CZ283938B6 - Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a farmaceutické prostředky je obsahující - Google Patents

Abstract

Řešení se týká sloučenin obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamenají atom vodíku nebo alkyl nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. dohromady tvoří skupinu -(CH.sub.2.n.).sub.k.n.-, R.sup.3.n. je vodíkový atom, alkyl, alkoxyl, halogen nebo hydroxyl, A a B znamenají atom vodíku, alkyl, aralkyl. karboxyacyl popřípadě substituovány arylovou skupinou, a karbamoyl nebo A a B dohromady tvoří skupinu .<=.C=O, .<=.C=S, -C(=O)-C(=O)-, -CH.sub.2.n.C(=O)-,-CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.-, -SO.sub.2.n.- nebo -CH.sub.2.n.SO.sub.2.n.-, X je skupina obecného vzorce III, kde W je aryl nebo heterocyklus, X.sup.1.n. je jednoduchá vazba, atom kyslíku, síry nebo .<=.NR.sup.4.n., kde R.sup.4.n. je atom vodíku, alkyl, arylalkyl nebo aryl a m je 0 nebo celé číslo, Y je skupina obecného vzorce IV, kde Y.sup.1.n. je jednoduchá vazba, atom kyslíku nebo síry a n je celé číslo, Z je skupina obecného vzorce V, VI, VII, VIII, IX nebo X kde R.sup.5.n. je atom vodíku, karboxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkanoyloxyalkyl substiŕ

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká sérií sloučenin, které lze pokládat za deriváty thiazolidinu aoxazolidinu a jejich deriváty s otevřeným kruhem. Vynález se dále zabývá prostředky, ve kterých lze tyto sloučeniny využít, a způsoby jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny tohoto obecného typu jsou popsány v Evropských patentových publikacích č. 008 203, 139 421, 441605, 208 420, 528 734, 177 353, 306 208 a 356 214 a ve WO 92/07850, 92/07839, 91/07107, 92/02520 a 92/03425.

Podstata vynálezu

Účelem předkládaného vynálezu je série nových chemických sloučenin, které lze pokládat za deriváty thiazolidinu aoxazolidinu nebo jejich deriváty s otevřeným kruhem. Dále, a přesněji, účelem předkládaného vynálezu je poskytnout takové sloučeniny, ze kterých alespoň některé lze použít k léčení a/nebo prevenci mnoha různých nemocí, včetně jedné nebo více nemocí z: hyperlipémie, hyperglykémie, obezity, nedostatečné snášenlivosti glukosy, při neúspěchu léčení insulinem a komplikací při cukrovce.

Další předměty předkládaného vynálezu se postupně zmiňují v popisu vynálezu.

Předkládaný vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce I:

(i) kde:

R¹ a R² jsou případně stejné a každé z nich je atom vodíku nebo alkylová skupina, která sestává z 1 až 8 uhlíkových atomů, nebo R¹ a R² dohromady tvoří skupinu -(CH₂)_k- (kde k je celé číslo od 2 do 6),

R³ je vodíkový atom, alkylová skupina, která sestává z 1 až 4 uhlíkových atomů, halogen nebo hydroxylová skupina,

A a B jsou případně stejné a každý z nich je atom vodíku nebo alkylová skupina, která sestává z 1 až 8 uhlíkových atomů, arylalkylová skupina, ve které je alkylová skupina, která má 1 až 5 uhlíkových atomů, substituovaná arylovou skupinou, která je definována dále, alifatická karboxyacylová skupina, která sestává z 1 až 11 uhlíkových atomů, alifatická karboxy

- 1 CZ 283938 B6 acylová skupina, která sestává z 2 až 6 uhlíkových atomů, a která je substituována arylovou skupinou, která je definována dále, karbamoylová skupina obecného vzorce II:

-CONR⁶R⁷ (II) kde

R⁶ a R⁷ jsou případně stejné a každé z nich je atom vodíku nebo alkylová skupina, která sestává z 1 až 11 uhlíkových atomů, arylová skupina, která je definována dále, nebo arylalkylová skupina, ve které je alkylová skupina, která má 1 až 5 atomů uhlíku, substituovaná arylovou skupinou, která je definována dále nebo jsou A a B dohromady skupina vzorce >C=O, skupinu vzorce >C=S, skupinu vzorce -C(=O)-C(=O)-, skupinu vzorce -CHiC^O)-, skupinu vzorce -CH₂CHt-, skupinu vzorce -SOj- nebo skupinu vzorce -CH₂SO₂~,

X je skupina obecného vzorce III:

W-fCH₂)_m-X‘- (III) kde

W je ary lová skupina, která je definována dále, heterocyklus, který má v kruhu 5 nebo 6 atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, aje případně substituovaný přinejmenším jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů a, které jsou definovány dále nebo heterocyklus, který je kondenzován přinejmenším s jedním kruhem, který je vybrán ze skupiny sestávající z uhlovodíkových a heterocyklických kruhů, které mají v kruhu 5 nebo 6 atomů, a které jsou případně substituované přinejmenším jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů a, které jsou definovány dále,

X^I je jednoduchá vazba, atom kyslíku, atom síry nebo skupina vzorce >NR⁴ kde R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina, která sestává z 1 až 8 uhlíkových atomů, ary lalkylová skupina, ve které je alkylová skupina, která sestává z 1 až 5 uhlíkových atomů, substituovaná přinejmenším jednou arylovou skupinou, která je definována dále nebo ary lová skupina, která je definována dále a m je 0 nebo celé číslo 1 až 8,

Y je skupina obecného vzorce IV:

-(CH₂)_n-Y^l (IV) kde

Y¹ je jednoduchá vazba, atom kyslíku nebo atom síry a n je celé číslo od 1 do 5,

Z je skupina obecného vzorce V, VI, VII, VIII, IX nebo X:

(V) (VI)

(Vlil) o

~CH²x_nA_n,°^h

(X) kde

R⁵ je atom vodíku, karboxyalkylová skupina, která sestává ze 2 až 5 uhlíkových atomů, alkanoyloxyalkylová skupina, která sestává celkem ze 2 až 12 uhlíkových atomů, alkanoyloxyalkylová skupina substituovaná cykloalkylem, která sestává celkem ze 6 až 12 uhlíkových atomů, cykloalkylkarbonyloxyalkylová skupina, která sestává celkem ze 3 až 17 uhlíkových atomů, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina substituovaná cykloalkylem, která celkem sestává ze 17 uhlíkových atomů nebo cykloalkyloxykarbonyloxyalkylová skupina, která sestává celkem z 5 až 17 uhlíkových atomů, arylové skupiny jsou karbocyklické aromatické skupiny, které sestávají ze 6 až 14 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou případně substituované přinejmenším jedním substituentem, který' je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů a, které jsou definovány dále a substituenty a jsou vybrány ze skupiny sestávající z alkylových skupin, které sestávají z 1 až 4 uhlíkových atomů, alkoxylových skupin, které sestávají z 1 až 4 uhlíkových atomů, haloalkylových skupin, které sestávají z 1 až 4 uhlíkových atomů, hydroxylových skupin, halogenů, feny lových skupin, nitroskupin a skupin obecného vzorce XI:

-NR^aR^b (XI) kde

R^a a R^b jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylových skupin, které sestávají z 1 až 8 uhlíkových atomů, arylalylových skupin, ve kterých je alkylová skupina, která sestává z 1 až 5 uhlíkových atomů, substituovaná arylovou skupinou, která byla definována výše, alifatických karboxyacylových skupin, které sestávají ze 2 až 6 uhlíkových atomů, a které jsou substituovány arylovou skupinou, která byla definována výše a aromatických karboxyacylových skupin, ve kterých je arylová část definována výše, za předpokladu, že arylová skupina představovaná R^a nebo R^b není sama dále substituována skupinou obecného vzorce XI a jejich soli.

Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky pro léčení nebo prevenci cukrovky nebo hyperlipémie, které obsahují účinné množství aktivní složky ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, kde aktivní složka je vybrána ze sloučenin obecného vzorce I, který je uveden výše a jejich solí, esterů a léčivových prekursorů.

Vynález dále popisuje způsob léčení nebo prevence cukrovky nebo hyperlipémie u savců, včetně lidí, který sestává z podávání účinného množství aktivní složky, která je vybrána ze sloučenin obecného vzorce I, který je uveden výše a jejich solí, esterů a léčivových prekursorů, uvedenému savci.

Vynález také popisuje způsoby přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou podrobněji popsány dále.

Podrobný popis vynálezu

Ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu je R¹ nebo R² alkylová skupina, která má buď přímý, nebo rozvětvený řetězec a sestává z 1 až 8 uhlíkových atomů a příkladem takové skupiny je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl.

1.2- dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl.

1.1.2- trimethylpropyl, 1,2.2-trimethvlpropyl, heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl, 3,3dimethylpentyl, oktyl, 1 -methyIheptyl, 2-ethylhexyl a 1,1,3,3-tetramethylbutyl. Preferovány jsou takové alkylové skupiny, které mají přímý řetězec a rozvětvené alkylové skupiny, které sestávají z 1 až 6 uhlíkových atomů a z nich jsou preferovány ty, které sestávají z 1 až 4 uhlíkových atomů a zejména methyl a ethyl.

Případně R¹ a R² dohromady tvoří skupinu -(CH^X-, kde k je celé číslo 2 až 6. Příkladem takové skupiny jsou ethylenové, trimethylenové, tetramethylenové, pentamethylenové a hexamethylenové skupiny, ze kterých jsou preferovány skupiny trimethylenové, tetramethylenové, pentamethylenové.

Pokud je R³ alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, pak sestává z 1 až 4 uhlíkových atomů a příkladem takové alkylové skupiny je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl. isobutyl, sec-butyl a t-butyl. z nichž je preferován methyl.

Pokud je R³ alkoxylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, pak sestává z 1 až 4 uhlíkových atomů a příkladem takové alkoxylové skupiny je methoxyl, ethoxyl, propoxyl. isopropoxyl, butoxyl, isobutoxyl, sec-butoxyl a t-butoxyl, z nichž je preferován methoxyl.

Pokud je R³ halogen, pak to je například, fluor, chlor, brom nebo jod, s výhodou fluor nebo chlor.

Pokud je R³ jiná skupina nebo atom než vodík, je na kterékoliv pozici benzenového kruhu, tj. o-, m- nebo p-pozici. relativně k připojení skupiny Y. Preferované umístění je o- nebo m- pozice.

Pokud A a/nebo B, které jsou případně stejné, jsou alkylová skupina, která má přímý nebo rozvětvený řetězec, a které sestávají z 1 až 8 uhlíkových atomů a příkladem takové skupiny jsou tytéž alkylové skupiny, které jsou popsány výše u R¹ a R'.

Pokud A a/nebo B jsou arylalkylová skupina, pak tato skupina, s výhodou, sestává ze 7 až 11 uhlíkových atomů, a je to alkylová skupina, která sestává z 1 až 5 uhlíkových atomů, a která je substituována arylovou skupinou, která je popsána výše a její příklady jsou uvedeny dále.

-4CZ 283938 B6

Příklady alkylové části této skupiny jsou alkylové skupiny, které sestávají z 1 až 5 uhlíkových atomů, a které jsou uvedeny jako alkylové skupiny u R¹ (s výhodou methyl a ethyl) a příklady arylové části jsou uvedeny dále u W (s výhodou fenyl a naftyl, zejména fenyl). Jmenovité příklady preferovaných arylalkylových skupin jsou benzyl, 2-fenylethyl (= fenethyl), 1fenylethyl, 3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 1-fenylpropyl, 4—fenylbutyl, 1-fenylbutyl, 5fenylpentyl, 1-naftylmethyl a 2-naftylmethyl, přičemž benzyl a fenethyl jsou preferovány a benzyl je nejpreferovanější.

Pokud A a/nebo B jsou alifatická acylová skupina, pak to je skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která sestává z 1 až 11 uhlíkových atomů a příkladem takové alifatické acylové skupiny jsou fůrmyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, a undekanoyl, z nichž jsou preferovány acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl a pivaloyl, acetyl a pivaloyl jsou nejpreferovanější.

Pokud A a/nebo B jsou alifatická karboxyacylová skupina, která sestává ze 2 až 6 uhlíkových atomů, a která je substituovaná arylovou skupinou, která byla definována výše, sestává, s výhodou, celkem z 8 až 12 uhlíkových atomů. Příklady alifatické acylové části skupiny jsou acylové skupiny, které sestávají ze 2 až 6 uhlíkových atomů, a které jsou zahrnuty mezi alifatickými acylovými skupinami, které jsou uvedeny výše u A (s výhodou acetyl a propionyl) a příklady arylové části skupiny jsou ty, které jsou uvedeny dále u W (s výhodou fenyl a naftyl, zejména fenyl). Jmenovité příklady preferovaných alifatických acylových skupin substituovaných aromátem jsou fenylacetyl, 3-fenylpropionyl, 4—fenylbutyryl, 5-fenylpentanoyl a 6-fenylhexanoyl, přičemž fenylacetyl je preferován.

Pokud A a/nebo B jsou aromatická acylová skupina, arylová skupina odpovídá již uvedené definici a příklady arylové části jsou uvedeny mezi arylovými skupinami, které jsou vypsány dále u W (s výhodou fenyl a naftyl, zejména fenyl). Preferované skupiny jsou ty, které sestávají celkem ze 7 až 11 uhlíkových atomů a příklady jsou benzoyl, 1-naftoyl a 2-naftoyl, přičemž benzoyl je preferovaný.

Pokud A a/nebo B jsou karbamoylová skupina nebo substituovaná karbamoylová skupina, sestávají celkem z 2 až 12 uhlíkových atomů. Jsou to skupiny obecného vzorce II, kde R⁶ a R⁷ jsou případně stejné a představují vodíkový atom, alkylovou, skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která sestává z 1 až 11 uhlíkových atomů, arylalkylovou skupinu (například takovou, která je uvedena výše u A a B a, s výhodou, sestává celkem ze 7 až 11 uhlíkových atomů) nebo arylová skupina, která sestává z 6 až 10 atomů v kruhu. V případě, že R⁶ a R⁷ jsou stejné a jsou to vodíkové atomy, sloučenina je nesubstituovaný karbamoyl.

Pokud R⁶ a/nebo R⁷ jsou alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které sestávají z 1 až 11 uhlíkových atomů, jsou to být alkylové skupiny uvedené u R¹ a R² a navíc, nonyl, decyl a undecyl. Z těchto skupin jsou preferovány methyl, ethyl a propyl, přičemž methyl a ethyl jsou nejpreferovanější.

Pokud R⁶ a/nebo R⁷ jsou arylalkylové skupiny, jsou definovány stejně jako ty uvedené výše a s výhodou sestávají celkem ze 7 až 11 uhlíkových atomů. Příklady takových arylalkylových skupin jsou uvedeny výše u A a B, přičemž s výhodou je to benzyl a fenethyl a nej výhodněji benzyl.

Pokud R⁶ a/nebo R⁷ jsou arylová skupina, která sestává z 6 až 10 uhlíkových atomů, jsou příklady takových skupin uvedeny dále u W, zejména jde o fenyl, Ι-naftyl a 2-naftyl, přičemž fenyl je nejpreferovanější.

Substituované karbamoylové skupiny jsou skupiny obecného vzorce II, ve kterém R⁶ a R⁷ jsou kombinace skupin, vybraných z těch, které byly vypsány a jejich příklady jsou:

- 5 CZ 283938 B6

1) substituovaná karbamoylová skupina, která obsahuje kombinaci vodíkového atomu a alkylové skupiny, jako je methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, isobutylkarbamoyl, sec-butylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl, pentylkarbamoyl, hexylkarbamoyl, heptylkarbamoyl, oktylkarbamoyl, nonylkarbamoyl a decylkarbamoyl,

2) substituovaná karbamoylová skupina, která obsahuje kombinaci dvou alkylových skupin, které jsou stejné nebo různé as výhodou sestávají z 1 až 4 uhlíkových atomů, například dimethylkarbamoyl, N-methyl-N-ethylkarbamoyl, N-methyl-N-propylkarbamoyl, N-methyl-N-isopropylkarbamoyl, N-methyl-N-butylkarbamoyl, N-methyl-N-pentylkarbamoyl, N,N-diethylkarbamoyl, N-ethyl-N-propylkarbamoyl, N-ethyl-N-butylkarbamoyl, dipropylkarbamoyl, Npropyl-N-butylkarbamoyl a N,N-diethylkarbamoyl,

3) substituovaná karbamoylová skupina, která obsahuje kombinaci vodíkového atomu a ary Ialkylové skupiny, jako je benzylkarbamoyl, 2-fenylethylkarbamoyl, 1-fenylethylkarbamoyl, 3-fenylpropylkarbamoyl, 4-fenylbutylkarbamoyl, 5-fenylpentylkarbamoyl, 1-naftylmethylkarbamoyl a 2-naftyImethylkarbamoyl,

4) substituovaná karbamoylová skupina, která obsahuje kombinaci alkylové skupiny a arylalkylové skupiny, jako je N-methyl-N-benzylkarbamoyl, N-ethyl-N-benzylkarbamoyl, N-propyl-N-benzylkarbamoyl, N-butyl-N-benzylkarbamoyl a N-methyl-N-(2-fenylethyl)karbamoyl,

5) substituovaná karbamoylová skupina, která obsahuje kombinaci alkylové skupiny a arylové skupiny, jako je N-methyl-N-fenylkarbamoyl, N-ethyl-N-fenylkarbamoyl, N-propyl-N-fenylkarbamoyl, N-butyl-N-fenylkarbamoyl, N-methyl-N-naftylkarbamoyl a N-ethyl-N-naftylkarbamoyl,

6) substituovaná karbamoylová skupina, která obsahuje kombinaci vodíkového atomu a arylové skupiny, jako je fenylkarbamoyl,

7) substituovaná karbamoylová skupina, která obsahuje kombinaci dvou arylových skupin, které jsou stejné nebo různé, s výhodou stejné, jako je difenylkarbamoyl.

Pokud X je skupina obecného vzorce XII:

W-CCH₂)_m-X'- (XII) kde m a W jsou definovány výše a X¹ je skupina >NR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která sestává z 1 až 8 uhlíkových atomů a je to, například, tatáž alkylová skupina, která je uvedena u R¹ a R², s výhodou methyl.

Pokud je R⁴ arylalkylová skupina, pak to je skupina, která je definována výše a sestává celkem ze 7 až 11 uhlíkových atomů. Příklady takových arylalkylových skupin jsou uvedeny výše u A a B, s výhodou je to benzyl a fenethyl, nej výhodněji benzyl.

Pokud je R⁴ aryl, který sestává z 6 až 10 uhlíkových atomů, je to, například, tatáž arylová skupina, která je uvedena dále u W, zejména fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl, přičemž fenyl je nej pre ferovaněj š í.

Pokud je W aryl, pak je to aromatický karbocyklus, který sestává ze 6 až 10 uhlíkových atomů v kruhu a je případně substituovaný přinejmenším jedním substituentem vybraným ze skupiny

-6CZ 283938 B6 substituentů a, které jsou definovány výše ajejichž příklady jsou uvedeny dále. Preferované příklady nesubstituovaných skupin jsou fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl, přičemž fenyl je preferovaný. Ačkoliv není žádné omezení, co se počtu substituentů týče, vyjma počtu vhodných pozic a sterického bránění, obecně se preferuje 1 až 5 substituentů, ještě výhodněji 1 až 3 substituenty 5 a nejvýhodněji 1 substituent. Příklady preferovaných substituovaných skupin jsou 2-, 3 -a 4chlorfenyl, 2-, 3- a 4-fluorfenyl, 2-, 3- a 4-bromfenyl, 2-, 3-a 4-methylfenyl, 2-, 3- a 4ethylfenyl, 2-, 3 a 4-t-buty lfenyl, 2-, 3- a 4-methoxyfenyl, 2-, 3- a 4-hydroxyfenyl, 2-, 3 a 4fenylfenyl, 2-, 3- a 4-nitrofenyl, 2-, 3- a 4-aminofenyl, 2-,3 a 4-methylaminofenyl, 2-, 3- a 4N-acetyl-N-methylaminofenyl, 2-, 3- a 4-benzylaminofenyl, 2-, 3- a 4-N-methyl-N-fenylio aminofenyl, 2-, 3- a 4—trifluormethylfenyl, 4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl, 3,5-di-t-butyl-4hydroxyfenyl, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenyl a 2,5-dimethylfenyl.

Pokud je W heterocyklus. pak takový, který má 5 nebo 6 atomů v kruhu, ze kterých 1 až 3 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku síry a dusíku. V případě skupin, které mají 15 v kruhu 3 heteroatomy, se preferuje, aby všechny tři, dva nebo jeden byly dusíkové atomy a ve shodě s tím žádný, jeden nebo dva byly kyslíkové a/nebo simé atomy. V případě skupin, které mají v kruhu 2 heteroatomy, se preferuje, aby oba dva, jeden nebo žádný byly dusíkové atomy a ve shodě s tím žádný, jeden nebo dva byly kyslíkové a/nebo simé atomy. Skupiny jsou případně nasycené a v případě nenasycených jsou případně aromatické. Heterocyklus je také 20 nepovinně kondenzován s karbocyklem nebo heterocyklem, který má 5 nebo 6 atomů v kruhu.

Tyto skupiny jsou případně substituované přinejmenším jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů a, které jsou definovány výše ajejichž příklady jsou uvedeny dále. Ačkoliv není žádné omezení, co se počtu substituentů týče, vyjma počtu vhodných pozic a sterického bránění, obecně se preferuje 1 až 4 substituenty, ještě výhodněji 1 nebo 2 substituenty 25 a nej výhodněji 1 substituent.

Příklady nenasycených skupin jsou 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4thiazolyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-pyranyl,

4- pyranyL 3-isoxazolyl, 4—isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl a 5-oxazolyl.

Příklady nasycených heterocyklů, které představují W zahrnují 2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydrothienyl. 3-tetrahydrothienyl, 1-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-piperazinyl, piperidinyl, 2—piperidyl, morfolin. 3-morfolinyl, 2-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl, 1,4— dioxan-2-yl, 1,3-dioxan—I—yl a l,3-dioxan-5-yl.

Pokud je W kondenzovaný heterocyklus, pak je heterocyklická část, kterou představuje jakýkoliv heterocyklus uvedený výše, kondenzována s další skupinou, kterou představuje karbocyklus nebo heterocyklus, s výhodou karbocyklus, který je případně nasycený. Příklady takových skupin, které jsou kondenzovány k heterocyklů jsou benzen, cyklopentan, cyklohexan, furan, pyran 40 a pyridin. Příklady kondenzovaných cyklů jsou 2-benzofuranyl, 2-2H-chromenyl, 2benzothienyl, 2-indolinyl. 3-indolinyl, 2-dihydrobenzofuranyl, 2-chromanyl, 1,4—benzodioxan— 2-yl, 4-chinolyl a 1-isochinolyl.

Z těchto heterocyklů jsou preferovány 5- nebo 6- členné, případně nasycené a kondenzované 45 heterocykly s 1 nebo 2 kyslíkovými, sírovými a/nebo dusíkovými atomy a nej preferovanější jsou

5- nebo 6- členné, případně nasycené heterocykly s 1 nebo 2 kyslíkovými, sírovými a/nebo dusíkovými atomy.

Pokud je substituent a alkyl, pak to může být alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který 50 sestává z 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2 uhlíkových atomů a příklady takových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl at-butyl. Z nich jsou preferovány alkylové skupiny, které sestávají z 1 nebo 2 uhlíkových atomů, nejvýhodněji methyl.

-7CZ 283938 B6

Pokud je substituent a alkoxyl, pak to může být alkoxyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který sestává z 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2 uhlíkových atomů a příklady takových skupin jsou methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, isobutoxyl, sec-butoxyl a t-butoxyl. Z nich jsou preferovány alkoxylové skupiny, které sestávají z 1 nebo 2 uhlíkových atomů, nejvýhodněji methoxyl.

Pokud je substituent a haloalkyl, pak to může být haloalkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který sestává z 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2 uhlíkových atomů a příklady takových skupin jsou chlormethyl, fluormethyl, trichlormethyl, trifluormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl a 2,2,2-tribromethyl.

Pokud je substituent a halogen, pak to může být, například, fluor, chlor, brom nebo jod, s výhodou fluor nebo chlor.

Pokud je substituent a aminoskupina, pak je to skupina obecného vzorce XI, kde R^a a R^b jsou definovány výše. Konkrétněji:

1) Pokud R^a a/nebo R^b jsou alkylové skupiny, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec a sestávají z 1 až 8 uhlíkových atomů, pak to mohou být, například, skupiny, které jsou uvedeny výše u R^l a R^{2 *}.

2) Pokud R^a a/nebo R^b jsou arylalkylové skupiny, které sestávají, s výhodou, ze 7 až 11 atomů uhlíku, pak to mohou být, například, skupiny, které jsou uvedeny výše u A a B.

3) Pokud R^a a/nebo R^b jsou arylové skupiny, které sestávají ze 6 až 10 atomů uhlíku, pak to mohou být, například, skupiny, které jsou uvedeny výše u R⁶ a/nebo R⁷.

4) Pokud R^a a/nebo R^b jsou alifatické acylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které sestávají z 1 až 11 atomů uhlíku, pak to mohou být, například, skupiny, které jsou uvedeny výše u A a B.

5) Pokud R^a a/nebo R^b jsou aromaticko-alifatické acylové skupiny, které sestávají z 8 až 12 atomů uhlíku, pak to mohou být, například, skupiny, které jsou uvedeny výše u A a B.

6) Pokud R^a a/nebo R^b jsou aromatické acylové skupiny, které sestávají ze 7 až 11 atomů uhlíku, pak to mohou být, například, skupiny, které jsou uvedeny výše u A a B.

Pokud je substituent a aminoskupina, pak to může být nesubstituovaná aminoskupina nebo jedna z následujících skupin:

1) Příklady alky lamino vých skupin, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec a sestávají z 1 až 8 uhlíkových atomů jsou, například, methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin, butylamin, isobutylamin, sec-butylamin, t-butylamin, pentylamin, 2-pentylamin, 3-pentylamin, 2methylbutylamin. 3-methylbutylamin, 1,1-dimethylpropylamin, 1,2-dimethylpropylamin, 2,2dimethylpropylamin, hexylamin, 2-hexylamin, 3-hexylamin, 2-methylpentylamin, 3-methylpentylamin, 4-methylpenty lamin, 1,1-dimethylbutylamin, 1,2-dimethylbutylamin, 1,3-dimethylbutylamin. 2,2-dimethylbutylamin, 2,3-dimethylbutylamin, 3,3-dimethylbutylamin, 1,1,2trimethylpropylamin, 1,2.2-trimetylpropylamin, heptylamin, 2-heptylamin, 3-heptylamin, 4heptylamin, 3,3-dimethylpentylamin, oktylamin, 1-methylhepty lamin, 2-ethylhexylamin a 1,1,3,3-tetramethylbutylamin.

2) Příklady dialkylaminových skupin, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec a každá část sestává z 1 až 8 uhlíkových atomů jsou, například, dimethylamin, diethylamin, dipropylamin,

-8CZ 283938 B6 diisopropylamin, dibutylamin, diisobutylamin, di-sec-butylamin, di-t-butylamin, dipentylamin, dihexylamin, diheptylamin, dioktylamin, N-methyl-N-ethylamin, N-methyl-N-propylamin, Nmethyl-N-isopropylamin, N-methyl-N-butylamin, N-methyl-N-isobutylamin, N-methyl-Nsecbutylamin, N-methyl-N-t-butylamin, N-methyl-N-pentylamin, N-methyl-N-hexylamin, N-methyl-N-heptylamin, N-methyl-N-oktylamin, N-ethyl-N-propylamin, N-ethyl-N-isopropylamin, N-ethyl-N-buty lamin, N-ethyl-N-isobutylamin, N-ethyl-N-sec-butylamin, N-ethyl— N-t-butylamin, N-ethyl-N-pentylamin, N-ethyl-N-hexylamin, N-ethyl-N-heptylamin, Nethyl-N-oktylamin, N-propyl-N-isopropylamin, N-propyl-N-butylamin, N-propyl-N-isobutylamin, N-propyl-N-sec-butylamin, N-propyl-N-t-butylamin, N-propyl-N-pentylamin, Npropyl-N-hexylamin, N-propyl-N-heptylamin, N-propyl-N-oktylamin, N-butyl-N-isopropylamin, N-butyl-N-isobutylamin, N-butyl-N-sec-butylamin, N-butyl-N-t-butylamin, N-butylN-pentylamin, N-butyl-N-hexylamin, N-butyl-N-heptylamin a N-butyl-N-oktylamin.

3) Příklady arylalkylaminových skupin, které, s výhodou, sestávají ze 7 až 11 uhlíkových atomů jsou, například, benzylamin, 2-fenethylamin, 1-fenylethylamin, 3-fenylpropylamin, 2-fenylpropylamin, 1-fenylpropylamin, 4-fenylbutylamin, 1-fenylbutylamin, 5-fenylpentylamin, 1naftylmethylamin a 2-naftylmethylamin.

4) Příklady arylaminových skupin, které sestávají ze 6 až 10 uhlíkových atomů jsou, například, fenylamin, 1-naftylamin, 2-naftylamin.

5) Příklady alifatických, acylaminových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které sestávají zl až 11 uhlíkových atomů, jsou, například, formamid, acetamid, propionamid, isopropionamid a butyramid.

6) Příklady aromaticko-alifatických, acylaminových skupin, které sestávají z 8 až 12 uhlíkových atomů, jsou, například, fenylacetamid, 3-fenylpropionamid, 4-fenylbutyramid, 5-fenylpentanoylamin, a 6-fenylhexanoylamin.

7) Příklady aromatických, acylaminových skupin, které sestávají ze 7 až 11 uhlíkových atomů, jsou, například, benzamid, 1-naftoylamin a 2-naftoylamin.

Když Z je skupina obecného vzorce V, VI, VII nebo VIII, R³ je definováno výše a jeho příklady jsou uvedeny dále.

