81 (široký d, 1H), 4,40 (t, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 1H a d, 1H), 7,5 (d, 1H)
Příklad 14 l-(6-Oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-fenyl-4-piperidinkarboxamid (R1 = R2 = R2 = H, R3 = CONH2, R4 fenyl, X = C, n = m = 1) (sloučenina 43)
14.1: Sloučenina vzorce III: 4-fenylpiperidin-4-karboxamid
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného v literatuře: Bioorg. Med. Chem. Lett. 7(19), 1997,2531-2536.
14.2 l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yI)-4-fenyl-4-piperidinkarboxamid
300 mg sloučeniny II popsané v bodu 1.1, 5 ml dimethylformamidu, 70 mg fluoridu draselného, 0,2 ml 2,6—lutidinu a 510 mg sloučeniny IV popsané výše se v dusíkové atmosféře zavede do 50ml tříhrdlé baňky. Směs se míchá 4 hodiny při 140 °C a potom se odpaří ve vysokém vakuu. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (70 až 200 mikronů) za eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu. Získaný produkt se potom rekrystalizuje z minimálního množství horkého acetonu. Získá se 270 g bílých krystalů. Signál v NMR spektru odpovídá očekávanému produktu: 'H NMR (200 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,0 - 7,5 (m, 10H)
Příklad 15
Dichlorid l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-fenyM-aminopiperidinu (R1 = R2 = R2 = H, R3 = NH2, R4 = fenyl, X = C, n = m = 1) (sloučenina 46) ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové se přidají k 0,53 g (1,21 mmol) sloučeniny 42 z tabulky připravené podle způsobu popsaného výše, předem rozpuštěné v 5 ml methanolu a směs se míchá magnetickým míchadlem 30 minut při teplotě místnosti. Směs se odpaří ve vakuu se zbytek se převede do absolutního ethanolu a potom se znovu odpaří do such. Získá se 0,45 g očekávané sloučeniny ve formě bílé, pevné látky.
- 19CZ 294493 B6 ’Η NMR (200 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,4-2,8 (m, 4H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H),
4,8 (t, 2H), 7,4-7,8 (m, 8H), 9,0 (s, 2H).
Příklad 16
2-[4-(4-Hydroxyfenyl)-piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on (R1 = R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-hydroxyfenyl, n = m - 1) (sloučenina 71)
16.1. Ethylenketal 2-chlor-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu
Roztok 0,6 g (2,9 mmol) meziproduktu popsaného v bodu 1,1 v 10 ml 1,2-dichlormethanu, 0,216 g (3,49 mmol) ethylenglykolu, 0,1 g p-toluensulfonové kyseliny (0,01 g) a 0,372 g (3,49 mmol) trimethylorthoformiátu se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem, magnetickým míchadlem a ke směsi se přidá 13 ml 1,2-dichlorethanu. Získaná směs se 24 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přidá se stejné množství reagentů (ethylenglykol, p-toluensulfonová kyselina a trimethylformiát) a směs se zahřívá dalších 18 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek převede do ethylacetátu a promyje se zředěným roztokem uhličitanu sodného a potom vodou a organická fáze se suší a odpaří do sucha. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (gradient: čistý dichlormethan až 96/4 dichlormethan/ethylacetát) za získání 0,54 g (74 %) sloučeniny uvedené v názvu. MH+ =251.
16.2. Příprava ethylenketalu 2-[4-(4-benzyloxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu
0,54 g (2,16 mmol) meziproduktu popsaného v příkladu 16.1, 3 ml TGME, 277 μΙ (2,38 mmol) lutidinu, 0,328 g (2,16 mmol) fluoridu česného a 0,725 g (2,38 mmol) l-(4-benzyloxyfenyl)piperazinu se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční médium se 3 hodiny zahřívá na 100 °C, při se 300 μΐ (2,57 mmol) lutidinu a reakční směs se 8 hodin zahřívá na 120 °C. Směs se ochladí, přidá se voda a vznikající směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se dvakrát promyje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se. Získaný zbytek se čistí pomocí dvojí chromatografie na silikagelu (gradient od 90/10 dichlormethan/ethylacetát do 40/60 dichlormethan/ethylacetát, a pak gradient od ethylacetát do 95/5 ethylacetát/methanol) za získání 0,365 g očekávané sloučeniny znečištěné asi 50% ketonu pocházejícího z hydrolýzy ketalové funkční skupiny. LC-MS: MH+ = 483, MH+ = 439.
16.3. Příprava ethylenketalu 2-[4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,lij]chinolin-6-onu
Směs 0,365 g sloučeniny z příkladu 16.2, 60 ml ethanolu, asi 0,5 ml dichlormethanu a 0,04 g 10% palladia na aktivním uhlí se zavede do baňky s kulatým dnem a míchá se 17 hodin magnetickým míchadlem při teplotě místnosti. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek chromatograficky čistí na silikagelu (gradient od dichlormethanu do směsi 94/6 dichlormethan/methanol) za získání 0,132g očekávaného produkt.