1) R³ je karboxyalkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který sestává ze 2 až 5 uhlíkových atomů, pak jsou příkladem takové skupiny karboxymethyl, 1-karboxyethyl, 2karboxyethyl, I-karboxypropyl, 3-karboxypropyl, 1-karboxybutyl, 4-karboxybutyl a 1karboxy-1 -methy lethyl.

2) R³ je alkanoyloxyalkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která celkem sestává ze 2 až 12 uhlíkových atomů a alkanoylová část sestává, s výhodou, z 1 až 6 uhlíkových atomů a alkylová část sestává z 1 až 6, s výhodou, z 1 až 4 uhlíkových atomů. Příklady takových alkanoyloxyalkylových skupin jsou acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, l-pivaloyloxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1-isobutyryloxyethyl, 1-pivaloyloxypropyl, 2-methyl-l-pivaloyloxypropyl, 2-pivaloyloxypropyl, 1-isobutyryloxyethyl, 1-isobutyryloxypropyl, 1-acetoxypropyl, l-acetoxy-2-methylpropyl, 1-propionyloxyethyl, 1-propionyloxypropyl, 2-acetoxypropyl a 1-butyryloxyethyl.

3) R³ je alkanoyloxyalkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je substituovaná cykloalkylem a celkem sestává z 6 až 12 uhlíkových atomů a kruh cykloalkylové části je tvořen, s výhodou, ze 3 až 7 uhlíkových atomů (například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl). Alkanoylová část alkanoyloxyalkylové skupiny sestává s výhodou ze 2 až 6 uhlíkových atomů a alkylová část sestává z 1 až 6, ještě výhodněji z 1 až 4

-9CZ 283938 B6 uhlíkových atomů. Příklady takových alkanoyloxyalkylových skupin substituovaných cykloalkylem jsou cyklohexylacetoxymethyl, l-(cyklohexylacetoxy)ethyl, l-(cyklohexylacetoxyjpropyl, 2-methyl-l-(cyklohexylacetoxy)propyl, cyklopentylacetoxymethyl, l-(cyklopentylacetoxyjethyl, l-(cyklopentylacetoxy)propyl a 2-methyl-l-(cyklopentylacetoxy)propyl.

4) R? je cykloalkylkarbonyloxyalkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která celkem sestává z 5 až 17 uhlíkových atomů, pak sestává cykloalkylová část ze 3 až 10, s výhodou, ze 3 až 7 uhlíkových atomů aje monocyklická nebo polycyklická, například, jak je uvedeno výše, terpenylová skupina jako je geranyl, neryl, linalyl, fytyl, menthyl (zejména m-apmenthyl), thujyl, karyl, pinanyl, bomyl, norkaryl, norpinanyl, norbomyl, menthenyl, kamfenyl nebo norbomenyl nebo adamantyl. Alkylová část sestává z 1 až 6, s výhodou, z 1 až 4 uhlíkových atomů a, s výhodou, je to methyl, ethyl nebo propyl. Pokud je to žádoucí, cykloalkylová část může být substituována přinejmenším jednou alkylovou skupinou, která sestává z 1 až 4 uhlíkových atomů. Příklady takových alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl a butyl. Příklady cykloalkylkarbonyloxyalkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které celkem sestávají z 5 až 17 uhlíkových atomů (které mohou být dále substituovány na cykloalkylovém kruhu přinejmenším jedním alkylem, který je popsán výše) jsou 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethyl, cyklopentylkarbonyloxymethyl, l-cyklohexylkarbonyloxyethyl, 1-cyklopentylkarbonyloxyethyl, 1-cykloheptylkarbonyloxyethyl, 1-methy lcyklopentylkarbonyloxymethyl. 2-methyl-l-(l-methylcyklohexylkarbonyloxy)propyl, l-( 1-methylcyklohexylkarbonyloxy)propyl, 2-( l-methylcyklohexylkarbonyloxy)propyl, l-(cyklohexylkarbonyloxy)propyl, 2-(cyklohexylkarbonyloxy)propyl, 2-methyl-l-( 1 -methyIcyklopentylkarbonyloxy)propyl, l-( l-methylcyklopentylkarbonyloxy)propyl, 2-(l-methylcyklopentylkarbonyloxyjpropyl, l-(cyklopentylkarbonyloxy)propyl, 2-(cyklopentylkarbonyIoxy)propyl, I-(lmethylcyklopentylkarbonyloxy)ethyl, 1-(1-methylcyklopentyl karbonyloxy)propyl, adamantylkarbonyloxymethyl a 1-adamantylkarbonyloxyethyl.

5) R⁵ je alkoxykarbonyloxyalkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která celkem sestává ze 3 až 17 uhlíkových atomů aalkoxylová část sestává z 1 až 10, s výhodou, z 1 až 6, ještě výhodněji z 1 až 4 uhlíkových atomů a alkylová část sestává z 1 až 6, s výhodou, z 1 až 4 uhlíkových atomů. Zejména preferovaná je l-(alkoxykarbonyloxy)ethylová skupina. Příklady takových alkoxykarbonyloxyalkylových skupin jsou 1-methoxykarbonyloxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl. 1-propoxykarbonyloxyethyl, I-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-butoxykarbonyloxyethyl, 1-isobutoxykarbonyloxyethyl, 1-sec-butoxykarbonyloxyethyl, 1-t-butoxykarbonyloxyethyl, l-(l-ethylpropoxykarbonyloxy)ethyl, a l-(l,l-dipropylbutoxykarbonyloxyethyl.

Jiný příklad takové alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny má alkoxylovou část a alkylovou část, které sestávají obě z 1 až 6, s výhodou, z 1 až 4 uhlíkových atomů. Příklady takových alkoxykarbonyloxyalkylových skupin jsou 2-methyl-l-(isopropoxykarbonyloxy)propyl, 2(isopropoxykarbonyloxy)propyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, t-butoxykarbonyloxymethyl, methoxykarbonyloxymethyl a ethoxykarbonyloxymethyl.

6) R’ je alkoxykarbonyloxyalkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je substituována cykloalkylem, celkem sestává ze 6 až 17 uhlíkových atomů a cykloalkyl sestává ze 3 až 7 uhlíkových atomů a jeho příklady jsou uvedeny výše. Alkoxykarbonyloxyalkylová skupina má alkoxykarbonylovou část, která sestává ze 2 až 6 uhlíkových atomů a alkylovou část, která sestává z 1 až 6, s výhodou, z 1 až 4 uhlíkových atomů. Příklady takových alkoxykarbonyloxyalkylových skupin substituovaných cykloalkylem jsou cyklopropylmethoxykarbonyloxymethyl. cyklobutylmethoxykarbonv loxymethyl, cyklopentylmethoxykarbonyloxymethyl, cyklohexylmethoxykarbonyloxymethyl, l-(cyklopropylmethoxykarbonyloxy)ethyl, l-(cyklobutylmethoxykarbonyloxy)ethyl, l-(cyklopentylmethoxykarbonyloxy)ethyl a l-(cyklohexylmethoxykarbonyloxy)ethyl.

- 10CZ 283938 B6

7) R³ je cykloalkyloxykarbonyloxyalkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která celkem sestává z 5 až 17 uhlíkových atomů, pak cykloalkylová část cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny sestává ze 3 až 10, s výhodou, ze 3 až 7 uhlíkových atomů, která je monocyklická nebo polycyklická a její příklady jsou uvedeny výše. Alkylová část cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny sestává z 1 až 6, s výhodou, z 1 až 4 uhlíkových atomů a, s výhodou je to methyl, ethyl nebo propyl. Pokud je to žádoucí, cykloalkylová část může být substituována přinejmenším jednou alkylovou skupinou, která sestává z 1 až 4 uhlíkových atomů. Příklady takových alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl a butyl. Příklady cykloalkyloxykarbonyloxyalkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které celkem sestávají z 5 až 17 uhlíkových atomů (které mohou být dále substituovány na cykloalkylovém kruhu přinejmenším jedním alkylem, který je popsán výše) jsou 1methylcyklopentyloxykarbonyloxymethyl, 1-methylcyklohexyloxykarbonyloxymethyl. cyklopentyloxykarbonyloxymethyl, 1-cyklohexyloxykarbonyioxyethyl, 1-cyklopentyloxykarbonyloxyethyl, 1-cykloheptyloxykarbonyloxyethyl, 2-methyl-l-( 1-methylcyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, l-( l-methylcyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, 2-( 1-methylcyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, 2-(cyklohexyioxykarbonyloxy)propyl,

2-methyl-l-(l-methylcyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, l-(l-methylcyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, 2-( l-methylcyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, 2-(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, l-( 1-methylcyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl, l-( l-methylcyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, adamantyloxykarbonyloxymethyl a 1 -adamanty loxy karbony loxyethy 1.

Pokud obsahuje sloučenina podle předkládaného vynálezu karboxylovou skupinu, například, pokud R³ v obecných vzorcích V až X pro Z, představuje karboxyalkylovou skupinu, pak může sloučenina podle předkládaného vynálezu tvořit estery, které mohou být připraveny jakoukoliv běžnou esterifikační technikou. Není žádné omezení, co se týče povahy esteru pod podmínkou, že výsledná sloučenina, pokud je určena pro medicínské využití, je farmaceuticky přijatelná, nemá sníženou aktivitu a není toxičtější než původní sloučenina. Nicméně, pokud není sloučenina určena pro medicínské využití, např. jako meziprodukt pro přípravu dalších látek, neplatí ani toto omezení a. co se týče povahy esteru, není žádné omezení.

Příklady esterových skupin jsou:

alkylové skupiny, které sestávají z 1 až 20 uhlíkových atomů, s výhodou, z 1 až 10 uhlíkových atomů, a to ty, které jsou uvedeny u R¹ a R² a vyšší alkylové skupiny, které jsou v této problematice dobře známé, jako je nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, pentadecyl. oktadecyl, nonadecyl a ikosyl;

cykloalkylové skupiny, které sestávají ze 3 až 7 uhlíkových atomů, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl;

arylalkylové skupiny, ve kterých sestává alkylová část z 1 až 3 uhlíkových atomů a arylová část je aromatická, karbocyklická skupina, která sestává z 6 až 14 uhlíkových atomů, která může být případně dále substituovaná a, pokud je substituovaná, má přinejmenším jeden substituent jako jsou substituenty a, které jsou definované výše stejně jako jejich příklady, nicméně se preferují nesubstituované skupiny, příklady takových arylalkylových skupin jsou benzyl, fenethyl, 1fenethyl, 3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, 2-( 1 -nafty l)ethyl, 2(2—naftyl)ethyl, benzhydryl (tj. difenylmethyl), trifenylmethyl, bis(o-nitrofenyl)methyl, 9anthrylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 4-brombenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl. 3-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl a piperonyl;

alkenylové skupiny, které sestávají ze 2 až 6 uhlíkových atomů, jako je vinyl, allyl, 2methylallyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl,

- 11 CZ 283938 B6

3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl a 5-hexenyl, přičemž vinyl, allyl, 2-methyIallyl. 1-propenyl, isopropenyl a butenyl jsou preferované a allyl a 2methylallyl jsou nej preferovanější;

halogenované alkylové skupiny, které sestávají z 1 až 6, s výhodou, z 1 až 4 uhlíkových atomů, ve kterých je alkylová část definována a její příklady jsou uvedeny výše u alkylových skupin a halogenový atom je chlor, fluor, brom nebo jod, jako jsou 2,2,2-trichlorethyl, 2-haloethyl (tj. 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2-bromethyl nebo 2-jodethyl), 2,2-dibromethyl a 2,2,2-tribromethyl;

substituované silylalkylové skupiny, ve kterých je alkylová část definována a její příklady jsou uvedeny výše u alkylových skupin a silylová skupina sestává až ze 3 substituentů vybraných z alkylových skupin, které sestávají z 1 až 6 uhlíkových atomů a fenylové skupiny, která není substituovaná nebo má přinejmenším jeden substituent vybraný ze substituentů a, které jsou definovány ajejich příklady jsou uvedeny výše, například 2-tri(Ci až C.|)alkylsilylethylové skupiny, zejména 2-trimethylsilylethyl;

fenylové skupiny, ve kterých je fenyl případně substituován přinejmenším jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů a, které jsou definovány ajejich příklady jsou uvedeny výše, s výhodou, přinejmenším jedním alkylem, který sestává z 1 až 4 uhlíkových atomů nebo acylaminovou skupinou, například fenyl, tolyl a benzamidofenyl, fenacylové skupiny, které jsou případně substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů a, které jsou definovány ajejich příklady jsou uvedeny výše, například fenacyl sám nebo p-bromfenacyl;

cyklické a acyklické terpenylové skupiny, například geranyl, neryl, linalyl, fytyl, menthyl (zejména m- a p-menthyl). thujyl, karyl, pinanyl, bomyl, norkaryl, norpinanyl, norbomyl, menthenyl, kamfenyl nebo norbomenyl;

alkoxymethylové skupiny, ve kterých sestává alkoxylová část z 1 až 6 uhlíkových atomů, s výhodou, z 1 až 4 uhlíkových atomů a samy mohou být substituované jednoduchou alkoxylovou skupinou jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl. isopropoxymethyl, butoxymethyi a methoxyethoxymethyl;

alifatické acylo.xyalkylové skupiny, ve kterých je acylová skupina, s výhodou, alkanoylová skupina a ještě výhodněji alkanoylová skupina, která sestává ze 2 až 6 uhlíkových atomů a alkylová část sestává sestává z 1 až 6 uhlíkových atomů a, s výhodou, z 1 až 4 uhlíkových atomů jako je acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-pivaloyloxyethyl, l-acetoxyethyl, 1-isobutyryloxyethyl, 1-pivaloyloxypropyl, 2-methyl-l-pivaloyloxypropyl, 2-pivaloyloxypropyl, 1-isobutyryloxyethyl, l-isobutyryloxypropyl, 1-acetoxypropyl, l-acetoxy-2-methylpropyl, 1-propionyloxyethyl, 1-propionyloxypropyl, 2-acetoxypropyl a 1-butyryloxyethyl;

alifatické acyloxyalkylové skupiny substituované cykloalkylem, ve kterých je acylová skupina, s výhodou, alkanoylová skupina a ještě výhodněji alkanoylová skupina, která sestává ze 2 až 6 uhlíkových atomů a cvkloalkylový substituent sestává ze 3 až 7 uhlíkových atomů, alkylová část sestává z 1 až 6 uhlíkových atomů a, s výhodou, z 1 až 4 uhlíkových atomů jako je cyklohexylacetoxymethyl, l-(cyklohexylacetoxy)ethyl, l-(cyklohexylacetoxy)propyl, 2-methyl-l-(cyklohexylacetoxy)propyl, cyklopentylacetoxymethyl, l-(cyklopentylacetoxy)ethyl, l-(cyklopentylacetoxy)propyl a 2-methyl-l-(cyklopentylacetoxy)propyl;

- 12CZ 283938 B6 alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, zejména l-(alkoxykarbonyloxy)ethylové skupiny, ve kterých alkoxylová část sestává z 1 až 10, s výhodou, z 1 až 6 a ještě výhodněji z 1 až 4 uhlíkových atomů a alkylová část sestává z 1 až 6, s výhodou, z 1 až 4 uhlíkových atomů, jako je 1-methoxykarbonyloxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-propoxykarbonyloxyethyl, 1isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-butoxykarbonyloxyethyl, 1-isobutoxykarbonyloxyethyl, 1-secbutoxykarbonyloxyethyl, 1-t-butoxykarbonyloxyethyl, l-( l-ethylpropoxykarbonyloxy)ethyl a l-(l,l-dipropylbutoxykarbonyloxy)ethyl a další alkoxykarbonylalkylové skupiny, ve kterých sestává jak alkoxylová, tak alkylová skupina z 1 až 6, s výhodou, z 1 až 4 uhlíkových atomů, jako je 2-methyl-l-(isopropoxykarbonyloxy)propyl, 2-(isopropoxykarbonyloxy)propyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, t-butoxykarbonyloxymethyl, methoxykarbonyloxymethyl a ethoxykarbonyloxymethyl;

cykloalkylkarbonyloxyalkylové a cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých sestává cykloalkylová skupina ze 3 až 10 uhlíkových atomů, s výhodou, ze 3 až 7 uhlíkových atomů a je monocyklická nebo polycyklická a nepovinně substituovaná přinejmenším jednou (a s výhodou právě jednou) alkylovou skupinou, která sestává z 1 až 4 uhlíkových atomů (tj. vybraná z alkylových skupin jejichž příklady jsou uvedeny výše) a alkylové části, která sestává z 1 až 6, s výhodou, z 1 až 4 uhlíkových atomů (tj. vybraná z alkylových skupin jejichž příklady jsou uvedeny výše) a nejvýhodněj i je to methyl, ethyl nebo propyl, například 1methylcyklohexylkarbonyloxymethyl, 1-methylcyklohexyloxykarbonyloxymethyl, cyklopentyloxykarbonyloxymethyl, cyklopentylkarbonyloxymethyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1(cyklohexylkarbonyloxy)ethyl, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(cyklopentylkarbonyloxy)ethyl, l-(cykloheptyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(cykloheptylkarbonyloxy)ethyl, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethyl, 1-methylcyklopentyloxykarbonyloxymethyl, 2-methyl-l-(lmethylcyklohexylkarbonyloxy)propyl, l-( l-methylcyklohexylkarbonyloxy)propyl, 2-(lmethylcyklohexylkarbonyloxy)propyl, l-(cyklohexylkarbonyloxy)propyl, 2-(cyklohexylkarbonyloxy)propyl, 2-methyl-l-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)propyl, l-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)propyl, 2-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)propyl, l-(cyklopentylkarbonyloxy)propyl, 2-(cyklopentylkarbonyloxy)propyl, l-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)ethyl, 1—( l-methylcyklopentylkarbonyloxy)propyl, adamantyloxykarbonyloxymethyl, 1-adamantyloxykarbony loxyethyl, 1 -adamantylkarbony loxyethy 1;

cykloalkylalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých má alkoxylová skupina jediný cykloalkylový substituent, který sestává ze 3 až 10, s výhodou, ze 3 až 7 uhlíkových atomů a je monocyklický nebo polycyklický, například cyklopropylmethoxykarbonyloxymethyl, cyklobutylmethoxykarbonyloxymethyl, cyklopentylmethoxykarbonyloxymethyl, cyklohexylmethoxykarbonyloxymethyl, l-(cyklopropylmethoxykarbonyloxy)ethyl, l-(cyklobutylmethoxykarbonyloxy)ethyl, l-(cyklopentylmethoxykarbonyloxy)ethyl a l-(cyklohexylmethoxykarbonyloxy)ethyl;

terpenylkarbonyloxyalkylové a terpenyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, kde příklady terpenylové části byly uvedeny výše a je to, s výhodou, cyklická terpenylová skupina, například l-(menthyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(menthylkarbonyloxy)ethyl, menthyloxykarbonyloxymethyl, menthylkarbonyloxymethyl, l-(3-pinanyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(3-pinanylkarbonyloxy)ethyl, 3-pinanyloxykarbonyloxymethyl, 3-pinanylkarbonyloxy)ethyl;

5—alkyl nebo 5-fenyl [které jsou substituované přinejmenším jedním substituentem jako jsou substituenty a, které jsou definovány a jejich příklady jsou uvedeny výše] (2-oxo-l,3-dioxolen-

4-yl)alkylové skupiny, ve kterých každá alkylová skupina (které jsou případně stejné) sestává z 1 až 6, s výhodou, 1 až 4 uhlíkových atomů, například (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl)methyl, (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyI, (5-isopropyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl)methyl, (5-t-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl a l-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen—4yl)ethyl a

- 13CZ 283938 B6 další skupiny, zejména skupiny, které se snadno odstraňují in vivo, jako je ftalidyl, indanyl a 2oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzodioxolen-4-yl.

Z výše uvedených skupin, zejména preferujeme alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které sestávají z 1 až 10 uhlíkových atomů, například, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-lethylpropyl, heptyl, 1-methyl-l-ethylbutyl, 2-methyl-2-ethylbutyl, oktyl, 1-methylheptyl, 2ethylhexyl a 1,1,3,3-tetramethylbutyl.

Pokud sloučenina podle předkládaného vynálezu obsahuje v molekule bazickou skupinu, například pokud je B atom vodíku, alkylová skupina nebo arylalkylová skupina. W v obecném vzorci pro X je substituováno aminem nebo pokud X¹ je skupina >NR⁴, pak lze sloučeninu podle předkládaného vynálezu převést běžnými způsoby kyselinami na sůl. Není žádné omezení, co se týče povahy soli pod podmínkou, že výsledná sloučenina, pokud je určena pro medicínské využití, je farmaceuticky přijatelná. Nicméně, pokud není sloučenina určena pro medicínské využití, např. jako meziprodukt pro přípravu dalších látek, neplatí ani toto omezení a, co se týče povahy soli, není žádné omezení. Příklady těchto solí jsou: soli s minerálními kyselinami, zejména s halogenovodíkovými kyselinami (jako je fluorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina a chlorovodíková kyselina), kyselinou dusičnou, kyselinou chloristou, kyselinou uhličitou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou; soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami jako je methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina nebo ethansulfonová kyselina; soli a arylsulfonovými kyselinami, jako je benzensulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina; soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina glukonová nebo kyselina citrónová a soli s aminokyselinami, jako je kyselina glutamová nebo kyselina asparagová. Preferujeme soli, které jsou farmaceuticky přijatelné.

Když R’ v obecném vzorci pro Z je vodíkový atom nebo karboxylová skupina, může být sloučenina podle předkládaného vynálezu běžnými metodami na sůl. Příklady takových solí jsou: soli s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík nebo lithium; soli s kovy alkalických zemin jako je barium nebo vápník; soli s dalšími kovy, jako je hořčík nebo hliník; amonné soli, soli s organickými bázemi, jako jsou soli s methylaminem, dimethylaminem, triethylaminem, diisopropylaminem, cyklohexylaminem nebo dicyklohexylaminem a soli s bazickými aminokyselinami jako je lysin nebo arginin. Preferujeme soli, které jsou farmaceuticky přijatelné.

Sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu může existovat v podobě různých izomerů. Jak je ukázáno na obecném vzorci XIII:

- 14CZ 283938 B6 (kde R¹, R², R³, A, B, X, Y a Z jsou definovány výše), uhlíkový atom označený *1 je vždy asymetrický uhlíkový atom a uhlíkový atom označený *2 je asymetrický uhlíkový atom pokud je R¹ jiné než R². Navíc, pokud Z je skupina obecného vzorce V nebo VII:

(V)

(Vil) (kde R⁵ je definováno výše), uhlíkový atom označený *3 je také asymetrický uhlíkový atom.

Ačkoliv všechny tyto izomery jsou v tomto dokumentu zobrazeny jedním obecným vzorcem I, předkládaný vynález se týká izolovaných izomerů a směsí, včetně racemátů a v těchto směsích mohou být tyto izomery v jakýchkoliv poměrech. Pokud se používají stereospecifické syntézy io nebo se jako výchozích látek používá opticky aktivních materiálů, mohou být přímo připraveny jednotlivé izomery, na druhou stranu, pokud se připraví směs izomerů, jednotlivé izomery mohou být získány jakoukoliv běžnou štěpící technikou.

Navíc pokud je Z skupina obecného vzorce V, VI, VII nebo VIII a R⁵ je vodíkový atom, výsledná 15 sloučenina může tvoři tautomery, jak je vyobrazeno na následujících schématech α, β, γ, a δ :

- 15 CZ 283938 B6

- 16CZ 283938 B6

Ve výše uvedeném obecném vzorci I, jsou všechny směsi se stejnou hmotností nebo i rozdílnou hmotností těchto tautomerů představovány jediným vzorcem. Proto jsou v předkládaném 5 vynálezu zahrnuty i všechny tyto izomery a směsi.

Navíc předkládaný vynález také zahrnuje všechny solváty, například hydráty, sloučenin obecného vzorce I a jejich soli a estery, které jsou schopné tvořit solvát.

Vynález také zahrnuje všechny sloučeniny, které mohou být v tělech živých savců, například lidí, převedeny na sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli a estery působením metabolismu, které se nazývají jako „léčivové prekursory“ sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a esterů.

- 17CZ 283938 B6

Ze sloučenin podle předkládaného vynálezu, preferujeme sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a estery, ve kterých:

(1) R¹ a R² jsou případně stejné a každé z nich představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která sestává z 1 až 6 uhlíkových atomů,

R³ je atom vodíku, alkylová skupina, která sestává z 1 až 4 uhlíkových atomů, methoxyl, ethoxyl nebo propoxyl nebo halogen,

A a B jsou případně stejné a každé z nich představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která sestává z 1 až 4 uhlíkových atomů, alifatickou acylovou skupinu, která sestává z 1 až 6 uhlíkových atomů nebo karbamoylovou skupinu nebo A a B tvoří dohromady skupinu obecného vzorce -C(=O)-, -C(=S)-, -CH₂C(=O)-, -CH₂CH₂-nebo -S(=O)(=O)-,

X je skupina obecného vzorce XIV:

W-(CH₂)_m-X' (XIV) kde

W je arylová skupina, která sestává z 6 až 10 uhlíkových atomů, a která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající ze substituentů a, které jsou definovány výše

X' je jednoduchá vazba, atom kyslíku, atom síry nebo skupina -N(R⁴)- (kde R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina, která sestává z 1 až 4 uhlíkových atomů), m je 0 nebo celé číslo 1 až 8,

Y je skupina obecného vzorce XV:

_(CH₂)_n-Y' (XV) kde

Y' je jednoduchá vazba, atom kyslíku nebo atom síry a n je celé číslo 1 až 5 a

Z je skupina obecného vzorce XVI, XVII a XVIII:

(XVII)

(XVIII)

Preferovanější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a estery, ve kterých:

- 18CZ 283938 B6 (2) R¹ a R² jsou případně stejné a každé z nich představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která sestává z 1 až 4 uhlíkových atomů,

R³ je atom vodíku, methyl, ethyl, methoxyl nebo ethoxyl nebo fluor nebo chlor,

A a B jsou případně stejné a každé z nich představuje atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, acetyl, propionyl, butyryl nebo karbamoylovou skupinu nebo A a B tvoří dohromady skupinu obecného vzorce -C(=O)_, -C(=S)- nebo -CH2CH2-,

X je skupina obecného vzorce XIV, kde

W je fenyl, kteiý není substituovaný nebo je substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající ze substítuentů a, které jsou definovány výše

X' je jednoduchá vazba, atom kyslíku, atom síry nebo skupina -N(R⁴)- (kde R⁴ je atom vodíku nebo methyl, ethyl nebo propyl), m je 0 nebo celé číslo 1 až 6,

Y je skupina obecného vzorce XV, kde

Y' je atom kyslíku nebo atom síry a n je celé číslo 1 až 5 a

Z je skupina obecného vzorce XVI nebo XVII.

Ještě preferovanější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a estery, ve kterých:

(3) R¹ a R² jsou vodíkový atom neboje jedno z nich atom vodíku a druhé alkylová skupina, která sestává z 1 až 4 uhlíkových atomů,

R³ je atom vodíku, methyl nebo methoxyl nebo chlor,

A a B jsou případně stejné a každé z nich představuje atom vodíku, methyl, ethyl, acetyl, propionyl nebo karbamoylovou skupinu nebo A a B tvoří dohromady skupinu obecného vzorce -C(=O)-, -C(=S) nebo -CH₂CH₂-,

X je skupina obecného vzorce XIV, kde

W je fenyl, který není substituovaný nebo je substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, methylu, ethylu, hydroxylu, fenylu, aminoskupiny, dimethylaminoskupiny, methoxylu a ethoxylu,

X' je jednoduchá vazba, atom kyslíku, atom síry nebo skupina -NH- nebo -N(Me)-.

- 19CZ 283938 B6 m je 0 nebo celé číslo 1 až 6,

Y je skupina obecného vzorce XV, kde

Y' je atom kyslíku nebo atom síry a n je celé číslo 1 až 3 a

Z je skupina obecného vzorce XVI.

Ještě preferovanější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a estery, ve kterých:

(4) R¹ a R² jsou vodíkový atom nebo je jedno z nich atom vodíku a druhé methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl,

R³ je atom vodíku, methyl nebo chlor,

A je atom vodíku a B je atom vodíku, methyl, ethyl nebo acetyl nebo A a B tvoří dohromady skupinu obecného vzorce -C(=O) nebo -C(=S)-,

X je skupina obecného vzorce XIV, kde

W je halogenem substituovaný fenyl, fenylfenyl, methoxyfenyl nebo fenyl,

X' je atom kyslíku nebo atom síry, m je 0 nebo celé číslo 1 až 6,

Y je skupina -CH₂O- nebo -(CH₂)₂-O- a

Z je skupina obecného vzorce XVI.

Nej preferovanější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a estery, ve kterých: (5) R¹ aR² jsou vodíkový atom nebo je jedno z nich atom vodíku a druhé methyl nebo ethyl,

R³ je atom vodíku,

A je atom vodíku a B je atom vodíku nebo methyl nebo A a B tvoří dohromady skupinu obecného vzorce -C(=O)- nebo -C(=S)-,

X je skupina W-(CH₂)_m-O-, kde

W je fenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl nebo 4-fenyifenyl a m je 0 nebo celé číslo 1 až 6,

-20CZ 283938 B6 vynálezu jsou uvedeny na následujících obecných

Y je skupina vzorce -CH₂O- a

Z je skupina obecného vzorce XVI.

Příklady sloučenin podle předkládaného vzorcích 1-1 až 1-7:

R.3
<j>A ® ť p	—\ 0
X—CH2—CH—CH2—N-C—Y—(C	J/ \T>UXT„ (1-5)
R2	77 N NH2
	OH

-21 CZ 283938 B6

Substituenty ve výše uvedených vzorcích jsou specifikovány v následujících tabulkách (Tabulka 5 1 až Tabulka 7). Tabulka 1 se vztahuje k obecnému vzorci 1-1, Tabulka 2 se vztahuje k obecnému vzorci 1-2 až Tabulka 7 se vztahuje k obecnému vzorci 1-7. V tabulkách se používají následující zkratky:

Ac Boz Bu iBu tBu Bz Car Et Etc Hp Hx Me Mec Oc Ph Piv Pn Př iPr Pm Pyr acetyl benzoyl butyl isobutyl t-butyl benzyl karbamoyl ethyl ethoxykarbonyl heptyl hexyl methyl methoxy karbony 1 oktyl fenyl pivaloyl pentyl propyl isopropyl propionyl pyridyl ίο V Tabulce 7 je pozice substituentů R³ a Z vzhledem kY uvedena v závorkách v Tabulce za identifikací substituentu.

-22CZ 283938 B6

Tabulka 1

slouč. číslo	X	A	B	Y	R1	R2	RJ	R5
1-1	Ph	H	H	-CH2-O-	H	H	H	H
1-2	Ph	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-3	Ph	-CO-	-CH2-0-	H	H	H	H
1-4	Ph	-CO-	-CH2-0-	Me	H	H	H
1-5	Ph	-CS-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-6	Ph	-CS-	-CH2-0-	Me	H	H	H
1-7	Ph	-CH2-CO-	-CH2-0-	H	H	H	H
1-8	Ph	-ch2-co-	-CH2-0-	Me	H	H	H
1-9	Ph	-co-co-	-CH2-0-	H	H	H	H
1-10	Ph	-co-co-	-CH2-0-	Me	H	H	H
1-11	Ph	-SO2-	-CH2-0-	H	H	H	H
1-12	Ph	-SO2-	-CH2-0-	Me	H	H	H
1-13	Ph	Ac	Ac	-CH2-0-	H	H	H	H
1-14	Ph	Bz	Bz	-CH2-0-	H	H	H	H
1-15	PhO-	H	H	-CH2-0-	H	H	H	H
1-16	PhO-	H	H	-CH2-0-	Me	H	H	H
1-17	PhO-	H	H	-CH2-0-	iBu	H	H	H
1-18	PhO-	H	H	-CH2-0-	H	H	Me	H
1-19	PhO-	H	H	-CH2-0-	H	H	-OMe	H
1-20	PhO-	H	H	-CH2-0-	H	H	Cl	H
1-21	PhO-	H	H	-CH2-0-	H	H	OH	H
1-22	PhO-	H	H	-(CH2)2-0-	H	H	H	H
1-23	PhO-	H	H	-(CH2)3-O-	H	H	H	H
1-24	PhO-	H	H	-(CH2)5-O-	H	H	H	H

-23 CZ 283938 B6

Tabulka 1 - pokračování

slouč. číslo	X	A	B	Y	R1	R1		Rs
1-25	PhO-	H	Me	-CH2-O-	H	H	H	H
1-26	PhO-	H	Bu	-ch2-o-	H	H	H	H
1-27	PhO-	H	Bz	-ch2-o-	H	H	H	H
1-28	PhO-	Me	Bz	-CHrO-	H	H	H	H
1-29	PhO-	Bz	H	-ch2-o-	H	H	H	H
1-30	PhO-	H	Ac	-ch2-o-	H	H	H	H
1-31	PhO-	Ac	Ac	-ch2-o-	H	H	H	H
1-32	PhO-	H	Piv	-ch2-o-	H	H	H	H
1-33	PhO-	Me	Ac	-ch2-o-	H	H	H	H
1-34	PhO-	H	Boz	-ch2-o-	H	H	H	H
1-35	PhO-	H	3-PhPm	-ch2-o-	H	H	H	H
1-36	PhO-	H	H2NC0-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-37	PhO-	H	MeNHCO-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-3S	PhO-	H	BuNHCO-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-39	PhO-	H	Et2NCO-	-CHrO-	H	H	H	H
1-40	PhO-	H	PhNHCO-	-CH2-O-	H	H	H	H
1-41	PhO-	H	BzNHCO-	-CHrO-	H	H	H	H
1-42	PhO-	Ac	PhNHCO-	-CHrO-	H	H	H	H
1-43	PhO-	Me	EtNHCO-	-CHrO-	H	H	H	H
1-44	PhO-	Ac	Me	-CHrO-	H	H	H	H
1-45	PhO-	Ac	Me	-CHrO-	Me	H	H	H
1-46	PhO-	Ac	Me	-CHrO-	Me	H	H	-CH2OAc
1-47	PhO-	-CO-	-CHrO-	H	H	El	H
1-48	PhO-	-CO-	-CHrO-	Me	H	H	H

-24CZ 283938 B6

Tabulka 1 - pokračování

slouč. číslo	X	A 1	B	Y	R*	R1	R3	R5
1-49	PhO-	-co-	-(CH2)rO-	H	H	H	H
1-50	PhO-	-cs-	-CHrO-	H	H	H	H
1-51	PhO-	-cs-	-CHrO-	Me	H	H	H
1-52	PhO-	-sor	-CHrO-	H	H	H	H
1-53	PhO-	-COCO-	-CHrO-	H	H	H	H
1-54	PhO-	-CH2CO-	-CHrO-	H	H	H	H
1-55	PhO-	-(CH2)r	-CHrO-	H	H	H	H
1-56	PhO-	TCH2)2-	-CHrO-	Me	H	H	H
1-57	PhO-	<CH2)2-	-CHrO-	Me	Me	H	H
1-58	PhO-	-<CH2)r	<CH2)rO-	Me	Me	H	H
1-59	PhO-	-(CH2)r	-(CH2)rO-	Me	H	Cl	H
1-60	PhN(Me>	-{CH2)7-	-CHrO-	H	H	OH	H
1-61	PhO-		-CHrO-	H	H	H	-CHjOPiv
1-62	PhO-	-CH2SOr	-CHrO-	H	H	H	H
1-63	BzO-	H	H	-CHrO-	H	H	H	H
1-64	BzO-	H	H	-CHrO-	Me	H	H	H
1-65	BzO-	-CO-	-CHrO-	H	H	H	H
1-66	BzO-	-CS-	-CHrO-	Mc	H	H	H
1-67	BzO-	-CO-	<CH2)rO-	H	H	H	H
1-68	2-PhEtO-	H	H	-CHrO-	H	H	H	H
1-69	2-PhEtO-	H	H	-CHrO-	Me	H	H	H
1-70 ·	2-PhEtO-	-CO-	-CHrO-	H	H	H	H
1-71	2-PhEtO-	-CS-	-CHrO-	Me	H	H	H
1-72	2-PhEtO-	-CH2CO-	-CHrO-	H	H	H	-CH2CO2Me

-25 CZ 283938 B6

Tabulka 1 - pokračování

slouč. číslo	X	A	B	Y	R*	R:	R3	Rs
1-73	3-PhPrO-	H	H	-ch2-o-	H	H	H	H
1-74	3-PhPrO-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-75	3-PhPrO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	Cl	H
1-76	3-PhPrO-	-CS-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-77	4-PhBuO-	H	H	-ch2-o-	H	H	H	H
1-78	4-PhBuO-	H	H	-ch2-o-	Me	Me	H	H
1-79	4-PhBuO-	-CO-	-CHz-O-	H	Me	H	H
1-80	4-PhBuO-	-(CH2)2-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-81	5-PhPnO-	H	H	-ch2-o-	H	H	H	H
1-82	5-PhPnO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-83	6-PhHxO-	H	H	-ch2-o-	H	H	H	H
1-84	6-PhHxO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-85	7-PhHpO-	H	H	-ch2-o-	H	H	H	H
1-86	7-PhHpO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-87	8-PhOcO-	H	H	-ch2-o-	H	H	H	H
1-88	8-PhOcO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-89	8-PhOcO-	-CS-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-90	8-PhOcO-	-CS-	-ch2-o-	Me	H	H	-CH(Me)OAc
1-91	3-ClPhO-	H	H	-ch2-o-	H	H	H	H
1-92	3-ClPhO-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-93	3-ClPhO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-94	3-ClPhO-	-CO-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-95	3-ClPhO-	-CS-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-96	3-CIPhO-	-ch2-o-	-ch2-o-	Me	H	H	H

-26CZ 283938 B6

Tabulka 1 - pokračování

slouč. číslo	X	A	B |	Y	R1	R2	RJ	R5
1-97	2-ClPhO-	H	H	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-98	2-ClPhO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-99	4-ClPhO-	H	H	-ch2-o-	H	H	H	H
1-100	4-ClPhO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-101	4-ClPhO-	-cs-	-(CH2)2-O-	Me	H	H	EtcMe
1-102	3-MePhO-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-103	3-MePhO-	-CO-	-CHi-O-	H	H	H	H
1-104	4-tBuPhO-	H	H	-CH2-O-	H	H	H	H
1-105	3-MeOPhO-	H	H	-CH2-O-	H	H	H	H
1-106	3-MeOPhO-	-CS-	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-107	4-MeOPhO-	H	H	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-108	3-BrPhO-	H	H	-CHl-o-	Me	H	H	H
1-109	3-BrPhO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	H
l-l 10	3-HOPhO-	H	H	-CH2-0-	H	H	H	H
1-111	3-HOPhO-	-CO-	-CHi-O-	Me	H	H	H
1-112	3-NO2PhO-	H	H	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-113	3-NO2PhO-	-CO-	-CHrO-	Me	H	H	H
1-114	3-NH2PhO-	H	H	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-115	3-NH2PhO-	-CO-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-116	4-MeNHPhO-	H	H	-CHi-O-	Me	H	H	H
1-117	3-MeNAcPhO-	H	H	-CHi-O-	Me	H	H	H
1-118	3-MeNAcPhO-	-CO-	-CHi-O-	Me	H	H	H
1-119	3-BzNHPhO-	-CS-	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-120	3-BzNHPhO-	-CS-	-ch2-	H	H	H	H

-27CZ 283938 B6

Tabulka 1 - pokračování

slouč. číslo	X	A	B	Y	Rl	R:	R3	Rs
1-121	3-PhNMePhO-	H	H	-CHr	H	H	H	H
1-122	3-PhNMePhO-	-CO-	-(CHjbO-	H	H	H	H
1-123	PhO-	H	H	-CHj-S-	H	H	H	H
1-124	PhO-	-CO-	-CH2-S-	H	H	H	H
1-125	3-CFjPhO-	H	H	-CH2-O-	H	H	H	H
1-126	3-CF3PhO-	-CO-	-CHj-S-	Me	H	H	H
1-127	PhS-	H	H	-CH2-O-	H	H	H	H
1-128	PhS-	-CO-	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-129	4-HOPhS-	-CH2SO2-	-CH2-O-	H	H	H	H
1-130	Me(2-Pyr)N-	H	H	-CH2-O-	H	H	H	H
1-131	Me(2-Pvr)N-	-CO-	-CHj-O-	Me	H	H	H
1-132	Me(2-Pyr)N-	-CS-	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-133	Me(2-Pyr)N-	-CH.CO-	-CH2-O-	Me	H	H	-CH2CO2Me
1-134	Me(2-Pyr)N-	-(CHjh-	-(CH2)5-O-	H	H	H	H
1-135	Me(2-Pyr)N-	-(CH,):-	-ch2-	H	H	H	H
1-136	iPr(2-Pyr)N-	-CO-	-CH2-0-	H	H	H	-CHjOPiv
1-137	iPr(2-Pyr)N-	-SO2-	-CH2-0-	Me	Me	Cl	H
1-138	2-PyrS-	H	H	-CHj-O-	Me	H	H	H
1-139	3-HO-2-PyrS-	-CO-	-CH2-0-	H	H	H	H
1-140	4-PyrS-	H	H	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-141	4-PyrS-	-CO-	-CH2-0-	Me	H	H	2-EtcEt
1-142	4-PyrS-	-CS-	-CH2-0-	Me	H	H	H
1-143	PhO-	H	H	-CH2-O-	-(CH2)2-	H	H
1-144	PhO-	H	H	-CH2-0-	-(CH2)3-	H	H

-28CZ 283938 B6

Tabulka 1 - pokračování

slouč. číslo	X	A	B	Y	Rl	R1	R·*	R5
1-145	PhO-	H	H	-CHí-O-	-(CH2)4-	H	H
1-146	PhO-	H	H	-CH2-O-	-<CH2)5-	H	H
1-147	3-ClPhO-	-CO-	-CHj-O-	-(CH2)s-	H	MecMe
1-148	4-MePhS-	-CO-	-(CH2)2-O-	-(CH2)s-	H	H
1-149	Me(2-Pyr)N-	-CS-	-(CH2)2-O-	-(ch2)4-	-OMe	H
1-150	Me(2-Pyr)N-	-ích2)2-	-ch2-o-	-(CH2)4-	Me	—CH—OPrv 1 Me
1-151	Bz(2-Pyr)N-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-152	Bz(2-Pyr)N-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-153	Ph(2-Pyr)N-	H	H	-ch2-o-	H	H	H	H
1-154	Ph(2-Pyr)N-	-CS-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-155	Ph(2-Pyr)N-	H	Ac	-ch2-o-	H	H	H	H
1-156	Me(2-Pyr)N-	Ac	MeCar	-CHrO-	Me	H	H	H
1-157	Me(2-Pyr)N-	EtCar	EtCar	-ch2-o-	H	H	H	H
1-158	3-CIPhO-	H	H	-CHrS-	Me	H	H	H
1-159	3-ClPhO-	-CO-	-ch2-s-	Me	H	H	H
1-160	5-PhPnO-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-161	4-PhBuO-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-162	6-PhHxO-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-163	8-PhOcO-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-164	BzO-	-CO-	-CHrO-	Me	H	H	H
1-165	2-PhEtO-	-CO-	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-166	3-PhPrO-	-co-	-CHrO-	Me	H	H	H
1-167	5-PhPnO-	-CO-	-CHrO-	Me	H	H	H

-29CZ 283938 B6

Tabulka 1 - pokračování

slouč. číslo	X	A	B	Y	R1	R2	RJ	Rs
1-168	6-PhHxO-	-CO-	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-169	8-PhOcO-	-CO-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-170	7-PhHpO-	-co-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-171	3-FPhO-	-co-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-172	3-FPhO-	-cs-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-173	4-MeOPhO-	-co-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-174	4-MeOPhO-	-cs-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-175	3-(NMe2)Ph0-	H	H	-ch2-o-	H	H	H	H
1-176	3-(NMeí)PhO-	H	H	-CHrO-	Me	H	H	H
1-177	3-(NMe2)PhO-	-CO-	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-178	4-(NMe2)PhO-	-cs-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-179	4-PhPhO-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-180	4-PhPhO-	-CO-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-181	4-PhPhO-	-cs-	-CHi-O-	Me	H	H	H
1-182	PhS-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-183	PhN(Me)-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-184	PhN(Me)-	-CO-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-185	(3-ClPh)N(Me)-	-CS-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-186	3-ClBzO-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-187	3-ClBzO-	-CO-	-ch2-0-	Me	H	H	H
1-188	3-ClBzO-	-CS-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-189	3-ClBzO-	-cs-	-CHrO-	Me	H	H	Na
1-190	3-ClPhO-	H	H	-CH2-O-	H	Et	H	H

-30CZ 283938 B6

Tabulka 1 - pokračování

slouč. číslo	X	A	B	Y	R1	R2	R3	Rs
1-191	3-CIPhO-	-CO-	-CH2-O-	H	Et	H	H
1-192	3-ClPhO-	-CS-	-ch2-o-	H	Et	H	H
1-193	3-CIPhO-	-co-	-CH2-O-	Pr	H	H	H
1-194	3-ClPhO-	-CS-	-CHrO-	Pr	H	Me	H
1-195	3-ClPhO-	-CO-	-CH2-O-	iPr	H	H	H
1-196	3-ClPhO-	-CS-	-ch2-o-	iPr	H	H	H
1-197	3-ClPhO-	-CO-	-CH2-O-	Me	Me	H	H
1-198	3-ClPhO-	-co-	-(CHíh-O-	H	H	H	H
1-199	3-CIPhO-	-CS-	-(CH2)2-O-	H	H	H	H
1-200	3-ClPhO-	-co-	-(CH2)3-O-	H	H	H	H
1-201	3-CLPhO-	-(CH:)2-	-ch2-o-	Me	H	H	H
1-202	3-MeOPhO-	-co-	-ch2-o-	H	H	H	H
1-203	3-MeOPhO-	-CS-	-CHrO-	H	H	H	H
1-204	7-PhHpO-	H	H	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-205	PhO-	H	Nle	-CHrO-	Me	H	H	H
1-206	3-ClPhO-	H	Me	-CH2-O-	Me	H	H	H
1-207	4-PhPhO-	H	H	-CH2-O-	H	H	H	H
1-208	4-PhPhO-	-CO-	-CH2-O-	H	H	H	H
1-209	4-PhPhO-	-CS-	-CHrO-	H	H	H	H

-31 CZ 283938 B6

Tabulka 2

slouč. číslo	X	A	B	Y	Rl	R1	RJ	Rs
2-1	PhO-	H	H	-ch2-o-	H	H	H	H
2-2	PhO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	H
2-3	3-ClPhO-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
2-4	3-ClPhO-	-CS-	-ch2-o-	Me	H	H	-CH2OAc
2-5	3-ClBzO-	H	Me	-ch2-o-	Me	H	H	H
2-6	4-BrPhO-	-CH2SO2-	-(CH2)«-O-	Me	Me	H	H
2-7	3-FPhO-	-(CH2)2-	-(CH2)3-O-	Pn	H	H	H
2-8	4-CF3PhO-	H	H	-ch2-o-	Me	H	OH	H
2-9	3-NO2PhO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	-CH2C02Bu
2-10	3-(3-MePh)PrO-	-CS-	-ch2-o-	H	H	H	H
2-11	3,5-diMe-4HOBzO-	-COCO-	-ch2-o-	Me	H	Me	H
2-12	2-(4-FPh)EtO-	-CO-	-CHj-O-	Me	H	Me	H
2-13	3-(3,5-ditBu-4- HOPh)PrO-	H	Ac	-ch2-o-	Me	H	H	H
2-14	2-ClPhO-	H	MeCar	-ch2-o-	Me	H	H	H

-32CZ 283938 B6

Tabulka 3

slouč. číslo	X	A	B	Y	R1	R2	RJ	R5
3-1	PhO-	H	H	-CHj-O-	H	H	H	H
3-2	PhO-	-CO-		-CHrO-	Me	H	H	H
3-3	3-ClPhO-	-CO-		-CH2-O-	Me	H	H	H
3-4	3-ClPhO-	Ac	Ac	-CH2-O-	H	H	H	H
3-5	4-HO-2,3,5triMePhO-	H	H	<CH2)2-O-	Me	Me	H	H
3-6	3-(4-ClPh)PrO-	H	PhCar	-ch2-o-	iBu	H	H	2-CO2HEt
3-7	2,5-diMePhO-	-CS-		-ch2-o-	H	H	H	H
3-8	2,5-diMePhO-	-CS-		-ch2-o-	H	H	Me	H
3-9	4-MeOPhO-	H	MejNCO-	-ch2-o-	H	H	H	H
3-10	Ph	-CHiCO-	-ch2-o-	Pn	H	H	H
3-11	PhS-	H	H	-ch2-o-	Me	H	H	H
3-12	PhS-	-CO-		-ch2-o-	H	H	H	H
3-13	Me(2-Pyr)N-	H	H	-ch2-o-	H	H	H	H
3-14	Me(2-Pyr)N-	-CS-		-ch2-o-	Me	H	H	H

-33CZ 283938 B6

Tabulka 4

slouč. číslo	X	A	B	Y	R1	R2	RJ	Rs
4-1	PhO-	H	H	-CHj-O-	Me	H	H	H
4-2	PhO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	H
4-3	PhS-	-CO-	-CH2-O-	H	H	H	H
4-4	PhS-	-CS-	-ch2-o-	H	H	H	H
4-5	PhS-	H	Ac	-ch2-o-	H	H	H	H
4-6	3-ClPhO-	H	H	-ch2-	H	H	H	H
4-7	3-ClPhO-	H	EtCar	-ch2-o-	Me	Me	-OMe	-CH2OAc
4-8	Ph	-SO2-	-CH2-0-	Me	H	H	H
4-9	2-CF3PhO-	H	PhO-	-ch2-o-	H	H	H	H
4-10	4-Me2NPhO-	-coco		-ch2-o-	H	H	H	H
4-11	Me(2-Pyr)N-	H	H	-ch2-o-	H	H	H	H
4-12	Me(2-Pyr)N-	-CO- t	-(CHíh-O-	H	H	H	2-CO2HEt
4-13	Et(2-Pyr)N-	- ch2co-	-ch2-o-	Me	H	Cl	H
4-14	Pn(2-Pyr)N-	H	H	-ch2-o-	H	H	OH	H

-34CZ 283938 B6

Tabulka 5

slouč. číslo	X	A	B	Y	R*	R2	RJ
5-1	Ph	-CO-	-ch2-o-	H	H	H
5-2	PhO-	-CS-	-ch2-o-	H	H	H
5-3	PhO-	H	H	-(CH2)4-O-	Me	Me	-OiPr
5-4	3-ClPhO-	-CO-	-ch2-o-	Me	Me	H
5-5	4-ClBzO-	-CO-	-ch2-o-	Me	H	H
5-6	2-(3-ClPh)EtO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H
5-7	4-HOPhS-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H
5-8	3-CFjPhO-	-CH2CO-		-ch2-o-	H	H	H
5-9	3-CFjPhO-	-COCO-	-ch2-o-	Bu	H	H
5-10	Ac(2-Pyr)N-	Ac	Ac	-ch2-o-	H	H	H
5-11	Bz(2-Pyr)N-	H	Ac	-ch2-o-	H	H	H
5-12	Bu(2-Pyr)N-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H
5-13	Me(2-Pyr)N-	-CH2SO2-	-CH1-O-	Bu	H	H
5-14	3-(3,5-ditBu-4HOPh)PrO-	-CO-	-(CH^-O-	H	H 'i	H

-35 CZ 283938 B6

Tabulka 6

slouč. číslo	X	A	B	Y	Rl	R:	R3
6-1	Ph	-CO-		-ch2-o-	H	H	H
6-2	PhO-	-CS-		-ch2-o-	H	H	H
6-3	PhO-	-cs-		-ch2-o-	H	H	Cl
6-4	PhO-	-(CH2)2		-(CH2)2-O-	Me	H	H
6-5	3-ClPhO-	-co-		-ch2-o-	H	H	H
6-6	4-HO-2.3.5triMePhO-	-co-		-ch2-o-	H	H	H
6-7	4-HO-2.3.5triMePhO-	-co-		-ch2-o-	H	H	-OMe
6-8	PhS-	-co-		-ch2-o-	H	H	H
6-9	j-CFíPhO-	-cs-		-ch2-o-	H	H	H
6-10	Me(2-Pyr)N-	-co-		-ch2-o-	H	H	H
6-11	Me(2-Pyr)N-	-cs-		-ch2-o-	H	H	H
6-12	Me(2-Pyr)N-	-cs-		-(CH2)3-O-	Me	Me	H
6-13	2-PyrS-	-co-		-ch2-o-	H	H	H
6-14	2-PyrS-	-co-		-ch2-o-	Me	Me	H

-36CZ 283938 B6

Tabulka 7

slouč. číslo	X	A	B	Y	R‘	R2	RJ	Z
7-1	PhO-	H	H	-CH2-O-	H	H	H	-<H2 o J \ (rn-) γ o
7-2	PhO-	-CO-	-CHrO-	H	H	H	o
7-3	PhO-	-cs-	-CHrO-	H	H	H	! \ (m-) íl o
7-4	3-ClPhO-	-CO-	-CHrO-	H	H	H	/\ (m-) syKH ' ό
7-5	3-ClPhO-	-co-	-CHrO-	H	H	H	^.-H2 ° / \ (m-) °YNH ó
7-6	3-ClPhO-	-co-	-CHrO-	H	H	H	o -ch2x X N NHj OH (rn-)
7-7	3-ClPhO-	-co-	-CHrO-	H	H	H	O -CH2x X N NH2 OH (o-)
7-8	3-ClPhO-	-co-	-CHrO-	H	H	H	-<h2. O /N~ť (nv) VNH il O

-37CZ 283938 B6

Tabulka 7 - pokračování

slouč. číslo	X	A B	Y	R1	R2	R2	Z
7-9	3-ClPhO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	O N—f ' \ (2-) YK O
7-10	3-CF3PhO-	-CO-	-ch2-o-	H	H	H	O /\ (m-) Y O
7-11	4-PhBuO-	-co-	-ch2-o-	H	H	H	o -ch2x X N NH2 OH (nj.)
7-12	2-(3- ClPh)EtO-	-(CHA-	-ch2-o-	Me	Me	Me (B-)	O —C!It JL N NH? 1 OH (m-)
7-13	Me(2Pyr)N-	-co-	-(CH2)40-	H	H	H	o —CH2x X N NH2 1 OH (m-)
7-14	2-PyrS-	-coco-	-ch2-o-	H	H	H	-<h2x 0 /N~ť O NCH2CO2El H ta-) o

-38CZ 283938 B6

Ze sloučenin uvedených výše zejména preferujeme následující sloučeniny číslo 1-2, 1-4, 1-48, 1-49, 1-51, 1-64, 1-69, 1-79, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-128, 1-158, 1-159, 1-160, 1-161, 1-162, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167, 1-168, 1-169, 1-170, 1-171, 1-173, 1-176, 1-177,

1-179, 1-180, 1-181, 1-184, 1-186, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-195,

1-197, 1-200, 1-201, 1-204, 1-205, 1-206, 1-207, 1-208 a 1-209, z nichž jsou preferovanější sloučeniny číslo 1-2, 1-4, 1-51, 1-64, 1-69, 1-79, 1-91, 1-93, 1-94, 1-95, 1-158, 1-159, 1-160,

1-161, 1-162, 1-164, 1-169, 1-170, 1-173, 1-177, 1-179, 1-180, 1-181, 1-186, 1-187, 1-188,

1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-195, 1-204, 1-205, 1-206 a 1-209. Ještě preferovanější jsou sloučeniny číslo 1-2, 1-4, 1-64, 1-91, 1-93, 1-94, 1-95, 1-159, 1-161, 1-162, 1-164, 1-173, 1-179, 1-186,1-191, 1-193, 1-195, 1-205 a 1-206.

Nejpreferovanější jsou sloučeniny číslo:

1-2. 5-{4-[2-(3-feny!-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,

1-93. 5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)ethoxy]benzyl}thiazolidin-

2,4-dion,

1-94. 5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-

2,4-dion,

1-95. 5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-thioxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,

1-162. 5-{4-[2-(3-6'-fenylhexyloxy-2-hydroxypropylamin)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion a

1-191. 5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)butoxy]benzyl}thiazolidin-

2,4-dion, ze kterých zejména preferujeme sloučeniny číslo 1-2, 1-94 a 1-95.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit mnoha způsoby, které jsou dobře známé v této problematice pro přípravu sloučenin tohoto obecného typu. Například mohou být připraveny podle následujících reakčních schémat A, B, C a F:

Reakční schéma A

Představuje obecné schéma, které může být použito k přípravě kterékoliv sloučeniny podle předkládaného vynálezu:

-39CZ 283938 B6

OH

I

X—CH₂—CH—CH₂—NH₂ (XIX)

Krok AI

	R1	R3
OH	ΓΖ
X-CH2—CH—CH2-	N=C—Y—		A
(XXI)		v:	—^z

Krok A2

OH |	H |	R1	R3
x—ch2—ch-ch2	1 —N-	-c—Y—	o
(XXII)		1 H

Krok A3

Ve výše uvedených vzorcích odpovídají substituenty X, Y, R',R³, A, B a Z definicím uvedeným výše.

Krok AI

V kroku AI se sloučenina obecného vzorce XXI získá reakcí aminoalkoholu obecného vzorce XIX a sloučeniny obecného vzorce XX. Sloučenina obecného vzorce XX je známá sloučenina a lze ji získat známými způsoby, například, že se nechá reagovat haloaceton s fenolem, běžným způsobem, který je popsán, například, v Japonské dočasné patentové publikaci (Kokai) č. Hei-6-25118.

Reakční krok AI lze provádět za případného použití dehydratačního činidla, například, anhydridů uhličitanů alkalických kovů, jako je bezvodý uhličitan sodný nebo bezvodý uhličitan draselný, anhydridů síranů alkalických kovů, jako je bezvodý síran sodný, anhydridů chloridů kovů alkalických zemin, jako je bezvodý chlorid vápenatý, anhydridů síranů kovů alkalických zemin, jako je bezvodý síran horečnatý, nebo molekulárních sít.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým

-40CZ 283938 B6 vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid a tetrachlormethan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, 5 amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, alkoholy, jako je methanol a ethanol, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento 10 vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci při chlazení ledem až po zahřívání k varu pod zpětným chladičem. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha rozpouštědla a reagujících látek. Nicméně, za předpokladu, že se reakce provádí ze preferovaných podmínek popsaných výše, obvykle je postačující doba 0,5 až 10 hodin. Reakce se, s výhodou, provádí 15 v uhlovodíkovém nebo alkoholickém rozpouštědle po dobu 1 až 5 hodin při teplotě, která se může měnit od chlazení ledem až po zahřívání k varu pod zpětným chladičem. Ještě výhodněji se reakce provádí v benzenu po dobu 1 až 3 hodin za varu pod zpětným chladičem, aby se dosáhlo dehydratace.

Krok A2

V kroku A2 se sloučenina obecného vzorce XXII získá redukcí sloučeniny obecného vzorce XXI.

Reakce se obecně provádí jako hydrogenace redukčním činidlem nebo katalyzátorem.

Když se sloučenina obecného vzorce XXI hydrogenuje redukčním činidlem, pak toto redukční činidlo může být. například, hydrid kovu jako je tetrahydroboritan litný, tetrahydroboritan sodný, kyanotrihydroboritan sodný, tetrahydridohlinitan litný nebo diisopropyltetrahydridohlinitan.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se tyče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je 35 benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropanol nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento 40 vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci při chlazení ledem až po zahřívání k varu pod zpětným chladičem. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha rozpouštědla a reagujících látek. Nicméně, za předpokladu, že se reakce provádí ze preferovaných podmínek popsaných výše, obvykle je postačující doba 0,5 hodiny až několik dní.