'H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,2 (t, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,46 (m, 3H), 4,08-4,20 (m, 4H), 4,21 (t, 2H), 6,68 (dd, 2H), 6,86 (dd, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 8,91 (s, 1H).
16.4. Příprava 2-[4-(4-hydroxyfenyl)-piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ij]chinolin6-onu
0,055 g (0,14 mmol) 2-[4-(4-Hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydroimidazo[4,5,l-ijJchinolin-6-onu se rozpustí v 11 ml tetrahydrofuranu a přidá se 3,6 ml vodného 5% roztoku
-20CZ 294493 B6 kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se nechá míchat 16 hodin při teplotě místnosti a potom 2 hodiny při 50 °C. Po zředění vodou se směs zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným, extrahuje se dvakrát ethylacetátem a organické fáze se suší nad síranem sodným. Po obvyklém zpracování se zbytek čistí pomocí chromatografie na silikagelu (gradient od dichlormethanu do směsi 94/6 dichlormethan/methanol) za získání 0,027 g (55 %) očekávaného produktu.
'H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6. 2,99 (t, 2H), Μ, 4H), 3,53 (m, 4H), 4,47 (t, 2H), 6,67 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,88 (s, 1H)
Příklad 17
2-[4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-9-methylimidazo-[4,5,l,-ij]chinolin-6-on (R1 = 9-CH3, R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorfenyl, n - m = 1) (sloučenina 84)
0,2 g (0,907 mmol) meziproduktu popsaného v bodu 1.4, 2 ml TGME, 0,116 ml (0,998 mmol) lutidinu, 0,138 g (0,907 mmol) fluoridu česného a 0,180 g (0,998 mmol) 4-fluorfenylpiperazinu se postupně uvede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 140 °C a nechá se ochladnout, přidá se voda a 20 směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se dvakrát promyjí vodou, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (gradient od čistého dichlormethanu do směsi 98/2 dichlormethan/methanol) za získání 0,206 g (62 %) očekávané sloučeniny ve formě bílé, pevné látky.
*H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,50 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,05 (m, 5H), 7,29 (d, 1H)
Příklad 18
1- [4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl]-3-methyl-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6on (R1 = 3-CH3, R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorfenyl, n = 2, m = 1) (sloučenina 85)
0,2 g (0,852 mmol) l-Chlor-3-methyl-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6-onu, 2 35 ml TGME, 0,109 ml (0,937 mmol) lutidinu, 0,130 g, (0,852 mmol) fluoridu česného a 0,169 g (0,937 mmol) 4-fluorfenylpiperazinu se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá na 140 °C a nechá se ochladnout, přidá se voda a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Po obvyklém zpracování se získaný zbytek čistí pomocí chromatografie na silikagelu (gradient od čistého 40 dichlormethanu do směsi 60/40 dichlormethan/ethylacetát) za získání 0,137 g (42 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
*H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,20 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 4,25 (m, 2H), 7,07 (m, 5H), 7,1 (d, 1H).
Příklad 19
2- [4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-7-methylimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on (R1 = 7-CH3, R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorfenyl, n = m = 1) (sloučenina 83)
0,245 g (1,1 mmol) 2-Chlor-4,5-dihydro-7-methylimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu, 2,5 ml
TGME, 0,161 ml 1,21 mmol) lutidinu, 0,167 g (1,1 mmol) fluoridu česného a 0,219 g (1,1 mmol) 4-fluorfenylpiperazinu se postupně zavede do baňky s kulatým dnem opatřené zpětným
-21 CZ 294493 B6 chladičem a magnetickým míchadlem. Reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny na 140 °C a nechá se ochladnout, přidá se voda a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Po obvyklém zpracování se získaný zbytek čistí pomocí chromatografie na silikagelu (gradient od 80/20 dichlormethan/ethylacetát do 40/60 dichlormethan/ethylacetát) za získání 0,26 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
‘H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,59 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 4,42 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 7,50 (d, 1H).
Příklad 20
2-[4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-8-methylimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on (R1 = 8-CH3, R2 = R2 = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorfenyl, n = m = 1) (sloučenina 82)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 1/2 směsi 2-chlor-4,5-dihydro-8-methylimidazo[4,5,lij]chinolin-6-onu a 2-chlor-4,5-dihydro-7-methylimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu za použití podmínek popsaných v příkladu 19. Po čištění pomocí chromatografie na silikagelu, dvou po sobě následujících krystalizaci se získá 0,053 g (výtěžek vypočtený podle požadovaného izomerů: 48 %) požadovaného izomerů znečištěného pouze 4 % druhého izomerů.
'H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,06 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 7,44 (s, 1H).
Příklad 21
2-[4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-7-methoxyimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on (R1 = 7-OCHj, R2 = R2 = H, R3 = -. X = N, R4 = 4-fluorfenyl, n = m = 1) (sloučenina 81)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-chlorpiperazin-l-yl-4,5-dihydro-7-methoxyimidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-onu za použití podmínek popsaných v příkladu 19 (29 %).