Reakce se, s výhodou, provádí v alkoholickém rozpouštědle tetrahydroboritanem sodným nebo kyanotrihydroboritanem sodným po dobu 1 hodiny až 1 dne při chlazení ledem nebo při teplotě v rozsahu od chlazení ledem až po zahřívání na 50 °C.

Když se sloučenina obecného vzorce XXI hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru, jsou příklady vhodných katalyzátorů běžné hydrogenační katalyzátory, jako je palladium na uhlí a oxid platičitý.

-41 CZ 283938 B6

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropanol, estery organických kyselin, jako je methylacetát a ethylacetát nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Krok A3

V kroku A3 se sloučenina obecného vzorce XXIII získává alkylací, arylalkylací, acylací nebo karbamoylací sloučeniny obecného vzorce XXII.

Alkylace a arylalkylace se obecně provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXII s alkylhalogenidem nebo arylalkylhalogenidem nebo s alkyl nebo arylalkyl esterem alkansulfonové kyseliny nebo s arylsulfonovou kyselinou (např. methanesulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou nebo toluensulfonovou kyselinou) za případné přítomnosti činidla, které váže kyselinu.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid. dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform a 1,2dichlorethan, sulfolan nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci při chlazení ledem až po zahřívání kvaru pod zpětným chladičem. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha rozpouštědla a reagujících látek. Nicméně, za předpokladu, že se reakce provádí ze preferovaných podmínek popsaných výše, obvykle je postačující doba 0,5 hodiny až několik dní. Acylace se obecně provádí za případné přítomnosti činidla, které váže kyselinu. Vhodná acylační činidla jsou acylhalogenidy a anhydridy kyselin.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezeni, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform a 1,2dichlorethan, sulfolan nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci při chlazení ledem až po zahřívání k varu pod zpětným chladičem. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha rozpouštědla a reagujících látek. Nicméně, za předpokladu, že se reakce provádí ze preferovaných podmínek popsaných výše, obvykle je postačující doba 0,5 hodiny až několik dní.

-42CZ 283938 B6

Pokud A aB dohromady představují skupinu, jako je >C=O, >C=S, -C(=O)-C(=O), -CH₂C(=O)-, -SO₂-nebo -CH-.SO?-, pak se jako reakční činidlo, s výhodou, používá karbonylační činidlo (např. fosgen, difosgen, trifosgen, karbonyldiimidazol nebo ester chloroformové kyseliny, jako je ethylchloroformiát), thiokarbonylační činidlo (např. thiofosgen nebo thiokarbonyl diimidazol), oxalylchlorid, haloacetylhalogenidy (např. chloracetylchlorid, bromacetylbromid), sulfurylchlorid nebo halomethansulfonylhalogenidy (např. chlormethansulfonylchlorid).

Reakce se obecně provádí za případné přítomnosti činidla, které váže kyselinu. Pokud se použije činidlo, které váže kyselinu, pak to může být, například, organická báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin, nebo anorganická báze, jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan draselný.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan aheptan, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform a 1,2-dichlorethan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, močovina, jako je Ν,Ν'-dimethylimidazolidinon, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, nitrily, jako je acetonitril a propionitril, sulfolan nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci při chlazení ledem až po zahřívání k varu pod zpětným chladičem, s výhodou, za chlazení ledem nebo v teplotním rozsahu od chlazení ledem až po zahřívání na 50 °C. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha rozpouštědla a reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba 0,5 hodiny až 50 hodin, s výhodou, 5 až 50 hodin.

Reakční schéma B

Popisuje několik způsobů, jak získat sloučeniny podle předkládaného vynálezu ze stejných výchozích látek jako v reakčním schématu A:

-43CZ 283938 B6

OA B

I I

X—CH2—CH—CH₂—NH (XXIV)

Bl:

X—CH-j—CH-CH_?—NH_? (XIX)

Krok Bl

Krok B2

OA B Rl

I I I

X-CH₂—CH-CH₂—N-C—(CH₂)n. 1—COOR (XXVI) Ř2

Rl

I

Halo—C— (CH2)n-1~ COOR

R2 (XXV) .

Krok B3

B Rl I I

X-CH₂—CH-CH₂—N-C—(CH2)n—OH (XXVII) r2

Krok B4

OA B Rl

I I I x—ch₂—ch—ch₂—n-c—(CH2XT

R2 (XXIX)

-44CZ 283938 B6

OA B Rl

I I I

X—CH₂—CH—CH₂—N-C—(CH2)n~OH (XXVII) ~ r2

Krok B5

OA	B Rl	R3
| X—CH2—CH—CH2-	-N-C— (CH2)n—O—	o-	—CHO
(XXX)	r2	\±í/

Krok B6

OA B Rl

I I I

X-CH₂—CH—CH₂—N-C—(CH₂)_n—o (XXXI) R2

KrokB7

-45CZ 283938 B6

Krok B8

R3:

R3

OA	B R1 U- 1 1 /^4-	A
X-CH2—CH-CH2-N~C—(CH2)n—0—(í	j)—CHO
(XXX)	R2

1) H2N-OH * HC1

2) Redukce

OA B R1

I I I

X-CH₂—CH—CH₂—N-C—(CH2)n—O (XXXIII) r2

NH2

Krok Β10

O

II

Cl—C-NCO

OA B R¹

I I I

X-CH₂—CH-CH₂—N-C—(CH2)n—O (XXXV) R2

-46CZ 283938 B6

Ve výše uvedených vzorcích odpovídají substituenty X, A, B, R¹, R², R³, naZ definicím uvedeným výše,

R je nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který, s výhodou, sestává z 1 až 6 uhlíkových atomů, ještě výhodněji z 1 až 4 uhlíkových atomů, jako jsou ty jejichž příklady byly uvedeny u R¹, zejména methyl nebo ethyl,

Y² je atom kyslíku nebo atom síry,

Halo je atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod a

Z' je skupina obecného vzorce V, VI. VII nebo VIII, kde R’ je trifenylmethyl.

KrokBl

V kroku Bl se sloučenina obecného vzorce XXIV získává alkylací, arylalkylací, acylací nebo karbamoylací sloučeniny obecného vzorce XIX. Tato reakce je zcela totožná s reakcí popsanou v kroku A3, reakčního schématu A a může se provést za stejných reakčních podmínek se stejnými reagujícími látkami.

Krok B2

V kroku Bl se sloučenina obecného vzorce XXVI získává tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce XXV za případné přítomnosti báze. Pokud B je acyl nebo karbamoyl, pak se preferuje, aby se sloučenina obecného vzorce XXIV nejprve setkala s bází, jako je hydrid sodný a výsledná sloučenina se nechala reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXV.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform a 1,2dichlorethan, sulfolan nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci při chlazení ledem až po zahřívání. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha rozpouštědla a reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba 0,5 hodiny až několik dní.

Krok B3

V kroku B3 se sloučenina obecného vzorce XXVII získává tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XXVI. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy redukčního činidla a může se použít jakékoliv redukční činidlo, které se běžně používá v reakcích tohoto typu. Příklady jsou hydridy kovů, jako je tetrahydroboritan litný, tetrahydroboritan sodný, tetrahydridohlinitan litný a diisobutyl tetrahydridohlinitan.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým

-47CZ 283938 B6 vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, alkoholy, jako 5 je methanol, ethanol a isopropanol nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci při chlazení ledem až po zahřívání.

Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nej významnější jsou reakční teplota a povaha rozpouštědla a reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba 0,5 hodiny až několik dní.

Reakce se, s výhodou, provádí v alkoholickém rozpouštědle tetrahydroboritanem litným, po dobu hodiny až 1 dne, při teplotě, která se pohybuje v rozmezí laboratorní teploty až po zahřívání reakční směsi k varu pod zpětným chladičem.

Krok B4

V kroku B4 se sloučenina obecného vzorce XXIX získává tak, že se provede běžná Mitsunobuova reakce [O. Mitsunobu, Synthesis, str.l (1981)] se sloučeninou obecného vzorce XXVII a se sloučeninou obecného vzorce XXVIII a následně se odstraní trifenylmethylová skupina.

. 25

První krok reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, 30 xylen, hexan a heptan, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid a tetrachlormethan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci při chlazení ledem až po zahřívání, s výhodou, za chlazení ledem nebo v teplotním rozsahu od chlazení ledem až po zahřívání na 60 °C. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nej významnější jsou reakční teplota a povaha rozpouštědla. Nicméně, ve většině 40 případů je obvykle postačující doba 5 hodin až 3 dny.

Druhý krok reakce se provádí tak, že se výsledná sloučenina nechá reagovat s kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, případně v rozpouštědle nebo tak, že se výsledná sloučenina katalyticky hydrogenuje v rozpouštědle.

Pokud se reakce provádí tak, že se výsledná sloučenina nechá reagovat s kyselinou případně v rozpouštědle, pak se provádí běžným způsobem (např. T. W. Green. Protective Groups in Organic Synthesis. John Willey & Sons aJ. W. F. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press).

Pokud se výsledná sloučenina podrobí katalytické hydrogenaci v rozpouštědle, pak se může použít jakýkoliv katalyzátor, který se běžně používá v reakcích tohoto typu, například palladium na uhlí.

-48CZ 283938 B6

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropanol, kyseliny, jako je kyselina octová a kyselina propionová, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci v teplotním rozsahu od laboratorní teploty až po zahřívání. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha rozpouštědla. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba několik hodin až několik dní, s výhodou, 1 hodina až 3 dny.

Reakce se obecně provádí za atmosférického tlaku nebo za tlaku, který je vyšší.

Krok B5

V kroku B5 se sloučenina obecného vzorce XXX získává tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVII s derivátem 4-fluorbenzaldehydu, jako je 2-methoxy-4-fluorbenzaldehyd nebo 3-methyH-fluorbenzaldehyd, za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan. amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci v teplotním rozsahu od chlazení ledem až po zahřívání, s výhodou, za chlazení ledem nebo v teplotním rozsahu od chlazení ledem až po zahřívání na 60 °C. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba několik hodin až několik dní, s výhodou, 3 hodiny až 3 dny.

Krok B6

V kroku B6 se sloučenina obecného vzorce XXXI získává tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXX s thiazolidin-2,4-dionem.

Reakce se může provádět v přítomnosti nebo bez přítomnosti katalyzátoru. Pokud se reakce provádí v přítomnosti katalyzátoru, pak jsou příklady vhodných katalyzátorů octan sodný, piperidinium acetát a piperidinium benzoát.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan,

-49CZ 283938 B6 alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropanol, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid a 1,2-dichlorethan, nitrily, jako je acetonitril a propionitril, estery, jako je ethylformiát a ethylacetát nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci při zahřívání. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba několik hodin až několik dní.

Krok B7

V kroku B7 se sloučenina obecného vzorce XXXII získá redukcí sloučeniny obecného vzorce XXXI, například katalytickou hydrogenací nebo redukcí hydridy kovů.

Když se sloučenina obecného vzorce XXXI katalyticky hydrogenuje, pak tento katalyzátor může být jakýkoliv katalyzátor, který se běžně používá v reakcích tohoto typu, například, palladium na uhlí.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a. že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako je methanol. ethanol a isopropanol, kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová a kyselina propionová, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci při teplotě v rozsahu od laboratorní teploty až po zahřívání. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů, je obvykle postačující doba několika hodin až několika dní, s výhodou, 1 hodina až 3 dny.

Reakce se obecně provádí za atmosférického tlaku nebo za tlaku, který je vyšší.

Pokud se sloučenina obecného vzorce XXXI redukuje hydridem kovu, pak se reakce provádí způsobem popsaným ve WO 93/1309.

Krok B8

V kroku B8 se sloučenina obecného vzorce XXXIII získává tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXX s hydroxylaminem a následně se redukuje.

Reakce sloučeniny obecného vzorce XXX s hydroxylaminem (hydrochloridem) se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako je methanol. ethanol a isopropanol, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid a 1,2-dichlorethan.

-50CZ 283938 B6 nitrily, jako je acetonitril a propionitril, estery, jako je ethylformiát a ethylacetát, aminy, jako je pyridin a triethylamin nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, zeje vyhovující provádět reakci při teplotě v rozsahu od laboratorní teploty až po zahřívání. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů, je obvykle postačující doba několika hodin až několika dní, s výhodou, 1 hodina až 3 dny.

Následně se provádí redukce, která je stejná jako redukce popsaná v kroku A2 reakčního schématu A a může se provádět za stejných reakčních podmínek a za použití stejných reakčních látek.

Krok B9

V kroku B9 se sloučenina obecného vzorce XXXIV získává tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXIII s trimethylsilylisokyanátem.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid a 1,2-dichlorethan, nitrily, jako je acetonitril a propionitril, estery, jako je ethylformiát a ethylacetát nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci v teplotním rozsahu od chlazení ledem až po zahřívání, s výhodou, za chlazení ledem nebo v teplotním rozsahu od chlazení ledem až po zahřívání na 60 °C. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba několik hodin až několik dní, s výhodou, 1 hodina až 3 dny.

Krok BIO

V kroku BIO se sloučenina obecného vzorce XXXV získává tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXIII s chlorkarbonylisokyanátem.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky , jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether. tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid a 1,2-dichlorethan. nitrily, jako je acetonitril a propionitril, estery, jako je ethylformiát a ethylacetát nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci v teplotním rozsahu od

-51 CZ 283938 B6 chlazení ledem až po zahřívání, s výhodou, za chlazení ledem nebo v teplotním rozsahu od chlazení ledem až po zahřívání na 60 °C. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba několika desítek minut až 1 den.

Reakční schéma C

Toto reakční schéma poskytuje alternativní způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce XXVII (viz reakční schéma Bl a B2).

O R¹

X—CH2—CH-H2H2 ⁺ H2N—C—(C^jn^-QQ (XXXVI) R2 (XXXVII)

Krok Cl

OH H R1

I II

X-CH2—€H—CH2—N —c—(CH2)n—OQ

R2 (XXXVIII)

Krok C2

OA

I

X—CH₂—CH— CH₂—

N-C—(CH₂)n-OQ ^r2 (XXXIX)

OA B R^{l KrokC3} _ X-CH₂—CH-CH₂—N-C—(CH₂)n—OH (XXVII) r2

Ve výše uvedených vzorcích odpovídají substituenty X, A, B, R*,R² an definicím uvedeným výše a

Q je chránící skupina alkoholu, například t-butyldimethylsilyl.

Krok Cl

V kroku C1 se sloučenina obecného vzorce XXXVIII získává tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXVI se sloučeninou obecného vzorce XXXVII.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým

-52CZ 283938 B6 vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropanol, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid a 1,2-dichlorethan, nitrily, jako je acetonitril a propionitril, estery, jako je ethylformiát a ethylacetát nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci při zahřívání, s výhodou, na 50 C nebo k varu reakční směsi. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nej významnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba několika desítek minut až několik dní.

Krok C2

V kroku C2 se sloučenina obecného vzorce XXXIX získává alkylací, arylalky lácí, acylací nebo karbamoylací sloučeniny obecného vzorce XXXVIII. Tato reakce je stejná jako ta, která je popsaná v kroku A3 reakčního schématu A a může se provádět za stejných reakčních podmínek a za použití stejných reakčních látek.

Krok C3

V kroku C3 se sloučenina obecného vzorce XXVII získává odstraněním chránící skupiny Q ze sloučeniny obecného vzorce XXXIX.

Reakce se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce XXXIX nechá reagovat s kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková nebo se sloučeninou, která generuje fluoridové ionty, jako je tributylamonium fluorid, za případné přítomnosti rozpouštědla nebo tak, že se katalyticky hydrogenuje v rozpouštědle.

Pokud se reakce provádí tak, že se výsledná sloučenina nechá reagovat s kyselinou nebo fluoridovými ionty za případné přítomnosti rozpouštědla, pak se provádí běžným způsobem (např. T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons a J. W. F. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press).

Pokud se sloučenina obecného vzorce XXXIX podrobí katalytické hydrogenaci, pak se může použít jakýkoliv katalyzátor, který se běžně používá v reakcích tohoto typu, například palladium na uhlí.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahy drofuran a dioxan. alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropanol, kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová a kyselina propionová, amidy, jako je dimethylformamid. dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci v teplotním rozsahu od laboratorní teploty až po zahřívání. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve

-53CZ 283938 B6 většině případů je obvykle postačující doba několik hodin až několik dní, s výhodou, 1 hodina až 3 dny.

Reakce se obecně provádí za atmosferického tlaku nebo za tlaku, který je vyšší.

Reakční schéma C1

Sloučenina obecného vzorce XXXVII, která se používá v kroku Cl, může být připravena způsobem, který je vyobrazen v reakčním schématu Cl :

R.1 I

R2 (XL)

Krok

Boc2O

H Rl I I

Boc—N—C—(CH2)n OH

R2 (XLI)

R2

Krok C5

Me /

Krok C6

Rl

H2N-C—<CH2)n-OQ

R2 (XXXVII)

Ve výše uvedených vzorcích odpovídají substituenty R¹, R² a n definicím uvedeným výše a Boc je t-butoxykarbonyl.

Sloučenina obecného vzorce XXXVII může být získána převedením sloučeniny obecného vzorce XL na N-t-butoxykarbonylovanou sloučeninu obecného vzorce XLI, která je následována O-silylací, která poskytne sloučeninu obecného vzorce XLII a následnou eliminací t-butoxykarbonylové skupiny. Tyto reakce se provádějí běžným způsobem (např. T. W. Green. Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons aJ. W. F. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press).

Reakční schéma D

Reakční schéma ukazuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XLV, která je vlastně sloučenina obecného vzorce XXIV, ve které A a B dohromady představují karbonylovou skupinu a která pak může být použita způsobem, který je popsán v reakčním schématu B výše.

-54CZ 283938 B6

O / \ X—CH2—CH—CH2	-4-	BOC2NH	Krok Dl
(XXXVI)		(XLIII)

Ve výše uvedených vzorcích odpovídají substituenty X a Boc definicím uvedeným výše.

Krok Dl

V kroku Dl se sloučenina obecného vzorce XLIV získává nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce XLIII s hydridem sodným a následnou reakcí výsledné sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce XXXVI.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid a 1,2-dichlorethan, nitrily, jako je acetonitril a propionitril, estery, jako je ethylformiát a ethylacetát nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel. Z nich preferujeme amidy.

První krok reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci v teplotním rozsahu od chlazení ledem až po zahřívání. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba 0,5 hodiny až 5 dní.

Druhý krok reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci v teplotním rozsahu od laboratorní teploty až po zahřívání na 100 °C. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nej významnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba 1 hodina až několik dní.

Krok D2

V kroku D2 se sloučenina obecného vzorce XLV získává odstraněním t-butoxykarbonylové skupiny (Boc) ze sloučeniny obecného vzorce XLIV (např. jak je popsáno vT. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons aJ. W. F. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press).

-55CZ 283938 B6

Reakční schéma E

Toto reakční schéma ukazuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XIX, která se používá jako výchozí látka v reakčních schématech A a B, uvedených výše.

O / \

Halo—C H2 —C H —C H2

O / \

X-CH2— CH-CH2

Krok E1 + X-H -----

I

X-CH₇—CH—CH_?—Nj (XLIX)

OH

I x—ch₂—ch-ch-,—nh₂ (XIX)

Ve výše uvedených vzorcích odpovídají substituenty X a Boc definicím uvedeným výše.

Krok El

V kroku El se sloučenina obecného vzorce XLVIII získává reakcí sloučeniny obecného vzorce XLVII se sloučeninou obecného vzorce XLVI. Reakce se obecně provádí v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze. Neexistuje žádné omezení, co se týká povahy použité báze a jakákoliv báze, která se běžně používá v reakcích tohoto typu může být použita i zde. Příklady takových bází jsou uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan sodný, hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropanol, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid a 1,2-dichlorethan, nitrily, jako je acetonitril a propionitril, estery, jako je ethylformiát a ethylacetát nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci v teplotním rozsahu od laboratorní teploty až po zahřívání. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na

-56CZ 283938 B6 mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba několik desítek minut až několik dní.

Krok E2

V kroku E2 se sloučenina obecného vzorce XIX získává reakcí sloučeniny obecného vzorce XLVIII s amoniakem.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropanol, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid a 1,2-dichlorethan, nitrily, jakoje acetonitril a propionitril, estery, jako je methylformiát, ethylformiát a ethylacetát, voda nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci v teplotním rozsahu od laboratorní teploty až po zahřívání. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba několik desítek minut až několik hodin.

Reakci lze také provádět buď za atmosferického tlaku, nebo v zatavené trubici.

Krok E3

V kroku E3 se sloučenina obecného vzorce XLIX získává reakcí sloučeniny obecného vzorce XLVIII s azidem alkalického kovu, například azidem litným, azidem sodným nebo azidem draselným.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropanol, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid a 1,2-dichlorethan, nitrily, jako je acetonitril a propionitril, estery, jako je methylformiát, ethylformiát a ethylacetát nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci v teplotním rozsahu od laboratorní teploty až po zahřívání. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba několik desítek minut až několik dní.

Krok E4

V kroku E4 se sloučenina obecného vzorce XIX získává reakcí sloučeniny obecného vzorce XLIX s tetrahydridohlinitanem litným nebo katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce XLIX.

-57CZ 283938 B6

Reakce sloučeniny obecného vzorce XLIX s tetrahydridohlinitanem litným se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci v teplotním rozsahu od chlazení ledem až po zahřívání. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba několik desítek minut až 1 den.

Pokud se sloučenina obecného vzorce XLIX hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru, jsou příklady vhodných katalyzátorů, běžné hydrogenační katalyzátory, jako je palladium na uhlí a oxid platičitý.

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropanol, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid a 1,2-dichlorethan. nitrily, jako je acetonitril a propionitril, estery, jako je ethylformiát a ethylacetát nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci v teplotním rozsahu od laboratorní teploty až po zahřívání. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nejvýznamnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba několik desítek minut až několik hodin.

Reakce se obecně provádí za atmosferického tlaku nebo pod tlakem, s výhodou, za tlaku, který je vyšší.

Reakční schéma F

Toto reakční schéma poskytuje alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce LIV, které patří do skupiny sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu.

-58CZ 283938 B6

OA B R.1

I I I

X-CH₂—CH-CH₂—N -C—(CH₂)n—OH (XXVII) R2

Krok F1

OA I	B Rl , i l Z	Krok F2
x-ch2—ch-ch2-	—N—C— (CH2)n-O—	JF-NO2 -------
(L)	R2 '

OA	1 I1 Z	^\R3
| X—CH2— CH—CH2-	N-C—(CHlh-O—<(	Jfr-NH2
(Ll)	R2 '	___/

Krok F3

OA B	i1 Z
| | X—CH2—CH—CH2—N -	-C— (CH2)n-O—<(
Z. ώ (Lil)		—' / Halo	—COOR

Krok F4

HzN-C- nh₂

II Y

Krok F 5

H*/H₂O

Ve výše uvedených vzorcích odpovídají substituenty X, A, B, R¹, R², R³, Y, R, n a Halo definicím uvedeným výše.

Krok.Fl

V kroku F1 se sloučenina obecného vzorce L získává reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVII s fluor-4-nitrobenzenem v přítomnosti báze.

to

Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná omezení, co se týče povahy rozpouštědla, které se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky a, že rozpouštědlo rozpouští reagující látky, přinejmenším v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel jsou aromatické uhlovodíky,

-59CZ 283938 B6 jako je benzen, toluen a xylen, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Neexistují žádná omezení, co se týče povahy báze, která se použije, za podmínky, že nedojde k žádným nepříznivým vlivům na reakci nebo na reagující látky, a lze použít jakékoliv báze, která se používá v reakcích tohoto typu. Příklady těchto bází jsou hydrid sodný, hydrid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, butyllithium a lithiumdiisopropylamid.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro tento vynález podstatná. Obecně jsme zjistili, že je vyhovující provádět reakci v teplotním rozsahu od chlazení ledem až po zahřívání. Čas potřebný pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, nej významnější jsou reakční teplota a povaha reagujících látek. Nicméně, ve většině případů je obvykle postačující doba 1 hodiny až několik dní.

Krok F2

V kroku F2 se sloučenina obecného vzorce LI získává redukcí sloučeniny obecného vzorce L.

Redukce se provádí jako běžná katalytická hydrogenace nebo běžná redukce nitroskupiny systémem zinek - kyselina octová nebo cín - kyselina chlorovodíková.

Krok F3

V kroku F3 se sloučenina obecného vzorce Lil získává tak, že se sloučenina obecného vzorce LI podrobí Meerweinově arylační reakci. Reakce se obecně provádí podle dočasné japonské patentové publikace (Kokai) č. Sho 55-22657 a podle S. Oae a kol. (Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 53, str. 1065(1980)).

Krok F4

V kroku F2 se sloučenina obecného vzorce Lili získává reakcí sloučeniny obecného vzorce Lil se sloučeninou obecného vzorce LV:

Y²

II h₂n-c-nh₂ (LV) (kde Y² je atom kyslíku nebo atom síry). Výsledná sloučenina obecného vzorce Lili se může izolovat, ale může se použít v kroku F5 i bez izolace.

Krok F5

V kroku F5 se sloučenina obecného vzorce LIV získává tak, že se sloučenina obecného vzorce Lili podrobí kysele katalyzované hydrolýze. Kroky F4 aF5 se obecně provádí podle dočasné japonské patentové publikace (Kokai) č. Sho 55-22657.

Po provedení kterékoliv z výše uvedených reakcí se požadovaná sloučenina získaná v určitém kroku čistí běžnými způsoby, vhodné způsoby jsou kolonová chromatografie, rekrystalizace nebo přesrážení nebo jakákoliv jejich kombinace. Například v jednom vhodném izolačním postupu se reakční směs extrahuje přidáním rozpouštědla a to se následně odpaří z extraktu. Výsledná pevná látka se čistí na chromatografické koloně, kde je stacionární fází, například silikagel, aby se získala čistá látka.

-60CZ 283938 B6

Biologická aktivita

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují vynikající hypoglykemickou aktivitu při testech na zvířatech, která jsou geneticky postižena cukrovkou. Proto se dá očekávat, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné pro léčení a/nebo prevenci cukrovky, diabetických komplikací, hyperlipémie, vysokého tlaku plynoucího z obezity, osteoporézy a podobně.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v různé formách, které jsou v této problematice dobře známé v závislosti na nemoci, která se má léčit, a stavu pacienta. Například, pokud se sloučenina podává orálně, pak se může se jednat o tablety, kapsule, granule, prášek nebo syrup nebo, pokud se sloučenina podává parenterálně, pak se může jednat o injekce (intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní), infuzní přípravky nebo čípky. Pro aplikaci očním povrchem se může jednat o oční kapky nebo oční mast. Tyto prostředky se mohou připravit běžnými způsoby a, pokud je to žádoucí, aktivní složka se může mísit s jakýmkoliv běžným aditivem jako je nosič, pojivo, dezintegrátor, mazivo, solubilizační činidlo, činidlo, které pomáhá suspendování, emulgační činidlo nebo potahovací činidlo. Ačkoliv se dávkování liší v závislosti na příznacích, věku a tělesné hmotnosti pacienta, povaze a prudkosti nemoci, která se léčí nebo se proti ní provádí prevence, způsobu podávání a formě léku, pro léčení cukrovky , diabetických komplikací a/nebo hyperlipémie, je denní doporučená dávka 0,01 až 2000 mg sloučeniny pro dospělého pacienta, která může být podávána najednou nebo po částech.

Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu je ilustrována v následujících experimentech.

Experiment 1

Hypoglykemická aktivita

K testům se užilo hyperglykemických samců myší rodu KK, z nichž každý má hmotnost větší než 40 g. Každému zvířeti se orálně podávala testovaná látka v množství, které je uvedeno v Tabulce 8 a pak se zvířata volně krmila po dobu 18 hodin. Na konci této doby se bez anestéze odebrala krev z ocasních cév. Množství glukosy v krvi („blood glucose level - BLG) se stanovovalo analyzátorem (GL-101, vyrobený firmou Mitsubishi Kasei Co. nebo Glucotoder, vyrobený firmou Shino Test Co.)

Snížení množství glukosy v krvi se vypočetlo podle následující rovnice:

Snížení množství glukosy v krvi (%) = [(BLG_S - BLG_t) / BLG_S] x 100 kde

BLG_S je BLG skupiny, které bylo podáváno pouze rozpouštědlo, ale žádná aktivní složka a

BLG_t je BLG skupiny, které byla podávána testovaná látka. Výsledky jsou zobrazeny v následující Tabulce 8, ve které je každá sloučenina podle předkládaného vynálezu identifikována číslem jednoho z následujících příkladů, ve kterém se popisuje její příprava.

-61 CZ 283938 B6

Tabulka 8

sloučenina z příkladu č.	dávka (mg/kg)	snížení množství glukosy (%)
1	1	28,5
6	1	19,2
Ί	1	36,3
11	1	24,3
13	1	29,9
15	1	19,1
18	1	10,5
19	1	15,8
20	1	37,9
22	1	14,3
28	1	13,6
29	1	18,1
31 (méně polární)	1	21,6
35	1	13,5
36 (polární)	1	13,7
41	1	18,2
45 (polární)	1	23,9
45 (méně polární)	1	27,2
47 (polární)	1	34,7
50 (méně polární)	1	17,5
51 (polární)	1	20,8

Jak je z Tabulky 8 jasné, sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují vynikající aktivitu.

Experiment 2 lnhibice aldosa reduktasy

Aldosa reduktasa z čoček hovězího dobytka, byla separována a částečně vy čištěna způsobem podle S. Hyman a J. H. Kinoshita [J. Biol. Chem., 240, 877 (1965)] aK. Inagaki, I. Miwa a J. okuda [Arch. Biochem. Biophys., 316, 337 (1982)] a její aktivita byla stanovena fotometricky způsobem podle Varma a kol. [Biochem. Pharmac., 25, 2505 (1976)]. lnhibice enzymové aktivity 15 byla měřena u sloučenin podle předkládaného vynálezu v koncentraci 5 pg/ml a výsledky jsou zobrazeny v následující tabulce 9.

Tabulka 9

sloučenina z příkladu č.	inhibice (%) při 5 μg/ml	IC5o (gg/ml)
1	89,6	0,11
2	63,2	2,8
4	84,5	U
8	67,2	2,2
10 (méně polární)	60,1	2,0
10 (polární)	88,3	0,40
16	59,2	3,3

-62CZ 283938 B6

Tabulka 9 - pokračování

sloučenina z příkladu č.	inhibice (%) při 5 pg/ml	IC50 (pg/ml)
19	56,1	3,9
20	69,1	1,8
21	58,7	2,5
22	70,1	1,7
23	70,7	1,6
24 (méně polární)	71,7	0,98
25 (méně polární)	57,1	2,0
25 (polární)	82,0	0,22
26	74,2	0,55
27	54,9	1,9
30	68,6	1,8
31 (méně polární)	67,8	1,9
31 (polární)	88,1	0,42
32	54,6	2,9
33	85,5	0,32
34	62,0	1,9
37	55,2	3,9
38	80,1	0,71
40	80,9	0,87
41	57,4	3,2
42	74,0	0,95
43	65,9	0,61
46	61	2,9
47 (méně polární)	57,6	1,6
47 (polární)	86,6	0,23
49	77,8	0,49
50	-	0,32
52	72,8	0,94
53	77,6	1,1
54	69,1	1,0
55	62,7	1,4

Experiment 3

Toxicita

Toxicita sloučenin podle předkládaného vynálezu byla testována na samcích krys F344, které io byly rozděleny do skupin po pěti. Testovaná sloučenina se podávala orálně každému testovanému zvířeti v množství 50 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 2 týdnů. Použité testované sloučeniny byly ty z příkladů 20, 45 (polární, méně polární) a 47 (polární). Zvířata byla pozorována po dobu následujících dvou týdnů a během této doby nevykazovaly žádné anomálie, které by se daly spojovat s testovanými sloučeninami. Hematologické testy ukázaly pouze mírně 15 vyšší množství červených krvinek, které lze připsat sloučenině z příkladu 45 (méně polární).

Vzhledem k výrazné dávce jaká byla podávána každému zvířeti, nulová úmrtnost ukazuje, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají velmi nízkou toxicitu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují vysokou aktivitu spolu s nízkou jedovatostí, 20 která je předurčuje jako ideální pro terapeutické využití.

-63 c 43938 86

Předkládaný vynález je dále ilustrovánrnesíe jícími ' V těchto příkladech jsou sloučeninám : :. izena čisty » v Tabulkách 1 až 7. Přípravy určitfcíE ' chozícb & 4příkladech, jsou popsány v následným; 1 ,·.:Φ i, která j . otáčivost byla měřena při laboratorní tegfcK. *’

Příklady provedení vynálezu

Příklad I

5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-p«_ia z olidin-L-jr (sloučenina č. 1-94)

Ke 330 mg 5-{4-[2-(5-3'-chlorfent!-^,. T. .? iyl-2-Ofd fenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (příprxx ‘ho posteij chlazení ledem přidaly 3 ml trifluorosfcj’> ·< - seliny ζβεφ teploty po dobu 2 hodin. Po této době :*·< nní směsK^hydrogenuhličitanu sodného a extrahow, j árhylacetřtffc chloridu sodného a pak se sušil nad ber ·ζ jíříranenmfc za sníženého tlaku a zbylá pevná látkaiw .· i k alotw<® fází ethylacetát: hexan (2:3 objemově)^®:.. τ íg látky®Kt 52,5 °C a má Rf 0.45 (na tenké vrstvě skk.-ujt .-jh....tobilí tí

Příklad 2

5-{4-[2-(3-3'-chlorfenoxy-2-hydroxypr->iR amigo)pe^0{ (sloučenina č. 1-92)

K roztoku 100 mg 3-(3-chlorfenoxy)^-^:2-tnt ,>y· . -^rojsBži ným v přípravě 13) a 139 mg 5-[4lMé2--e >ni; 4?oxjj&t bezvodého methanolu se za chlazení leifeaw p T: 148®»^ směs se dále míchala za laboratorní tepfe ^ i ' ⁵U 7te& se reakční směs nechala stát přes nat.t a p? zialifc a Extrakt se promyl nasyceným vodnýrm .roztai iilorife^ síranem sodným. Rozpouštědlo se zextsraktis c lo * 4 čistila tenkovrstvou chromatografíí ata » .. ju. w objemově) na 92 mg látky uvedené v tjtealu,k _; a fází ethylacetát: ethanol (10:1 objemové?)).

Příklad 3

5-{4-[2-(3-fenoxy-2-hydroxypropylari5nino)r ;z- , č. 1-16)

Provedl se postup popsaný v příkladu ; 2 s t< < > 4iribw hydroxypropylaminu (připraveného postosapem 4. iý»yc poxy)benzyl]thiazolidin-2.4-dionu, 1,1 Sg fe &yfc» methanolu. Výsledný surový produkt se · čisti? : -ave»r vyt * nikterak neomezují, pot... Jí číslům uvedeným !er< e používají v těchto jal přípravy. Specifická >eni. _ythiazolidin-2,4-dion

-yi), ,opoxy]benzyl}-3-tri•ýn přípravě 6) se za lák ‘ íchala za laboratorní oříc. kem vodného roztoku e p íyl vodným roztokem iac se z extraktu odpařil 'ra. -· ía silikagelu, mobilní lu, : :rá taje při 50,9 °C až tát:.· xan (2:1 objemově)).

thi.. olidin-2,4-dion avt ého postupem popsailid; -2,4-dionu ve 3 ml dri titanu sodného. Tato jdi dusíku. Po této době .'xtrviovala ethylacetátem. pak „e sušil nad bezvodým akt . zbylá pevná látka se eth ; acetát: ethanol (8:1 é vu.vě silikagelu, mobilní lin ,4-dion (sloučenina uži k 0,98 g 3-fenoxy-25), . , >9 g 5-[4-(2-oxoprodnú.o a 60 ml bezvodého afií ..a silikagelu (mobilní fází ethylacetát: ethanol (10:1 objemově)) na 1,92 g látky uvedené v titulu, která taje při 64 °C až 68 °C.

Příklad 4

5-{4-[2-(5-fenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-48)

K. roztoku 500 mg 5-{4-[2-(3-fenoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 3) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se za chlazení ledem přidalo 211 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a tato směs se dále míchala za laboratorní teploty po dobu 5 hodin. Po této době se z reakční směsi odpařil za sníženého tlaku dimethylformamid a produkt se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se promyl vodným roztokem chloridu sodného a pak se sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografii na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: hexan (v rozsahu od 1:1 do 2:1 objemově) na 410 mg látky uvedené v titulu, která taje při 54 °C až 56 35 °C.

Příklad 5

5-{4-[2-(3-3’-chlorfenoxy-2-hydroxypropylamino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dion (sloučenina č. 1-91)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 stou výjimkou, že se použilo 600 mg 3-(3-chlorfenoxy)-2-hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 13), 800 mg 5[4-(2-oxoethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v přípravě 20), 570 mg kyanotrihydroboritanu sodného a 40 ml bezvodého methanolu. což poskytne 180 mg látky uvedené v titulu, která má Rf0,35 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol (4:1 objemově)).

Příklad 6

5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-93)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 stou výjimkou, že se použilo 180 mg 5—{4—[2—(3—3'— chlorfenoxy-2-hydroxypropylamino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 5), 65 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 10 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 53 mg látky uvedené v titulu, která má Rf 0,27 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 objemově)).

Příklad 7

5-{4-[2-(3-fenyl-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-2)

Ve 30 ml bezvodého benzenu se suspendovalo 550 mg 3-fenyl-2-hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 17) a 1,0 g 5-[4-(2-oxopropoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dionu a výsledná suspenze se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, během

-65 CZ 283938 B6 kterých se odstraňovala voda. Následně se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Výsledný olejovítý produkt se rozpustil ve 20 ml bezvodého methanolu a za chlazení ledem se přidalo 670 mg kyanotrihydroboritanu sodného. Tato směs se dále míchala po dobu 2 hodin pod proudem dusíku. Po této době se reakční směs nechala stát přes noc a pak se odpařilo za sníženého tlaku rozpouštědlo. K výslednému produktu se přidala voda a extrahoval se ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se sušil nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se z extraktu odpařilo za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografíí na silikagelu, mobilní fází ethylacetát : ethanol (5:1 objemově) a krystalizovala z ethylacetátu na 590 mg látky uvedené v titulu, která taje při 145 °C až 152 °C.

Příklad 8

5-{4-[2-(5-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-4)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 s tou výjimkou, že se použilo 300 mg 5-{4-[2-(3-fenyl— 2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 7), 120 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 10 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografíí, mobilní fází ethylacetát : hexan (3:2 objemově) na 200 mg látky uvedené v titulu, která taje při 60 °C až 70 °C.

Příklad 9

5-{4-[2-(3-3'-chlorfenoxy-2-hydroxypropylamino)propylthio]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-158)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 s tou výjimkou, že se použil 1,0 g 3-(3-chlorfenoxy)-2hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 13), 1,5 g 5-[4-(2-oxopropylthiojbenzyl] thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v přípravě 18), 940 mg kyanotrihydroboritanu sodného a 30 ml bezvodého methanolu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografíí, mobilní fází ethylacetát: ethanol (10:1 objemově) na 1,52 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,44 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol (10:1 objemově)).

Příklad 10

5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propylthio]benzyl}thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-159)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 s tou výjimkou, že se použilo 300 mg 5—{4—[2—(3—3'— chlorfenoxy-2-hydroxypropylamino)propylthio]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 9), 470 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 20 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografíí, mobilní fází ethylacetát: hexan (3:2 objemově) na polárnější a nepolárnější zobou diastereoisomerů. Diastereoisomery se čistily preparativní HPLC na reversní fázi [kolona YMC-Pack ODS A. obchodní jméno produktu vyráběného firmou YMC Co., eluent je směs 100:100:1:1 (objemově) acetonitril: voda: kyselina octová: triethylamin] na 110 mg polárnějšího diastereoisomeru iáíky uvedené v titulu, který má Rf0,15 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan

-66CZ 283938 B6 (1:1 objemově)) a na 120 mg méně polárního diastereoisomerů látky uvedené v titulu, který má Rf 0,25 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)).

Příklad 11

5-[4-{2(R)-[5(S)-(3-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]propoxy}benzyl]thiazolidin-

2.4- dion (sloučenina č. 1-94)

Provedl se postup popsaný v příkladu 1 s tou výjimkou, že se použilo 0,96 g 5-[4-{2(R)-[5(S)(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-propoxy}benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-

2.4- dionu (připraveného postupem popsaným v přípravě 29), 4 ml methylenchloridu a 4 ml kyseliny trifluoroctové, což poskytne 0,52 g látky uvedené v titulu, která taje při 48 °C a 53 °C (měknutí) a má [a]o= + 54,0° (methanol, c = 1,000).

Příklad 12

5-[4-{2(S)-[5(R)-(3-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]propoxy}benzyl]thiazolidin-

2.4- dion (sloučenina č. 1-94)

Provedl se postup popsaný v příkladu 1 s tou výjimkou, že se použilo 0,73 g 5-[4-{2(S)-[5(R}(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propoxy}benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-

2.4- dionu (připraveného postupem popsaným v přípravě 37), 4 ml methylenchloridu a 4 ml kyseliny trifluoroctové což poskytne 0,39 g látky uvedené v titulu, která taje při 55 °C až 60 °C (měknutí) a má [a]_D= -52,4°(methanol, c = 0,990).

Příklad 13

5-[4-{2(S)-[5(S)-(3-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]propoxy}benzyl]thiazolidin-

2.4- dion (sloučenina č. 1-94)

Provede se postup popsaný v příkladu l s tou výjimkou, že se použije 286 mg 5—[4—{2(S)—[5(S)— (3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propoxy}benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-

2.4- dionu (připraveného postupem popsaným v přípravě 41), 1 ml methylenchloridu a 1 ml kyseliny trifluoroctové, což poskytne 150 mg látky uvedené v titulu, která taje při 54 °C až 56 °C a má [α]ο= + 41,8°(methanol, c = 0,975).

Příklad 14

5-[4-{2(R)-[5(R)-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propoxy}benzyl]thiazolidin-

2.4- dion (sloučenina č. 1-94)

Provedl se postup popsaný v příkladu l s tou výjimkou, že se použilo 0,57 g 5-[4-{2(R)-[5(R>(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propoxy}benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-

2.4- dionu (připraveného postupem popsaným v přípravě 45), 2 ml methylenchloridu a 2 ml kyseliny trifluoroctové, což poskytne 280 mg látky uvedené v titulu, která taje při 52 °C až 53 °C a má [oc]_D= -39,7°(methanol, c = 0,965).

-67CZ 283938 B6

Příklad 15

5-{4-[2-(3-benzyloxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2.4-dion (sloučenina č. 1-64)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 s tou výjimkou, že se použilo 545 mg 3-benzyloxy-2hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 48), 700 mg 5-[4—(2oxopropoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dionu, 470 mg kyanotrihydroboritanu sodného a 60 ml bezvodého methanolu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografíí gradientem mobilní fáze ethylacetát: ethanol (v rozsahu od 10:1 do 5:1 objemově). Výsledný produkt se čistil preparativní HPLC na reversní fázi [kolona YMC-Pack ODS-A, obchodní jméno produktu vyráběného firmou YMC Co., eluent je směs 50:50:1:1 (objemově) acetonitril: voda: kyselina octová: triethylamin] na 130 mg látky uvedené v titulu, která má Rf0,16 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol (10:1 objemově)).

Příklad 16

5-{4-[2-(3-5'-fenylpentyloxy-2-hydroxypropylanuno)-propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-160)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 stou výjimkou, že se použilo 820 mg 3-(5— fenylpentyloxy)-2-hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 51). 840 mg 5-[4-(2-oxopropoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 540 mg kyanotrihydroboritanu sodného a 80 ml bezvodého methanolu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografíí gradientem mobilní fáze ethylacetát: ethanol (v rozsahu od 10:1 do 5:1 objemově). Výsledný produkt se čistil preparativní HPLC na reversní fázi [kolona YMC-Pack ODS-A, obchodní jméno produktu vyráběného firmou YMC Co., eluent je směs 50:50:1:1 (objemově) acetonitril: voda: kyselina octová: triethylamin] na 250 mg látky uvedené v titulu, jako světle žlutého oleje, který má RfO,35 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol (5:1 objemově)).

Příklad 17

5-{4-[2-(3-3'-fenylpropoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-74)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 s tou výjimkou, že se použilo 720 mg 3-(3-fenylpropoxy)-2-hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 54), 800 mg 5[4-(2-oxopropoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dionu, 540 mg kyanotrihydroboritanu sodného a 70 ml bezvodého methanolu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografíí gradientem mobilní fáze ethylacetát: ethanol (v rozsahu od 10:1 do 5:1 objemově). Výsledný produkt se čistil preparativní HPLC na reversní fázi [kolona YMC-Pack ODS-A, obchodní jméno produktu vyráběného firmou YMC Co., eluent je směs 50:50:1:1 (objemově) acetonitril: voda: kyselina octová: triethylamin] na 380 mg látky uvedené v titulu, jako světle žluté sklovité látky, která má Rf0,29 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol (5:1 objemově)).

-68CZ 283938 B6

Příklad 18

5-{4-[2-(3-2'-fenylethoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-69)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 s tou výjimkou, že se použilo 0,70 g 3-(2-fenylethoxy)2-hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 57), 1,0 g 5-[4-(2oxopropoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dionu, 0,71 g kyanotrihydroboritanu sodného a 20 ml bezvodého methanolu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií, mobilní fáze ethylacetátem na 0,92 g látky uvedené v titulu, která taje při 46 °C až 49 °C (měknutí).

Příklad 19

5-{4-[2-(3^l'-fenylbutoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dion (sloučenina č. 1-161)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 s tou výjimkou, že se použilo 1,20 g 3-(4-fenylbutoxy)2-hydroxypropyIaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 60), 1,00 g 5-[4-(2— oxopropoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 0,71 g kyanotrihydroboritanu sodného a 20 ml bezvodého methanolu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií, mobilní fáze ethylacetát: ethanol (8:1 objemově) na 1,34 g látky uvedené v titulu, která taje při 32 °C až 37 °C (měknutí).

Příklad 20

5-{4-[2-(3-6'-fenylhexyloxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-162)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 s tou výjimkou, že se použilo 864 mg 3-(6-fenylhexyloxy)-2-hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 63), 800 mg 5-[4(2-oxopropoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 540 mg kyanotrihydroboritanu sodného a 50 ml bezvodého methanolu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií gradientem mobilní fáze ethylacetát: ethanol (v rozsahu od 1:0 do 5:1 objemově) na 500 mg látky uvedené v titulu, jako světle žlutého oleje, který má Rf 0,42 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol (5:1 objemově)).

Příklad 21

5-{4-[2-(3-8'-fenyloktyloxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-163)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 stou výjimkou, že se použilo 0,96 g 3-(8fenyloktyloxy)-2-hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 66). 0,80 g 5-[4-(2-oxopropoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 0,54 g kyanotrihydroboritanu sodného a 50 ml bezvodého methanolu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií gradientem mobilní fáze ethylacetát: ethanol (v rozsahu od 10:1 do 5:1 objemově) na 360 mg látky uvedené v titulu, která má Rf 0,43 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol (5:1 objemově)).

-69CZ 283938 B6

Příklad 22

5-{4-[2-(5-benzyloxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-164)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 stou výjimkou, že se použilo 200 mg 5—{4—[2—(3— benzyloxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 15), 73 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 20 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií gradientem mobilní fáze ethylacetát: hexan (v rozsahu 2:1 až 3:1 objemově) na 160 mg látky světle žluté sklovité hmoty, která je směsí méně polárního diastereoisomeru látky uvedené v titulu, který má Rf 0,49 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (3:1 objemově)) a polárnějšího diastereoisomeru látky uvedené v titulu, který má Rf0,38 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (3:1 objemově)).

Příklad 23

5-{4—[2-(5-2'-fenylethoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-165)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 stou výjimkou, že se použilo 700 mg 5-{4-[2-(3-2'fenylethoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 18), 250 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 10 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově) na 650 mg látky uvedené v titulu, která je směsí 1:1 polárnějšího diastereoisomeru, který má Rf0,74 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem) a méně polárního diastereoisomeru, který má Rf 0,80 (na tenké vrstvě silikagelu. mobilní fází ethylacetátem).

Příklad 24

5-{4—[2-(5-3'-fenylpropoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-166)

Provede se postup popsaný v příkladu 4 stou výjimkou, že se použije 600 mg 5-{4-[2-(3-3'fenylpropoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 17), 206 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 60 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií gradientem mobilní fáze ethylacetát: hexan který má Rf0,49 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (3:1 objemově)) a polárnějšího diastereoisomeru látky uvedené v titulu, který má Rf 0,38 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (3:1 objemově)).

Příklad 23

5-(4-(2-( 5-2'-fenylethoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl)thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-165)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 stou výjimkou, že se použilo 700 mg 5—(4—[2—(3—2'— fenylethoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 18), 250 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 10 ml bezvodého

-70CZ 283938 Β6 dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově) na 650 mg látky uvedené v titulu, která je směsí 1:1 polárnějšího diastereoisomerů, který má Rf0,74 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem) a méně polárního diastereoisomerů, který má Rf 0,80 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem).

Příklad 24

5-{4-[2-(5-3'-fenylpropoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-166)

Provede se postup popsaný v příkladu 4 s tou výjimkou, že se použije 600 mg 5-{4—[2—(3—3'fenylpropoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 17), 206 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 60 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií gradientem mobilní fáze ethylacetát: hexan (v rozsahu 1:1 až 3:2 objemově) na polárnější a nepolárnější z obou diastereoisomerů. Diastereoisomery se čistily preparativní HPLC na reversní fázi [kolona YMC-Pack ODS-A, obchodní jméno produktu vyráběného firmou YMC Co., eluent je směs 1:1 (objemově) acetonitril: voda] na 98 mg polárnějšího diastereoisomerů látky uvedené v titulu, který má Rf 0,46 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 objemově)) a na 189 mg méně polárního diastereoisomerů látky uvedené v titulu, který má Rf 0,52 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 objemově)).

Příklad 25

5-{4-[2-(5-4'-fenylbutoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-79)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 s tou výjimkou, že se použilo 550 mg 5-{4-[2-(3—4'— fenylbutoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 19), 180 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 10 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:2 objemově). Produkt se dále čistil preparativní HPLC na reversní fázi [kolona YMC-Pack ODS-A, obchodní jméno produktu vyráběného firmou YMC Co., eluent je směs 100:100:1:1 (objemově) acetonitril: voda: kyselina octová: triethylamin] na polárnější a méně polární diastereoisomer. Tímto postupem se získalo 170 mg polárnějšího diastereoisomeru látky uvedené v titulu, který má Rf0,7I (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem) a 160 mg méně polárního diastereoisomerů látky uvedené v titulu, který má Rf 0,79 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem).

Příklad 26

5-{4-[2-(5-5'-fenylpentyloxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-167)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 stou výjimkou, že se použilo 600 mg 5—{4—[2—(3—5'— fenylpentyloxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 16), 194,3 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 60 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 objemově) na 520 mg světle žlutého oleje, který je směsí méně polárního

-71 CZ 283938 B6 diastereoisomeru, který má Rf0,6i (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 objemově)) a polárnějšího diastereoisomeru, který má Rf0,52 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 objemově)).

Příklad 27

5-{4-[2-(5-6'-fenylhexyloxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-168)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 stou výjimkou, že se použilo 690 mg 5-{4-[2-(3-6'fenylhexyloxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 20), 217 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 20 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií gradientem mobilní fáze ethylacetát: hexan (v rozsahu 1:1 až 3:2 objemově) na 502 mg světle žlutého oleje, který je směsí méně polárního diastereoisomeru, který má Rf 0,63 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (3:2 objemově)) a polárnějšího diastereoisomeru, který má Rf 0,56 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (3:2 objemově)).

Příklad 28

5-{4-[2-(5-8'-fenyloktyloxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-169)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 stou výjimkou, že se použilo 660 mg 5-{4-[2-(3-8'fenyloktyloxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 21), 197 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 20 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově) na 550 mg látky uvedené v titulu, která je směsí polárního a méně polárního diastereoisomeru, které mají Rf 0,58 a 0,65 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (3:2 objemově)).

Příklad 29

5-{4-[2-(5-7'-fenylheptyloxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-170)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 stou výjimkou, že se použilo 590 mg 5—{4—[2—(3—7'— fenylheptyloxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 56), 181 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 15 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově) na 383 mg látky uvedené v titulu, která je směsí polárního a méně polárního diastereoisomeru, které mají Rf 0,29 a 0,37 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)).

Příklad 30

5-{4-[2-(5-3'-fluorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-171)

- 72CZ 283938 B6

Provedl se postup popsaný v příkladu 1 stou výjimkou, že se použilo 390 mg 5-{4—[2—(5—3^ř— fluorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}-3-trifenylmethyl thiazolidin-2,4dionu (připraveného postupem popsaným v přípravě 74), 2 ml kyseliny trifluoroctové a 2 ml methylenchloridu, což poskytne 200 mg látky uvedené v titulu, která taje při 50 °C až 53 °C.

Příklad 31

5-{4—[2-(5^l'-methoxyfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl} thiazolidin-2,4— dion (sloučenina Č. 1-173) (a) Provedl se postup popsaný v příkladu 1 s tou výjimkou, že se použilo 0,68 g 5-{4-[2-(5-4'methoxyfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-

2,4-dionu (méně polární izomer) připraveného postupem popsaným v přípravě 78 (a), 2 ml kyseliny trifluoroctové a 2 ml methylenchloridu, což poskytne 280 mg méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, která taje při 49 °C až 52 °C.

(b) Provedl se postup popsaný v příkladu 1 s tou výjimkou, že se použilo 840 mg 5—{4—[2—(5— 4'-methoxyfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-

2,4-dionu (polární izomer) připraveného postupem popsaným v přípravě 78 (b), 2 ml kyseliny trifluoroctové a 2 ml methylenchloridu, což poskytne 440 mg polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, která taje při 54 °C až 58 °C.

Příklad 32

5-{4-[2-(3-3'-dimethylaminofenoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-176)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 stou výjimkou, že se použilo 1,20 g 3-(3-dimethylaminofenoxy)-2-hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 81), 1,81 g 5—[4—(2-oxopropoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 0,96 g kyanotrihydroboritanu sodného a 50 ml bezvodého methanolu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fází ethylacetát: ethanol (20:1 objemově)) a rekrystalizoval se z ethanolu na 0,74 g látky uvedené v titulu, která taje při 92,1 °C až 98 °C.

Příklad 33

5-{4-[2-(5-3'-dimethylaminofenoxy-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl} thiazolidin-2,4— dion (sloučenina č. 1-177)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 stou výjimkou, že se použilo 500 mg 5-{4-[2-(3-3'dimethylaminofenoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 32), 195 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 5 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 objemově) na 380 mg látky uvedené v titulu, která taje při 55,5 °C až 57,1 °C.

-73 CZ 283938 B6

Příklad 34

5-(4-[2-(3-4'-fenylfenoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-179)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 s tou výjimkou, že se použilo 1,00 g 3-(4-fenylfenoxy)2-hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 84), 1,46 g 5-(4-(2oxopropoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 0,52 g kyanotrihydroboritanu sodného a 40 ml bezvodého methanolu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografíí na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: methanol (v rozsahu 1:0 až 10:1 objemově)). Dále se pak čistil preparativní HPLC na reversní fázi (mobilní fáze acetonitril: voda (1:1 objemově)), která je popsána v příkladu 10, na 174 mg látky uvedené v titulu, která taje při 76,7 °C až 80,3 °C.

Příklad 35

5-(4-(2-( 5-4'-fenylfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dion (sloučenina č. 1-180)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 s tou výjimkou, že se použilo 500 mg 5—(4—[2—(3—4'— fenylfenoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 34), 195 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 10 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografíí, mobilní fází ethylacetát: hexan (3:2 objemově) na 0,44 g látky uvedené v titulu, která taje při 73,1 °C až 75,4 °C.

Příklad 36

5-(4-(2-( 5-4'-fenylfenoxymethyl-2-thioxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-181)

K roztoku 500 mg 5-(4-(2-(3-4'-fenylfenoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 34) v 10 ml bezvodého methylenchloridu se přidalo 218 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a tato směs se míchala za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Po této době se k reakční směsi přidala voda a produkt se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se sušil nad bezvodým síranem sodným a ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku. Zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografíí na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:3 objemově). Dále se pak čistila preparativní HPLC na reversní fázi (mobilní fáze acetonitril: voda (60:40 objemově)), která je popsána v příkladu 10, na 136 mg polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 58,7 °C až 60,8 °C a na 165 mg méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 177,6 °C až 180,3 °C.

Příklad 37

5-{4-[2-(3-fenylthio-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-182)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 stou výjimkou, že se použilo 2,95 g 3-fenylthio-2hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 87), 3 g 5-(4-(2oxopropoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 1,0 g kyanotrihydroboritanu sodného a 100 ml

-74CZ 283938 B6 bezvodého methanolu, což poskytne 1,74 g látky uvedené v titulu, která taje při 176 °C až 177 °C.

Příklad 38

5-{4-[2-(5-fenylthiomethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-128)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 stou výjimkou, že se použilo 1,2 g 5-{4-[2-(3fenylthio-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 37), 0,52 g Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu a 20 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 1,15 g látky uvedené v titulu, která je směsí dvou diastereoisomerů v poměru 1:1, které mají Rf0,30 (polární) a 0,38 (méně polární) (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)).

Příklad 39

5-[4-{2-[3-(N-methyl-N-fenylamino)-2-hydroxypropylamino]propoxy}benzyl]thiazolidin-

2,4-dion (sloučenina č. 1-183)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 s tou výjimkou, že se použilo 1,55 g 3-(N-methyl-Nfenylamino)-2-hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 90). 1,6 g 5[4-(2-oxopropoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 0,4 g kyanotrihydroboritanu sodného a 50 ml bezvodého methanolu, což poskytne 1,39 g látky uvedené v titulu, která taje při 115 °C až 125 °C.

Příklad 40

5-[4-{2-[5-(N-methyl-N-fenylaminomethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-184)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 s tou výjimkou, že se použilo 0,9 g 5-[4-{2-[3-(Nmethyl-N-fenylamino)-2-hydroxypropylamino]propoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 39), 0,36 g Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu a 20 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 0,6 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,24 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)).

Příklad 41

5-{4-[2-(3-3'-chlorbenzyloxy-2-hydroxypropylamino]propoxy}benzyl]thiazolidin-2.4-dion (sloučenina č. 1-186)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 s tou výjimkou, že se použily 3,00 g 3-(3-chlorbenzyloxy)-2-hydroxypropylaminu (čistota: 57 %, připraveného postupem popsaným v přípravě 93). 5,00 g 5-[4-(2-oxopropoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 2,64 g kyanotrihydroboritanu sodného a 100 ml bezvodého methanolu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: ethanol (v rozsahu 10:1 až 4:1 objemově)). Dále se pak čistil preparativní HPLC na reversní fázi (mobilní fáze acetonitril: voda (3:7 objemově)) na 302 mg látky uvedené v titulu, která taje při 52 °C až 53 °C (měknutí).

-75 CZ 283938 B6

Příklad 42

5-{4-[2-(5-3’-chlorbenzyloxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-187)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 stou výjimkou, že se použilo 300 mg 5-(4-(2-(3-3chlorbenzyloxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 41), 115 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 5 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: hexan (v rozsahu 3:2 až 2:1 objemově)) na 206 mg látky uvedené v titulu, která má Rf 0,25 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 objemově)).

Příklad 43

5-(4-(2-(5-3'-chlorbenzyloxymethyl-2-thioxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-

2,4-dion (sloučenina č. 1-188)

Provedl se postup popsaný v příkladu 36 s tou výjimkou, že se použilo 300 mg 5-(4-(2-(3-3chlorbenzyloxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 41), 125 mg Ν,Ν'-thiokarbonyldiimidazolu a 5 ml bezvodého methylenchloridu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu. mobilní fází ethylacetát: hexan (2:3 objemově)) na 191 mg látky uvedené v titulu, která má Rf0,35 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 objemově)).