’H NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,89 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,36 (t, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,06 (m, 4H), 7,58 (d, 1H).
Tabulka, která následuje, ilustruje chemické struktury a fyzikální vlastnosti mnoha sloučenin podle předkládaného vynálezu odpovídajících obecnému vzorci I. V závislosti na tom, zda v tomto vzorci η = 1 nebo 2, jsou dále uvedeny dvě sloučeniny obecného vzorce I, přičemž u každé z nich je uvedeno číslování atomů benzimidazolového jádra.
V této tabulce:
- HC1 znamená hydrochlorid a CF3CO2H znamená sůl s kyselinou trifluoroctovou; pokud je uvedeno znamená to, že je sloučenina ve volné formě,
- Me, Et, n-Pr a tBu znamená v tomto pořadí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, npropylovou skupinu a terc-butylovou skupinu,
- Bn a Ph znamenají v tomto pořadí benzylovou skupinu fenylovou skupinu,
- pokud není uvedeno jinak, NMR analýzy odpovídají protonovým NMR spektrům a měření se provádí v perdeuterodimethylsulfoxidu. * a ** znamenají, že se měření provádí v tomto pořadí při 360 MHz a při 500 MHz. Pokud není uvedeno žádné upřesnění tohoto typu, znamená to, že se měření provádí při 200 MHz.
-22CZ 294493 B6
Tabulka cn
Λ X
M
CM II c <u
Ό
II c o
Aí n
o Π5 «» X x x x
00 —X e ^-x
* X X X X X
r-4 CM CM Γ- xr CM rH
X ** co v X
X 4J JJ Γ- E: Ξ s
O O O *r kO CM CO 10 O *» 00 CO
Ί0 K co xr Γ* co Γ*· r*
- X
00 ** —K
o x X X X X
u CM r-4 co * XT r-4 CM
>10 75 E X i-4 •te 10 4-í ** 4->
67 X r—4 -> O o K Ό C\J m
r-4 75 M CM Lf) CO 00 CM
*—* >(/) r* co kO Γ
r*
_ 00 «* •X *
r-4 lO <N r-4 co «» X r-4 X X CM X CM X r—4 X r—í
co r-4
C2 * *. *.
c; 4-> x *. * 4-> Ό
X Ό 4-» -—·
r-4 X '
Γ* r-4 CM (0 m CM
ρζ CO X f4 o 10 r—4 k0
2 % 6 •x x X x x X X
2 r-4 E F' «—4 <n Γ* r-
r-4
•P
w 1 1
E f—4 rH
c r~4 r-4
X O Z
c X
Oí CQ X
m
ca X 1
ΓΜ
ca X X
CM
ta X X
H
ca X X
>ó r-4 CM
-23CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-24CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-25CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-26CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
27CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-28CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-29CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
% X X X X X - 1 O
^x s. r* £ 4J cn X
X X X X X X -Ί X X X X
XT rH Γ* TJ* rH X CM X CM CM CM
rH X rH kO o X r-x
X e Ό £ X e X w X tj X 4J CM j£ X -P CO X <cy X X X CN X rH
—- X CN
3,35 po r* 3,20 XT X ri CM u0 O CM o 00 kD iD in X r- 2,90 w cn o CM O cn cn O PO X CN X E á TJ in m
X X Γ X X UJ X X X m O r· X r-
►H CM X rH X rH X X rH X CM X CM X CM X tn X CN X 00 X CM E CN X PO
X X * X K m b X
-M X CN CM ω e £ * 00
x 4J K £ M TJ £ x»r E cn CM X
Ch O rH uo 00 e cn xr 25 ( 05 ( -P uj co kD X cn kD X Γ- m Γ0 X X 00 X E CM X E
* r- CN uo CM <3· X ΤΓ 1 CM ^-x X E ςρ
CM X Γ CM X X r- X E CM X
xr r-
X <0 X CM X rH X X CN X «—1 X xr X CM X X rH X CM X X •^r X co X CM X CN X E X CM X CM co rl X cn CM m t rH Γ
x X X X CM **
·* P Ό e TJ £ TJ 4-J X co e -P X in x
V) tj TJ PO e <n C cn r> (0 X-* 3C CN X CN
O U~) m iD lO o o 1 x O 1 X
*d <ςΤ LO cn o M0 Γ oo rH uo CM kD CD r-· rH CO rH X
5 x X X X X X X x X X X X X X 4-J 4J
3 rH XT > rH r- rH m r- rH CO r- rH CN M* CM PO CN rH x-r
rH
•3
W 1 1 1 >
£ r·4 rH rH rH rH rH rH
C rH rH rH rH rH rH rH
X u o o o υ o (J
•r X! x: x JZ sz
CL X fa X o, fa fa Cl,
3
1 a> CQ
o ’'v X x s X X 4->
n O X o z O U X Z o
CL X X 1 z 1 1 u 1 o 1
N
(L X X X X X X X
βί X X X X X X X
H
CL X X X X X X X
t kD r* 00 Ch o rH CM
u m ro no m M· sr
-30CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-31 CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-32CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-33CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
34CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-35 CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-36CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-37CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-38CZ 294493 B6