Příklad 44

Sodná sůl 5-{4-[2-(5-3'-chlorbenzyloxymethyl-2-thioxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (sloučenina č. 1-189)

Ve 2 ml methanolu se rozpustilo 68 mg 5-(4-(2-(5-3’-chlorbenzyloxymethyl-2-thioxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 43) a k tomuto roztoku se přidal roztok 24 mg hydroxidu sodného (jako 28 % roztoku v methanolu (hmotnost/objem)) s 1 ml methanolu. Tato reakční směs se pak dále míchala po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době se odpařilo za sníženého tlaku rozpouštědlo, což poskytne 50 mg látky uvedené v titulu, která taje při 238,7 °C až 240 °C (za rozkladu).

Příklad 45

5-(4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-thioxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-95)

Provedl se postup popsaný v příkladu 36 s tou výjimkou, že se použilo 300 mg 5-(4-(2-(3-3chlorfenoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 2), 127 mg Ν,Ν’-thiokarbonyldiimidazolu a 5 ml bezvodého dimethyformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografíí na silikagelu. mobilní fází ethylacetát: hexan (2:3 objemově)). Dále se pak čistil preparativní HPLC na reversní fázi (mobilní fáze acetonitril: voda (1:1 objemově)), která je popsána v příkladu 10, na 87 mg polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 50,3 °C až 52,8 °C a na 78 mg méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 50,6 °C až 53,1 °C.

-76CZ 283938 B6

Příklad 46

5-(4-(2-(3-3’-chlorfenoxy-2-hydroxypropylamino]butoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-190)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 s tou výjimkou, že se použilo 1,50 g 3-(3-chlorfenoxy)~ 2-hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 13), 2,61 g 5-(4-(2oxobutoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v přípravě 95), 1,40 g kyanotrihydroboritanu sodného a 40 ml bezvodého methanolu. Výsledný surový produkt 10 se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: ethanol (v rozsahu 1:0 až 10:1 objemově)). Dále se pak čistil preparativní HPLC na reversní fázi (mobilní fáze acetonitril: voda (3:7 objemově)), která je popsána v příkladu 10, na 2,97 g látky uvedené v titulu, která taje při 49,5 °C až 52,8 °C (měknutí).

Příklad 47

5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)butoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-191)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 s tou výjimkou, že se použilo 5,48 g 5-(4-(2-(3-3chlorfenoxy-2-hydroxypropylamino)butoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 46), 2,11 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 60 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu 25 gradientem mobilní fáze ethylacetát: hexan (v rozsahu 2:3 až 2:1 objemově)). Dále se pak Čistil preparativní HPLC na reversní fázi (mobilní fáze acetonitril: voda (9:11 objemově)), která je popsána v příkladu 10, na 1,91 g polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 150,5 °C až 154,4 °C a na 1,9 g méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 54,4 °C až 55.4 °C.

Příklad 48

5-{4-[2-(5-3^,-chlorfenoxymethyl-2-thioxooxazolidin-3-yl)butoxy]benzyl}thiazolidin-2,435 dion (sloučenina č. 1-192)

Provedl se postup popsaný v příkladu 36 stou výjimkou, že se použilo 250 mg 5—{4—[2—(3—3’— chlorfenoxy-2-hydroxypropylamino)butoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 46), 102 mg Ν,Ν'-thiokarbonyldiimidazolu a 5 ml methylenchloridu. 40 Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:3 objemově)). Dále se pak čistil preparativní HPLC na reversní fázi (mobilní fáze acetonitril: voda (1:1 objemově)), která je popsána v příkladu 10, na 87 mg polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 54,1 °C až 56,0 °C a na 85 mg méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 57,7 °C až 59,0 °C.

Příklad 49

5-{4—[2-(5-fenoxymethyl-2-thioxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-51)

Provedl se postup popsaný v příkladu 36 stou výjimkou, že se použilo 205 mg 5-(4-(2-(3fenoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem

-77 CZ 283938 B6 popsaným v příkladu 3), 95 mg Ν,Ν'-thiokarbonyldiimidazolu a 5 ml bezvodého dimethylformamidu. Výsledný surový produkt se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)) na 190 mg látky uvedené v titulu, která taje při 53 °C až 58 °C (měknutí).

Příklad 50

5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)pentyloxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-193) (a) Provedl se postup popsaný v příkladu 1 s tou výjimkou, že se použilo 1,58 g 5-{4—[2-(5-3 chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)pentyloxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazoIidin-2,4dionu (méně polární izomer) připraveného postupem popsaným v přípravě 100,2 ml kyseliny trifluoroctové a 4 ml methylenchloridu, což poskytne 516 mg méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 50 °C až 52 °C.

(b) Provedl se postup popsaný v příkladu 1 s tou výjimkou, že se použilo 1,45 g 5-(4-(2-(5-3chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)pentyloxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4dionu (polární izomer) připraveného postupem popsaným v přípravě 100,2 ml kyseliny trifluoroctové a 4 ml methylenchloridu, což poskytne 314 mg polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, která taje při 53 °C až 55 °C.

Příklad 51

5-(4-(2-( 5-3’-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-3-methylbutoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dion (sloučenina č. 1-195) (a) Provedl se postup popsaný v příkladu 1 s tou výjimkou, že se použilo 0,92 g 5-(4-(2-(5-3chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-3-methylbutoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (méně polární izomer) připraveného postupem popsaným v přípravě 101 (a), 2 ml kyseliny trifluoroctové a 4 ml methylenchloridu, což poskytne 145 mg méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 51 °C až 53 °C.

(b) Provedl se postup popsaný v příkladu 1 s tou výjimkou, že se použilo 1.18 g 5-(4—[2—(5—3'chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-3-methylbutoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (polární izomer) připraveného postupem popsaným v přípravě 101 (b), 2 ml kyseliny trifluoroctové a 4 ml methylenchloridu, což poskytne 177 mg polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 57 °C až 58 °C.

Příklad 52

5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2-methylpropoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-197)

Ke směsi 1,50 g 5-(4-(2-( 5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2-methylpropoxy]benzyl}-2-iminothiazolidin^L-onu, thiomočoviny (připravené postupem popsaným v přípravě 111) a 15 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se přidaly 4 ml methanolu a tato reakční směs se zahřívala po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po této době se reakční směs neutralizovala přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala se ethylacetátem. Extrakt se promyl vodným roztokem chloridu sodného a pak se sušil nad

-78CZ 283938 B6 bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografíí na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově). Výsledný produkt se čistil preparativní HPLC na reversní fázi [kolona YMC-Pack ODS-A, obchodní jméno produktu vyráběného firmou YMC Co., eluent je směs 1:1 (objemově) acetonitril: voda] na 454 mg látky uvedené v titulu, která taje při 55 °C až 58 °C.

Příklad 53

5-{4-[3-(5-fenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-49)

Provedl se postup popsaný v příkladu 1 stou výjimkou, že se použilo 1,98 g 5—{4—[3—(5— fenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-propoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu připraveného postupem popsaným v přípravě 115,2 ml kyseliny trifluoroctové a 4 ml methylenchloridu, což poskytne 1,18 g látky uvedené v titulu, která taje při 41 °C až 43 °C.

Příklad 54

5-{4-[4-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-butoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-200)

Provedl se postup popsaný v příkladu 1 stou výjimkou, že se použilo 1,42 g 5-{4-[4-(5-3’chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)butoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu připraveného postupem popsaným v přípravě 118,2 ml kyseliny trifluoroctové a 4 ml methylenchloridu, což poskytne 910 mg látky uvedené v titulu, která taje při 40 °C až 42 °C.

Příklad 55

5-{4-[2-(2-3'-chlorfenoxymethylmorfolin)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-201)

Provedl se postup popsaný v příkladu 1 stou výjimkou, že se použilo 1,24 g 5-{4-[2-(2-3'chlorfenoxymethylmorfoIin)propoxy]benzyl}3-trifenylmethylthiazolidin-2,4—dionu připraveného postupem popsaným v přípravě 122,4 ml kyseliny trifluoroctové a 2 ml methylenchloridu, což poskytne 181 mg látky uvedené v titulu, která taje při 51 °C až 52 °C.

Příklad 56

5-{4-[2-(3-7'-fenylheptyloxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-204)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 s tou výjimkou, že se použilo 836 mg 3-(7-fenylheptyloxy-2-hydroxypropylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 69), 800 mg 5-[4(2-oxopropoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 540 mg kyanotrihydroboritanu sodného a 50 ml bezvodého methanolu, což poskytne 74 mg látky uvedené v titulu, která má Rf 0,21 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol (5:1 objemově)).

-79CZ 283938 B6

Příklad 57

5-[4-{2-[N-[3-3'-chlorfenoxy-2-hydroxypropyl)-N-methylamino]propoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-206)

Ke 300 mg 5-[4-{2-[3-3'-chlorfenoxy-2-hydroxypropylamino)propoxy}benzyl]thiazolidin-

2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 2) ve 20 ml směsi toluen: dioxan (1:1 objemově) se přidalo 180 mg paraformaldehydu a 30 mg kyseliny p-toluensulfonové a tato reakční směs se zahřívala po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po této době se reakční směs dále míchala po dobu dvou dní, po kterých se přidalo dalších 180 mg paraformaldehydu a 30 mg kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se dále zahřívala po dobu 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Ke zbylé pevné látce se přidal vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a tato směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila preparativní HPLC na reversní fázi [kolona YMCPack ODS-A, obchodní jméno produktu vyráběného firmou YMC Co., eluent je směs 1:1 (objemově) acetonitril: voda] na 78 mg látky uvedené v titulu, která taje při 64 °C až 67 °C (měknutí).

Příklad 58

5-{4-[2-(3-4'-fenylfenoxy-2-hydroxypropylamino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-207)

Provedl se postup popsaný v příkladu 2 s tou výjimkou, že se použilo 0,42 g 3-(4-fenylfenoxy)2-hydroxypropylaminu, 10 ml absolutního methanolu, 0,21 g kyanotrihydroboritanu sodného a 0,52 g 5-[4-(2-oxoethoxy)benzyI]thiazolidin-2,4-dionu, což poskytne surový produkt, který se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: hexan (v rozsahu 1:0 až 3:1 objemově) a následně se výsledný produkt čistil preparativní HPLC na reversní fázi [kolona YMC-Pack ODS-A, obchodní jméno produktu vyráběného firmou YMC Co., eluent je směs acetonitril: voda v rozsahu 3:7 až 7:13 (objemově)] na 222 mg látky uvedené v titulu, která taje při 83 °C až 86 °C.

Příklad 59

5-{4-[2-(5-4'-fenylfenoxymethyl-2-thiooxooxazolidin-3-yl)-ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-209)

Provedl se postup popsaný v příkladu 4 s tou výjimkou, že se použilo 50 mg 5-{4—[2-(3-4fenylfenoxy-2-hydroxypropylamino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu, 1 ml bezvodého methylenchloridu a 22 mg Ν,Ν'-thiokarbonyldiimidazolu což poskytne surový produkt, který se čistil preparativní HPLC na reversní fázi (YMC-Pack ODS-A, mobilní fází acetonitril: voda v rozsahu 1:1 až 11:9 (objemově)) na 42 mg látky uvedené v titulu, která taje při 68 °C až 70 °C.

-80CZ 283938 B6

Příprava 1

3-chlorfenoxymethyloxiran

Ke 35,7 g 3-chlorfenolu a 47,67 g uhličitanu draselného ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu se po kapkách přidalo 50 ml roztoku 40,96 g epibromhydrinu v bezvodém dimethylformamidu a tato reakční směs se zahřívala po dobu 3,5 hodiny na 62 °C. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařil dimethylformamid a zbylá pevná látka se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se pak promyl vodným roztokem chloridu sodného a sušil se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografíí na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)) na 43,43 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,45 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)).

Příprava 2

5-(3-chlormethyl)-3-t.-butoxykarbonyloxazolidin-2-on

Ke 2,18 g hydridu sodného (55 % hmotnostních v minerálním oleji), který se promyl hexanem, se přidalo 50 ml dimethylformamidu a po kapkách, za chlazení ledem se přidal roztok 13,3 g dit-butylimidodikarboxylátu v 60 ml dimethylformamidu. Po skončení přikapávání se k reakční směsi přidalo dalších 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se dále míchala za chlazení ledem po dobu 1 hodiny a po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po této době se k reakční směsi přidalo 350 ml dimethylformamidu a pak 9,2 g 3-chlorfenoxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 1). Reakční směs se dále míchala po dobu 2 dní za laboratorní teploty. Po této době se reakční směs zahřála na 70 °C na dobu 3 hodin. Po této době se pH reakční směsi pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové upravilo za chlazení ledem na hodnotu 4. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařil dimethylformamid a ke zbylé pevné látce se přidala voda. Produkt se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se pak promyl vodným roztokem chloridu sodného a sušil se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografíí na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: hexan (v rozsahu 1:3 až 3:1 objemově)) na 9.80 g látky uvedené v titulu, která taje při 116,2 °C až 124,0 °C.

Příprava 3

5-(3-chlorfeno.xymethyl)oxazolidin-2-on

K roztoku 1,97 g 5-(3-chlormethyl)-3-t-butoxykarbonyloxazolidin-2-onu (připraveného postupem popsaným v přípravě 2) ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidaly 4 ml trifluoroctové kyseliny a tato směs se dále míchala za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařil tetrahydrofuran a trifluoroctová kyselina. Tím se získá 1,23 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,43 (na tenké vrstvě silikagelu. mobilní fází ethylacetátem).

Příprava 4

Ethyl 2-[5-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propionát

K 0,17 g hydridu sodného (55 % hmotnostních v minerálním oleji), který se promyl hexanem, se přidalo 15 ml dimethylformamidu. Po kapkách, za chlazení ledem se dále přidal roztok 1,85 g 5

-81 CZ 283938 B6 (3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu (připraveného postupem popsaným v přípravě 3) v 10 ml dimethylformamidu. Po skončení přikapávání se k reakční směsi přidalo dalších 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se dále míchala za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Po této době se k reakční směsi za chlazení ledem přidal roztok 1,76 g ethyl-2-brompropionátu v 5 ml dimethylformamidu a reakční směs se dále míchala po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařil dimethylformamid a ke zbylé pevné látce se přidala voda. Produkt se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se pak promyl vodným roztokem chloridu sodného a sušil se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází ethylacetát·: hexan (1:1 objemově) na 1,05 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,38 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)).

Příprava 5

2-[5-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propanol (a) K roztoku 2,95 g ethyl 2-[5-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl] propionátu (připraveného postupem popsaným v přípravě 3) ve 25 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidalo 0,4 g tetrahydroboritanu litného a pak se po kapkách přidala směs 0,37 ml methanolu a 5 ml tetrahydrofuranu. Tato reakční směs se dále míchala po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařil tetrahydrofuran. Ke zbylé pevné látce se přidal vodný roztok chloridu sodného a produkt se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se pak sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se krystalizovala z ethylacetátu na 0,93 g látky uvedené v titulu, která taje při 114 °C až 115 °C.

(b) K roztoku 152 mg 3-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethyl)-5-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu (připraveného postupem popsaným v přípravě 11) v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidá 1,2 ml roztoku tetrabutylamonium fluoridu (26% v tetrahydrofuranu (hmotnost/objem)) a tato reakční směs se dále míchala po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Po této době se k reakční směsi přidal nasycený vodný roztok chloridu sodného a tato směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se pak sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografií na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: ethanol (v rozsahu 1:0 až 20:1 objemově)) na 97 mg látky uvedené v titulu, jejíž fyzikálně chemické vlastnosti jsou stejné jako u produktu přípravy 5 (a).

Příprava 6

5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-propoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Směs 344 mg tributylfosfinu, 15 ml bezvodého benzenu, 654 mg 5-(4-hydroxybenzyl)-3trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu a 429 mg azodikarbonyldipiperidinu se míchala po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Pak se k reakční směsi přidal roztok 500 mg 2-[5-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 5) v 10 ml benzenu a nechala se míchat přes noc. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku oddestilovalo rozpouštědlo a filtrací se odstranila pevná látka. Výsledný filtrát se odpařil za sníženého tlaku do sucha a pevná látka se čistila kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:3 objemově) na 0,33 g látky uvedené v titulu, která taje při 90,9 °C až 94,0 °C.

-82CZ 283938 B6

Příprava 7

2-benzyloxykarbonylaminopropanol

K roztoku 16,9 g DL-alaninolu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo 31,3 ml triethylaminu a pak po kapkách za chlazení ledem 100 g benzyloxykarbonylchloridu (jako 30 % až 35 % roztok v toluenu (hmotnost/objem)). Reakční směs se nechala míchat přes noc za laboratorní teploty. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařil tetrahydrofuran a ke zbylé pevné látce se přidala voda. Produkt se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se pak promyl vodným roztokem chloridu sodného a sušil se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografii na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 objemově) na 18,07 g látky uvedené v titulu, která taje při 52,2 °C až 56,6 °C.

Příprava 8

Benzyl-N-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethyl)karbamát

K. roztoku 13,72 g t-butyldimethylsilylchloridu v 50 ml dimethylformamidu se po kapkách za chlazení ledem přidala směs 16,0 g 2-benzyloxykarbonylaminopropanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 7), 12,39 g imidazolu a 150 ml dimethylformamidu. Tato reakční směs se dále míchala po dobu 6,5 hodiny za laboratorní teploty. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařil dimethylformamid a ke zbylé pevné látce se přidala voda. Produkt se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se pak promyl vodným roztokem chloridu sodného a sušil se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografii na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:6 objemově) na 23,89 g látky uvedené v titulu, která taje při 68,0 °C až 70,2 °C.

Příprava 9

2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethylamin

Do směsi 4,0 g benzyl-N-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethyl)karbamátu (připraveného postupem popsaným v přípravě 8) a 0,80 g 10 % hmotnostních palladia na uhlí ve 40 ml ethanolu se zaváděl po dobu 1 hodiny vodík. Po této době se vodíková atmosféra nahradila dusíkem, palladium na uhlí se z reakční směsi odfiltrovalo a filtrát se za sníženého tlaku odpařil na 1,88 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,27 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:3 objemově)).

Příprava 10 l-(3-chlorfenoxymethyl)-2-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethylamino) ethanol

Směs 1,48 g 2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 9) a 1,44 g 3-chlorfenoxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 1) v 16 ml ethanolu se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařil ethanol a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografii na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: ethanol (v rozsahu 1:0 až 10:1 (objemově)) na 1,53 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,30 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol (10:1 objemově)).

-83CZ 283938 B6

Příprava 11

3-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethyl)-5-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-on

K roztoku 300 mg l-(3-chlorfenoxymethyl)-2-(2-t-buty!dimethylsilyloxy-l-methylethylamino)ethanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 10) v 5 ml dimethylformamidu se přidalo 146 mg N-N'-karbonyldiimidazolu a tato směs se míchala přes noc za laboratorní teploty. Po této době se reakční směs čistila kolonovou chromatografíí na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově) na 287 mg látky uvedené v titulu (směs diastereoizomerů), která má Rf 0,30 a 0,17 (na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:3 objemově)).

Příprava 12

3-(3-chlorfenoxy)-2-hydroxypropylazid

Κ. 12 ml roztoku 3-chlorfenoxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 1) ve směsi methanol: voda (8:1 objemově) se přidalo 0,65 g azidu sodného a 3 ml methylformiátu a reakční směs se dále míchala při teplotě 50 °C po dobu 9 hodin. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařil dimethylformamid a ke zbylé pevné látce se přidala voda. Produkt se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se pak sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku na 0,40 g látky uvedené v titulu, jako bezbarvého oleje, který má Rf 0,19 (na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)).

Příprava 13

3-(3-chlorfenoxy)-2-hydroxypropylamin

K. roztoku 0,39 g 3-(3-chlorfenoxy)-2-hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 12) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidalo po částech 0,19 g tetrahydridohlinitanu litného. Reakční směs se za stejných podmínek dále míchala po dobu 1,5 hodiny a přebytek tetrahydridohlinitanu litného se pak rozložil vodou. Nerozpustný podíl se odfiltroval přes Celit (obchodní jméno) a filtrát se sušil nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se z filtrátu odpařilo za sníženého tlaku na 0,15 g látky uvedené v titulu jako bílých krystalů, které tají při 55 °C až 58 °C.

Příprava 14

3-fenoxy-2-hyd roxypropy Iazid

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, stou výjimkou, že se použil 1,00 g fenoxymethyloxiranu, 1,94 g azidu sodného, 10 ml methylformiátu a 45 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově), což poskytne 1,30 g látky uvedené v titulu jako světle žlutého oleje, který má Rf 0,26 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)).

Příprava 15

3-fenoxy-2-hydroxypropyIamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 13, stou výjimkou, že se použilo 1.17 g 3-fenoxy-2hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 14), 0.46 g tetrahydrido

-84CZ 283938 B6 hlinitanu litného a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 1,09 g látky uvedené v titulu, která taje při 82 °C až 84 °C.

Příprava 16

3-fenyl-2-hydroxypropylazid

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, stou výjimkou, že se použilo 5g (±)—(2,3— epoxypropyl)benzenu, 12,1 g azidu sodného, 60 ml methylformiátu a 270 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově), což poskytne 6,03 g látky uvedené v titulu jako bezbarvého oleje, který má Rf 0,3 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)).

Příprava 17

3-fenyl-2-hydroxypropylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 13, stou výjimkou, že se použilo 6,0 g 3-fenyl-2hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 16), 2,6 g tetrahydridohlinitanu litného a 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 5,26 g látky uvedené v titulu, která taje při 64 °C až 66 °C.

Příprava 18

5-[4-(2-oxopropylthio)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

K 1,28 g hydridu sodného (55 % hmotnostních v minerálním oleji), který se promyl toluenem, se přidalo 30 ml dimethylformamidu. Po kapkách, za chlazení ledem se přidal roztok 3,2 g 5—(4— merkaptobenzyl)thiazolidin-2,4-dionu ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se dále míchala za laboratorní teploty po dobu 30 minut. Po této době se k reakční směsi přidalo za chlazení ledem 1,69 ml bromacetonu a tato reakční směs se dále míchala po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po této době se reakční směs nechala stát přes noc a za sníženého tlaku se odpařil dimethylformamid. Ke zbylé pevné látce se přidala voda a pH reakční směsi se pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové upravilo na hodnotu 2 až 3 a produkt se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se pak promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušil se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:3 objemově)) na 1,68 g látky uvedené v titulu, která taje při 96 °C až 102,0 °C.

Příprava 19

5-[4-(2,2-diethoxyethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Ke 260 mg hydridu sodného (55 % hmotnostních v minerálním oleji), který se promyl toluenem, se přidalo 5 ml dimethylformamidu. Za chlazení ledem se přidalo 530 mg 5-(4-hydroxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu. Reakční směs se dále míchala za laboratorní teploty po dobu 30 minut. Po této době se k reakční směsi přidalo za chlazení ledem 0,73 ml diacetalu bromacetaldehydu a tato reakční směs se dále míchala po dobu 3 hodin při 50 °C. Za sníženého tlaku se odpařil dimethylformamid. Ke zbylé pevné látce se přidala voda a pH reakční směsi se pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové upravilo na hodnotu 2 až 3 a produkt se extrahoval ethylacetátem.

-85 CZ 283938 B6

Extrakt se pak promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušil se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:2 objemově)) na 600 mg látky uvedené v titulu, která má Rf 0,46 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:2 objemově)).

Příprava 20

5-[4-(2-oxoethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

10,07 g 5-[4-(2,2-diethoxyethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v přípravě 19) se rozpustilo v 80 ml tetrahydrofuranu a pak se přidalo 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Tato reakční směs se pak nechala stát přes noc za laboratorní teploty. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo a ke zbylé pevné látce se přidala voda. Produkt se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se pak sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (3:2 objemově)) na 5,92 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,37 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 (objemově)).

Příprava 21

2-[5-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propanol.

K roztoku 152 mg 3-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethyl)-5-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu (připraveného postupem popsaným v přípravě 11) v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidalo 1,2 ml 1 M roztoku tetrabutylamonium fluoridu a tato reakční směs se dále míchala po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Po této době se k reakční směsi přidala voda a chlorid sodný a tato směs se extrahavala ethylacetátem. Extrakt se pak sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografií na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: ethanol (v rozsahu 1:0 až 20:1 objemově)) na 97 mg látky uvedené v titulu, která má Rf 0,28 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem).

Příprava 22 (S)-3-chlorfenoxymethyloxiran

Ke směsi 7,86 g trifenylfosfmu, 30 ml bezvodého benzenu a 2,57 g 3-chlorfenoIu se po kapkách přidalo 5,22 g diethylazodikarboxylátu a výsledná směs se míchala po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak se k reakční směsi přidalo po kapkách 2,01 g (R)-glycidolu a reakční směs se nechala stát 14 hodin za laboratorní teploty. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařil benzen a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:3 objemově) na 3,11 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,42 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:3 objemově)).

Příprava 23 (R)-2-benzyloxykarbonylaminopropanol

-86CZ 283938 B6

K. roztoku 5,00 g D-alaninolu a 18,49 g uhličitanu draselného v 15 ml ethylacetátu a 15 ml vody se přidalo po kapkách 11,42 g benzyloxykarbonylchloridu. Reakční směs se pak míchala 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Po této době se z reakční směsi oddělila ethylacetátová vrstva a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátové podíly se spojily a sušily se nad bezvodým síranem sodným. Extrakt se zahustil za sníženého tlaku a surové krystaly, které se vysrážely se odfiltrovaly čímž se získá 13,68 g látky uvedené v titulu, která taje při 78 °C až 80 °C.

Příprava 24

Benzyl-N-[2-t-butyldimethylsilyloxy-l(R)-methylethyl]karbamát

Provedl se postup popsaný v přípravě 8, stou výjimkou, že se použilo 12,54 g (R)-2benzyloxykarbonylaminopropanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 23), 9,97 g tbutyldimethylsilylchloridu, 4,90 g imidazolu a 150 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 16,43 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,54 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)).

Příprava 25

2- t-butyldimethylsilyloxy-l(R)-methylethylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 9, stou výjimkou, že se použilo 16.4 g benzyl-N-[2-tbutyldimethylsilyloxy-l(R)-methylethyl]karbamátu (připraveného postupem popsaným v přípravě 24), 3,5 g 10 % hmotnostních palladia na uhlí a 40 ml ethanolu, což poskytne 8,55 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,27 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:3 objemově)) a má [a]_D= -10,l°(methanol, c = 1,155).

Příprava 26 l(S)-(3-chlorfenoxymethyl)-2-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l(R)-methylethylamino)ethanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 10, stou výjimkou, že se použilo 1,48 g 2-t-butyldimethylsilyloxy-l(R)-methylethylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 25). 0,72 g (S)-3-chlorfenoxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 22) a 10 ml absolutního ethanolu, což poskytne 1,00 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,24 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem) a má [a]o= - 14,3°(methanol, c = 1,025).

Příprava 27

3- [2-t-butyldimethylsilyloxy-l(R)-methylethyl]-5(S)-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-on

Provedl se postup popsaný v přípravě 11, stou výjimkou, že se použilo 0,92 g l(S)—(3— chlorfenoxymethyl)-2-[2-t-butyldimethylsilyloxy-l(R)-methylethylamino]ethanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 26), 0,48 g N-N'-karbonyldiimidazolu a 10 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 0,92 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,25 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:2 objemově)) a má [oc]_D= + 34,l°(methanol, c = 0,960).

-87CZ 283938 B6

Příprava 28

2(R)-[5(S)-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 5, stou výjimkou, že se použilo 0,88 g 3—(2—t— butyldimethylsilyloxy-l(R)-methylethyl)-5(S)-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu (připraveného postupem popsaným v přípravě 27), 6,6 ml tetrabutylamonium fluoridu (26 % v tetrahydrofuranu (hmotnost/objem)) a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 0,58 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,45 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem) a má [a]_D= + 45,6°(methanol, c = 1,000).

Příprava 29

5-{4-[2(R)-(5(S)-(3-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Provedl se postup popsaný v přípravě 6, s tou výjimkou, že se použilo 0,52 g 2(R)-[5(S)-(3chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 28), 1,01 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin—2,4-dionu. 0,44 g tributylfosfmu, 0,44 g azodikarbonyldipiperidinu a 30 ml bezvodého benzenu, což poskytne 1.02 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,26 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)) a má [a]o⁼ + 35,9°(methanol, c = 1,000).

Příprava 30 (R) -3-ch lorfenoxymethy loxiran

Provedl se postup popsaný v přípravě 22, stou výjimkou, že se použilo 5,14 g 3-chlorfenolu, 4.44 g (S)-glycidolu, 15.72 g trifenylfosfinu, 10,44 g diethylazodikarboxylátu a 50 ml bezvodého benzenu, což poskytne 6,43 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,42 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:3 objemově)).

Příprava 31 (S) -2-benzyloxykarbonylaminopropanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 7, stou výjimkou, že se použilo 14,55 g L-alaninolu, 126 ml benzyloxykarbonylchloridu (jako 30% až 35% roztoku v toluenu (hmotnost/objem)), 29,6 ml triethylaminu a 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 8,15 g látky uvedené v titulu, která taje při 79 °C až 80 °C.

Příprava 32

Benzyl-N-[2-t-butyldimethylsilyloxy-l(S)-methylethyl]karbamát

Provedl se postup popsaný v přípravě 8, stou výjimkou, že se použilo 7,00 g (S)—2— benzyloxykarbonylaminopropanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 31), 6.03 g tbutyldimethylsilylchloridu. 5,45 g imidazolu a 100 ml bezvodého dimethylformamidu, což

-88CZ 283938 B6 poskytne 10,52 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,48 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:7 objemově)).