Tabulka - pokračování
-39CZ 294493 B6
Za účelem zjištění inhibičního účinku na PERP nebo poly(ADP-ribóza) polymerázu byly sloučeniny podle předkládaného vynálezu podrobeny farmakologickým testům.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testovaly pomocí následujícího testu:
Vliv sloučenin na enzymatickou aktivitu PARP
Rekombinantní humánní PARP-1 (hPARP-1) se získá z Sf9 buněk za použití bakulovirového expresního systému (Giner a kol., Gene (1992) 114 279-283). Enzym se částečně purifikuje z buněčného extraktu získaného po srážení 70% síranem amonným. Získaný roztok hPARP-1 je schopen generovat 0,5 až 0,7 nmol nikotinamidu z NAD+ za standardních testovacích podmínek popsaných níže. Testované sloučeniny se rozpustí v inkubačním médiu obsahujícím 50 mM TrisHCl, 10 mM MgCl2, 20 μΜ octanu zinečnatého, 1,5 mM dithiothreitolu, 0,2 μg histonu a 0,1 μg oligonukleotidu (GGAATTCC) na 100 μΐ, v přítomnosti částečně purifikovaného hPARP-1 pufrovaného na pH 8. Enzymatická reakce se vyvolá přidáním 0,2mM NAD+ a monitoruje se při teplotě místnosti 20 minut. Reakce se ukončí přidáním 1,2 M HC1O4 při 4 °C. Po odstředění se supernatanty analyzují pomocí HPLC (kolona Shandon Ultrabase C8). Použije se izokratická eluce pomocí 0,lM fosfátovým pufrem o pH 4,5 obsahujícím 6% acetonitril, při průtoku 1,25 ml/min po dobu 6 minut. Vznikající nikotinamid se detekuje měřením UV absorbance eluátu při 265 nm a kvantifikuje se vzhledem k píku vznikajícímu z externího standardu 2 nmol nikotinamidu. Zbytková aktivita hPARP-1 naměřená v přítomnosti různých koncentrací sloučenin podle předkládaného vynálezu se porovná s hodnotami naměřenými v jejich nepřítomnosti. Všechny měření se provádějí nejméně dvojnásobně a hodnoty IC50 se vypočtou za použití sigmoidní rovnice účinek-dávka.
Sloučeniny, které byly při tomto testu nejaktivnější, mají hodnoty IC50 5 až 500 nM.
Dále, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také aktivní vůči PARP-2, přičemž sloučeniny, které jsou nejaktivnější vzhledem k tomuto enzymu, mají také hodnoty IC50 mezi 5 až 500 nM.
Ukázalo se tak, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají selektivní inhibiční aktivitu na PARP, zejména na PARP-1 a PARP-2.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se tedy mohou použít pro přípravu medicinálních prostředků, zejména medicinálních prostředků inhibujících PARP. Tyto medicinální prostředky je možné použít při léčení, zejména při prevenci nebo léčení infarktu myokardu, srdeční ischemie, srdeční nedostatečnosti, aterosklerózy, restenózy po PTCA nebo bypassu, mozkové ischemie a mozkové infarktu, způsobeného ischemií, šokem nebo tromboembolickou příhodou, neurodegenerativních onemocnění, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc a Huntingtonova chorea, akutní nedostatečnosti ledvin, zejména ischemického původu nebo objevující se po transplantaci ledviny, transplantace srdce: léčba odmítnutí štěpu a zrychlené aterosklerózy štěpů, zánětlivých onemocnění, imunologických onemocnění, revmatoidních onemocnění, diabetů a pankreatitidy, septického šoku, syndromu akutního dýchacího stresu, nádorů a metastáz, autoimunních onemocnění, AIDS, hepatitidy, psoriázy, vaskulitidy, ultracelutivní kolitidy, mnohočetné sklerózy a myastenie.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se tedy mohou použít pro přípravu léčebných prostředků pro léčení a prevenci onemocnění, na kterých se účastní enzym PARP.
Podle dalšího aspektu podle předkládaného vynálezu je předmětem vynálezu použití sloučenin obecného vzorce I, kde
X je atom uhlíku,
-40CZ 294493 B6 n, m, R1, R2, R2 a R3 nabývají významů definovaných v libovolném z nároků 1 až 3 a R4 je -(CfDp-heteroarylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 0 až 4 a kde heteroarylovou skupinou je imidazolyoová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pro přípravu léčebného prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění, na kterých se účastní enzym poly(ADP-tribóza)polymeráza nebo PARP, jako jsou onemocnění uvedená výše.