Příprava 33

2- t-butyldimethylsilyloxy-l(S)-methylethylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 9, stou výjimkou, že se použilo 10,22 g benzyl-N-(2-tbutyldimethylsilyloxy-l(S)-methylethyl)karbamátu (připraveného postupem popsaným v přípravě 32), 2,00 g 10 % hmotnostních palladia na uhlí a 80 ml ethanolu, což poskytne 5,69 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,27 (na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:3 objemově)) a má [a]o= + 9,7° (methanol, c = 1,040).

Příprava 34 l(R)-(3-chlorfenoxymethyl)-2-[2-t-butyldimethylsilyloxy-l(S)-methylethylamino]ethanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 10, stou výjimkou, že se použilo 1,51 g 2-t-butyldimethylsilyloxy-l(S)-methylethylaminu (připraveného postupem popsaným v přípravě 33), 0,74 g (R)-3-chlorfenoxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 30) a 10 ml absolutního ethanolu což poskytne 0,88 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,24 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem) a má [a]o⁼ + 15,l°(methanol, c = 1,075).

Příprava 35

3- [2-t-butyldimethylsilyloxy-l(S)-methylethyl)-5(R)-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-on

Provedl se postup popsaný v přípravě 11, stou výjimkou, že se použilo 0,82 g l(R)-(3chlorfenoxymethyl)-2-[2-t-butyldimethylsilyloxy-l(S)-methylethylamino]ethanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 34), 0,43 g N-N'-karbonyldiimidazolu a 10 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 0,85 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,25 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:2 objemově)) a má [a]_D= -33,4°(methanol, c= 1,040).

Příprava 36

2(S)-[5(R)-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 5, stou výjimkou, že se použilo 0,78 g 3—(2—t— butyldimethylsílyIoxy-l(S)-methylethyl)-5(R)(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu (připraveného postupem popsaným v přípravě 35), 5,85 ml tetrabutylamonium fluoridu (26% v tetrahydrofuranu (hmotnost/objem)) a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 0,52 g látky uvedené v titulu, která taje při 92 °C až 94 °C a má [cc]_D= - 47,8°(methanol, c = 0,980).

Příprava 37

5-[4-{2(S)-[5(R)-(3-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]propoxy}benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

-89CZ 283938 B6

Provedl se postup popsaný v přípravě 6, stou výjimkou, že se použilo 0,46 g 2(S)—[5(R)—(3— chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 36), 0,90 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 0,39 g tributylfosfinu, 0,49 g azodikarbonyldipiperidinu a 30 ml bezvodého benzenu, což poskytne 0,79 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,26 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)) a má [a]_D= - 35,3°(methanol, c - 1,015).

Příprava 38 l(S)-(3-chlorfenoxymethyl)-2-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l(S)-methylethylamino)ethanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 10, stou výjimkou, že se použily 2,00 g 2-t-butyldimethylsilyloxy-l(S)-methylethylaminu, 1,92 g (S)-3-chlorfenoxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 22) a 20 ml absolutního ethanolu což poskytne 2,22 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,24 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem) a má [a]_D= + 14,7°(methanol, c = 0,995).

Příprava 39

3-[2-t-butyldimethylsilyloxy-l(S)-methylethyl]-5(S)-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-on

Provedl se postup popsaný v přípravě 11, stou výjimkou, že se použilo 2,06 g l(S)—(3— chlorfenoxymethyl)-2-[2-t-butyldimethylsilyloxy-l(S)-methylethylamino]ethanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 38), 1,07 g N—N'-karbonyldiimidazolu a 20 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 2,11 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,18 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)) a má [a]_D= + 51,7°(methanol, c = 1,03).

Příprava 40

2(S)-[5(S)-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 5(b), s tou výjimkou, že se použily 2,00 g 3—(2—t— butyldimethylsilyloxy-l(S)-methylethyl)-5(S)-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu (připraveného postupem popsaným v přípravě 39), 15 ml tetrabutylamonium fluoridu (26% v tetrahydrofuranu (hmotnost/objem)) a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 0,85 g látky uvedené v titulu, která taje při 67 °C až 70 °C a má [a]_D= + 57,0°(methanol, c = 1,055).

Příprava 41

5-[4-{2(S)-[5(S)-(3-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]propoxy}benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4—dion

Provedl se postup popsaný v přípravě 6, s tou výjimkou, že se použilo 405 mg tributylfosfinu, 25 ml bezvodého benzenu, 700 mg 2(S)-[5(S)-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3yljpropanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 40), 505 mg azodikarbonyldipiperidinu a 745 mg 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, což poskytne 340 mg látky uvedené v titulu, která taje při 80 °C až 84 °C a má [a]o= + 25,9°(methanol, c = 0,96).

-90CZ 283938 B6

Příprava 42 l(R)-(3-chlorfenoxymethyl)-2-(2-t-butyldimethylsilyioxy-l(R)-methylethylamino)ethanol Provedl se postup popsaný v přípravě 10, stou výjimkou, že se použily 3,00 g 2-t-butyldimethylsilyloxy-l(R)-methylethylaminu, 2,95 g (R)-3-chlorfenoxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 30) a 30 ml absolutního ethanolu, což poskytne 3,73 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,23 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem) a má [a]_D= - 15,6° (methanol, c = 0,990).

Příprava 43

3-[2-t-butyldimethylsilyloxy-l(R)-methylethyl]-5(R)-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-on Provedl se postup popsaný v přípravě 11, stou výjimkou, že se použilo 3,45 g l(R)-(3chlorfenoxymethyl)-2-(2-t-butyldimethylsilyloxyl(R)-methylethylamino)ethanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 42), 1,78 g N-N'-karbonyldiimidazolu a 30 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 3,52 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,74 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)) a má [a]_D=-53,3°(methanol, c= 1,020).

Příprava 44

2(R)-[5(R)-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 5(b), stou výjimkou, že se použilo 3,25 g 3—(2—t— butyldimethylsilyloxy-l(R)-methylethyl)-5(R)-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu (připraveného postupem popsaným v přípravě 43), 24 ml tetrabutylamonium fluoridu (26 % v tetrahydrofuranu (hmotnost/objem)) a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 2,28 g látky uvedené v titulu, která taje při 76 °C až 78 °C a má [a]_D= -65,4° (methanol, c = 1.060).

Příprava 45

5-[4—{2(R)-[5(R)-(3-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]propoxy}benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Provedl se postup popsaný v přípravě 6, stou výjimkou, že se použilo 526 mg tributylfosfinu, 25 ml bezvodého benzenu, 900 mg 2(R)-[5(R)-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3yl]propanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 44), 656 mg azodikarbonyldipiperidinu a 1,21 g 5-(4—hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4—dionu, což poskytne 0,65 g látky uvedené v titulu, která taje při 74 °C až 81 °C a má [a]_D= -29,0°(methanol, c = 1,000).

Příprava 46

Benzyloxymethyloxiran

Ke 4,03 g hydridu sodného (55 % hmotnostních v minerálním oleji), který se promyl hexanem, se přidalo 200 ml bezvodého dimethylformamidu a po kapkách, za chlazení ledem se přidalo 20 g bezvodého benzylalkoholu. Reakční směs se dále míchala za laboratorní teploty po dobu

-91 CZ 283938 B6 hodiny. Po této době se k reakční směsi přikapalo za chlazení ledem 15,2 ml epibromhydrinu. Reakční směs se dále míchala po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty a nechala se stát přes noc. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařil dimethylformamid a ke zbylé pevné látce se přidala voda. Produkt se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se pak promyl vodným roztokem chloridu sodného a sušil se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografíí na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: hexan (v rozsahu 1:6 až 1:5 objemově)) na 13 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,39 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:5 objemově)).

Příprava 47

3-benzyIoxy-2-hydroxypropylazid

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, stou výjimkou, že se použilo 4,92 g benzyloxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 46), 160 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově), 9,75 g azidu sodného a 40 ml methylformiátu, což poskytne 5,7 g látky uvedené v titulu jako světle žlutého oleje, který má Rf0,22 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:5 objemově)).

Příprava 48

3-benzyloxy-2-hydroxypropylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 13, stou výjimkou, že se použilo 5,7 g 3-benzyloxy-2hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 47), 2,09 g tetrahydridohlinitanu litného a 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 3,5 g látky uvedené v titulu, jako bílých krystalů, které tají při 72 °C až 74 °C.

Příprava 49

5-fenylpentyloxymethyloxiran

Provedl se postup popsaný v přípravě 46, s tou výjimkou, že se použilo 5 g 5-fenyl-l-pentanolu. 4,99 ml epibromhydrinu, 1,31 g hydridu sodného (55% hmotnostních v minerálním oleji) a 80 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklý surový produkt se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:6 objemově) na 4,2 g látky uvedené v titulu, jako bezbarvého oleje, který má Rf0,49 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)).

Příprava 50

3-(5-fenylpentyloxy)-2-hydroxypropylazid

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, stou výjimkou, že se použily 4,0 g 5-fenylpentyloxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 49), 5,9 g azidu sodného. 160 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově) a 40 ml methylformiátu, což poskytne 4,5 g látky uvedené v titulu, jako světle žlutého oleje, který má Rf 0,25 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)).

-92CZ 283938 B6

Příprava 51

3-(5~fenylpentyloxy)-2-hydroxypropylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 13, stou výjimkou, že se použilo 4,5 g 3-(5-fenylpentyloxy-2-hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 50), 1,3 g tetrahydridohlinitanu litného a 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 4,3 g látky uvedené v titulu, jako světle žlutého oleje, který má Rf0,09 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol: triethylamin (10:2 : 1 objemově)).

Příprava 52

3-fenylpropoxymethyloxiran

Provedl se postup popsaný v přípravě 46, stou výjimkou, že se použilo 8g 3-fenyl-lpropanolu, 9,64 ml epibromhydrinu, 2,56 g hydridu sodného (55 % hmotnostních v minerálním oleji) a 100 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklý surový produkt se čistil kolonovou chromatografíí na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:6 objemově) na 7,2 g látky uvedené v titulu, jako bezbarvého oleje, který má Rf0,36 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:5 objemově)).

Příprava 53

3-(3-fenylpropoxy)-2-hydroxypropylazid

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, s tou výjimkou, že se použilo 5,77 g 3-fenylpropoxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 52), 9,75 g azidu sodného, 160 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově) a 40 ml methylformiátu, což poskytne 6,6 g látky uvedené v titulu, jako světle žlutého oleje, který má Rf 0,27 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:5 objemově)).

Příprava 54

3-(3-fenylpropoxy)-2-hydroxypropylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 13, stou výjimkou, že se použilo 6,5 g 3-(3-fenylpropoxy-2-hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 53), 2,1 g tetrahydridohlinitanu litného a 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 6 g látky uvedené v titulu, jako světle žlutého oleje, který má Rf 0,09 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol: triethylamin (10:2:1 objemově)).

Příprava 55

2-fenylethoxymethyloxiran

Provedl se postup popsaný v přípravě 46, s tou výjimkou, že se použilo 4,28 g 2-fenylethanolu, 1,68 g hydridu sodného (55% hmotnostních v minerálním oleji), 4,1 ml epibromhydrinu a 100 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklý surový produkt se čistí kolonovou chromatografíí na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:8 objemově) na 4,68 g látky uvedené

-93CZ 283938 B6 v titulu, jako bezbarvého oleje, který má Rf0,77 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:2 objemově)).

Příprava 56

3-(2-fenylethoxy)-2-hydroxypropylazid

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, s tou výjimkou, že se použilo 4,50 g 2-fenylethoxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 55), 8,20 g azidu sodného, 45 ml methylformiátu a 180 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově), což poskytne 5,49 g látky uvedené v titulu, jako bezbarvého oleje, který má Rf 0,70 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:2 objemově)).

Příprava 57

3- (2-fenylethoxy)-2-hydroxypropylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 13, s tou výjimkou, že se použilo 5,3 g 3-(2-fenylethoxy)-

2- hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 56), 1,85 g tetrahydridohlinitanu litného a 120 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 4,47 g látky uvedené v titulu, jako bezbarvého oleje, který má Rf0,09 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: methanol (10:1 objemově)).

Příprava 58

4- fenylbutoxymethyloxiran

Provedl se postup popsaný v přípravě 46, stou výjimkou, že se použilo 5,00 g 4-fenyl-lbutanolu, 1,58 g hydridu sodného (55% hmotnostních v minerálním oleji). 3,9 ml epibromhydrinu a 110 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklý surový produkt se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:8 objemově) na 3,83 g látky uvedené v titulu jako bezbarvého oleje, který má Rf 0,77 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:2 objemově)).

Příprava 59

3- (4-fenylbutoxy)-2-hydroxypropylazid

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, stou výjimkou, že se použilo 3,70 g 4-fenylbutoxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 58), 5,83 g azidu sodného, 37 ml methylformiátu a 135 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově) což poskytne 4.46 g látky uvedené v titulu, jako bezbarvého oleje, který má Rf 0,67 (na tenké vrstvě silikagelu. mobilní fází ethylacetát: hexan (1:2 objemově)).

Příprava 60

3-(4-feny lbutoxy )-2-hydroxy propy lam i n

-94CZ 283938 B6

Provedl se postup popsaný v přípravě 13, stou výjimkou, že se použilo 4,30 g 3—(4— fenylbutoxy)-2-hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 59), 1,31 g tetrahydridohlinitanu litného a 120 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 3,70 g látky uvedené v titulu, jako bezbarvého oleje, který má Rf 0,08 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: methanol (10:1 objemově)).

Příprava 61

6-fenyIhexyloxymethyloxiran

Provedl se postup popsaný v přípravě 46, s tou výjimkou, že se použilo 5 g 6-fenyl-l-hexanolu, 4,6 ml epibromhydrinu, 1,23 g hydridu sodného (55% hmotnostních v minerálním oleji) a 80 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklý surový produkt se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:7 objemově) na 4,35 g látky uvedené v titulu, jako bezbarvého oleje, který má Rf 0,60 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:5 objemově)).

Příprava 62

3-(6-fenylhexyloxy)-2-hydroxypropylazid

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, stou výjimkou, že se použily 4g 6-fenylhexyloxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 61), 5,5 g azidu sodného, 100 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově) a 25 ml methylformiátu, což poskytne 4,5 g látky uvedené v titulu, jako světle žlutého oleje, který má Rf 0,39 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:5 objemově)).

Příprava 63

3-(6-fenylhexyloxy)-2-hydroxypropylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 13, s tou výjimkou, že se použilo 4,5 g 3-(6-fenylhexyloxy)-2-hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 62), 1,23 g tetrahydridohlinitanu litného a 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 3.14 g látky uvedené v titulu, jako světle žlutého oleje, který má Rf 0,12 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol: triethylamin (5:1:1 objemově)).

Příprava 64

8-fenyloktyloxymethyloxiran

Provedl se postup popsaný v přípravě 46, stou výjimkou, že se použily 4g 8-fenyloktanolu, 3,18 ml epibromhydrinu, 0,85 g hydridu sodného (55% hmotnostních v minerálním oleji) a 80 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 2,42 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,51 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:6 objemově)).

Příprava 65

3-(8-fenyloktyloxy)-2-hydroxypropylazid

-95 CZ 283938 B6

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, s tou výjimkou, že se použilo 2,4 g 8-fenyloktyloxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 64), 2,97 g azidu sodného, 20 ml methylformiátu a 80 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově), což poskytne 2,7 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,29 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:5 objemově)).

Příprava 66

3-(8-fenyloktyloxy)-2-hydroxypropylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 13, s tou výjimkou, že se použilo 2,6 g 3-(8-fenyloktyloxy)-2-hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 65), 0,65 g tetrahydridohlinitanu litného a 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 2,11 g látky uvedené v titulu, která taje při 50 °C až 54 °C.

Příprava 67

7-fenylheptyloxymethyloxiran

Provedl se postup popsaný v přípravě 46, stou výjimkou, že se použily 2 g 7-fenylheptanolu, 1,7 ml epibromhydrinu, 0,44 g hydridu sodného (55% hmotnostních v minerálním oleji) a 50 ml bezvodého dimethylformamidu což poskytne 1,15 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,49 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:6 objemově)).

Příprava 68

3-(7-fenylheptyloxy)-2-hydroxypropylazid

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, stou výjimkou, že se použilo 1.1 g 7-fenylhepty1oxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 67), 1,4 g azidu sodného, 15 ml methylformiátu a 60 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově), což poskytne 1,27 g látky uvedené v titulu, jako světle žlutého oleje, který má Rf 0,45 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:3 objemově)).

Příprava 69

3-(7-fenylheptyloxy)-2-hydroxypropylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 13, s tou výjimkou, že se použilo 1,1 g 3-(7-fenylheptyloxy)-2-hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 68), 0,287 g tetrahydridohlinitanu litného a 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 0,82 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,12 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol: triethylamin (5:1:1 objemově)).

Příprava 70

3-fluorfenoxymethyloxiran

-96CZ 283938 B6

Provedl se postup popsaný v přípravě 46, stou výjimkou, že se použily 4,00 g 3-fluorfenolu, 1,88 g hydridu sodného (55 % hmotnostních v minerálním oleji), 6,66 g epibromhydrinu a 50 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 5,33 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,48 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)).

Příprava 71

1- (3-fluorfenoxymethyl)-2-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethylamino)ethanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 10, stou výjimkou, že se použily 2,00 g 2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethylaminu, 1,77 g 3-fluorfenoxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 70) a 20 ml ethanolu, což poskytne 2,13 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,17 (na silikagelu, mobilní fází ethylacetátem).

Příprava 72

3-[2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethyl]-5-(3-fluorfenoxymethyl)oxazolidin-2-on

Provedl se postup popsaný v přípravě 11, s tou výjimkou, že se použily 2,00 g l-(3-fluorfenoxymethyl)-2-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethylamino) ethanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 71), 20 ml bezvodého dimethylformamidu a 1,09 g N-N'karbonyldiimidazolu, což poskytne 0,74 g polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který má Rf0,29 (na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:3 objemově)) a 1,03 g méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 54 °C až 58 °C.

Příprava 73

2- [5-(3-fluorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 5(b), stou výjimkou, že se použilo 0,93 g 3—(2—t— butyldimethylsilyloxy-l-methylethyl)-5-(3-fluorfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu (připraveného postupem popsaným v přípravě 72), 9 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 7,2 ml tetrabutylamonium fluoridu (26 % v tetrahydrofuranu ((hmotnost/objem)), což poskytne 0,63 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,18 (na silikagelu, mobilní fází ethylacetátem).

Příprava 74

5-{4-[2-(5-3’-fluorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Provedl se postup popsaný v přípravě 6, stou výjimkou, že se použilo 364 mg tributylfosfinu, 5 ml bezvodého benzenu. 689 mg 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethyl thiazolidin-2,4-dionu, 454 mg azodikarbonyldipiperidinu a 489 mg 2-[5-(3-fluorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3yl]propanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 73), což poskytne 0,52 g látky uvedené v titulu, která taje při 70 °C až 77 °C.

-97CZ 283938 B6

Příprava 75

1- (4-methoxyfenoxymethyl)-2-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethylamino)ethanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 10, stou výjimkou, že se použilo 3,22 g 2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethylaminu, 3,00 g 4-methoxyfenoxymethyloxiranu a 30 ml ethanolu, což poskytne 3,58 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,15 (na silikagelu, mobilní fází ethylacetátem).

Příprava 76

3-[2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethyl]-5-(4-methoxyfenoxymethyl)oxazolidin-2-on Provedl se postup popsaný v přípravě 11, stou výjimkou, že se použilo 3,36 g l-(4methoxyfenoxymethyl)-2-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l-methylethylamino) ethanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 75), 1,09 g N-N'-karbonyldiimidazolu a 30 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 1,42 g polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který má Rf0,41 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:2 objemově)) a 1,62 g méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 81 °C až 85 °C.

Příprava 77

2- [5-(4-methoxyfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propanol (a) Provedl se postup popsaný v přípravě 5(b), stou výjimkou, že se použilo 1,52 g 3—(2—t— butyldimethylsilyloxy-l-methylethyl)-5-(4—methoxyfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu (méně polárního izomeru) (připraveného postupem popsaným v přípravě 76), 12 ml tetrabutylamonium fluoridu (26% v tetrahydrofuranu (hmotnost/objem)) a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 1,20 g méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, která taje při 80 °C až 88 °C.

(b) Provedl se postup popsaný v přípravě 5(b), stou výjimkou, že se použilo 1,26 g 3—(2—t— butyldimethylsilyloxy-l-methylethyl)-5-(4-methoxyfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu (polárního izomeru) (připraveného postupem popsaným v přípravě 76), 9,6 ml tetrabutylamonium fluoridu (26% v tetrahydrofuranu (hmotnost/objem)) a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 0,86 g polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 62 °C až 67 °C.

Příprava 78

5-{4-[2-(5-4'-methoxyfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion (a) Provedl se postup popsaný v přípravě 6, stou výjimkou, že se použilo 800 mg 2—[5—(4— methoxyfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propanolu (méně polárního izomeru) (připraveného postupem popsaným v přípravě 77(a)), 688 mg tributylfosfinu, 30 ml bezvodého benzenu, 1,30 g 5—(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu a 858 mg azodikarbonyldipiperidinu, což poskytne 0,75 g méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, která taje při 60 °C až 66 °C.

(b) Provedl se postup popsaný v přípravě 6, stou výjimkou, že se použilo 0,85 g 2-[5-(4methoxyfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]propanolu (polárního izomeru) (připraveného postupem popsaným v přípravě 77(b)), 0,73 g tributylfosfinu, 50 ml bezvodého benzenu, 1,68 g

-98CZ 283938 B6

5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu a 0,91 g azodikarbonyldipiperidinu, což poskytne 0,93 g polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, která taje při 85 °C až 94 °C.

Příprava 79

3-dimethylaminofenoxymethyloxiran

Provedl se postup popsaný v přípravě 46, s tou výjimkou, že se použily 4,00 g 3-dimethylaminofenolu, 4,5 ml epibromhydrinu, 1,53 g hydridu sodného (55 % hmotnostních v minerálním oleji), a 50 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklý surový produkt se čistil kolonovou chromatografíí na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově) na 4,18 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,36 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)).

Příprava 80

3-(3-dimethylaminofenoxy)-2-hydroxypropylazid

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, s tou výjimkou, že se použily 2,0 g 3-dimethylaminofenoxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 79), 3,25 g azidu sodného, 20 ml methylformiátu a 90 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově), což poskytne 2.34 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,35 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)).

Příprava 81

3- (3-dimethylaminofenoxy)-2-hydroxypropylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 13, stou výjimkou, že se použilo 2,41 g 3-(3—dimethylaminofenoxy)-2-hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 80), 0,76 g tetrahydridohlinitanu litného a 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 1.80 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,9 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: ethanol (4:1 objemově)).

Příprava 82

4- fenylfenoxymethyloxiran

Provedl se postup popsaný v přípravě 46, stou výjimkou, že se použily 4,00 g 4-fenylfenolu, 3,97 g epibromhydrinu, 1,27 g hydridu sodného (55 % hmotnostních v minerálním oleji) a 80 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 4,43 g látky uvedené v titulu, která taje při 80,2 °C až 82,9 °C.

Příprava 83

3-(4-fenylfenoxy)-2-hydroxypropylazid

-99CZ 283938 B6

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, stou výjimkou, že se použily 3,00 g 4-fenyIfenoxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 82), 4,23 g azidu sodného, 15 ml methyIformiátu a 90 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově), což poskytne 3,09 g látky uvedené v titulu, která taje při 72,2 °C až 73,9 °C.

Příprava 84

3-(4-fenylfenoxy)-2-hydroxypropylamin

Do směsi 2,94 g 3-(4-fenylfenoxy)-2-hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 83) a 0,3 g 10 % hmotnostních palladia na uhlí v 60 ml ethanolu se zaváděl po dobu 3 hodin vodík. Po této době se pevné části z reakční směsi odfiltrovaly a filtrát se za sníženého tlaku odpařil na 2,84 g látky uvedené v titulu, která taje při 137,7 °C až 146,8 °C.

Příprava 85

Fenylthiomethyloxiran

Ke směsi 6 ml epibromhydrinu a 5,45 g hydroxidu sodného ve 30 ml 1,4-dioxanu se po kapkách, za laboratorní teploty přidalo 5 g thiofenolu ve 30 ml 1,4-dioxanu. Reakční směs se dále míchala za laboratorní teploty po dobu 36 hodin. Po této době se odfiltrovaly pevné části z reakční směsi a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařil 1,4-dioxan. Ke zbylé pevné látce se přidala voda.

Produkt se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se pak promyl vodným roztokem chloridu sodného a sušil se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografií na silikagelu. mobilní fází ethylacetát: hexan (1:10 objemově) na 6,78 g látky uvedené v titulu, jako bezbarvého oleje, který má Rf 0,60 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:10 objemově)).

Příprava 86

3-fenylthio-2-hydroxypropylazid

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, stou výjimkou, že se použilo 7,2 g fenylthiomethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 85), 14 g azidu sodného, 65 ml methylformiátu a 270 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově), což poskytne 8,33 g látky uvedené v titulu, jako bezbarvého oleje, který má Rf 0,23 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní 40 fází ethylacetát: hexan (1:10 objemově)).

Příprava 87

3-fenylthio-2-hydroxypropylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 13, stou výjimkou, že se použilo 8g 3-fenylthio-2hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 86), 2,9 g tetrahydridohlinitanu litného a 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 6,8 g látky uvedené 50 v titulu, která taje při 57 °C až 61 °C.

- 100CZ 283938 B6

Příprava 88

N-methyl-N-fenylaminomethyloxiran

Provedl se postup popsaný v přípravě 46, stou výjimkou, že se použilo 5 g N-methylanilinu, 7,65 ml epibromhydrinu, 2,44 g hydridu sodného (55 % hmotnostních v minerálním oleji) a 100 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 1,67 g látky uvedené v titulu, jako bezbarvého oleje, který má Rf 0,33 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:10 objemově)).

Příprava 89

3-(N-methyl-N-fenylamino)-2-hydroxypropylazid

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, stou výjimkou, že se použilo 1,65 g N-methyl-Nfenylaminomethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 88), 3,29 g azidu sodného, 15 ml methylformiátu a 63 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově), což poskytne 1,9 g látky uvedené v titulu, jako světle žlutého oleje, který má Rf0,09 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:15 objemově)).

Příprava 90

3-(N-methyl-N-fenylamino)-2-hydroxypropylamin

Do směsi 1,85 g 3-(N-methyl-N-fenylamino)-2-hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 89) a 0,9 g 10% hmotnostních palladia na uhlí ve 30 ml ethanolu se zaváděl po dobu 1,5 hodiny vodík. Po této době se vodíková atmosféra nahradí dusíkem, palladium na uhlí se z reakční směsi odfiltrovalo a filtrát se za sníženého tlaku odpařil na 1,6 g látky uvedené v titulu, která se rozkládá při 136 °C.

Příprava 91

3-chlorbenzyloxymethyloxiran

Provedl se postup popsaný v přípravě 46, stou výjimkou, že se použilo 5,00 g 3-chlorbenzylalkoholu, 1,83 g hydridu sodného (55% hmotnostních v minerálním oleji), 3,45 ml epibromhydrinu a 60 ml bezvodého dimethylformamidu, což poskytne 5,45 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,31 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:6 objemově)).

Příprava 92

3-(3-chlorbenzyloxy)-2-hydroxypropylazid

Provedl se postup popsaný v přípravě 12, s tou výjimkou, že se použilo 4,73 g 3-chlorbenzyloxymethyloxiranu (připraveného postupem popsaným v přípravě 91), 7,80 g azidu sodného, 24 ml methylformiátu, 135 ml směsi methanol: voda (8:1 objemově) a 10 ml vody, což poskytne 5,74 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,29 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)).

- 101 CZ 283938 B6

Příprava 93

3-(3-chlorbenzyloxy)-2-hydroxypropylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 13, stou výjimkou, že se použilo 6,22 g 3-(3-chIorbenzyloxy)-2-hydroxypropylazidu (připraveného postupem popsaným v přípravě 92), 1,97 g tetrahydridohlinitanu litného a 120 ml bezvodého tetrahydrofuranu, což poskytne 3,37 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,03 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem.

Příprava 94

5-[4-(2-oxobutoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Směs 7,37 ml l-brom-2-butanonu, 20,0 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin2,4-dionu, 21,18 g uhličitanu česného a 200 ml bezvodého acetonu se míchala po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Po této době se za sníženého tlaku odpařil aceton. Ke zbylé pevné látce se přidala voda. Produkt se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se pak promyl vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za 20 sníženého tlaku a zbylá pevná látka se krystalizovala ze směsi ethylacetátu, diethyletheru a diisopropyletheru na 19,36 g látky uvedené v titulu, která taje při 155,2 °C až 156,4 °C.

Příprava 95

5-[4-(2-oxobutoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

K 19,3 g 5-[4-(2-oxobutoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připraveného postupem popsaným v přípravě 94) ve 100 ml methylenchloridu se přidalo 50 ml trifluoroctové 30 kyseliny a tato směs se dále míchala za laboratorní teploty po dobu 1,5 hodiny. Po této době se reakční směs odpařila za sníženého tlaku, ke zbytku se přidala voda a směs se neutralizovala přídavkem hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala se ethylacetátem. Extrakt se promyl vodným roztokem chloridu sodného a pak se sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografií na 35 silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:2 objemově). Produkt se pak krystalizoval ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru na 9,55 g látky uvedené v titulu, která taje při 141,5 °C až 145.7.

Příprava 96

Ethyl 2-[5-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]pentanoát

Provedl se postup popsaný v přípravě 4, stou výjimkou, že se použilo 1,35 g hydridu sodného (55 % hmotnostních v minerálním oleji), 6,00 g 5-(3-chlorfenoxy methyI)oxazolidin-2-onu. 45 1 00 ml bezvodého dimethylformamidu a 6,48 g ethyl-2-bromvalerátu. Vzniklý surový produkt se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:3 objemově) na polární a méně polární diastereoizomer. Získá se 4,5 g polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který má Rf0,58 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fázi ethylacetát: hexan (1:1 objemově)) a 4,47 g méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 50 43 °C až 49 °C.

- 102CZ 283938 B6

Příprava 97

2-[5-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]pentanol (a) Provedl se postup popsaný v přípravě 5, s tou výjimkou, že se použilo 4,38 g ethyl 2-(5-(3chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]pentanoátu (méně polárního izomeru) (připraveného postupem popsaným v přípravě 96), 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 0,39 g tetrahydroboritanu litného a 0,29 g bezvodého methanolu, což poskytne 2,22 g méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 79 °C až 81 °C.

io (b) Provedl se postup popsaný v přípravě 5, s tou výjimkou, že se použilo 4,31 g ethyl 2-(5-(3chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]pentanoátu (polárního izomeru) (připraveného postupem popsaným v přípravě 96), 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 0,42 g tetrahydroboritanu litného a 0,31 g bezvodého methanolu, což poskytne 2,03 g polárního diastereoizomeru 15 látky uvedené v titulu, která taje při 98 °C až 102 °C.

Příprava 98

5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)pentoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion (a) Provedl se postup popsaný v přípravě 6, stou výjimkou, že se použil 1,00 g 2-(5-(3chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]pentanolu (méně polárního izomeru) (připraveného 25 postupem popsaným v přípravě 97(a)), 1,07 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 0,74 g trifenylfosfinu, 0,49 g diethylazodikarboxylátu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu což poskytne 1,58 g méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který má Rf 0,6 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)).

(b) Provedl se postup popsaný v přípravě 6, stou výjimkou, že se použil 1,00 g 2-(5-(3chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]pentanolu (polárního izomeru) (připraveného postupem popsaným v přípravě 97(b)), 0,88 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 0.73 g trifenylfosfinu, 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 0,49 g diethylazodikarboxylátu, což poskytne 1,22 g polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, 35 který má Rf 0,57 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)).

Příprava 99

Methyl 2-[5-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-3-methylbutanoát

Provedl se postup popsaný v přípravě 4, s tou výjimkou, že se použilo 0,92 g hydridu sodného (55% hmotnostních v minerálním oleji), 80 ml bezvodého dimethylformamidu, 4,10 g 5—(3— chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu a 4,16 g methyl 2-bromisobutyrátu. Vzniklý surový 45 produkt se čistil kolonovou chromatografíí na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: hexan (v rozsahu 1:3 až 1:2 objemově) na 1,05 g polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který má Rf0,39 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)) a 1,23 g méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který má Rf0,48 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)).

Příprava 100

2-[5-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-3-methylbutanol

- 103 CZ 283938 B6 (a) Provedl se postup popsaný v přípravě 5, s tou výjimkou, že se použilo 1,14 g methyl 2—[5—(3— chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-3-methylbutanoátu (méně polárního izomeru) (připraveného postupem popsaným v přípravě 99), 144 mg tetrahydroboritanu litného, 12 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 105 mg bezvodého methanolu, což poskytne 1,02 g méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který má Rf 0,26 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)).

(b) Provedl se postup popsaný v přípravě 5, stou výjimkou, že se použilo 0,93 g methyl 2—[5— (3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-3-methylbutanoátu (polárního izomeru) (připraveného postupem popsaným v přípravě 99), 118 mg tetrahydroboritanu litného, 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 87 mg bezvodého methanolu, což poskytne 0,47 g polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který má Rf0,48 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 objemově)).

Příprava 101

5-{4-[2-(5-3^,-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-3-methylbutoxy]benzyl}-3-trifenylmethylth iazo I idin-2,4-dion (a) Provedl se postup popsaný v přípravě 6, stou výjimkou, že se použilo 800 mg 2—[5—(3— chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-3-methylbutanolu (méně polárního izomeru) (připraveného postupem popsaným v přípravě 100(a)), 656 mg trifenylfosfínu, 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 791 mg 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidm-2,4—dionu a 435 mg diethylazodikarboxylátu. což poskytne 0,92 g méně polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který taje při 60 °C až 66 °C.

(b) Provedl se postup popsaný v přípravě 6, stou výjimkou, že se použilo 0,90 g 2—[5—(3— chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazoIidin-3-yl]-3-methylbutanolu (polárního izomeru) (připraveného postupem popsaným v přípravě 100(b)), 0,76 g trifenylfosfínu, 0,88 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 0,49 g diethylazodikarboxylátu, což poskytne 1,22 g polárního diastereoizomeru látky uvedené v titulu, který má Rf 0,55 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:1 objemově)).

Příprava 102

2-benzyloxykarbonylamino-2-methylpropanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 7, s tou výjimkou, že se použilo 7,00 g 2-amino-2methyl-propanolu, 13,47 g benzy loxykarbonylchloridu, 13,13 g uhličitanu draselného, 35 ml ethylacetátu a 35 ml vody, což poskytne 17,59 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,72 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (3:1 objemově)).

Příprava 103

Benzyl-N-[2-t-butyldimethylsily loxy-1, l-dimethylethyl]karbamát

Provedl se postup popsaný v přípravě 8, stou výjimkou, že se použilo 10,00 g 2-benzyloxykarbonylamino-2-methylpropanolu, 7,35 g imidazolu, 150 ml bezvodého dimethylformamidu a 8,14 g t-butyldimethylsilylchloridu, což poskytne 14,68 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,73 (na tenké vrstvě silikagelu. mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)).

- 104CZ 283938 B6

Příprava 104

2- t-butyldimethylsilyloxy-l,l-dimethylethylamin

Provedl se postup popsaný v přípravě 9, stou výjimkou, že se použilo 8,00 g benzyl-N-[2-tbutyldimethylsilyloxy-l,l-dimethylethyl]karbamátu (připraveného postupem popsaným v přípravě 103), 1,60 g 10 % hmotnostních palladia na uhlí a 80 ml ethanolu, což poskytne 4,02 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,14 (na silikagelu, mobilní fází ethylacetátem).

Příprava 105 l-(3-chlorfenoxymethyl)-2-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l,l-dimethylethylamino)ethanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 10, stou výjimkou, že se použilo 3,36 g 2-tbutyldimethyísilyloxy-l,l-dimethylethylaminu, 3,05 g 3-chlorfenoxymethyloxiranu a 30 ml ethanolu, což poskytne 4,54 g látky uvedené v titulu, která taje při 70,5 °C až 77,3 °C.

Příprava 106

3- (2-t-butyldimethylsilyloxy-l,l-dimethylethyl)-5-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-on

Provedl se postup popsaný v přípravě 11, stou výjimkou, že se použilo 5,13 g l-(3chlorfenoxymethyl)-2-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l, l-dimethylethylamino)ethanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 105), 50 ml bezvodého dimethylformamidu a 2,59 g NN'-karbonyldiimidazolu, což poskytne 5,27 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,33 (na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:4 objemově)).

Příprava 107

5-(3-chlorfenoxymethyl)-3-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)oxazolidin-2-on

K roztoku 3,84 g 3-(2-t-butyldimethylsilyloxy-l,l-dimethylethyl)-5-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu (připraveného postupem popsaným v přípravě 106) ve 40 ml acetonitrilu se po kapkách přidalo 7 ml roztoku (5 % hmotnost/objem) fluorovodíku v acetonitrilu a reakční směs se nechala míchat po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo, což poskytne 2,71 g látky uvedené v titulu, která taje při 81 °C až 82 °C.

Příprava 108

5-(3-chlorfenoxymethyl)-3-[2-(4-nitrofenoxy)-l,l-dimethylethyl]oxazolidin-2-on

K. roztoku 200 mg 5-{3-chlorfenoxymethyl)-3-(2-hydroxy-l,l dimethyIethyl)oxazolidin-2onu a 288 mg 4-fluomitrobenzenu v 5 ml dimethylformamidu se za chlazení ledem přidalo ve třech částech 35 mg hydridu sodného (55 % hmotnostních v minerálním oleji), tato reakční směs se za stejné teploty míchala dále po dobu 30 minut a pak ještě 7 hodin za laboratorní teploty. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo, ke zbytku se přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodným roztokem chloridu sodného a pak se sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografii na silikagelu, mobilní fází

- 105CZ 283938 B6 ethylacetát: hexan (2:3 objemově) na 262 mg látky uvedené v titulu, která taje při 108 °C až 112°C.

Příprava 109

3-[2-(4-aminofenoxy)-l,l-dimethylethyl]-5-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-on

K roztoku 2,34 g 5-(3-chlorfenoxymethyl)-3-[2-(4-nitrofenoxy)-1,1 dimethylethyljoxazolidin-2-onu (připraveného postupem popsaným v přípravě 108) v 70 ml směsi ethylacetát: tbutanol (9:1 objemově) se přidalo 6,32 g dihydrátu chloridu cínatého. Po zahřátí na 65 °C v olejové lázni se přidalo 0,11 g tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se pak za stejné teploty míchala dalších 6 hodin. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo a zbytek se neutralizoval přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Nerozpustné podíly, které se vysrážely se odfiltrovaly a filtrát se extrahoval ethylacetátem. Extrakt se promyl vodným roztokem chloridu sodného a pak se sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku na 1,96 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,34 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (4:1 objemově)).

Příprava 110

Butyl 2-brom-3-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2-methylpropoxy]fenyljpropionát

K roztoku 2,20 g 3-[2-(4-aminofenoxy)-1,1 -dimethylethyl]-5-(3-chlorfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu ve 25 ml acetonu se za chlazení ledem přidalo po kapkách 4,82 g vodného roztoku (47 % hmotnost/objem) bromovodíku a pak 2 ml vodného roztoku 462 mg dusitanu sodného. Reakční směs se pak míchala za stejné teploty po dobu 15 minut a pak se postupně za laboratorní teploty přidalo 7,18 g butylakrylátu a 157 mg oxidu měďného. Tato reakční směs se pak míchala za laboratorní teploty po dobu 2,5 hodiny. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo a zbytek se neutralizoval přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodným roztokem chloridu sodného a pak se sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografíí na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: hexan (v rozsahu 1:3 až 1:1 objemově) na 2.24 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,44 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (1:2 objemově)).

Příprava 111

5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2-methylpropoxy]benzyl}-2-iminothiazolidin-4-on

K. roztoku 2,07 g butyl 2-brom-3-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2methylpropoxy]fenyl}propionátu (připraveného postupem popsaným v přípravě 110) ve 30 ml methanolu se přidalo 0,5 g thiomočoviny a potom 0.49 g octanu sodného. Tato reakční směs se pak zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo, ke zbytku se přidal nasycený roztok chloridu sodného a směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se pak se sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografíí na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: tetrahydrofuran (v rozsahu 1:0

- 106CZ 283938 B6 až 3:1 objemově) na 1,50 g směsi látky uvedené v titulu, která má Rf0,19 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem) a thiomočoviny.

Příprava 112

5-fenoxymethyloxazolidin-2-on

K roztoku 500 mg 3-fenoxy-2-hydroxypropylaminu v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se za chlazení ledem přidalo 422 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a tato směs se dále míchala za laboratorní teploty přes noc. Po této době se z reakční směsi odpařil za sníženého tlaku dimethylformamid a ke zbytku se přidala voda. Směs se pak extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodným roztokem chloridu sodného a pak se sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografii na silikagelu, mobilní fází ethylacetátem na 490 mg látky uvedené v titulu, která taje při 110 °C až 111 °C.

Příprava 113

Ethyl 3-( 5-fenoxymethy 1-2-oxooxazo 1 id in-3-yl)-prop i onát

Provedl se postup popsaný v přípravě 4, s tou výjimkou, že se použilo 113 mg hydridu sodného (55% hmotnostních v minerálním oleji), 10 ml bezvodého dimethylformamidu, 420 mg 5— fenoxymethyloxazolidin-2-onu (připraveného postupem popsaným v přípravě 112) a 471 mg ethyl 3-brompropionátu, což poskytne 436 mg látky uvedené v titulu, která má Rf 0,34 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 objemově)).

Příprava 114

3-(5-fenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 5(a), stou výjimkou, že se použilo 1.64 g ethyl 3-(5— fenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propionátu (připraveného postupem popsaným v přípravě 113), 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 244 mg tetrahydroboritanu litného a 179 mg bezvodého methanolu, což poskytne 1,41 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,28 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem).

Příprava 115

5-{4-[3-(5-fenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Provedl se postup popsaný v přípravě 6, stou výjimkou, že se použilo 1,29 g tributylfosfinu. 30 ml bezvodého benzenu. 2,98 g 5-(4-hydroxybenzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4—dionu. 1,61 g azodikarbonyldipiperidinu a 1,33 g 3-(5-fenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 114), což poskytne 2,04 g látky uvedené v titulu, která taje při 70 °C až 73 °C.

- 107CZ 283938 B6

Příprava 116

Ethyl 4-[5-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]butyrát

Provedl se postup popsaný v přípravě 4, stou výjimkou, že se použilo 0,52 g hydridu sodného (55% hmotnostních v minerálním oleji), 30 ml bezvodého dimethylformamidu, 2,00 g 5-(3chlorfenoxymethyl)oxooxazolidin-2-onu a 2,34 g ethyl 4-brombutyrátu, což poskytne 1,50 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,39 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (2:1 objemově)).

Příprava 117

4- [5-(3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]butanol

Provedl se postup popsaný v přípravě 5, stou výjimkou, že se použilo 1,43 g ethyl 4-[5-(3chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]butyrátu (připraveného postupem popsaným v přípravě 116), 183 mg tetrahydroboritanu litného, 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 135 mg bezvodého methanolu což poskytne 1,26 g látky uvedené v titulu, která má Rf0,31 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem).

Příprava 118

5- {4-[4-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)butoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Provedl se postup popsaný v přípravě 6, s tou výjimkou, že se použilo 647 mg tributylfosfinu. 20 ml bezvodého benzenu. 1,49 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 807 mg azodikarbonyldipiperidinu a 800 mg [4-(5-3-chlorfenoxymethyl)-2-oxooxazolidin-3yljbutanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 117), což poskytne 1.49 g látky uvedené v titulu, která taje při 68 °C až 72 °C.

Příprava 119

2-chloracetamido-l-(3-chlorfenoxymethyl)ethanol

K. roztoku 300 mg 3-(3-chlorfenoxy)-2-hydroxypropylaminu ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přikapal roztok 0,24 ml triethylaminu v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu a pak se za chlazení ledem přikapal roztok 192 mg chloracetylchloridu. Tato reakční směs se za laboratorní teploty míchala dále po dobu 3 hodin. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo, ke zbytku se přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodným roztokem chloridu sodného a pak se sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (3:2 objemově) na 310 mg látky uvedené v titulu, která taje při 74 °C až 77 °C.

Příprava 120

Ethyl 2-[6-(3-chlorfenoxymethyl)-3-oxomorfolin-4-yl)propionát

K. roztoku 2,49 g hydridu sodného (55% hmotnostních v minerálním oleji) ve 170 ml dimethylformamidu vyhřátému na 65 °C v olejové lázni se přikapal roztok 5,50 g 2

- 108CZ 283938 B6 chloracetamido-l-(3-chlorfenoxymethyl)ethanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 119) ve 110 ml dimethylformamidu. Reakční směs se pak míchala při stejné teplotě po dobu 1 hodiny. Za chlazení ledem se potom přikapalo 5,25 g ethyl—2-brompropionátu a reakční směs se dále míchala jeden den. Po této době se z reakční směsi za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo, ke zbytku se přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodným roztokem chloridu sodného a pak se sušil nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se z extraktu odpařil za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se čistila kolonovou chromatografií na silikagelu gradientem mobilní fáze ethylacetát: hexan (v rozsahu 1:2 až 3:2 (objemově)) na 4,23 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,39 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetátem).

Příprava 121

2-[2-(3-chlorfenoxymethyl)morfolino]propanol

Roztok 1,50 g ethyl 2-[6-(3-chlorfenoxymethyl)-3-oxomorfolin-4-yl)propionátu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidal po kapkách k suspenzi 0,51 g tetrahydridohlinitanu litného ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se za laboratorní teploty dále míchala po dobu 2,5 hodiny a přebytek tetrahydridohlinitanu litného se pak rozložil dekahydrátem síranu sodného. Nerozpustný podíl se odfiltroval přes Celit (obchodní jméno) a za sníženého tlaku se z filtrátu odpařilo rozpouštědlo na 0,97 g látky uvedené v titulu, která má Rf 0,19 (na tenké vrstvě silikagelu, mobilní fází ethylacetát: hexan (3:1 objemově)).

Příprava 122

5-{4-[2-(2-3'-chlorfenoxymethylmorfolino)propoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4dion

Provedl se postup popsaný v přípravě 6, stou výjimkou, že se použilo 1,21 g trifenylfosfmu, 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 1,77 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin2,4-dionu, 0,81 g diethylazodikarboxylátu a 1,32 g 2-[2-(3-chlorfenoxymethyl)morfolino]propanolu (připraveného postupem popsaným v přípravě 121), což poskytne 1.32 g látky uvedené v titulu, která taje při 48 °C až 53 °C.

Průmyslová využitelnost

Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro výrobu léčiv pro léčení nemocí jako jsou diabetické komplikace, hyperglykémie, obezita a dalších.

Claims (35)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I

   OA B R1

   1 I I

   X—CH2—CH—CH₂—N—C—Y

   R2 (I) kde

   R¹ a R² jsou případně stejné a každé z nich je atom vodíku nebo alkylová skupina, která sestává z 1 až 8 atomů uhlíku, nebo

   R¹ a R² dohromady jsou -(CH₂)_k- skupina, kde k je celé číslo 2 až 6,

   R³ je vodíkový atom, alkylová skupina, která sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxylová skupina, která sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, halogen nebo hydroxylová skupina,

   A a B jsou případně stejné a každý z nich je atom vodíku nebo alkylová skupina, která sestává z 1 až 8 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina, ve které je alkylová skupina mající 1 až 5 atomů uhlíku substituována arylovou skupinou, která je definována dále, nebo

   A a B jsou dohromady skupina >C=O, skupina >C=S, skupina -C(=O)-C(=O)-, skupina -CH₂C(=O)~, skupina -CH₂CH₂-, skupina -SO₂-nebo skupina -CH₂SO₂-,

   X je skupina obecného vzorce III

   W-ÍCH₂)_m-X'- (III), kde

   W je arylová skupina, která je definována dále, heterocyklus, který má v kruhu 5 nebo 6 atomů, z nichž 1 až 3 jsou kyslík a/nebo síra a/nebo dusík, aje případně substituovaný alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny substituentů a, které jsou definovány dále.

   X¹ je jednoduchá vazba, atom kyslíku, atom síry nebo skupina >NR⁴, kde R⁴ je atom vodíku nebo alky lová skupina, která sestává z 1 až 8 uhlíkových atomů a m je 0 nebo celé číslo 1 až 8,

   Y je skupina obecného vzorce IV:

   -(CH₂)_n-Y^l- (IV) kde

   -110CZ 283938 B6

   Y¹ je jednoduchá vazba, atom kyslíku nebo atom síry a n je celé číslo od l do 5,

   Z je skupina obecného vzorce V, VI, VII nebo VIII:

   (V)

   Y

   O (VI) (VII) —CH? O

   Ή .

   Y

   O (VIII) kde

   R⁵ je atom vodíku, přičemž arylové skupiny jsou fenylová skupina případně substituovaná alespoň jedním ze substituentů a, které jsou definovány dále a substituenty a jsou vybrány ze skupiny sestávající z alkylových skupin, které sestávají z 1 až 4 uhlíkových atomů, alkoxylových skupin, které sestávají z 1 až 4 uhlíkových atomů, halogenalkylových skupin, které sestávají z 1 až 4 uhlíkových atomů, hydroxylových skupin, halogenů, fenylových skupin, nitroskupin a skupin obecného vzorce XI:

   -NR^aR^b (XI) kde

   R^a a R^b jsou případně stejné a každé znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která sestává z 1 až 8 uhlíkových atomů, ajejich soli.
2. 2. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty ajejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   -111CZ 283938 B6

   R¹ a R² jsou případně stejné a každé z nich je atom vodíku nebo alkylová skupina, která sestává z 1 až 6 atomů uhlíku.
3. 3. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   R³ je vodíkový atom, alkylová skupina, která sestává z 1 až 4 atomů uhlíku, methoxyl, ethoxyl nebo propoxyl nebo halogen.
4. 4. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   A a B jsou stejné nebo různé a každý z nich je atom vodíku nebo alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, alifatická karboxyacylová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo karbamoylová skupina nebo A a B jsou dohromady skupina -C(=O)-, -C(=S)-, -CH₂C(=O)-, -CH₂CHt-, nebo -S(=O)(=O>-.
5. 5. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   X je skupina obecného vzorce III,

   W-(CH₂)_m-X'- (III) kde

   W je arylová skupina, která má v kruhu 6 až 10 atomů, a je nesubstituované nebo substituována jedním až třemi substituenty a,

   X¹ je jednoduchá vazba, atom kyslíku, atom síry nebo skupina -N(-R⁴)-, kde R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, m je 0 nebo celé číslo 1 až 8.
6. 6. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   Z je skupina obecného vzorce V, VI nebo VII:

   (VII) (V) (VI)
7. 7. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   -112CZ 283938 B6

   R¹ a R² jsou stejné nebo rozdílné a každý z nich je atom vodíku nebo alkylová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku,

   R³ je vodíkový atom, alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyl, ethoxyl nebo propoxyl nebo halogen,

   A a B jsou stejné nebo rozdílné a každý z nich je atom vodíku nebo alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

   A a B jsou dohromady skupina -C(=O)-, -C(=S)-, -CH₂C(=O)-, -CH₂CHt-, nebo -S(=O)(=O)-,

   X je skupina obecného vzorce III:

   W-(CH₂)_m-X'(III) kde

   W je arylová skupina, která má v kruhu 6 až 10 atomů, a je nesubstituovaná nebo substituována jedním až třemi substituenty a,

   X¹ je jednoduchá vazba, atom kyslíku, atom síry nebo skupina -N(-R⁴)-, kde R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina, která sestává z 1 až 4 uhlíkových atomů a m je 0 nebo celé číslo 1 až 8.

   Y je skupina obecného vzorce IV,

   -(CH₂)_n-Y'- (IV) kde

   Y¹ je jednoduchá vazba, atom kyslíku nebo atom síry a n je celé číslo 1 až 5 a

   Z je skupina obecného vzorce V, VI nebo VII,

   O (VII)
8. 8. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   R¹ a R² jsou případně stejné a každé z nich je atom vodíku nebo alkylová skupina, která sestává z 1 až 4 atomů uhlíku.

   - 113 CZ 283938 B6
9. 9. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty ajejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   R³ je vodíkový atom, methyl, ethyl, methoxyl nebo ethoxyl nebo chlor nebo fluor.
10. 10. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty ajejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    A a B jsou případně stejné a každé z nich je atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, nebo jsou A a B dohromady skupina vzorce -C(=O)-, -C(=S)- nebo -CH2CH2-.
11. 11. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty ajejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    X je skupina obecného vzorce III, kde

    W je fenyl, který je případně substituován jedním až třemi substituenty a a

    X¹ je jednoduchá vazba, atom kyslíku, atom síry nebo skupina -N(-R⁴)-, kde R⁴ je atom vodíku nebo methyl, ethyl nebo propyl a m je 0 nebo celé číslo 1 až 6.
12. 12. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty ajejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    Y je skupina obecného vzorce IV, kde

    Y¹ je atom kyslíku nebo atom síry a n je celé číslo 1 až 5.
13. 13. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty ajejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde Z je skupina obecného vzorce V nebo VI.
14. 14. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty ajejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    R¹ a R² jsou případně stejné a každé z nich je atom vodíku nebo alkylová skupina, která sestává z 1 až 4 atomů uhlíku,

    R³ je vodíkový atom, methyl, ethyl, methoxyl nebo ethoxyl nebo chlor nebo fluor,

    A a B jsou případně stejné a každé z nich je atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, nebo jsou A a B dohromady skupina vzorce -C(=O}-, -C(=S)- nebo -CH2CH2-,

    X je skupina obecného vzorce III,

    - 114CZ 283938 B6 kde

    W je fenyl, který je případně substituován jedním až třemi substituenty a a

    X¹ je jednoduchá vazba, atom kyslíku, atom síry nebo skupina -N(-R⁴)-, kde R⁴ je atom vodíku nebo methyl, ethyl nebo propyl a m je 0 nebo celé číslo 1 až 6,

    Y je skupina obecného vzorce IV, kde

    Y^! je atom kyslíku nebo atom síry a n je celé číslo 1 až 5 a

    Z je skupina obecného vzorce V nebo VI.
15. 15. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    R¹ a R² jsou atomy vodíku nebo je jedno z nich atom vodíku a druhé alkylová skupina, která sestává z 1 až 4 atomů uhlíku.
16. 16. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku l, kde

    R³ je atom vodíku, methy l, methoxyl nebo chlor.
17. 17. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    A a B jsou případně stejné a každé z nich je atom vodíku, methyl, ethyl, nebo jsou A a B dohromady skupina vzorce -C(=O)-, -C(=S) nebo -CEBCHt-.
18. 18. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    X je skupina obecného vzorce III, kde

    W je fenyl, který je případně substituován jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, methylu, ethylu, hydroxylu, fenylu, aminoskupiny. dimethylaminoskupiny, methoxylu a ethoxylu,

    X¹ je jednoduchá vazba, atom kyslíku, atom síry nebo skupina -NH nebo -N(Me) a m je 0 nebo celé číslo 1 až 6.

    - 115 CZ 283938 B6
19. 19. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty ajejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    Y je skupina obecného vzorce IV, kde

    Y¹ je atom kyslíku nebo atom síry a n je celé číslo 1 až 3.
20. 20. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty ajejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    Z je skupina obecného vzorce VI.
21. 21. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty ajejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    R¹ a R² jsou atomy vodíku nebo je jedno z nich atom vodíku a druhé alkylová skupina, která sestává z 1 až 4 atomů uhlíku,

    R³ je atom vodíku, methyl, methoxyl nebo chlor,

    A a B jsou případně stejné a každé z nich je atom vodíku, methyl, ethyl, nebo jsou A a B dohromady skupina vzorce -C(=O)~, -C(=S)~ nebo -CltyCH?-,

    X je skupina obecného vzorce III, kde

    W je fenyl. který je případně substituován jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, methylu, ethylu, hydroxylu, fenylu, aminoskupiny, dimethylaminoskupiny, methoxylu a ethoxylu,

    X¹ je jednoduchá vazba, atom kyslíku, atom síry nebo skupina -NH nebo -N(Me)- a m je 0 nebo celé číslo 1 až 6,

    Y je skupina obecného vzorce IV, kde

    Y¹ je atom kyslíku nebo atom síry a n je celé číslo 1 až 3 a

    Z je skupina obecného vzorce V.
22. 22. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty ajejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    -116CZ 283938 B6

    R¹ a R² jsou atomy vodíku nebo je jedno z nich atom vodíku a druhé methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl.
23. 23. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    R³ je atom vodíku, methyl, nebo chlor.
24. 24. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    A je atom vodíku a

    B je atom vodíku, methyl, ethyl nebojsou

    A a B dohromady skupina vzorce -C(=O)- nebo -C(=S)-.
25. 25. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    X je skupina obecného vzorce III, kde

    W je fenyl substituovaný halogenem, fenylfenyl, methoxyfenyl nebo fenyl,

    X¹ je atom kyslíku nebo atom síry a m je 0 nebo celé číslo 1 až 6.
26. 26. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    Y je skupina -(CH₂)-O- nebo -(CH₂)₂-O-.
27. 27. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    R¹ a R² jsou atomy vodíku nebo je jedno z nich atom vodíku a druhé methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl,

    R³ je atom vodíku, methyl, nebo chlor,

    A je atom vodíku a

    B je atom vodíku, methyl, ethyl nebojsou

    -117CZ 283938 B6

    A a B dohromady skupina vzorce -C(=O)- nebo -C(=S)-,

    X je skupina obecného vzorce III, kde

    W je fenyl substituovaný halogenem, fenylfenyl, methoxyfenyl nebo fenyl,

    X¹ je atom kyslíku nebo atom síry a m je 0 nebo celé číslo 1 až 6,

    Y je skupina -fCH₂)O- nebo -<CH₂)₂-O- a

    Z je skupina obecného vzorce V.
28. 28. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    R¹ a R² jsou atomy vodíku nebo je jedno z nich atom vodíku a druhé methyl nebo ethyl.
29. 29. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    R³ je atom vodíku.
30. 30. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    A je atom vodíku a

    B je atom vodíku nebo methyl nebojsou

    A a B dohromady skupina vzorce -C(=O) nebo -C(=S)-.
31. 31. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    X je skupina obecného vzorce III, kde

    W je fenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl nebo 4fenylfenyl,

    X¹ je kyslík, a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6.

    -118CZ 283938 B6
32. 32. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kde

    Y je skupina -(CHjj-O
33. 33. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku l, kde

    R¹ a R² jsou atomy vodíku nebo je jedno z nich atom vodíku a druhé methyl nebo ethyl,

    R³ je atom vodíku,

    A je atom vodíku a

    B je atom vodíku nebo methyl nebo jsou

    A a B dohromady skupina vzorce -C(=O)- nebo -C(=S)-,

    X je skupina obecného vzorce III, kde

    W je fenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl nebo 4fenylfenyl a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6,

    Y je skupina -(CH2)O- a

    Z je skupina obecného vzorce V.
34. 34. Thiazolidinové a oxazolidinové deriváty a jejich deriváty s otevřeným kruhem obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou

    5-{4-[2-(3-fenyl-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,

    5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,

    5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion,

    5-{4-[2-(5-3’-chlorfenoxymethyl-2-thioxooxazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion,

    5-{4-[2-(3-6'-fenylhexyloxy-2-hydroxypropylamino)propoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion a

    5-{4-[2-(5-3'-chlorfenoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)butoxy]benzyl}thiazolidin-2.4-dion a jejich soli.

    -119CZ 283938 B6
35. 35. Farmaceutické prostředky pro léčení nebo profylaxi cukrovky nebo hyperlipémie, vyznačující se tím, že obsahují účinné množství aktivní složky ve směsi s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, ve kterých je aktivní složkou přinejmenším 5 jedna sloučenina podle nároků 1 až 34.