Konečně se předkládaný vynález týká také farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu jako aktivní látku. Tyto farmaceutické kompozice obsahují účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a také jednu nebo více vhodných farmaceutických přísad. Tyto přísady jsou vybrány podle požadované farmaceutické formy a způsobu podávání.
Ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu pro orální, sublinguální, subkutánní, intramuskulární, nitrožilní, topické, intratracheální, intranasální, transdermální nebo rektální podávání se aktivní složka obecného vzorce I uvedeného výše nebo popřípadě její sůl nebo hydrát, může podávat v jednotkové dávkovači formě, smísená s běžnými farmaceutickými přísadami, živočichům a člověku, který potřebuje takovou profylaxi nebo léčbu výše uvedeného onemocnění nebo poruchy. Jednotkové dávkovači formy, které jsou vhodné, zahrnují orální formy, jako jsou tablety, gelové tobolky, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, sublinguální, bukální, intramuskulární nebo nitrožilní dávkovači formy a formy pro rektální podávání. Pro topické aplikace se sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou použít ve formě krémů, mastí nebo lotionů.
Dávka aktivní složky podávané za den se může pohybovat mezi 0,1 až 1000 mg/kg pomocí orálního, parenterálního nebo rektálního způsobu podávání. Mohou se však vyskytovat speciální případy, při kterých je vhodný vyšší nebo nižší dávka, přičemž tyto dávky také tvoří součást podle předkládaného vynálezu. V obvyklé praxi dávku, která bude vhodná pro konkrétního pacienta, určí lékař podle způsobu podávání a hmotnosti a odezvy jmenovaného pacienta.
Pokud se připravují pevné kompozice ve formě tablet, hlavní aktivní složka se smísí s farmaceutickou přísadou, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma a podobně. Tablety se mohou potáhnou sacharózou, deriváty celulózy neb jinými materiály. Tablety se mohou vyrábět různými technikami, jako je přímé tabletování, suchá granulace, granulace za vlhka nebo tavení za horka.
Prostředek ve formě gelových tobolek se získá smísením aktivní složky s ředidlem a nalitím získané směsi do měkké nebo tvrdé gelové tobolky.
Vodné suspenze, izotonické solné roztoky nebo sterilní a inektovatelné roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergační činidla a/nebo smáčedla, například propylenglykol nebo butylenglykol, se mohou použít pro parenterální podávání.
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález také týká způsobu léčení onemocnění uvedených výše, který zahrnuje podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Claims (11)

1. Deriváty benzimidazolu obecného vzorce I
AA/r3
N X \cíÓ>4 <>, kde:
R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
X je atom dusíku nebo atom uhlíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1 nebo 2, a, pokud X je atom dusíku:
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících kvartémí amoniovou skupinu, nebo alternativně není přítomna, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících sekundární nebo terciární amin,
R4 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pěti- či šestičlenná heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
-(CH2)p-heteroarylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, aminopyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, imidazolylová skupina a thienylová skupina, přičemž jmenovaná heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylová skupina, přičemž heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří furylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina a imidazolylová skupina, fenylkarbonylová skupina, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -(CH2)PCOOR, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylová skupina popřípadě substituovaná na fenylovém jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alternativně
-(CH2)p-fenylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyfenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -NHCHO nebo skupina -NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná dimethylaminoskupinou, a pokud X je atom uhlíku:
R3 je atom vodíku, skupina -NR5R6, skupina -N(R5)3+, skupina -NHCOR7, skupina -CONHR5, skupina -COR7, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina nebo skupina -CH2OH,
R4je atom vodíku, ~(CH2)p-fenylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
-(CH2)p-heteroarylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, aminopyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina nebo pyridazinylová skupina, nebo alternativně skupina -(CH2)tNR7R8, kde t je rovno 0 nebo 1, s podmínkou, že pokud R4 je skupina -NR7R8, R3 je jiná, než skupiny -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2 a -OH,
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
-43CZ 294493 B6
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na atomu uhlíku nebo atomu dusíku, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou skupiny R7 a R8 vázány za vzniku kvartémí amoniové skupiny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR, kde R” je fenylová skupina nebo alkylfenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě enantiomerů nebo diastereoizomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí, a také ve formě bází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
2. Deriváty benzimidazolu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku,
X je atom dusíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1 nebo 2,
R3 je atom vodíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících kvartémí amoniovou skupinu, nebo alternativně není přítomna, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících sekundární nebo terciární amin,
R4je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo pyrazinylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina je vybraná z furylové skupiny a pyridylové skupiny, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -(CH2)pCOOR, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, amino
-44CZ 294493 B6 skupina, hydroxylové skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyfenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -NHCHO skupina nebo skupina -NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná dimethylaminoskupinou,
-(CH2)p-fenylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4,
-(CH2)p-pyridylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4,
-ÍCH2)p-thienylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4, pěti- či šestičlenná heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alternativně:
R1 je atom vodíku,
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
X je atom uhlíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1,
R3 je atom vodíku, skupina -NR5R6, skupina -N(R5)3 +, skupina -NHCOR7, skupina
-CONHR5, skupina -NHCONH2, hydroxylové skupina nebo skupina -CH2OH,
R4je atom vodíku, benzylová skupina, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylová skupina, skupina -NR7R8, s podmínkou, že pokud R4 je skupina -NR7R8, R3 je jiná, než skupina -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2 a -OH,
R5 a R6 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
-45CZ 294493 B6
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou skupiny R7 a R8 vázány, za vzniku kvartémí amoniové skupiny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -COOR”, kde R je fenylová skupina nebo alkylfenylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě enantiomerů nebo diastereomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí a také ve formě bází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
3. Deriváty benzimidazolu podle nároku 1 nebo nároku 2 obecného vzorce I, kde:
R1 je atom vodíku, methylová skupina nebo methoxyskupina,
R2 je atom vodíku nebo methylová skupina,
R2 je atom vodíku,
X je atom dusíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1 nebo 2,
R3 je atom vodíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I obsahujících kvartémí amoniovou skupinu, nebo alternativně není přítomna, za vzniku sloučenin obecného vzorce 1 obsahujících sekundární nebo terciární amin,
R4je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 6 až 7 atomů uhlíku, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo pyrazinylová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina je vybraná z furylové skupiny a pyridylové skupiny, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, skupina -(CH2)PCOOR, kde p je rovno 0 nebo 1 a kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylsulfonylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří: methylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, alkoxyfenylová skupina obsahující
-46CZ 294493 B6 v alkoxylové Části 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupina, skupina -NHCHO nebo skupina
-NHCOR', kde R' je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná dimethylaminoskupinou,
-(CFDp-fenylová skupina, kde p je rovno 1,2, 3 nebo 4,
-(CH2)p-pyridylová skupina, kde se p může pohybovat mezi 1 a 3,
-(CH2)p-thienylová skupina, kde p je rovno 2, šestičlenná heterocykloalkylová skupina obsahující jako heteroatom atom dusíku, popřípadě substituovaná methylovou skupinou nebo skupinou -COOR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alternativně:
R1 je atom vodíku,
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina,
X je atom uhlíku, n je rovno 1 nebo 2, m je rovno 1,
R3 je atom vodíku, skupina -NR5R6, skupina -N(CH3)3+, skupina -NHCOR7, skupina -CONHR5, skupina -NHCONH2, hydroxylová skupina nebo skupina -CH2OH,
R4je atom vodíku, benzylová skupina, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu a trifluormethylová skupina, pyridylová skupina, skupina -NR7R8, s podmínkou, že pokud R4 je skupina -NR7R8, R3 je jiná, než skupiny -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONHj a -OH,
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující další atom dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou skupiny R7 a R8 vázány, za vzniku kvartémí amoniové skupiny, methylovou skupinou nebo skupinou -COOR, kde R je alkylfenylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
-47CZ 294493 B6 ve formě enantiomerů nebo diastereoizomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí a také ve formě bází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
4. Deriváty benzimidazolu podle nároků 1 až 3, které jsou zvoleny ze skupiny zahrnující l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidinopiperidin,
1- methyl-l-[l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-piperidinyl]piperidin,
2- [4-(4-dimethylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-[4-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-[4-(4-aminofenyl)piperazin-l-yl]—4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-[4-(4-acetamidofenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-n-propyl-piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-{4-/(?rc-butoxykarbonyl-piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-acetyl-piperazin-l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
2-(4-benzyl-piperidin~l-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-fenyl-4-piperidinkarboxamid,
1- (6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4-fenyl-4-aminopiperidin,
2- [4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-9-methyl-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on,
1- [4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-3-methyl-8,9-dihydro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6- on,
2- [4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-7-methyl-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]—4,5-dihydro-8-methyl-imidazol[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-fluorfenyi)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-7-methoxy-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on, 2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-4,5-dihydro-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-on a l-(6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2-yl)-4H-4-dimethylaminopiperidin
-48CZ 294493 B6 ve formě enantiomerů nebo diastereoizomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí a také ve formě bází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
5. Způsob přípravy derivátů benzimidazolu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že derivát obecného vzorce II:
kde R1, R2, R2 a n jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1 a A je odstupující skupina, reagující v přítomnosti aminu obecného vzorce III:
h.TVr3
W)>r4 (III), kde X, R3, R4 a m jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1, v rozpouštědle, kterým může být alkohol, ether nebo uhlovodík, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, přičemž reakci lze provádět v přítomnosti báze, v přítomnosti halogenidů alkalických kovů nebo v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia nebo na bázi niklu.
6. Sloučeniny obecného vzorce II, jak byly definovány v nároku 5, které jsou využitelné jako syntetické meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4.
7. Léčebný prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4 a také jednu nebo více vhodných farmaceutických přísad.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4 pro přípravu léčebného prostředku pro prevenci nebo léčení onemocnění, na kterých se účastní enzym poly(ADPribóza) polymeráza.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 4 pro přípravu léčebného prostředku pro prevenci nebo léčbu infarktu myokardu, srdeční ischemie, srdeční nedostatečnosti, aterosklerózy, restenózy po PTCA nebo bypassu, mozkové ischemie a mozkového
-49CZ 294493 B6 infarktu, způsobeného ischemií, traumatem nebo tromboembolickou příhodou, neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc a Huntingtonova chorea, akutní nedostatečnosti ledvin, zejména ischemického původu nebo objevující se po transplantaci ledviny, transplantace srdce: léčba odmítnutí štěpu a zrychlené aterosklerózy štěpů, zánětlivých onemocnění, imunologických onemocnění, revmatoidních onemocnění, diabetů a pankreatitidy, septického šoku, syndromu akutního dýchacího stresu, nádorů a metastáz, autoimunitních onemocnění, AIDS, hepatitidy, psoriázy, vaskulitidy, ulcerativní kolitidy, mnohočetné sklerózy a myastenie.
11. Použití sloučenin podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
X je atom uhlíku, n, m, R1, R2, R2 a R3 nabývají významů definovaných v libovolném z nároků 1 až 3 a R4 je -(CH2)p-heteroarylová skupina, kde p může nabývat hodnot 0 až 4 a kde heteroarylovou skupinou je imidazolylová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pro přípravu léčebného prostředku pro léčení nebo prevenci infarktu myokardu, srdeční ischemie, srdeční nedostatečnosti, aterosklerózy, restenózy po PTCA nebo bypassu, mozkové ischemie a mozkového infarktu, způsobeného ischemií, traumatem nebo tromboembolickou příhodou, Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy chorey, akutní nedostatečnosti ledvin, transplantace srdce, zánětlivých onemocnění, imunologických onemocnění, revmatoidních onemocnění, diabetů a pankreatitidy, septického šoku, syndromu akutního dýchacího stresu, nádorů a metastáz, autoimunitních onemocnění, AIDS, hepatitidy, psoriázy, vaskulitidy, ulcerativní kolitidy, mnohočetné sklerózy a myastenie.
CZ2003354A 2000-08-08 2001-08-06 Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem CZ294493B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0010419A FR2812878B1 (fr) 2000-08-08 2000-08-08 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR0014696A FR2816619B1 (fr) 2000-11-15 2000-11-15 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003354A3 CZ2003354A3 (cs) 2003-05-14
CZ294493B6 true CZ294493B6 (cs) 2005-01-12

Family

ID=26212570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003354A CZ294493B6 (cs) 2000-08-08 2001-08-06 Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6794382B2 (cs)
EP (1) EP1309594B1 (cs)
JP (1) JP2004505975A (cs)
KR (1) KR20030020450A (cs)
CN (1) CN1446218A (cs)
AR (1) AR030121A1 (cs)
AT (1) ATE284886T1 (cs)
AU (1) AU2001282267A1 (cs)
BG (1) BG107460A (cs)
BR (1) BR0113046A (cs)
CA (1) CA2412368A1 (cs)
CZ (1) CZ294493B6 (cs)
DE (1) DE60107859T2 (cs)
EA (1) EA005950B1 (cs)
EE (1) EE200300048A (cs)
ES (1) ES2233671T3 (cs)
HK (1) HK1053118A1 (cs)
HR (1) HRP20030081A2 (cs)
HU (1) HUP0301514A2 (cs)
IL (1) IL153708A0 (cs)
IS (1) IS6661A (cs)
MX (1) MXPA03000753A (cs)
NO (1) NO20030596L (cs)
PL (1) PL365080A1 (cs)
PT (1) PT1309594E (cs)
SK (1) SK1582003A3 (cs)
WO (1) WO2002012239A1 (cs)
YU (1) YU7203A (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US20040014744A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
WO2003103666A2 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Altana Pharma Ag Novel 4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ones
AU2003240742A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo (4,5,1-ij) quinolin-6-ones derivatives and their use as poly (adp-ribosyl) transferase (parp) inhibitors
WO2004108723A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ii]quinolin-6-ones as parp inhibitors
GB0317466D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
DK1684736T3 (da) 2003-12-01 2011-11-21 Kudos Pharm Ltd Inhibitorer af DNA-skadereparation til behandling af cancer
WO2006034315A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
US7951805B2 (en) * 2004-09-20 2011-05-31 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
EP2269610A3 (en) * 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US8071603B2 (en) * 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP1814551A2 (en) * 2004-09-20 2007-08-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CN101083986A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 双环杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶(SCD)抑制剂的用途
EP2316457A1 (en) * 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
JP5043668B2 (ja) * 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
EP1838306B1 (en) 2005-01-11 2010-11-17 NeuroSearch A/S Novel 2-amino benzimidazole derivatives and their use as modulators of small-conductance calcium-activated potassium channels
US8541457B2 (en) * 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US20080318999A1 (en) * 2005-08-05 2008-12-25 Methvin Isaac Tricyclic Benzimidazoles and Their Use as Metabotropic Glutamate Receptor Modulators
AU2007271243A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Neurosearch A/S Combinations of monoamine reuptake inhibitors and potassium channel activators
GB0716532D0 (en) 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB201220157D0 (en) * 2012-11-08 2012-12-26 Selvita Sa Substitute tricyclic benzimidazoles as kinase inhibitors
CN103923088B (zh) * 2013-01-11 2016-09-07 上海汇伦生命科技有限公司 2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物和制备方法、其药用组合物及其在医药上的应用
CN109593096B (zh) * 2013-03-15 2022-01-14 因赛特公司 作为bet蛋白抑制剂的三环杂环
CN104230896A (zh) * 2013-06-17 2014-12-24 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
DK3134403T3 (en) 2014-04-23 2020-03-09 Incyte Corp 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-on og pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-on som inhibitorer af bet-proteiner
JP6614585B2 (ja) * 2015-05-29 2019-12-04 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する含窒素３環性誘導体
PL3472157T3 (pl) 2016-06-20 2023-07-31 Incyte Corporation Stałe postacie krystaliczne inhibitora bet
CN110661676B (zh) * 2018-06-29 2022-06-28 大唐移动通信设备有限公司 一种带宽部分的测量方法、配置方法、终端及网络设备
CN111349094B (zh) * 2020-04-23 2021-02-02 杭州师范大学 一种6H-咪唑[4,5,1-ij]并喹诺酮及其合成方法和应用
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2710915B1 (fr) * 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2731708B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
UA61158C2 (uk) * 1998-11-27 2003-11-17 Басф Акціенгезелльшафт Похідні бензимідазолу та лікарський засіб на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
ATE284886T1 (de) 2005-01-15
HUP0301514A2 (hu) 2003-09-29
YU7203A (sh) 2006-01-16
BR0113046A (pt) 2003-07-01
IL153708A0 (en) 2003-07-06
DE60107859T2 (de) 2005-12-22
HK1053118A1 (en) 2003-10-10
MXPA03000753A (es) 2003-10-15
PL365080A1 (en) 2004-12-27
HRP20030081A2 (en) 2005-02-28
EP1309594B1 (fr) 2004-12-15
ES2233671T3 (es) 2005-06-16
NO20030596D0 (no) 2003-02-06
EP1309594A1 (fr) 2003-05-14
EE200300048A (et) 2004-12-15
EA005950B1 (ru) 2005-08-25
DE60107859D1 (de) 2005-01-20
EA200201259A1 (ru) 2003-06-26
PT1309594E (pt) 2005-04-29
NO20030596L (no) 2003-04-01
CN1446218A (zh) 2003-10-01
BG107460A (bg) 2003-09-30
JP2004505975A (ja) 2004-02-26
CZ2003354A3 (cs) 2003-05-14
SK1582003A3 (en) 2003-08-05
AU2001282267A1 (en) 2002-02-18
KR20030020450A (ko) 2003-03-08
AR030121A1 (es) 2003-08-13
US20030203893A1 (en) 2003-10-30
US20050032779A1 (en) 2005-02-10
CA2412368A1 (fr) 2002-02-14
WO2002012239A1 (fr) 2002-02-14
IS6661A (is) 2002-12-19
US6794382B2 (en) 2004-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294493B6 (cs) Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem
KR0138529B1 (ko) 카르보스티릴 유도체
AU1345401A (en) 1,4 substituted piperidinyl nmda/nr2b antagonists
EP0526434A1 (en) Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists
FI86425C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner.
NZ204996A (en) 4-amino-6,7-dimethoxyquinoline derivatives
AU645707B2 (en) Piperidine derivatives
EP0309544B1 (en) Psychotropic bicyclic imides
CZ297220B6 (cs) Tetrahydro gama -karbolin, zpusob jeho prípravy apouzití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem azpusob její prípravy
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
EP0635506A1 (en) Compound with antipsychotic effect
IL90309A (en) History of 6-Phenyl-3-) Piperazinylacil (- H, 3H (- PHRHNHSHBSHUI, VFB1) -2,4 T I, U T FAHRH RUEJU T VNFHKHO TU T I
US4994468A (en) Imidazoquinolone derivatives
JP2519734B2 (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
NO171786B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater
KR100243514B1 (ko) 피롤로아제핀 유도체
WO1996006846A1 (es) Nuevos derivados de arilpiperazinas
US6979683B2 (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
HUT61301A (en) Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
Sarges et al. Neuroleptic activity of chiral trans-hexahydro-. gamma.-carbolines
EP0299345A2 (en) Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c)quinolines, a process and intermediates for the preparation thereof and their use as medicaments
JPH06247942A (ja) ピペラジン誘導体
JPH03291226A (ja) 骨粗鬆症予防および治療剤
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体
FR2812878A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060806